WO2011006596A2 - Wässrige lösung und gelatinierte zusammensetzung umfassend einen phosphodiesterase-5-inhibitor sowie diesbezügliche verfahren und verwendung - Google Patents

Wässrige lösung und gelatinierte zusammensetzung umfassend einen phosphodiesterase-5-inhibitor sowie diesbezügliche verfahren und verwendung Download PDF

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Definitions

  • Aqueous solution and gelatinized composition comprising a
  • Phosphodiesterase 5 inhibitor and related methods and use
  • the present invention relates to aqueous solutions and gelatinized compositions of a phosphodiesterase 5 inhibitor, preferably tadalafil, processes for their preparation and medicaments thereof and the use of gelatin for improving the solubility of a phosphodiesterase 5 inhibitor in water.
  • a phosphodiesterase 5 inhibitor preferably tadalafil
  • Phosphodiesterases specifically 3 ', 5' cyclonucleotide phosphodiesterases, are a group of enzymes that degrade second messengers such as cAMP and cGMP to AMP and GMP. Because of their involvement in the signal transduction of cells, they represent an interesting pharmacological target. There are seven subtypes, which are located in the human organism differently in the tissues. Phosphodiesterase-5 (PDE5) is the name of one of the enzymes that cleaves the phosphoric acid ester linkage in cGMP to give 5'-GMP. In humans, phosphodiesterase-5 occurs in the smooth muscle of the corpus cavernosum (corpus cavernosum penis) and the pulmonary arteries. Blocking of cGMP degradation by inhibition of PDE5 (with, for example, sildenafil) leads to increased signals of the relaxation signal pathways and especially to increased blood supply to the penile erectile tissue and pressure reduction in the blood vessels of the lung.
  • PDE5 is the name
  • So-called phosphodiesterase 5 inhibitors or inhibitors increase the cGMP concentration in the short term, which leads, for example, to relaxation of the muscles and thus to an erection in the penis and to a fall in blood pressure in the lungs. They are used to treat erectile dysfunction and pulmonary arterial hypertension.
  • sildenafil, vardenafil and tadalafil have been shown to be effective PDE-5 inhibitors.
  • these active compounds are disadvantageous because of their poor water solubility, which significantly impairs both the processing of these active ingredients into pharmaceutical formulations and pharmaceuticals and their bioavailability.
  • tadalafil In addition to the well-known PDE-5 inhibitor sildenafil (Viagra ® ), tadalafil has proven to be a highly effective PDE-5 inhibitor.
  • Tadalafil (IUPAC name: (6R, 12aR) -6- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octa-hydropyrazino [2, 1: 6, 1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione) has been used, for example, in the form of oral formulations for the treatment of erectile dysfunctions (see, for example, WO 01/08688).
  • This active ingredient can be carried out, for example, according to Doughan A. et al (2003), J. Med. Chem., 46, 4533-4542, in which it is described as (6R, 12aR) -2,3, 6,7, 12 , 12a-hexahydro-2-methyl-6- (3, 4-methylenedioxyphenyl) pyrazino [2 ', 1': 6, 1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione.
  • tadalafil is only soluble in water at about 2 ⁇ g / ml.
  • WO 96/38131 describes a process for the preparation of a solid dispersion which contains a sparingly soluble active substance and whose solubility is to be improved by coprecipitation.
  • attempts to release the drug tadalafil have shown that co-precipitate containing tablets release the drug more slowly than tablets containing the pure active ingredient.
  • coprecipitates also contain proportions of tadalafil particles which are not embedded in the solid, but are free. These free particles dissolve faster than the embedded in the coprecipitate particles, which may possibly lead to an undesirable, bimodal release of the tadalafil.
  • co-precipitates are difficult to reproduce, and thus the large-scale production is associated with a corresponding effort.
  • WO 2008005039 discloses tadalafil in solid solution with a carrier (Eudragit ® L 100). In order to get Tadalafil and subsequently even the carrier ever in solution, however, relatively large amounts of solvent are required.
  • Gelatin soft capsules filled with a suspension of tadalafil are known from WO 01/08687.
  • a solvent for tadalafil is a mixture of PEG
  • Soft capsules may also be filled with a suspension of tadalafil.
  • capsules disclosed in WO 01/08687 consist in the sedimentation of the active pharmaceutical ingredient. This can lead to an agglomeration of the active ingredient particles and optionally also to a crystallization of the active ingredient, which in turn results in a deterioration of the solubility of the active ingredient in water.
  • WO 00/66099 also discloses soft capsules made of gelatin, the solvent used for the active ingredient being exclusively PEG 400 NF.
  • a general disadvantage of soft gelatin capsules, however, is the complicated filling, which e.g. special machines and strictly air-conditioned production rooms.
  • soft gelatin capsules with a tadalafil suspension disclosed WO 95/19978 and WO 97/03675, respectively.
  • Labra altern a mixture of mono-, di- and triglycerides and mono- and di-fatty acid esters of polyethylene glycol 300
  • the disadvantage of this technique is the recrystallization of tadalafil, which slows its release.
  • the use of more surfactant to counteract this recrystallization disadvantageously results in large capsules.
  • WO 2007/002125 Oral formulations with PDE-5 inhibitors for rapid release are disclosed in WO 2007/002125.
  • sildenafil citrate or vardenafil hydrochloride is mixed with molten gelatin.
  • tadalafil does not form salts and therefore can only be used as a sparingly soluble base.
  • the object of the present invention was therefore to improve the solubility of poorly soluble PDE-5 inhibitors, in particular tadalafil, in water.
  • PDE-5 inhibitors in particular tadalafil
  • Tadalafil dissolves well in aqueous solutions of gelatin, which additionally contain a polysorbate.
  • an aqueous solution with gelatin and polysorbate 80 solubilizes tadalafil (see examples 1 and 2).
  • the present invention therefore provides an aqueous solution of a phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) comprising gelatin and a polysorbate having at least one fatty acid radical having 16 or 18 C atoms, in particular at least one stearic acid or oleic acid radical, preferably selected from the group consisting of polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81 and polysorbate 85, more preferably polysorbate 80.
  • PDE-5 inhibitor phosphodiesterase 5 inhibitor
  • PDE-5 cleaves the phosphoric acid ester bond in cGMP to give 5'-GMP.
  • PDE-5 there are other exclusively cGMP-cleaving phosphodiesterases.
  • they differ functionally from the PDE-5, e.g. by requiring cofactors or by cleaving cAMP. If they are involved in the delivery of visual signals, they are numbered 6, and if they have manganese as a cofactor, they are numbered 9.
  • the PDE-11 cleaves both cAMP and cGMP.
  • PDE-5 inhibitor refers to compounds which inhibit PDE-5 by specific interaction, eg not by denaturing, inter alia.
  • specific inhibition can be understood as inhibition if the respective PDE-5 inhibitor inhibits PDE-5 with an ICs ⁇ value of less than 100 nM, in particular of less than 10 nM.
  • IC 50 in this context is a measure of the effectiveness of a compound to inhibit a specific phosphodiesterase enzyme (PDE enzyme), in this case PDE-5.
  • PDE enzyme phosphodiesterase enzyme
  • the IC 50 represents the concentration of a compound, the strength in a 50% inhibition of the enzyme leads experiment in a "Single Dose response" The determination of the IC 50 -.
  • Value for a compound may, for example, by a known in vitro Method as generally described in Y. Cheng et al., Biochem Pharmacol., 22, pp. 3099-3108 (1973)
  • Preferred PDE-5 inhibitors are selective for the inhibition of PDE-5, ie they preferentially inhibit PDE-5 over other phosphodiesterases, and further, such PDE-5 inhibitors are characterized by the following characteristics:
  • an IC 50 value for the inhibition of PDE-5 which is at least 100 times smaller than the IC 50 value for the inhibition of PDE-6;
  • an ICs 0 value for the inhibition of PDE-5 which is at least 1000 times less than the IC 50 value for the inhibition of PDE-Ic;
  • Preferred PDE-5 inhibitors selectively inhibit PDE-5 as compared to PDE-6 and PDE-Ic. This selectivity is reflected by the differences in IC 50 . This difference is expressed as a PDE-6 / PDE-5 ratio of IC 50 values, ie, the ratio of the IC 50 value versus PDE-6 to the IC 50 value versus PDE-5 (PDE-6 / PDE - 5) is greater than 100, more preferably greater than 300, and most preferably greater than 500.
  • the ratio of IC 50 versus PDE-Ic to IC 5 o versus PDE-5 is greater than 1,000.
  • Preferred PDE-5 inhibitors have a more than 3,000-fold difference between the inhibition of PDE-5 and PDE-Ic, more preferably more than 5,000-fold difference between the IC 50 values against PDE-5 and PDE-Ic.
  • the efficacy of the inhibitor, as represented by the IC 50 value against PDE-5 is less than 10 nM, preferably less than 5 nM, more preferably less than 2 nM, and most preferably less than 1 nM.
  • PDE-5 inhibitors examples include the following: zaprinast, MY5445, dipyridamole, vardenafil, sildenafil, and tadalafil. Further PDE-5 inhibitors are described, for example, in US Pat. No. 6,548,490; US 2003/0139384, WO 94/28902 and WO 96/16644.
  • Gelatin is a polypeptide (M R : about 15,000 to over 250,000 g / mol) obtained predominantly by hydrolysis of the collagen contained in the skin and bones of animals under acidic (Type A gelatin) or alkaline (Type B gelatin) conditions becomes.
  • gelatin contains all but essential amino acids except tryptophan and is suitable as a pure, digestible protein very well as a food component.
  • the amino acid composition of the natural gelatin largely corresponds to that of the collagen from which it was obtained, and varies depending on its provenance. In water, and especially when heated, gelatin swells up first and then dissolves in this to form a viscous solution which gelatinized at a gelatin concentration of at least about 1 wt .-% below about 35 ° C gelatinous.
  • gelatin is primarily used in the production of soft and hard capsules, suppositories, as a binder for tablets, stabilizer for emulsions and as a blood plasma extender.
  • polysorbates comprises nonionic surfactants of the ethoxylated sorbitan ester type.
  • sorbitan By cleavage of 2 moles of water from the hexavalent alcohol sorbitol is formed sorbitan whose mono-, di- or triesters with fatty acids as non-ionic emulsifiers and solubilizers are of importance. If these esters are ethoxylated, the result is the polysorbates, which are distinguished from the sorbitan esters by a better water solubility.
  • Tween ® from ICI America, Inc.
