CN106619646A - 一种替吉奥组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种替吉奥组合物的制备方法。具体而言，本发明涉及的替吉奥组合物含有如下组分：替加氟，吉美嘧啶，奥替拉西钾，填充剂，润滑剂。本发明提供的方法采用吉美嘧啶、奥替拉西钾和填充剂制粒，替加氟和润滑剂外加工艺制备而成。采用本发明提供的制备工艺制得的替吉奥组合物在保证制剂中活性成分快速溶出的前提下，降低了产品贮存过程中杂质的增长速率，提高了产品的稳定性。

Description

一种替吉奥组合物的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的组合物的制备方法。

背景技术

替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟(FT)和以下两类调节剂：吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(Oxo)。其三种组分的作用如下：FT是5-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-Fu。CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5-Fu有效深度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Oxo能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5－Fu毒性的作用。替吉奥与5-Fu相比具有以下优势：能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；明显减少药毒性；给药方便。目前替吉奥主要用于晚期胃癌的治疗。

CN 101574326 A公开了一种替吉奥胶囊的制备方法，其特征在于胶囊中含有替加氟微丸、吉美嘧啶微丸和奥替拉西钾微丸，虽然解决了制剂稳定性问题但是制剂工艺较为复杂，不适合工业化生产，并且这三种微丸粒径、密度均有差异，胶囊充填过程，装量差异难以保证。

CN 103816159 A公开了一种替吉奥胶囊的制备方法，将泊洛沙姆加热熔融，将吉美嘧啶溶解在泊洛沙姆熔融液中，然后和替加氟与奥替拉西钾的混合物制粒，填充胶囊。该方法虽然解决了溶出度问题，但是制备工艺复杂，不适合工业化生产。

CN 102302499 A公开了一种替吉奥胶囊的制备方法，采用十二烷基硫酸钠水溶液作为润湿剂，湿法制粒。虽然解决了体外溶出度问题，但是十二烷基硫酸钠可能会促进替加氟和吉美嘧啶的体内吸收，从而可能加强药物的毒副作用。

CN101843621A公开了一种替吉奥颗粒，将药物活性成分制成环糊精包合物的方法来解决，以提高药物的溶出度和生物利用度，然而环糊精包合工艺较为复杂，车间产业化生产有诸多不便。

CN101711765A公开了一种替吉奥分散片，吉美嘧啶和奥替拉西钾能够在胃内先于替加氟释放，能够使奥替拉西钾更好的起到保护胃肠道的作用，吉美嘧啶更好的起到协同替加氟的作用，提高了患者的顺应性，但工艺采用微丸包衣技术，车间生产工艺复杂。

CN 102614183 A公开了一种替吉奥口服固体制剂，其采用湿法制粒工艺，需要额外加入崩解剂和粘合剂，工艺较为繁琐，同时该种工艺可能导致产品不稳定，溶出不佳。

CN103211820A公开了一种替吉奥胶囊的制备方法，胶囊中含有替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，微晶纤维素及润滑剂，其制备步骤为先将活性成分各自溶解在不同的溶液中，后加入微晶纤维素，然后干燥，使得有效成分附着在微晶纤维素上，之后与润滑剂混合，灌装胶囊。但该工艺增加原料暴露量，不利于制剂稳定。

CN103142607A公开了一种替吉奥胶囊制剂的制备方法，将活性成分替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾分散在选自甘露醇、蔗糖和乳糖的亲水材料的水溶液中，球磨机研磨后喷雾干燥，然后将喷雾干燥物与润滑剂混合均匀之后填充胶囊。但该工艺增加原辅料接触程度，不利于制剂稳定。

CN104147012A公开了一种采用湿法制粒制备替吉奥口腔崩解制剂的方法，但是所述的口腔崩解制剂中含有崩解剂，进一步含有粘合剂，不利于制剂稳定。

为得到溶出及稳定性效果均良好的替吉奥制剂，仍然有对其制备方法改进的空间及必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替吉奥组合物的制备方法，所述方法工艺简单，更适合工艺化大生产。

本发明提供一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的组合物的制备方法，具体而言，所述组合物含如下组分：替加氟，吉美嘧啶，奥替拉西钾，填充剂，润滑剂，其特征在于所述方法包括以下步骤：

(1)将吉美嘧啶、奥替拉西钾和填充剂混合均匀，加入润湿剂制粒，干燥，整粒；

(2)加入替加氟和润滑剂，混合均匀。

本发明中所述润湿剂指可使物料润湿以产生足够强度的粘性以利于制成颗粒的液体。润湿剂本身无粘性或粘性不强，但可润湿物料并诱发物料本身的粘性，使之能聚结成软材并制成颗粒。

本发明提供的制备方法中所述组合物含如下重量份的组分：替加氟5-50份，吉美嘧啶1-20份，奥替拉西钾5-50份，填充剂10-300份，润滑剂0.1-10份。

进一步的，本发明提供的制备方法中所述组合物含如下重量份的组分：替加氟5-30份，吉美嘧啶1-10份，奥替拉西钾5-30份，填充剂50-150份，润滑剂0.1-5份。

本发明所述的含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的组合物不含崩解剂。本发明所述崩解剂为本领域常规的，可选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

本发明所述的含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的组合物不含粘合剂。本发明所述粘合剂是指粘性物质，可选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆中的一种或多种。

本发明所述的含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的组合物不含表面活性剂，本发明中所述的表面活性剂可选自十二烷基硫酸钠、烷基磺酸钠、月桂酸、硬脂酸的一种或多种。

