CN103393620B - 一种阿折地平胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种阿折地平胶囊剂及其制备方法，由如下方法制备：阿折地平、丙烯酸树脂E溶解在无水乙醇中，碳酸盐分散在无水乙醇溶液中，减压干燥，将分散体附着在碳酸盐表面，然后与药学上可接受的辅料混合，充填胶囊。

Description

一种阿折地平胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿折地平胶囊剂及其制备方法。

背景技术

阿折地平是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，由于降压效果可靠而被广泛应用，其特点是作用持续时间长，而且作用和缓。研究表明阿折地平具有利尿作用、心保护作用、肾保护作用以及抗动脉硬化作用。有着这些特点的阿折地平作为理想的钙通道阻滞药物对于高血压治疗具有划时代意义。临床上广泛用于轻症或中等症状原发性高血压，伴有肾功能障碍高血压以及重症高血压患者。结构式如下：

阿折地平为结晶性粉末，在氯仿、丙酮、乙醇中中易溶，在水中几乎不溶，对湿热不稳定，阿折地平属于难溶性药物。因此对制剂的处方工艺有较高的要求。阿折地平制剂在制备上，如果配伍不当，会导致组合物的主药含量下降，有关物质升高。同时，由于药物溶解度差，故普通制剂需添加表面活性剂如吐温80等才能提高生物利用度。

三共株式会社申请的专利01810943.8提供了一种含有阿折地平的稳定药物组合物，其中该组合物包括阿折地平或其药学上可接受的盐、以及可使药物组合物的水溶液或分散液至少为pH值8的药理学上可接受的碱性介质。该组合物制备成的片剂和胶囊剂在避光且耐水环境中、25℃下储存36个月后，仍有90％以上的阿折地平药物没有发生变化。

中国专利200410067241.4，利用EDTA金属盐调节组合物溶液的pH至少为8。

中国专利申请200610036578.8公开了含有磷酸氢钙和乙酸钠的组合物，涉及一种溶出完全、稳定性好且生物利用度高的钙离子拮抗剂药物组合物，包含：(A)药物；(B)有效量的碱性辅料以及(C)非离子型表面活性剂；其中A)∶(B)∶(C)为0.1∶1∶1～10∶1∶1。

以上专利的共同特点是均增加了表面活性剂以满足快速溶出的要求。但加入表面活性剂有如下问题：

(1)吐温为油性化合物，为阿折地平生产带来困难；

(2)泊洛沙姆等熔点低的表面活性剂，制剂生产过程中容易粘冲；

(3)表面活性剂对胃肠道均有一定刺激性，对人体造成一定危害。

200810159766公开了一种用β-环糊精包合的阿折地平组合物，工艺复杂，不易控制。并且制备包合物，尽管可以提高溶出度，但由于药物在酸性条件下不稳定，因此稳定性问题并未解决。

CN102688237A一种稳定的阿折地平组合物，用一定浓度的乙基纤维素乙醇溶液将阿折地平包覆，然后制粒压片，得到了一种稳定的组合物。但用乙基纤维素包覆药物后，无法快速溶出，迅速起效。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种工艺可行，不需要额外添加表面活性剂，且溶出迅速、稳定性好的阿折地平胶囊剂。

发明人首先考虑到阿折地平水溶性差，如要提高溶出度，首先要增加溶解度，增加溶解度方法，需要通过粉碎等手段来增加药物表面积，或者采用制备固体分散体、包合物等特殊的手段。

发明人考虑到微粉化处理原料，药物的微粉容易聚集，对溶出提高有限；包合物制备过程，一般需要加入水，造成药物降解，故选择制备固体分散体。考虑到阿折地平制剂规格较小，且原料对湿不稳定，因此如果制备固体分散体，对分散体载体的要求：载体为碱性材料以保证药物稳定性；水中不溶，避免贮存过程中载体吸潮造成药物降解；酸中可溶，保证药物溶出。

发明人选用水不溶但酸中可溶的丙烯酸树脂E作为分散体载体，制备的胶囊稳定性好，加速考察1个月，有关物质基本不变，但溶出度提高有限，可能是因为树脂在酸中溶解速度较慢有关。

发明人进一步考虑，如果提高树脂分散体在酸中的崩解速度，将会提高药物溶出度。发明人考虑到，溶出介质为盐酸，如果分散体中含有碳酸盐，溶出测定时，盐酸与碳酸盐反应，产生二氧化碳气体，分散体内外形成巨大压差，迅速推动分散体膨胀、破裂、溶解，从而使药物快速溶出，同时，碳酸盐作为碱性物质，还可以保证阿折地平贮存过程中的稳定性。