  • Tween ® grades are: Tween ® 20 (polysorbate 20, polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate), Tween ® 21 (polysorbate 21, polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate), Tween ® 40 (polysorbate 40, polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate) , Tween ® 60 (polysorbate 60, polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate), Tween ® 61 (polysorbate 61, polyoxyethylene (4) - sorbitan monostearate), Tween ® 65 (polysorbate 65, polyoxyethylene (20) sorbitan tristearate), Tween ® 80 (polysorbate 80 , polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate), Tween ® 81 (polysorbate 81, polyoxyethylene (5) sorbitan monooleate) and Tween ® 85 (polysorbate 85, polyoxyethylene (20) sorbitan trio
  • the wetting, surface-active and / or solubilizing properties of the polysorbates largely depend on the number of ethoxy moieties in the molecule, but also on the incorporated fatty acid radical. Because of their solubility in water and due to their ecotoxicological safety they are mainly used as emulsifiers in the cosmetics and food industry, as well as phase transfer catalysts.
  • polysorbate having at least one fatty acid residue of 16 or 18 carbon atoms has been found to be useful.
  • a polysorbate having at least one (1, 2 or 3) stearic or oleic acid residue has been found to be useful.
  • the polysorbate is preferably selected from the group consisting of polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81 and polysorbate 85. More preferably, the polysorbate in the solution according to the invention is polysorbate 80.
  • Preferred PDE-5 inhibitors used in the present invention are sildenafil, vardenafil and tadalafil.
  • Sildenafil is the international common name for the compound l - ⁇ [3- (1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1-yl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl ) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl-4-methylpiperazine, which is better known under the name Viagra® for the treatment of erectile dysfunction in men.
  • Sildenafil was the first drug in the drug class of the PDE-5 inhibitor.
  • Vardenafil is the generic name for the active substance l - ⁇ [3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo [5,1-fj [1,2,4] triazin-2-yl) 4-ethoxyphenyl] sulfonyl ⁇ -4-ethylpiperazine, which is marketed under the trade name Levitra or Vivanca ® for the treatment of erectile dysfunction.
  • Tadalafil (IUPAC name (6i ?, 12ai?) - 6- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2-methyl-1,2,3,6,6,7,12,12a-octahydropyrazino [ 2 ', 1': 6, 1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione) is also known for treatment of erectile dysfunction under the trade name Cialis ®.
  • tadalafil has a much longer half-life compared to sildenafil and vardenafil. While the effect lasts for 4 to 6 hours for sildenafil and 8 to 12 hours for vardenafil, it can last up to 36 hours for tadalafil. Usually, the effect begins one hour after the administration. Tadalafil is therefore a preferred PDE-5 inhibitor in the context of the present invention.
  • the present invention preferably relates to an aqueous solution of a phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) comprising gelatin and polysorbate having at least one fatty acid residue having 16 or 18 C atoms, in particular at least one stearic acid or oleic acid residue, preferably selected from the group consisting of polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81 and polysorbate 85, more preferably polysorbate 80, wherein the PDE-5 inhibitor is sildenafil, vardenafil or tadalafil, preferably tadalafil.
  • PDE-5 inhibitor phosphodiesterase 5 inhibitor
  • One embodiment of the present invention relates to an aqueous solution of a phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) comprising gelatin and polysorbate having at least one stearic or oleic acid residue, preferably selected from the group consisting of polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65 , Polysorbate 80, polysorbate 81 and polysorbate 85, more preferably polysorbate 80, wherein the PDE-5 inhibitor in a
  • Concentration is present from 1% to 10%, based on the components of the solution without water.
  • the PDE-5 inhibitor in one
  • a further embodiment of the present invention relates to an aqueous solution of a phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) comprising gelatin and polysorbate having at least one fatty acid radical having 16 or 18 C atoms, in particular at least one stearic acid or oleic acid radical, preferably selected from the group consisting of polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81 and polysorbate 85, more preferably polysorbate 80, wherein the gelatin is present in a concentration (weight ratio) of at least 15%, at least 18%, at least 20% %, at least 22%, at least 24% at least 26%, at least 28%, at least 30%, preferably 32% relative to the total solution.
  • a phosphodiesterase 5 inhibitor PDE-5 inhibitor
  • a concentration (weight ratio) of 32% would be mean that 32 g gelatin in 68 g (water and possibly other ingredients such as the PDE-5 inhibitor) are solved.
  • Yet another embodiment of the present invention relates to an aqueous solution of a phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor), comprising gelatin and polysorbate having at least one fatty acid residue having 16 or 18 C atoms, in particular at least one stearic acid or oleic acid residue selected from the group consisting of polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81 and polysorbate 85, more preferably polysorbate 80, wherein the gelatin is present in a concentration (weight ratio) of at most 51%, at most 52%, at most 53%, maximum 54%, maximum 55%, maximum 56%, maximum 57%, maximum 58%, maximum 59% or maximum 60%, preferably maximum 56%, maximum 57%, maximum 58%, maximum 59% or maximum 60 %, more preferably at most 58%, at most 59% or at most 60%, and most preferably at most 60% based on the total solution.
  • PDE-5 inhibitor phosphodiesterase 5 inhibitor
  • the aqueous solution of a PDE-5 inhibitor contains, in addition to gelatin, polysorbate having at least one fatty acid radical having 16 or 18 C atoms, in particular at least one stearic acid or oleic acid radical, preferably selected from the group consisting of polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81, and polysorbate 85, with polysorbate 80 being more preferred.
  • the polysorbate, in particular polysorbate 80 is present in the solution according to the invention in a concentration (weight ratio) of 8% to 43% relative to the constituents of the solution with the exception of water.
  • the polysorbate, in particular polysorbate 80 is present in a concentration of 10% to 40%. In a more preferred embodiment, the polysorbate, especially polysorbate 80, is present at a concentration of 12% to 35%. In a still more preferred embodiment, the polysorbate, especially polysorbate 80, is present at a concentration of 14% to 30%. In particular, the polysorbate, in particular polysorbate 80, is present in the solution according to the invention in a concentration of 16% to 25%. In a particularly preferred embodiment, the polysorbate, in particular polysorbate 80, is present in the solution according to the invention in a concentration of 17% to 22%.
  • the polysorbate in particular polysorbate 80, is present in the solution according to the invention in a concentration of 18% to 20%.
  • polysorbate 80 is present in the solution of the present invention at a concentration of 19%.
  • Another object of the present invention is a process for preparing an aqueous solution of a PDE-5 inhibitor, wherein the PDE-5 inhibitor in an aqueous solution of gelatin and polysorbate having at least one fatty acid radical having 16 or 18 carbon atoms, in particular at least a stearic or oleic acid residue, preferably selected from the group consisting of polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81 and polysorbate 85, more preferably polysorbate 80.
  • the term loosening is well known to the expert.
  • the solution process can be influenced correspondingly by parameters such as the choice of the temperature of the solvent and the polarity of the solvent and by stirring the solution.
  • parameters such as the choice of the temperature of the solvent and the polarity of the solvent and by stirring the solution.
  • the time of addition of the polysorbate is not critical to the gelatin dissolution process.
  • the aqueous solution of a PDE-5 inhibitor according to the invention can be prepared, for example, as follows: Water is placed in a vessel, gelatin is weighed and sprinkled evenly on the surface. This is then allowed to stand for about 30 minutes at room temperature until swelling and then heated with stirring. To dissolve the gelatin is briefly heated to about 80 ° C with stirring (eg 350 rpm, revolutions p_ro minute). Now you can either directly add a solubilizing substance, then let the solution to cool to about 35-50 ° C to avoid too high a thermal effect on the pharmaceutically active ingredient, and then add a PDE-5-inhibior or you can Cool the solution directly to about 35-5O 0 C and then add a solubilizing agent and a PDE-5 inhibitor.
  • PDE-5 inhibitor is used here as above and preferably comprises sildenafil, vardenafil or tadalaf ⁇ l, in particular tadalafil.
  • the solubilizing substance is in the context of the present invention, a polysorbate having at least one fatty acid radical having 16 or 18 carbon atoms, in particular at least a stearic acid or oleic acid residue, preferably selected from the group consisting of polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81 and polysorbate 85, more preferably polysorbate 80.
  • a polysorbate having at least one fatty acid radical having 16 or 18 carbon atoms in particular at least a stearic acid or oleic acid residue, preferably selected from the group consisting of polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81 and polysorbate 85, more preferably polysorbate 80.
  • Yet another object of the present invention is a process for the preparation of a gelatinized composition, wherein the aqueous solution as defined above or the aqueous solution obtained by the method defined above is cooled and optionally dried.
  • the aqueous solution according to the invention or the aqueous solution obtained by the process according to the invention can be cooled so that a solid suspension is obtained in which the PDE-5 inhibitor is not dissolved but finely dispersed.
  • the gelatinized composition may solidify in various forms.
  • the resulting gelatinized composition is then dried, for example in a convection oven, to a residual moisture content of less than e.g. 5% is measurable.
  • the process according to the invention can thus be carried out in only two process steps, including (a) dissolving the active pharmaceutical ingredient in aqueous gelatin solution with polysorbate and (b) cooling this solution. Consequently, the preparation of the suspensions or gelatinized compositions according to the invention can be carried out in a very time-efficient production process. In addition, this method has the great advantage that it is carried out gently with little heat treatment, so that also arise very few degradation products of the active pharmaceutical ingredient.
  • Another object of the present invention is an aqueous solution or a gelatinized composition which can be obtained by one of the methods defined above.
  • the aqueous solution as defined above or the gelatinized composition as defined above may either be further processed to a drug or already administered as a finished drug, eg coated with a varnish.
  • the present invention also relates to those as defined above aqueous solution or the gelatinized composition as defined above for use as a medicament.
  • the solution according to the invention can be administered, for example, in the form of juices or syrups.
  • juice and syrup are used in this case as the expert.
  • the solution according to the invention can also be administered orally, in particular in the form of a gelatinized composition, wherein the gelatinized composition can, in principle, be poured into all conceivable forms, for example in the form of bears or penises.
  • Gastrointestinal absorption can be achieved by resorption after oral intake via the intestine.
  • the solution may be packaged in a bag or sachet form, called a sachet. This allows both a possible further formulation of the solution as well as a direct oral administration.
  • Gelatine itself is a thermoreversible hydrocolloid, which has the unique property of hydrocolloids to melt at room temperature. Since no free particles of the PDE-5 inhibitor, in particular of tadalafil, are obtained in the process according to the invention, the pharmaceutically active ingredient is therefore embedded in the gelatin, which enables a rapid release of the active ingredient.