本发明中关于吉美嘧啶、奥替拉西钾和填充剂整粒后与替加氟和润滑剂混匀的步骤，可选的操作为先加替加氟混匀后再加润滑剂混匀，或者将替加氟和润滑剂一起加入混匀，优选的操作为先加替加氟混匀后再加润滑剂混匀。

本发明提供的制备方法，其特征在于所述润湿剂选自纯化水、乙醇或其混合物，优选纯化水。

本发明提供的制备方法，其特征在于所述润湿剂的用量为固体组合物总重的的5-50％，优选10-40％，最优选15-30％。

本发明提供的制备方法，其特征在于所述干燥温度选自30-80℃，优选40-70℃。

本发明提供的制备方法，进一步还包括将步骤(2)中得到的混合物直接压片或灌装胶囊的步骤。

本发明提供的制备方法，其特征在于所述填充剂选自糖或糖醇类，优选乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤藓醇中的一种或几种。

本发明提供的制备方法，其特征在于所述填充剂为乳糖或甘露醇。

本发明中的润滑剂没有特别限制，可以使用本领域常规的润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

本发明还提供通过上述方法制备得到的组合物。

本发明提供的组合物可以为片剂或胶囊。

与现有技术相比，本发明涉及的替吉奥胶囊制剂具有以下的优点：1)处方简单，处方中不含有表面活性剂，对药物的体内吸收不产生影响；2)降低原辅料间的接触程度，提高制剂稳定性，同时药物溶出迅速完全；3)采用制粒和混合工艺，制备工艺简单，适合工艺化生产。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明。这些实施例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。

实施例1至5

制备工艺：按表1中的比例，将原辅料过80目筛，将吉美嘧啶、奥替拉西钾和填充剂混合均匀，加入纯化水，使用Glatt湿法制粒机制粒，60℃干燥，30目筛干整粒，外加替加氟和硬脂酸镁，混合均匀，填充胶囊，制备替吉奥胶囊。

表1

对比实施例1～4

制备工艺：按表2中的比例，将原辅料过80目筛，将吉美嘧啶、奥替拉西钾和填充剂混合均匀，加入纯化水，使用Glatt湿法制粒机制粒，60℃干燥，30目筛干整粒，外加替加氟和硬脂酸镁，混合均匀，填充胶囊，制备替吉奥胶囊。

表2

对比实施例5～8

制备工艺：按表3中的比例，将原辅料过80目筛，混合均匀，然后以纯化水为润湿剂，使用Glatt湿法制粒机制粒，60℃干燥，30目筛干整粒，外加硬脂酸镁混合均匀，填充胶囊，制备替吉奥胶囊。

表3

实施例1～5和对比实施例1～4：溶出度测定

采用溶出度测定法(中国药典2015年版通则0931第二法)，取实施例1～5和对比实施例1～4中的胶囊，以纯化水溶液为溶出介质，转速为50转/分钟，温度为37±0.5℃，依法操作，在15min时，取溶出液10ml，将溶出液用0.45μm滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定替吉奥胶囊中替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的溶出度，限度为标示量的85％，溶出结果见表4。

表4

溶出度试验结果表明：实施例1～5(填充剂为乳糖或糖醇类)活性成分在15min的溶出度均大于85％，溶出迅速。而对比实施例1～4活性成分在15min的溶出度均显著小于85％，溶出度不合格。

实施例1～5和对比实施例5～8：制剂稳定性考察

(1)影响因素试验：取实施例1～5和对比实施例5～8中的替吉奥胶囊适量，分别置于强光照射(4500lx±500lx)、高温(60℃、高湿90％)条件下放置，分别于第5天和第10天取样检查有关物质，结果见表5：

表5

(2)加速试验：取实施例1～5和对比实施例5～8中的替吉奥胶囊，在市售包装下置于温度40℃，相对湿度75％的恒温恒湿箱内放置6个月，并于第1、2、3、6月末取样检查有关物质，结果见表6：

表6

影响因素试验和加速试验结果表明，本发明的胶囊有关物质基本没有明显变化，说明本发明所制备的替吉奥胶囊制剂稳定性良好，而对比例则有较多降解杂质产生。

Claims (14)

1.一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的组合物的制备方法，所述组合物含如下组分：替加氟，吉美嘧啶，奥替拉西钾，填充剂，润滑剂，其特征在于所述方法包括以下步骤：1)将吉美嘧啶、奥替拉西钾和填充剂混合均匀，加入润湿剂制粒，干燥，整粒；2)加入替加氟和润滑剂，混合均匀。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述组合物含如下重量份的组分：替加氟5-50份，吉美嘧啶1-20份，奥替拉西钾5-50份，填充剂10-300份，润滑剂0.1-10份。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述组合物含如下重量份的组分：替加氟5-30份，吉美嘧啶1-10份，奥替拉西钾5-30份，填充剂50-150份，润滑剂0.1-5份。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述组合物不含崩解剂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述组合物不含粘合剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆中的一种或多种。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述组合物不含表面活性剂。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、烷基磺酸钠、月桂酸、硬脂酸的一种或多种。

10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述润湿剂选自纯化水、乙醇或其混合物，优选纯化水。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述润湿剂的用量为固体组合物总重量的5-50％，优选10-40％，最优选15-30％。

12.根据权利要求3所述的制备方法，进一步还包括将步骤2)中得到的混合物压片或灌装胶囊的步骤。

13.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述填充剂选自糖或糖醇类，优选乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤藓醇中的一种或几种，更优选为乳糖或甘露醇。

14.一种根据权利要求1-13任一项所述的制备方法得到的组合物。