发明人制备阿折地平丙烯酸树脂分散体时，考虑到阿折地平、丙烯酸树脂E均溶于无水乙醇，故选用无水乙醇作为溶剂，将丙烯酸树脂E、阿折地平溶解在无水乙醇中，碳酸盐分散在乙醇中作为载体，减压干燥，随着乙醇挥发，阿折地平丙烯酸树脂缓慢析出，形成固体分散体，同时由于碳酸盐在乙醇中混悬，故分散体将会附着在碳酸盐表面，将碳酸盐包裹，得到混合物，最后将制备的混合物与药学上可接受的辅料混合，直接充填入胶囊。

本发明中，发明人创造性的集成式的应用固体分散体、酸碱中和等技术，不但提高了药物稳定性，而且提高了药物溶出度，取得了意想不到的效果。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

所述的阿折地平胶囊剂及其制备方法，由如下方法制备：阿折地平、丙烯酸树脂E溶解在无水乙醇中，碳酸盐分散在无水乙醇溶液中，减压干燥，将分散体附着在碳酸盐表面，然后与药学上可接受的辅料混合，充填胶囊。

所述的胶囊剂及其制备方法，阿折地平与丙烯酸树脂E的重量比为1∶5-15。

所述的胶囊剂及其制备方法，阿折地平与丙烯酸树脂E的重量比为1∶10。

所述的胶囊剂及其制备方法，其特征在于阿折地平、丙烯酸树脂E与碳酸盐的重量比为1∶0.1-0.5。

所述的胶囊剂及其制备方法，阿折地平、丙烯酸树脂E与碳酸盐的重量比为1∶0.2。

所述的胶囊剂及其制备方法，碳酸盐为碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或两种。

所述的胶囊剂及其制备方法，药学上可接受的辅料包括填充剂、润滑剂。

所述的胶囊剂及其制备方法，填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精中的一种或多种。

所述的胶囊剂及其制备方法，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：

(1)工艺简单，适合大生产要求；

(2)稳定性好，溶出迅速；

(3)不添加表面活性剂，安全性高。

具体实施例

通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

阿折地平和尿素溶解在无水乙醇中，加入碳酸氢钠，搅拌均匀，40℃旋转蒸发，减压干燥，将干燥物过100目筛，然后与过100目筛的乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，充填入胶囊。

实施例2

制备工艺：

阿折地平和丙烯酸树脂E溶解在无水乙醇中，加入碳酸氢钠，搅拌均匀，45℃旋转蒸发，减压干燥，将干燥物过100目筛，然后与过100目筛的乳糖、硬脂酸镁混合均匀，充填入胶囊。

实施例3

制备工艺：

阿折地平和丙烯酸树脂E溶解在无水乙醇中，加入碳酸氢钠，搅拌均匀，40℃旋转蒸发，减压干燥，将干燥物过100目筛，然后与过100目筛的微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，充填入胶囊。

对比实施例1

制备工艺：

阿折地平气流粉碎，D90＜5μm，丙烯酸树脂E、碳酸氢钠、微晶纤维素、硬脂酸镁均过100目筛，处方量称取，混合均匀，充填入胶囊。

对比实施例2

制备工艺：

阿折地平和泊洛沙姆溶解在无水乙醇中，加入碳酸氢钠，搅拌均匀，40℃旋转蒸发，减压干燥，将干燥物过100目筛，然后与过100目筛的微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，充填入胶囊。

对比实施例3

制备工艺：

阿折地平和丙烯酸树脂E溶解在无水乙醇中，40℃旋转蒸发，减压干燥，将干燥物过100目筛，然后与过100目筛的微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，充填入胶囊。

验证实施例

1.溶出度测定。取本品，以0.1mol/L盐酸溶液500mL为溶出介质，转速75r/min，照照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定二法，经10min后，取溶出液10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液。取阿折地平对照品适量，精密称定，加少量无水乙醇超声溶解后，缓慢加入0.1mol/L盐酸溶液稀释制成每1mL约含阿折地平16μg的溶液，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液于261nm处测定吸光度，计算出每片的溶出度。结果见表1。

2.含量和有关物质测定。

色谱条件色谱柱为Diamonsi1IIICls柱(250m×4.6mm，5Ixm)，流动相为乙腈一10mmol/L磷酸二氢铵溶液(三乙胺调pH6.5)(82：18)；流速1.0ml/min；检测波长254nm；柱温30℃；进样量20μl。理论板数按阿折地平峰计应不低于2000，阿折地平与相邻峰的分离度应符合《中国药典》的要求。