  • the formulation according to the invention achieves an improvement in the solubility of PDE-5 inhibitors. This solubility improvement in turn leads to a rapid flooding in the blood, so that during the gastrointestinal passage also fewer side effects occur.
  • the solid suspensions may be administered in the form of tablets, powders or aerosols.
  • tablet is used here as known to the person skilled in the art and relates to solid, differently shaped pharmaceutical preparations which are produced from finely crystalline, powdered or granulated medicaments, generally with the addition of fillers, binders, disintegrants, lubricants or other auxiliaries by pressing.
  • the addition of these auxiliaries is obligatory in the case of the solid suspensions according to the invention, since the object of these auxiliaries is primarily already taken over by the gelatin.
  • Tablets are usually designed as circular or oval discs (cookies, lozenges), tablets, cylinders, spheres (pills), spherical sections, etc.
  • powder is used herein as known to those skilled in the art and, in connection with use as a drug, refers to uniform mixtures of solid, finely divided drugs. According to the grain size, a coarse division of the powders into coarse, fine and ultrafine powders is customary, a more accurate classification of powdery bulk solids is carried out by their bulk density and sieve analysis. To delimit coarser particles, a granular to pulverulent material is generally referred to as granules.
  • aerosol is commonly used and refers to colloidal systems of gases, such as air, having small solid particles of, for example, 10 7 to 10 -3 cm in diameter distributed therein
  • the aerosol may be administered by a dry powder inhaler or aerosol spray
  • Propellants for an aerosol spray include, but are not limited to, dichlorofluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, hydrofluoroalkanes, carbon dioxide, or inert gases
  • the aerosol dosage form is particularly suitable for local administration of a PDE-5 inhibitor for topical treatment of respiratory diseases in which the inhibition of PDE-5 is of therapeutic use, for example as discussed below for the treatment of pulmonary hypertension
  • This form of administration unlike a dosage form in which the active ingredient is systemically distributed, provides a local agent ntfaltung.
  • Typical daily doses of tadalafil generally range from about 0.5 mg to about 100 mg.
  • the PDE-5 inhibitor is present in an amount of about 0.5 mg to about 20 mg. In other embodiments, the PDE-5 inhibitor is present in an amount of from about 0.5 mg to about 5 mg. In further embodiments, the PDE-5 inhibitor is present in an amount of from about 10 mg to about 20 mg.
  • Commonly used is Tadalafil in
  • the dosage can be adjusted accordingly to achieve a satisfactory therapeutic effect.
  • the aqueous solution as defined above or the gelatinized composition as defined above is useful in the treatment of a disease in which the inhibition of PDE-5 is of therapeutic use.
  • the aqueous solution or the gelatinized composition according to the invention is suitable for the treatment of a disease selected from the group consisting of erectile dysfunction, premature ejaculation, female sexual dysfunction, polycystic ovarian syndrome (PCOS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia, Period pain (dysmenorrhoea), cerebrovascular disease, stroke, optic neuropathy, osteoporosis, cachexia, hydropic cardiac decompensation, ischemic heart disease, atherosclerosis, peripheral arterial disease, hypertension, thrombocythemia, autoimmune disease, inflammatory disease, cancer, diseases characterized by disorders of bowel motility, hyperglycemia, disturbed Glucose tolerance, diabetes, insulin resistance syndrome, glomerular renal insufficiency, nephritis, renal failure, increased
  • PDE-5 itself is a key enzyme in the regulation of the cGMP level in erectile corporal tissue smooth muscle.
  • the physiological mechanism of erection involves the release of nitric oxide into the erectile tissue during sexual stimulation.
  • the released nitric oxide subsequently activates the enzyme guanylate cyclase, which leads to an increased level of cGMP, which in turn causes the relaxation of smooth muscle in the erectile tissue.
  • the relaxation of smooth muscles allows the influx of blood into the erectile tissue and thus leads to an erection.
  • the inhibition of PDE-5 inhibits the degradation of cGMP. Therefore, inhibition of PDE-5 makes it possible to maintain the level of cGMP, which consequently also leads to a prolonged relaxation of the smooth muscle of the corpus cavernosum. This allows a (longer) lasting and / or improved erection of the erectile tissue.
  • Vasculogenic impotence is caused by changes in blood flow to and from the penis.
  • PDE-5 inhibitors have proven to be extremely effective, in addition to sildenafil and vardenafil especially tadalafil.
  • the above-defined aqueous solution of a PDE-5 inhibitor or the aqueous solution of a PDE-5 inhibitor, in particular of tadalafil, if appropriate also obtainable by the process defined above or the gelatinized composition obtainable by the process defined above, is preferably suitable for the treatment of erectile dysfunction.
  • Pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension are understood to mean diseases characterized by an increasing increase in vascular resistance and an increase in blood pressure in the pulmonary circulation, which symptomatology is often associated with subsequent right-heart failure. Often patients suffer from severely impaired performance, circulatory disorders and fatigue.
  • Pulmonary hypertension often occurs as a result of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), but also a secondary occurrence of pulmonary hypertension due to other diseases, e.g. Pulmonary embolism, pulmonary fibrosis, sarcoidosis, asthma, AIDS, sickle cell anemia, scleroderma and congenital heart disease are possible.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • primary (or idiopathic) pulmonary hypertension In contrast to secondary pulmonary hypertension, rarely occurs primary (or idiopathic) pulmonary hypertension is not a complication of another underlying disease. Consequently, in primary (or idiopathic) pulmonary hypertension in contrast to secondary hypertension the causes are not known exactly.
  • Possible causes of increased blood vessel tone include increased release of blood vessel contracting factors, such as endothelin and thromboxane, as well as decreased production of relaxants, such as nitric oxide and prostacyclin. Long-term successful treatment of the symptoms of pulmonary hypertension presupposes that a basic disease leading to pulmonary hypertension is eliminated in a timely manner, before a fixed pulmonary hypertension has occurred.
  • a division of heart disease is based on the so-called NYHA classification, a scheme originally published by the New York Heart Association for the classification of heart disease. It is most commonly used to classify heart failure at various stages according to the patient's performance (NYHA stages I to IV), and there are also adaptations to other conditions, such as pulmonary hypertension.
  • NYHA stages I to IV the latest edition of heart disease.
  • pulmonary hypertension the latest edition of heart disease.
  • the International Guidelines of the Consensus Commission of the 3rd PAH World Symposium in Venice, 2003 (Galie N. et al., Comparative Analysis of Clinical Trials and Evidence-based Treatment Algorithms in Pulmonary Arterial Hypertension, J.
  • aqueous solution of a PDE-5 inhibitor or the aqueous solution of a PDE-5 inhibitor, in particular of Tadalafil, obtainable by the method defined above or the gelatinized composition obtainable by the method defined above are preferably also suitable for the treatment of pulmonary hypertension.
  • the present invention also relates to an aqueous solution of a PDE-5 inhibitor as defined above or the aqueous solution of a PDE-5 inhibitor obtainable by the method defined above or the gelatinized composition obtainable by the method for the treatment of a disease as defined above, the inhibition of PDE-5 being of therapeutic benefit, in particular wherein the disease is selected from the group consisting of erectile dysfunction, premature ejaculation, female sexual dysfunction, polycystic ovarian syndrome (PCOS), benign prostatic hyperplasia (BPH), control pain (dysmenorrhoea), cerebrovascular disease, stroke, optic neuropathy, osteoporosis, cachexia, hydropic cardiac decompensation, ischemic heart disease, atherosclerosis, peripheral arterial disease, hypertension, thrombocythemia, autoimmune disease, inflammatory disease, cancer, Kra disorders characterized by disorders of intestinal motility, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes, insulin resistance syndrome, glomerular renal insufficiency, neph
  • gelatin itself represents all of the conventional excipients for the manufacture of drugs in one.
  • tablet assistants such as binders, fillers or tablet disintegrating agents can be dispensed with, or in the case of further processing, they can be used to a considerably reduced extent.
  • Tablet auxiliaries which can be used for the production of tablets as medicaments according to the invention include pH buffers, tablet disintegrants,
  • Diluents binders, emulsifiers, lubricants, wetting agents, flavorings,
  • Buffer mixtures are mixtures of substances whose pH in aqueous solutions is quite insensitive to acid or base addition. Buffers are included but not limited to sodium acetate, sorbitan monolaurate, triethanolamine sodium acetate or triethanolamine oleate.
  • disintegrants is used here as known to the person skilled in the art and relates to excipients which ensure the rapid disintegration of tablets into water or gastric juice and for the release of the active ingredient in resorbable form.
  • substances which increase the porosity of the compressed and have a high absorbency for water such as starch, cellulose derivatives, alginates, dextrans, cross-linked polyvinylpyrrolidone), or hydrophilicizing agents provide for the wetting of the Komprimatpitate, such as the above-mentioned polysorbates.
  • Tablet disintegrants include, but are not limited to, the following compounds: cross-linked polyvinylpyrollidones (eg, crospovidones, for example, Polyplasdone XL available from GAF), cross-linked carboxymethylcellulose (eg, croscarmellose, for example, Ac-di- sol® available from FMC); Alginic acid, calcium silicate and sodium carboxymethyl starches (eg, Explotab available from Edward Medell Co., Inc.); Methyl cellulose; agar bentonite; alginic acid; calcium carbonate; Polysorbate; sodium lauryl sulfate; or lactose. Diluents or diluents are generally those compounds which are suitable for diluting concentrated substances.
  • cross-linked polyvinylpyrollidones eg, crospovidones, for example, Polyplasdone XL available from GAF
  • cross-linked carboxymethylcellulose eg, croscarmellose, for example
  • Suitable diluents for the purposes of the present invention are those which are generally useful in pharmaceutical formulations prepared using compression molding techniques.
  • Thinners include, but are not limited to, dicalcium phosphate dihydrate (eg, Di- Tab® available from Stauffer), sugars that have been further processed by co-crystallization with dextrin (eg, co-crystallized sucrose and dextrin, such as Di- Pak® available from Amstar); lactose; Calcium phosphate; cellulose; Kaolin; mannitol; Sodium chloride; dry starch; powdered sugar; and the same. Binders are those compounds that improve adhesion. Binders include, but are not limited to, water, ethanol, polyvinylpyrrolidone, starch, gelatin or sugar, including sucrose, dextrose, molasses and lactose.
  • Lubricants are those auxiliaries which improve the flow properties of the granules provided for tabletting in the hopper and filling shoe of the tableting machine.
  • Lubricants include, but are not limited to, stearic acid, polyethylene glycol, or stearates, for example, magnesium stearate.
  • Wetting agents are surface-active substances which reduce the surface tension, and in particular in the dispersion and wet-grinding, as well as in the preparation of suspensions and emulsions of technical importance.
  • Wetting agents include, but are not limited to, polysorbates, glycerin, starches, and the like.
  • Flavoring agents in the context of the present invention are those compounds which are suitable for adjusting a remedy to a specific taste sensation. Common flavors can be used for the tablets of the present invention, as described, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed. (Lippincott, Williams and Wilkins Publishing), which is incorporated by reference into the scope of the present application. In principle, in the medicaments according to the present invention, no flavorings are additionally required due to the pleasant inherent taste of the gelatin. However, the pharmaceutical compositions of the invention may contain up to 2% by weight of a flavor.
  • colorants are generally understood all colorants, these being both inorganic colorants and organic colorants.
  • ordinary colorants such as dyes and / or pigments may be used, which satisfy the drug and food criteria as described, for example, in Handbook of Pharmaceutical Excipients of the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, pp 81-90 (1986), which is incorporated by reference into the scope of the present application.
  • aqueous solution of the PDE-5 inhibitor as defined above or the aqueous solution of the PDE-5 inhibitor obtained according to the above-defined method or the gelatinized composition obtained by the process as defined above may also be filled into capsules.
  • capsule is used here as known to the person skilled in the art and relates to a packaging form which is used in different sizes, optionally colored shell layers of gelatin, wax or wafer material, a solid, semi-solid or liquid substance, in the present case the solidified aqueous solution a PDE-5 inhibitor or gelatinized composition obtainable by the method as defined above.
  • gelatin capsules are used, distinguishing between those of soft gelatin or hard gelatin.
  • Hard gelatin capsules are made of pure gelatin without plasticizer in the form of two plug-in cylindrically shaped molds with hemispherical bottom. These capsule halves are available in different sizes.
  • the water content of the hard gelatine is between 10 and 12%.
  • Hard gelatin capsules in contrast to the subsequently treated soft gelatin capsules, can be filled relatively easily with the contents and serve mainly to receive solid preparations (powders, granules, pellets, microcapsules). With the aid of the groove-cam mechanism of the so-called SNAP-FIT ® - the system Hard gelatin capsules are closed, so that an unintentional opening of capsules is prevented; other closure systems are known under the name STAR LOCK ® and LOK-CAPS ®. If the ingredient of the capsule is particularly sensitive to moisture, the capsule can be sealed, welded or provided with a band.
  • Soft gelatin capsules come in many different forms. Compared to the hard gelatin capsules, they have a thicker, but more elastic, soft shell whose elasticity is achieved by adding plasticizers, such as sorbitol or glycerol. The water content of these capsules is 7-8% lower than that of hard gelatine capsules. Compared to the relatively unproblematic filling of the hard gelatin capsules with standard capsule filling machines, however, complicated filling conditions are required when filling soft gelatine capsules. Thus, the filling of soft gelatin capsules e.g. with special machines and in strictly air-conditioned production rooms.
  • the capsules can be subjected to a post-treatment.
  • One possible aftertreatment involves printing the capsules with dye solutions containing pharmaceutical dyes for their identification, coating the capsules with film formers such as cellulose acetate phthalate or polyacrylates for gastroresistant resistance and / or spraying a thermoplastic such as polyvinyl acetate or glycerol oleates in the coating pan to improve lubricity.
  • the capsules of the invention Due to the use of gelatine, the use of additional, hygroscopic substances can be dispensed with. Consequently, the capsules of the invention have a moisture content of less than 5%, and thus the moisture content of the capsules of the present invention is below that of WO 01/08687.
  • Yet another advantage of the production process for a pharmaceutical according to the invention is that, in contrast to the bitter-tasting sildenafil citrate and vardenafil hydrochloride of WO 2007/002125, no elaborate taste or odor masking has to be carried out.
  • the above-defined aqueous solution of a PDE-5 inhibitor or the aqueous solution of a PDE-5 inhibitor obtainable by the method as defined above or the gelatinized composition obtainable by the method as defined above is also suitable for the preparation of a medicament for the treatment of a disease in which the inhibition of PDE-5 is of therapeutic use, in particular for the treatment of a disease as defined above.
  • gelatin provides a solution to the problem of poor solubility of PDE-5 inhibitors in water, especially tadalafil.
  • gelatin to increase the solubility of a PDE-5 inhibitor in
  • improving water also facilitates the preparation of formulations containing a corresponding PDE-5 inhibitor. Furthermore, by improving the
  • Solubility of the PDE-5 inhibitor due to the use of gelatin also improves the bioavailability of the active ingredient.
  • the solubility of a PDE-5 inhibitor in the aqueous solution is improved by gelatin.
  • the present invention also relates to a method for improving the solubility of a PDE-5 inhibitor, in particular tadalafil, in water.
  • a solution of a PDE-5 inhibitor and a suspension of a PDE-5 inhibitor can be produced.
  • the gelatin suspension there is more PDE-5 inhibitor in solution than in a corresponding suspension without gelatin. This affects e.g. favorable for the processability, storability and bioavailability.
  • the undissolved particles of the PDE-5 inhibitor in the suspension are more finely divided, which is also advantageous.
  • polysorbate can also be used to improve the solubility of the PDE-5 inhibitor.
  • the present invention also relates to the above-defined use of gelatin for improving the solubility of a PDE-5 inhibitor in water, additionally comprising a polysorbate selected from the group consisting of polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81 and Polysorbate 85, preferably polysorbate 80, is used.
  • the PDE-5 inhibitor is as defined above in connection with the aqueous solution according to the invention. Preferred are sildenafil, vardenafil and tadalafil, especially tadalafil.
  • the following examples are presented to further illustrate the claimed invention. The scope of the present invention should not be limited thereby.
  • the cured gelatin is dried in the oven for 3 hours at 60 ° C and then ground.
  • the product can be further processed into tablets or capsules or it can also serve as a finished end product.
  • Example 3 9 g of gelatin are sprinkled on 18 g of water and allowed to stand for 15 minutes. After the waiting time, the mass is heated with stirring (400 rpm, revolutions p_ro minute) to 60-80 ° C until the gelatin dissolves in water. 400 mg of active ingredient are placed in a beaker, to then add the gelatin solution with stirring.
  • the entire solution is poured into round molds with a diameter of 5 mm and cured overnight, whereby the shape used here is variable.
  • Example 4 See Example 3, in addition, the hardened gelatin is dried in a drying oven for 3 hours at 60 ° C and then ground.
  • the product can be further processed into tablets or it can also serve as a finished end product.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Lösungen und gelatinierte Zusammensetzungen eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors, bevorzugt Tadalafil, Verfahren zu deren Herstellung und diesbezügliche Arzneimittel sowie die Verwendung von Gelatine zur Verbesserung der Löslichkeit eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors in Wasser.

Description

Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen
Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Lösungen und gelatinierte Zusammensetzungen eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors, bevorzugt Tadalafil, Verfahren zu deren Herstellung und diesbezügliche Arzneimittel sowie die Verwendung von Gelatine zur Verbesserung der Löslichkeit eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors in Wasser.
Phosphodiesterasen (PDE), genauer 3',5'-Zyklonukleotid-Phosphodiesterasen sind eine Gruppe von Enzymen, die second Messenger wie cAMP und cGMP zu AMP und GMP abbauen. Aufgrund ihrer Einbeziehung in die Signaltransduktion von Zellen stellen sie ein interessantes pharmakologisches Ziel dar. Es werden sieben Subtypen unterschieden, die im menschlichen Organismus unterschiedlich in den Geweben lokalisiert sind. Phosphodiesterase-5 (PDE5) ist der Name für eines der Enzyme, die die Phosphorsäureesterbindung in cGMP spalten, wobei 5'-GMP entsteht. Beim Menschen kommt die Phosphodiesterase-5 in der glatten Muskulatur des Penisschwellkörpers {Corpus cavernosum penis) und der Lungenarterien vor. Blockierung des cGMP-Abbaus durch Hemmung von PDE5 (mit beispielsweise Sildenafil) führt zu vermehrten Signalen der Entspannungs-Signalwege und speziell zu erhöhter Blutzufuhr in den Penisschwellkörper und Druckerniedrigung in den Blutgefäßen der Lunge.
Sogenannte Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE-5 -Inhibitoren) oder -Hemmer erhöhen kurzfristig die cGMP-Konzentration, was zum Beispiel zu einer Erschlaffung der Muskulatur und damit im Penis zu einer Erektion und in der Lunge zu einem Blutdruckabfall führt. Sie werden zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt. Als wirksame PDE-5-Inhibitoren haben sich unter anderem Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil erwiesen. Nachteilig zeichnen sich diese Wirkstoffe allerdings durch eine schlechte Wasserlöslichkeit aus, was sowohl die Verarbeitung dieser Wirkstoffe zu pharmazeutischen Formulierungen und Arzneimitteln als auch deren Bioverfügbarkeit deutlich beeinträchtigt. Neben dem der breiten Öffentlichkeit wohl bekanntesten PDE-5-Inhibitor Sildenafil (Viagra®) hat sich vor allem Tadalafil als äußerst wirksamer PDE-5-Inhibitor erwiesen. Tadalafil (IUPAC-Name: (6R, 12aR)-6-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methyl-l,2,3,4,6,7,- 12,12a-octa-hydropyrazino[2,l :6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion) ist beispielsweise in Form oraler Formulierungen zur Behandlung der erektilen Dysfunktionen verwendet worden (siehe z.B. WO 01/08688). Die Herstellung dieses Wirkstoffes kann zum Beispiel nach Doughan A. et al (2003), J. Med. Chem., 46, 4533-4542 erfolgen, in welchem es als (6R, 12aR)-2,3 ,6,7, 12, 12a-hexahydro-2-methyl-6-(3 ,4-methylendioxyphenyl)pyrazi- no[2',l':6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion bezeichnet wird.