取胶囊内容物适量(约相当于阿折地平8mg)，最100ml量瓶中，用流动相溶解并定容，摇匀。作为供试品溶液。取20μl进样，记录色谱图。另取阿折地平对照品适量，用流动相溶解并稀释制成80μg/ml的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算即得含量。结果见表2。

精密称取样品细粉或胶囊内容物适量(约相当于阿折地平12mg)，用流动相稀释成含阿折地平120.0μg/ml的溶液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用流动相稀释成含阿折地平1.2μg/ml的溶液，作为对照溶液。取对照溶液10μ1进样，调节检测灵敏度，使阿折地平峰高约为满量程的10％～25％。再分别取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别进样，记录色谱图至阿折地平峰保留时间的2倍。除溶剂峰外，供试品溶液如显杂质峰，各峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)。结果见表3。

表1溶出度测定结果

实施例	0天结果(％)	40℃，75％RH加速6个月结果(％)
			实施例1	98.8	96.9
实施例2	98.7	98.9
			实施例3	99.5	98.5
对比实施例1	65.7	64.6
			对比实施例2	95.2	94.1
对比实施例3	46.2	44.5

从表1看出：本发明实施例1-3，溶出迅速，10min完全溶出，加速6个月后，仍能迅速溶出；对比实施例1，尽管原料微粉处理，但微粉后药物容易聚集，故溶出较差；对比实施例2，换用泊洛沙姆，溶出结果较好；对比实施例3，未加入碳酸氢钠，溶出较实施例差。

表2含量测定结果

实施例	0天标示量(％)	40℃，75％RH加速6个月后标示量(％)
			实施例1	99.8	99.7
实施例2	99.7	99.6
			实施例3	98.9	99.0
对比实施例1	100.1	95.8
			对比实施例2	99.5	90.1
对比实施例3	99.8	97.7

从表2看出：本发明实施例1-3，加速考察6个月，含量基本不变；对比实施例1，尽管有碱性物质，但因无法避免水分对药物影响，故含量下降；对比实施例2，换用泊洛沙姆，因为泊洛沙姆为亲水材料，无法避免药物与外界水分接触，故含量明显下降；对比实施例3，虽未有碱性材料，但由于树脂疏水，将药物包裹，故含量稍微下降。

表3有关物质测定结果

实施例	0天结果(％)	40℃，75％RH加速6个月结果(％)
			实施例1	0.25	0.30
实施例2	0.24	0.31
			实施例3	0.25	0.29
对比实施例1	0.25	0.66
			对比实施例2	0.26	1.57
对比实施例3	0.30	0.36

从表3看出：本发明实施例1-3，加速考察6个月，有关物质基本不变；对比实施例1，尽管有碱性物质，但因无法避免水分对药物影响，故有关物质增加；对比实施例2，因为泊洛沙姆为亲水材料，无法避免药物与外界水分接触，故有关物质增加明显；对比实施例3，虽未有碱性材料，由于树脂疏水，将药物包裹，故有关物质基本不变。

综上，本发明实施例，有关物质、含量、溶出度均较好；对比实施例1，仅将原料微粉处理，溶出差，加速考察后，有关物质增加、含量下降；对比实施例2，用泊洛沙姆代替丙烯酸树脂E，尽管溶出合格，但加速考察后含量下降，有关物质增加；对比实施例3，尽管有关物质、含量基本稳定，但溶出较差。

实验结果进一步验证了本发明的优越性。

Claims (8)

1.一种阿折地平胶囊剂，其特征在于由如下方法制备：阿折地平、丙烯酸树脂E溶解在无水乙醇中，碳酸盐分散在无水乙醇溶液中，减压干燥，阿折地平丙烯酸树脂E缓慢析出，形成固体分散体，分散体附着在碳酸盐表面，然后与药学上可接受的辅料混合，充填胶囊；阿折地平与丙烯酸树脂E的重量比为1∶5-15。

2.如权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于阿折地平与丙烯酸树脂E的重量比为1∶10。

3.如权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于阿折地平和丙烯酸树脂E两者之和与碳酸盐的重量比为1∶0.1-0.5。

4.如权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于阿折地平和丙烯酸树脂E两者之和与碳酸盐的重量比为1∶0.2。

5.如权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于碳酸盐为碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或两种。

6.如权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于药学上可接受的辅料包括填充剂、润滑剂。

7.如权利要求6所述的胶囊剂，其特征在于填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精中的一种或多种。

8.如权利要求6所述的胶囊剂，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或多种。