Gemäß WO 01/08687 ist Tadalafil in Wasser nur zu etwa 2 μg/ml löslich. Folglich ist auf Grund der Schwerlöslichkeit von Tadalafil in Wasser eine Verbesserung seiner Löslichkeit erforderlich, damit orale Formulierungen eine ausreichend hohe Bioverfügbarkeit haben. WO 96/38131 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Feststoffdispersion, die einen schwerlöslichen Wirkstoff enthält, und dessen Löslichkeit durch eine Copräzipitation verbessert werden soll. Allerdings haben Versuche zur Freisetzung des Wirkstoffes Tadalafil gezeigt, dass Copräzipitate enthaltende Tabletten den Wirkstoff langsamer freisetzen als Tabletten, die den reinen Wirkstoff enthalten. Außerdem sind in Copräzipitaten auch Anteile an Tadalafil-Teilchen enthalten, die nicht im Feststoff eingebettet sind, sondern frei vorliegen. Diese freien Teilchen lösen sich schneller auf als die im Copräzipitat eingebetteten Teilchen, was gegebenenfalls zu einer unerwünschten, bimodalen Freisetzung des Tadalafils führen kann. Darüber hinaus sind Copräzipitate nur schwer reproduzierbar, und somit ist die großtechnische Herstellung mit einem entsprechenden Aufwand verbunden.
Eine alternative Möglichkeit zur Löslichkeitsverbesserung von schwerlöslichen Wirkstoffen besteht in der in WO 01/08688 bzw. WO 01/08686 offenbarten Oberflächenvergrößerung der Wirkstofifteilchen durch Vermählen bzw. Mikronisieren. Orale Formulierungen mit schneller Freisetzung sind aus der WO 01/08688 bekannt. Durch Verkleinern der Tadalafil-Teilchengröße auf unter 40 μm konnte die gewünschte Löslichkeit bzw. Freisetzung erreicht werden. Jedoch kann das Mahlen bzw. Mikronisieren von Wirkstoffen Nachteile mit sich bringen. So neigen beispielsweise mikronisierte Teilchen zur Agglomeratbildung, wodurch schwer definierbare Partikelgrößen mit wiederum schwer definierbarer Löslichkeit resultieren. Zudem wirkt sich eine mögliche zusätzliche elektrostatische Aufladung des Wirkstoffs negativ auf die Verarbeitung aus. Ein weiterer Nachteil besteht in der schlechten Fließfähigkeit des gemahlenen Wirkstoffes. So werden insbesondere bei der Verpressung von Tabletten oder Befüllung von Kapseln weitere Verarbeitungsschritte, z.B. Granulierung, erforderlich. Trotz kleiner Partikel ist oftmals jedoch die Zugabe von großen Mengen an Tensid erforderlich, um überhaupt eine ausreichende Löslichkeit zu gewährleisten. WO 2008005039 offenbart Tadalafil in fester Lösung mit einem Carrier (Eudragit® L- 100). Um Tadalafil und im Anschluß auch noch den Carrier überhaupt in Lösung zu bekommen, sind allerdings relativ große Mengen an Lösungsmittel erforderlich.
Weichkapseln aus Gelatine gefüllt mit einer Suspension von Tadalafil sind aus WO 01/08687 bekannt. Als Lösungsmittel für Tadalafil wird hierbei ein Gemisch aus PEG
(Polyethylenglykol) 400 NF LA und Polypropylenglykol verwendet. Alternativ können die
Weichkapseln auch mit einer Suspension von Tadalafil befüllt sein. Der Nachteil der in
WO 01/08687 offenbarten Kapseln besteht jedoch in der Sedimentation des aktiven pharmazeutischen Bestandteils. Dies kann zu einer Agglomeration der Wirkstoffpartikel und gegebenenfalls auch zu einer Kristallisation des Wirkstoffes führen, was wiederum eine Verschlechterung der Löslichkeit des Wirkstoffes in Wasser zur Folge hat. Um diese
Effekte zu vermeiden, ist daher eine Aufbewahrung der Kapseln bei 4°C erforderlich.
Auch WO 00/66099 offenbart Weichkapseln aus Gelatine, wobei als Lösungsmittel für den Wirkstoff ausschließlich PEG 400 NF verwendet wurde. Ein genereller Nachteil von Weichgelatinekapseln besteht allerdings in der aufwändigen Befüllung, welche z.B. spezielle Maschinen und streng klimatisierte Fabrikationsräume erforderlich macht.
Ebenfalls Weichgelatinekapseln mit einer Tadalafil-Suspension offenbart WO 95/19978 bzw. WO 97/03675. Als Tensid wird hierbei Labrafü (eine Mischung aus Mono-, Di- und Triglyzeriden und Mono- und Di-Fettsäureestern von Polyethylenglykol 300) verwendet. Der Nachteil dieser Technik liegt in der Rekristallisation von Tadalafil, wodurch dessen Freisetzung verlangsamt wird. Die Verwendung von mehr Tensid, um dieser Rekristallisation zu begegnen, resultiert nachteiligerweise in großen Kapseln.
Orale Formulierungen mit PDE-5-Inhibitoren für eine schnelle Freisetzung werden in WO 2007/002125 offenbart. Hierfür wird Sildenafil-Citrat bzw. Vardenafil-Hydrochlorid mit geschmolzener Gelatine vermischt. Allerdings bildet Tadalafil keine Salze und kann daher nur als schwerlösliche Base verwendet werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die Löslichkeit von schwerlöslichen PDE-5-Inhibitoren, insbesondere Tadalafil, in Wasser zu verbessern. Überraschenderweise wurde nun herausgefunden, dass sich Tadalafil in wässrigen Lösungen von Gelatine, die zusätzlich noch ein Polysorbat enthalten, gut löst. So konnte gezeigt werden, dass eine wässrige Lösung mit Gelatine und Polysorbat 80 Tadalafil in Lösung bringt (siehe Beispiele 1 und 2).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine wässrige Lösung eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors (PDE-5-Inhibitors), umfassend Gelatine und ein Polysorbat mit mindestens einem Fettsäurerest mit 16 oder 18 C-Atomen, insbesondere mindestens einem Stearinsäure- oder Ölsäurerest, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 61, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 81 und Polysorbat 85, stärker bevorzugt Polysorbat 80.
Wie eingangs erwähnt spaltet PDE-5 die Phosphorsäureesterbindung in cGMP, wobei 5'- GMP entsteht. Neben PDE-5 gibt es weitere, ausschließlich cGMP spaltende Phosphodiesterasen. Sie unterscheiden sich allerdings von der PDE-5 funktionell, z.B. indem sie Kofaktoren benötigen oder auch cAMP spalten. Wenn sie an der Weitergabe visueller Signale beteiligt sind, werden sie mit der Nummer 6, und, wenn sie Mangan als Kofaktor haben, mit der Nummer 9 bezeichnet. Die PDE-11 spaltet sowohl cAMP als auch cGMP.
Der Begriff Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) bezeichnet Verbindungen, die PDE-5 durch spezifische Wechselwirkung, also z.B. nicht durch Denaturierung u.a., inhibieren. Insbesondere kann unter spezifischer Inhibition eine Inhibition verstanden werden, wenn der jeweilige PDE-5-Inhibitor die PDE-5 mit einem ICsö-Wert von weniger als 100 nM, insbesondere von weniger als 10 nM, inhibiert.
Der Terminus IC50 ist in diesem Zusammenhang ein Maß für die Wirksamkeit einer Verbindung, ein bestimmtes Phosphodiesterase-Enzym (PDE-Enzym), im vorliegenden Fall PDE-5, zu inhibieren. Die IC50 gibt die Konzentration einer Verbindung an, die zu einer 50%-igen Inhibierung des Enzyms in einem„single dose response"-Experiment führt. Die Bestimmung des IC50- Wertes für eine Verbindung kann zum Beispiel durch eine bekannte in vitro-Methode, wie sie allgemein in Y. Cheng et al., Biochem. Pharmacol., 22, pp. 3099-3108 (1973) beschreiben ist, erfolgen. Bevorzugte PDE-5-Inhibitoren sind selektiv für die Inhibierung von PDE-5, d.h. sie inhibieren die PDE-5 bevorzugt gegenüber anderen Phosphodiesterasen. Ferner sind solche PDE-5 -Inhibitoren durch die folgenden Charakteristika gekennzeichnet:
(1) einen IC50- Wert für die Inhibierung von PDE-5, der mindestens 100-mal kleiner ist als der IC50-WeIt für die Inhibierung von PDE-6; (2) einen ICs0- Wert für die Inhibierung von PDE-5, der mindestens 1000-mal kleiner ist als der ICso-Wert für die Inhibierung von PDE-Ic; und
(3) einen ICsö-Wert von weniger als 10 nM für die Inhibierung von PDE-5. Bevorzugte PDE-5-Inhibitoren inhibieren PDE-5 selektiv im Vergleich zu PDE-6 und PDE-Ic. Diese Selektivität wird widergespiegelt durch die Unterschiede im IC50. Dieser Unterschied wird als ein PDE-6/PDE-5-Verhältnis von IC50- Werten ausgedrückt, d.h. das Verhältnis von dem IC50- Wert gegen PDE-6 zu dem IC50- Wert gegen PDE-5 (PDE-6/PDE- 5) ist größer als 100, stärker bevorzugt größer als 300 und am stärksten bevorzugt größer als 500.
Gleichermaßen ist das Verhältnis des IC50- Wertes gegen PDE-Ic zum IC5o-Wert gegen PDE-5 (PDE- lc/PDE-5) größer als 1.000. Bevorzugte PDE-5-Inhibitoren haben einen über 3.000-fachen Unterschied zwischen der Inhibierung von PDE-5 und PDE-Ic, stärker bevorzugt einen über 5.000-fachen Unterschied zwischen den IC50- Werten gegen PDE-5 und PDE-Ic. Die Wirksamkeit des Inhibitors, wie er durch den IC50- Wert gegen PDE-5 wiedergegeben wird, beträgt weniger als 10 nM, bevorzugt weniger als 5 nM, stärker bevorzugt weniger als 2 nM und am stärksten bevorzugt weniger als 1 nM. Beispiele von verwendbaren PDE-5-Inhibitoren schließen die folgenden Substanzen ein: Zaprinast, MY5445, Dipyridamol, Vardenafil, Sildenafil und Tadalafil. Weitere PDE-5- Inhibitoren sind z.B. in US 6,548,490; U.S. 2003/0139384, WO 94/28902 und WO 96/16644 beschrieben. Gelatine ist ein Polypeptid (MR: ca. 15.000 bis über 250.000 g/mol), das vorwiegend durch Hydrolyse des in Haut und Knochen von Tieren enthaltenen Collagens unter sauren (Typ A-Gelatine) oder alkalischen (Typ B-Gelatine) Bedingungen gewonnen wird. In der Regel enthält Gelatine bis auf Tryptophan alle essentiellen Aminosäuren und ist als reines, verdauliches Eiweiß sehr gut als Nahrungsmittelkomponente geeignet. Die Aminosäuren- Zusammensetzung der natürlichen Gelatine entspricht weitgehend der des Collagens, aus welchem sie gewonnen wurde, und variiert in Abhängigkeit von dessen Provenienz. In Wasser, und besonders beim Erwärmen, quillt Gelatine zunächst stark auf und löst sich dann in diesem unter Bildung einer viskosen Lösung, die bei einer Gelatine-Konzentration von mindestens ca. 1 Gew.-% unterhalb von ca. 35°C gallertartig erstarrt. In Pharmazie und Medizin findet Gelatine vorrangig Verwendung zu Herstellung von weichen und harten Kapseln, von Suppositorien, als Bindemittel für Tabletten, Stabilisator für Emulsionen und als Blutplasma-Extender. Unter der Bezeichnung Polysorbate werden nicht-ionische Tenside vom Typ ethoxylierter Sorbitanester zusammengefasst. Durch Abspaltung von 2 Molen Wasser aus dem sechswertigen Alkohol Sorbit entsteht Sorbitan dessen Mono-, Di- oder Triester mit Fettsäuren als nicht-ionogene Emulgatoren und Lösungsvermittler von Bedeutung sind. Werden diese Ester ethoxyliert, so entstehen die Polysorbate, welche sich gegenüber den Sorbitanestern durch eine bessere Wasserlöslichkeit auszeichnen. Im Handelsverkehr sind Polysorbate auch unter dem Markennamen Tween® von ICI America, Inc. bekannt. Einzelne Tween®-Typen sind: Tween® 20 (Polysorbat 20, Polyoxyethylen(20)sorbitan- monolaurat), Tween® 21 (Polysorbat 21, Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat), Tween® 40 (Polysorbat 40, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat), Tween® 60 (Polysorbat 60, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat), Tween® 61 (Polysorbat 61, Polyoxyethylen(4)- sorbitanmonostearat), Tween® 65 (Polysorbat 65, Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat), Tween® 80 (Polysorbat 80, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat), Tween® 81 (Polysorbat 81, Polyoxyethylen(5)sorbitanmonoleat) und Tween® 85 (Polysorbat 85, Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat). Die netzenden, oberflächenaktiven und/oder solubili- sierenden Eigenschaften der Polysorbate hängen weitgehend von der Zahl der Ethoxy- Anteile im Molekül, gleichzeitig aber auch von dem eingebauten Fettsäurerest ab. Wegen ihrer Wasserlöslichkeit und infolge ihrer ökotoxikologischen Unbedenklichkeit finden sie vorwiegend Verwendung als Emulgatoren in der Kosmetik- und Nahrungsmittel-Industrie, sowie auch als Phasentransfer-Katalysatoren. In den wässrigen Lösungen der vorliegenden Erfindung hat sich Polysorbat mit mindestens einem Fettsäurerest mit 16 oder 18 C- Atomen als nützlich erwiesen. Insbesondere ein Polysorbat mit mindestens einem (1, 2 oder 3) Stearinsäure- oder Ölsäurerest hat sich als nützlich erwiesen. Bevorzugt ist das Polysorbat ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 61, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 81 und Polysorbat 85. Stärker bevorzugt ist das Polysorbat in der erfmdungsgemäßen Lösung Polysorbat 80.
Bevorzugte PDE-5 -Inhibitoren, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung zum Einsatz kommen, sind Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil. Sildenafil ist der internationale Freiname für die Verbindung l-{[3-(l-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-li/-pyrazolo- [4,3 -d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl] sulfonyl } -4-methylpiperazin, welche besser bekannt unter dem Namen Viagra® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion beim Mann vermarktet wird. Sildenafil war der erste Arzneistoff der Wirkstoffklasse der PDE-5- Inhibitor. Vardenafil ist der Freiname des Wirkstoffes l-{[3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl- 3 ,4-dihydroimidazo [5 , 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxyphenyl] sulfonyl } -4-ethylpiperazin, welcher unter den Handelsnamen Levitra bzw. Vivanca® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion vermarktet wird. Tadalafil (IUPAC-Name (6i?,12ai?)-6-(l,3-Benzodioxol-5- yl)-2-methyl- 1 ,2,3 ,4,6,7, 12, 12a-octahydropyrazino-[2', 1 ':6, 1 ]pyrido-[3 ,4-b]indol- 1 ,4-dion) ist unter dem Handelsnamen Cialis® ebenfalls zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bekannt.
Mit einer Halbwertszeit von 17,5 Stunden weist Tadalafil jedoch eine im Vergleich zu Sildenafil und Vardenafil deutlich größere Halbwertzeit auf. Während die Wirkung bei Sildenafil 4 bis 6 Stunden und bei Vardenafil 8 bis 12 Stunden anhält, kann sie bei Tadalafil bis zu 36 Stunden andauern. Gewöhnlich setzt die Wirkung eine Stunde nach der Verabreichung ein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist daher Tadalafil ein bevorzugter PDE-5-Inhibitor.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung vorzugsweise eine wässrige Lösung eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors (PDE-5-Inhibitors), umfassend Gelatine und Polysorbat mit mindestens einem Fettsäurerest mit 16 oder 18 C-Atomen, insbesondere mindestens einem Stearinsäure- oder Ölsäurerest, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 61, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 81 und Polysorbat 85, stärker bevorzugt Polysorbat 80, wobei der PDE-5 -Inhibitor Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, bevorzugt Tadalafil, ist.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine wässrige Lösung eines Phophodiesterase-5 -Inhibitors (PDE-5 -Inhibitors), umfassend Gelatine und Polysorbat mit mindestens einem Stearinsäure- oder Ölsäurerest, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 61, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 81 und Polysorbat 85, stärker bevorzugt Polysorbat 80, wobei der PDE-5-Inhibitor in einer
Konzentration (Gewichtsverhältnis) anwesend ist von 1% bis 10%, bezogen auf die Bestandteile der Lösung ohne Wasser. Beispielweise kann der PDE-5-Inhibitor in einer
Konzentration (Gewichtsverhältnis) von 1% bis 9%, 2% bis 8%, 3% bis 7%, oder sogar 3-
4% bezogen auf die festen Bestanteile ohne Wasser vorliegen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine wässrige Lösung eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors (PDE-5 -Inhibitors), umfassend Gelatine und Polysorbat mit mindestens einem Fettsäurerest mit 16 oder 18 C-Atomen, insbesondere mindestens einem Stearinsäure- oder Ölsäurerest, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 61, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 81 und Polysorbat 85, stärker bevorzugt Polysorbat 80, wobei die Gelatine in einer Konzentration (Gewichtsverhältnis) anwesend ist von mindestens 15%, mindestens 18%, mindestens 20%, mindestens 22%, mindestens 24% mindestens 26%, mindestens 28%, mindestens 30%, bevorzugt 32% bezogen auf die gesamte Lösung. Eine wässrige Lösung von Gelatine in einer Konzentration (Gewichtsverhältnis) von 32 % würde beispielsweise bedeuten, dass 32 g Gelatine in 68 g (Wasser und ggf. weitere Bestandteile wie z.B. der PDE-5-Inhibitor) gelöst sind.
Noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine wässrige Lösung eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors (PDE-5-Inhibitors), umfassend Gelatine und Polysorbat mit mindestens einem Fettsäurerest mit 16 oder 18 C-Atomen, insbesondere mindestens einem Stearinsäure- oder Ölsäurerest, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 61, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 81 und Polysorbat 85, stärker bevorzugt Polysorbat 80, wobei die Gelatine in einer Konzentration (Gewichtsverhältnis) anwesend ist von höchstens 51%, höchstens 52%, höchstens 53%, höchstens 54%, höchstens 55%, höchstens 56%, höchstens 57%, höchstens 58%, höchstens 59% oder höchstens 60%, bevorzugt höchstens 56%, höchstens 57%, höchstens 58%, höchstens 59% oder höchstens 60%, stärker bevorzugt höchstens 58%, höchstens 59% oder höchstens 60% und am stärksten bevorzugt höchstens 60% bezogen auf die gesamte Lösung.
Wie bereits oben erwähnt, enthält die wässrige Lösung eines PDE-5-Inhibitors neben Gelatine auch Polysorbat mit mindestens einem Fettsäurerest mit 16 oder 18 C-Atomen, insbesondere mindestens einem Stearinsäure- oder Ölsäurerest, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 61, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 81 und Polysorbat 85, wobei Polysorbat 80 stärker bevorzugt ist. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Polysorbat, insbesondere Polysorbat 80, in der erfindungsgemäßen Lösung in einer Konzentration (Gewichtsverhältnis) von 8% bis 43% bezogen auf die Bestandteile der Lösung mit Ausnahme von Wasser anwesend. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Polysorbat, insbesondere Polysorbat 80, in einer Konzentration von 10% bis 40% anwesend. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist das Polysorbat, insbesondere Polysorbat 80, in einer Konzentration von 12% bis 35% anwesend. In einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform ist das Polysorbat, insbesondere Polysorbat 80, in einer Konzentration von 14% bis 30% anwesend. Insbesondere ist das Polysorbat, insbesondere Polysorbat 80, in der erfindungsgemäßen Lösung in einer Konzentration von 16% bis 25% anwesend. In einer insbesondere bevorzugten Ausführungsform ist das Polysorbat, insbesondere Polysorbat 80, in der erfindungsgemäßen Lösung in einer Konzentration von 17% bis 22% anwesend. In einer besonders stark bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Polysorbat, insbesondere Polysorbat 80, in der erfindungsgemäßen Lösung in einer Konzentration von 18% bis 20% anwesend. In der am stärksten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Polysorbat 80 in der erfindungsgemäßen Lösung in einer Konzentration von 19% anwesend. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Lösung eines PDE-5 -Inhibitors, wobei der PDE-5 -Inhibitor in einer wässrigen Lösung von Gelatine und Polysorbat mit mindestens einem Fettsäurerest mit 16 oder 18 C-Atomen, insbesondere mindestens einem Stearinsäure- oder Ölsäurerest, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 61, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 81 und Polysorbat 85, stärker bevorzugt Polysorbat 80, gelöst wird. Der Begriff Lösen ist dem Fachmmann bestens bekannt. In diesem Zusammenhang ist dem Fachmann ebenfalls bekannt, dass durch Parameter wie Wahl der Temperatur des Lösungsmittels und der Polarität des Lösungsmittels sowie durch Rühren der Lösung der Lösungsvorgang entsprechend beeinflusst werden kann. Im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist für den Fachmann offensichtlich, dass es für das Lösen der Gelatine nicht von Bedeutung ist, ob das Lösungsmittel Wasser oder die Gelatine vorgelegt wird. Ebenso ist für den Lösungsvorgang der Gelatine der Zeitpunkt der Hinzugabe des Polysorbates nicht entscheidend. Es wird allerdings nach bisherigem Wissenstand davon ausgegangen, dass es nicht vorteilhaft ist, den PDE-5 -Inhibitor, insbesondere Tadalafϊl, vorzulegen und den lösungsvermittelnden Stoff Polysorbat nach dem PDE-5-Inhibitor zu der Gelatine Lösung zuzugeben.
Die erfindungsgemäße wässrige Lösung eines PDE-5-Inhibitors kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Wasser wird in einem Gefäß vorgelegt, Gelatine wird abgewogen und gleichmäßig auf die Oberfläche aufgestreut. Dies wird im Anschluss für ca. 30 Minuten bei Raumtemperatur bis zur Quellung stehengelassen und danach unter Rühren erwärmt. Zum Lösen der Gelatine wird kurzzeitig unter Rühren (z.B. 350 UpM, Umdrehungen p_ro Minute) auf z.B. ca. 80°C erwärmt. Nun kann man entweder direkt einen lösungsvermittelnden Stoff hinzugeben, die Lösung dann auf ca. 35-50°C abkühlen lassen, um eine zu hohe thermische Einwirkung auf den pharmazeutisch aktiven Bestandteil zu vermeiden, und dann einen PDE-5-Inhibior hinzugeben oder man kann die Lösung direkt auf ca. 35-5O0C abkühlen lassen und dann einen lösungsvermittelnden Stoff und einen PDE-5-Inhibitor hinzugeben.
Der Begriff PDE-5 -Inhibitor wird hierbei wie oben stehend verwendet und umfasst bevorzugt Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafϊl, insbesondere Tadalafil.
Der lösungsvermittelnde Stoff ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Polysorbat mit mindestens einem Fettsäurerest mit 16 oder 18 C-Atomen, insbesondere mindestens einem Stearinsäure- oder Ölsäurerest, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 61, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 81 und Polysorbat 85, stärker bevorzugt Polysorbat 80. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des Verfahrens zur Herstellung einer wässrigen Lösung eines PDE-5-Inhibitors ist die wässrige Lösung wie vorstehend definiert.
Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer gelatinierten Zusammensetzung, wobei die wie vorstehend definierte wässrige Lösung oder die nach dem vorstehend definierten Verfahren erhaltene wässrige Lösung abgekühlt und gegebenenfalls getrocknet wird.
Die erfindungsgemäße wässrige Lösung oder die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene wässrige Lösung kann abgekühlt werden, so dass eine feste Suspension erhalten wird, in welcher der PDE-5-Inhibitor nicht gelöst, sondern fein verteilt vorliegt. Je nachdem, welche Ausgussform verwendet wird, z.B. runde Formen, ovale Formen oder Bärchenformen, kann die gelatinierte Zusammensetzung in verschiedenen Formen erstarren. Gegebenenfalls wird die erhaltene gelatinierte Zusammensetzung anschließend getrocknet, beispielsweise im Umlufttrockenschrank, bis ein Restfeuchtegehalt von kleiner als z.B. 5% messbar ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann somit in lediglich zwei Prozessschritten durchgeführt werden, beinhaltend (a) das Lösen des aktiven pharmazeutisch Bestandteils in wässriger Gelatinelösung mit Polysorbat und (b) das Abkühlen dieser Lösung. Folglich kann die Zubereitung der erfindungsgemäßen Suspensionen bzw. gelatinierten Zusammensetzungen in einem sehr zeiteffizienten Herstellungsverfahren erfolgen. Zusätzlich hat dieses Verfahren den großen Vorteil, dass es schonend mit wenig Wärmebehandlung durchgeführt wird, so dass auch nur sehr wenige Abbauprodukte des aktiven pharmazeutischen Bestandteils entstehen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine wässrige Lösung oder eine gelatinierte Zusammensetzung, die nach einem der vorstehend definierten Verfahren erhalten werden kann. Die wie vorstehend definierte wässrige Lösung oder die wie vorstehend definierte gelatinierte Zusammensetzung kann entweder zu einem Arzneimittel weiterverarbeitet werden oder schon als fertiges Arzneimittel, z.B. mit einem Lack überzogen, verabreicht werden. Folglich betrifft die vorliegende Erfindung auch die wie vorstehend definierte wässrige Lösung oder die wie vorstehend definierte gelatinierte Zusammensetzung zur Verwendung als Arzneimittel.
Die erfindungsgemäße Lösung kann beispielsweise in Form von Säften oder Sirupen verabreicht werden. Die Begriffe Saft und Sirup werden hierbei wie dem Fachmann geläufig verwendet.
Ferner kann die erfindungsgemäße Lösung auch in Form einer gelatinierten Zusammensetzung insbesondere oral verabreicht werden, wobei die gelatinierte Zusammensetzung prinzipiell in alle denkbare Formen, beispielsweise in Form von Bärchen oder Penissen, gegossen werden kann. Eine gastrointestinale Absorption kann durch Resorption nach oraler Aufnahme über den Darm ermöglicht werden.
Zusätzlich kann die Lösung in einer Verpackung in Taschen- oder Beutelform, als so genanntes Sachet, abgefüllt werden. Dies ermöglicht sowohl eine mögliche Weiterformulierung der Lösung als auch eine direkte orale Verabreichung.
Gelatine selber ist ein thermoreversibles Hydrokolloid, welches die unter den Hydrokolloiden einzigartige Eigenschaft aufweist, bereits bei Raumtemperatur zu schmelzen. Da in dem erfindungsgemäßen Verfahren keine freien Teilchen des PDE-5- Inhibitors, insbesondere von Tadalafil, anfallen, wird der pharmazeutisch aktive Bestandteil also in die Gelatine eingebettet, was eine rasche Freisetzung des Wirkstoffes ermöglicht. Also wird durch die erfindungsgemäße Formulierung eine Verbesserung der Löslichkeit von PDE-5-Inhibitoren erzielt. Diese Löslichkeitsverbesserung wiederum führt zu einer schnellen Anflutung im Blut, so dass während der Magen-Darm-Passage auch weniger Nebenwirkungen auftreten.
Die festen Suspensionen können in Form von Tabletten, Pulvern oder Aerosolen verabreicht werden.
Der Begriff Tablette wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft feste, verschieden geformte Arzneizubereitungen, die aus feinkristallinen, gepulverten oder granulierten Arzneistoffen in der Regel unter Zusatz von Füll-, Binde-, Spreng-, Gleitmitteln oder anderen Hilfsstoffen durch Pressen hergestellt werden. Der Zusatz dieser Hilfsstoffe ist im Falle der erfindungsgemäßen festen Suspensionen obligatorisch, da die Aufgabe dieser Hilfsstoffe primär bereits von der Gelatine übernommen wird. Tabletten sind meist als kreisrunde oder ovale Scheiben (Plätzchen, Pastillen), Täfelchen, Zylinder, Kugeln (Pillen), Kugelabschnitte usw. gestaltet. Der Begriff Pulver wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft im Zusammenhang mit der Verwendung als Arzneimittel gleichmäßige Mischungen von festen feinzerteilten Arzneistoffen. Nach der Korngröße ist eine grobe Einteilung der Pulver in Grob-, Fein- und Feinstpulver üblich, eine genauere Klassifizierung pulverförmiger Schüttgüter erfolgt über ihre Schüttdichte und durch Siebanalyse. Zur Abgrenzung von gröberen Teilchen wird im Allgemeinen ein körniger bis pulverförmiger Stoff als Granulat bezeichnet. Der Begriff Aerosol wird hierin wie dem Fachmann geläufig verwendet und bezeichnet kolloide Systeme aus Gasen, beispielsweise Luft, mit darin verteilten kleinen festen Teilchen von beispielsweise 10~7 bis 10"3 cm Durchmesser. Das Aerosol kann mittels eines Trockenpulverinhalators oder eines Aerosols-Sprays verabreicht werden. Treibmittel für ein Aerosol-Spray beinhalten Dichlorfluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetra- fluorethan, Hydrofluoralkane, Kohlenstoffdioxid oder Inertgase, sind aber nicht auf diese beschränkt. Die Darreichungsform als Aerosol eignet sich insbesondere zu lokalen Verabreichung eines PDE-5-Inhibitors für die lokale Behandlung von Atemwegserkrankungen, bei denen die Inhibierung von PDE-5 von therapeutischem Nutzen ist, beispielsweise wie nachfolgend behandelt zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie. Diese Form der Verabreichung ermöglicht im Gegensatz zu einer Darreichungsform, bei welcher der Wirkstoff systemisch verteilt wird, eine lokale Wirkstoffentfaltung.
Typische Tagesdosen für Tadalafil reichen im Allgemeinen von etwa 0,5 mg bis etwa 100 mg. In manchen Ausführungen ist der PDE-5 -Inhibitor in einer Menge von etwa 0,5 mg bis etwa 20 mg anwesend. In anderen Ausführungen liegt der PDE-5-Inhibitor in einer Menge von etwa 0,5 mg bis etwa 5 mg vor. In weiteren Ausführungen liegt der PDE-5-Inhibitor in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 20 mg vor. Allgemein üblich wird Tadalafil in
Tagesdosen von 2,5 mg, 5 mg, 10 mg und 20 mg angeboten. In Abhängigkeit von der Halbwertszeit des PDE-5-Inhibitors und der Bioverfügbarkeit über die gewählte Route der
Verabreichung kann die Dosierung entsprechend angepasst werden, um einen zufrieden stellenden therapeutischen Effekt zu erzielen.
Die wie vorstehend definierte wässrige Lösung oder die wie vorstehend definierte gelatinierte Zusammensetzung eignet sich zur Behandlung einer Krankheit, bei welcher die Inhibierung von PDE-5 von therapeutischem Nutzen ist. Insbesondere eignet sich die erfindungsgemäße wässrige Lösung oder die erfindungsgemäße gelatinierte Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Erektionsstörung, vorzeitigem Samenerguss, sexueller Funktionsstörung bei Frauen, polyzystischem Ovariensyndrom (PCOS), gutartiger Prostatahyperplasie (benigne Prostatahyperplasie, BPH), Regelschmerzen (Dysmenorrhoe), zerebrovaskulärer Krankheit, Hirnschlag, Optikusneuropathie, Osteoporose, Kachexie, hydropischer Herzdekompensation, ischämischer Herzerkrankung, Artheriosklerose, peripherer Arterienerkrankung, Bluthochdruck, Thrombozythämie, Autoimmunerkrankung, Entzündungskrankheit, Krebs, Krankheiten, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind, Hyperglykämie, gestörter Glukosetoleranz, Diabetes, Insulinresistenz-Syndrom, glomerulärer Niereninsuffizienz, Nierenentzündung, Nierenversagen, erhöhtem Innenaugendruck, grünem Star, Makuladegeneration, Atemwegserkrankungen, tubulärer interstitieller Lungenerkrankung, akutem respiratorischem Distresssyndrom (ARDS), pulmonalartieller Hypertonie, urologischen Krankheiten, überaktiver Blase, Blasenaustrittsobstruktion und Inkontinenz.
PDE-5 selber ist ein Schlüsselenzym in der Regulation des cGMP-Spiegels im glatten Muskel von erektilem Schwellkörpergewebe. Der physiologische Mechanismus der Erektion beinhaltet die Freisetzung von Stickoxid im Schwellkörper während der sexuellen Stimulation. Das freigesetzte Stickoxid aktiviert im Anschluss das Enzym Guanylatzyklase, was zu einem erhöhten Spiegel von cGMP fuhrt, welches seinerseits die Entspannung der glatten Muskulatur im Schwellkörper hervorruft. Die Entspannung der glatten Muskulatur ermöglicht das Einströmen von Blut in den Schwellkörper und führt somit zur Erektion.
Die Inhibierung von PDE-5 hemmt den Abbau von cGMP. Daher ermöglicht es die Hemmung von PDE-5, den cGMP-Spiegel aufrechtzuerhalten, was folglich auch zu einer anhaltenden Entspannung der glatten Muskulatur des Schwellkörpers führt. Dies ermöglicht eine (länger) andauernde und/oder verbesserte Erektion des Schwellkörpers.
Damit der Penis als in Betracht kommender Schwellkörper überhaupt erigiert, müssen die folgenden Ereignisse eintreten: (1) Erweiterung derjenigen Arterien, welche den Blutfluß zu den Hohlräumen des Schwellkörpers regulieren; (2) Entspannung des trabekulären glatten Muskels, der die„Verstopfung" des Penis mit Blut erleichtert, und (3) Kompression der Venen durch die sich ausdehnenden trabekulären Wände, um die venöse Ausströmung des Blutes zu vermindern. Die Unfähigkeit, eine Erektion zu bekommen oder ausreichend lange halten zu können, wird im Sprachgebrauch als Impotenz oder auch Mannesschwäche bezeichnet. Neutral wird dieser Begriff heute unter dem Begriff der erektilen Dysfunktion gefasst. Als mögliche Ursache für Impotenz sind neben neurogenen, endokrinologischen und psychischen auch vaskulogene Gründe identifiziert worden, wobei letztere als häufigster Grund für Impotenz angesehen werden. Vaskulogene Impotenz wird durch Änderungen des Blutflusses in den Penis und aus diesem heraus hervorgerufen. Zur Behandlung solch einer erektilen Dysfunktion haben sich PDE-5-Inhibitoren als äußerst wirksam erwiesen, neben Sildenafil und Vardenafil vor allem Tadalafil.
Folglich eignet sich die vorstehend definierte wässrige Lösung eines PDE-5 -Inhibitors oder die wässrige Lösung eines PDE-5-Inhibitors, insbesondere von Tadalafil, ggf. auch erhältlich nach dem vorstehend definierten Verfahren bzw. die gelatinierte Zusammensetzung erhältlich nach dem vorstehend definierten Verfahren bevorzugt zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.
Unter pulmonaler Hypertonie sowie pulmonal-arterieller Hypertonie werden Krankheiten verstanden, die durch einen zunehmenden Anstieg des Gefäßwiderstandes und einen Anstieg des Blutdrucks im Lungenkreislauf gekennzeichnet sind, wobei diese Symptomatik oftmals mit einer darauf folgenden Rechts-Herzinsuffizienz verbunden ist. Oftmals leiden die Patienten unter stark eingeschränkter Leistungsfähigkeit, Kreislaufstörungen und Müdigkeit.
Eine pulmonale Hypertonie tritt oftmals als Folge einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (chronic obstructive rjulonary disease, COPD) ein, aber auch ein sekundäres Auftreten von pulmonaler Hypertonie als Folge anderer Erkrankungen, wie z.B. Lungenembolie, Lungenfibrose, Sarkoidose, Asthma, AIDS, Sichelzellenanämie, Sklero- dermie und angeborener Herzfehler ist möglich.
Im Gegensatz zur sekundären pulmonalen Hypertonie stellt die selten auftretende primäre (oder idiopathische) pulmonale Hypertonie keine Komplikation einer anderen Grunderkrankung dar. Folglich sind bei einer primären (oder idiopathischen) pulmonalen Hypertonie im Gegensatz zur sekundären Hypertonie die Ursachen nicht genau bekannt. Als mögliche Ursachen für einen erhöhten Tonus der Blutgefäße werden eine verstärkte Freisetzung von Blutgefäß kontrahierenden Faktoren, wie z.B. Endothelin und Thromboxan, sowie eine verminderte Produktion relaxierender Faktoren, wie z.B. Stickstoffmonoxid und Prostazyklin, diskutiert. Eine dauerhaft erfolgreiche Behandlung der Symptomatik einer pulmonalen Hypertonie setzt voraus, dass eine zur pulmonalen Hypertonie führende Grunderkrankung rechtzeitig beseitigt wird, und zwar bevor eine fixierte pulmonale Hypertonie eingetreten ist. Wird solch eine Behandlung zu spät durchgeführt oder ist sie medizinisch nicht möglich, so besteht nur noch die Möglichkeit einer palliativen Behandlung mit Medikamenten oder eine Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantation. Aus diesem Grund erfolgt bei Kindern mit angeborenem Herzfehler eine Operation möglichst frühzeitig, so dass sich eine pulmonale Hypertonie nicht entwickeln kann. Die hierfür erforderlichen technischen Möglichkeiten (Herz-Lungen-Maschine) und die chirurgische Erfahrung bei der Korrektur angeborener Herzfehler schon im Säuglings- oder Kleinkindalter liegen vor.
Im Allgemeinen gilt die medikamentöse Therapie des pulmonalen Hochdrucks als schwierig. Seit kurzem stehen jedoch einige Arzneistoffe für die Therapie der pulmonalen Hyperthonie zur Verfügung, welche - teilweise mit Einschränkungen— auch schon für die Therapie zugelassen sind.
Eine Einteilung der Herzkrankheiten erfolgt nach der so genannten NYHA-Klassifikation, einem ursprünglich von der New York Heart Association veröffentlichten Schema für die Einteilung von Herzerkrankungen. Am häufigsten wird sie zur Einteilung der Herzinsuffizienz in verschiedene Stadien entsprechend der Leistungsfähigkeit des Patienten verwendet (NYHA-Stadien I bis IV), daneben gibt es Anpassungen an andere Erkrankungen, wie z.B. die pulmonale Hypertonie. Je nach Schweregrad der Erkrankung empfehlen die internationalen Leitlinien der Konsensuskommission des 3. PAH- Weltsymposiums in Venedig 2003 (Galie N. et al: Comparative analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J. Am. Coli. Cardiol. 2004 Jun 16; 43(12 Suppl S):81S- 88S) im NYHA-Stadium III (Herzerkrankung mit höhergradiger Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei gewohnter Tätigkeit, geringe körperliche Belastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina Pectoris) neben Endothelin-Rezeptoragonisten oder Prostacyclin- Analoga auch PDE-5 -Inhibitoren, welche die Lungengefäße erweitern. Folglich eignet sich die vorstehend definierte wässrige Lösung eines PDE-5 -Inhibitors oder die wässrige Lösung eines PDE-5 -Inhibitors, insbesondere von Tadalafil, erhältlich nach dem vorstehend definierten Verfahren bzw. die gelatinierte Zusammensetzung erhältlich nach dem vorstehend definierten Verfahren bevorzugt auch zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung auch eine wie vorstehend definierte wässrige Lösung eines PDE-5 -Inhibitors oder die wässrige Lösung eines PDE-5-Inhibitors erhältlich nach dem vorstehend definierten Verfahren bzw. die gelatinierte Zusammensetzung erhältlich nach dem vorstehend definierten Verfahren zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Inhibierung von PDE-5 von therapeutischem Nutzen ist, insbesondere wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Erektionsstörung, vorzeitigem Samenerguss, sexueller Funktionsstörung bei Frauen, polyzystischem Ovariensyndrom (PCOS), gutartiger Prostatahyperplasie (benigne Prostatahyperplasie, BPH), Regel- schmerzen (Dysmenorrhoe), zerebrovaskulärer Krankheit, Hirnschlag, Optikusneuropathie, Osteoporose, Kachexie, hydropischer Herzdekompensation, ischämischer Herzerkrankung, Artheriosklerose, peripherer Arterienerkrankung, Bluthochdruck, Thrombozythämie, Autoimmunerkrankung, Entzündungskrankheit, Krebs, Krankheiten, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind, Hyperglykämie, gestörter Glukosetoleranz, Diabetes, Insulinresistenz-Syndrom, glomerulärer Niereninsuffizienz, Nierenentzündung, Nierenversagen, erhöhtem Innenaugendruck, grünem Star, Makuladegeneration, Atemwegserkrankungen, tubulärer interstitieller Lungenerkrankung, akutem respiratorischem Distresssyndrom (ARDS), pulmonalartieller Hypertonie, urologischen Krankheiten, überaktiver Blase, Blasenaustrittsobstruktion und Inkontinenz, bevorzugt Erektions- Störungen und pulmonaler Hypertonie.
Ein großer Vorteil der Verwendung von Gelatine zur Herstellung eines Arzneimittels besteht zusätzlich darin, dass Gelatine selber alle herkömmlichen Hilfsstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln in einem darstellt. Dies führt dazu, dass prinzipiell auf Tablettenhilfsmittel wie Bindemittel, Füllmittel oder Tablettensprengmittel verzichtet werden kann, bzw. bei einer Weiterverarbeitung diese in erheblich reduziertem Maße verwendet werden können.
Tablettenhilfsmittel, die für die Herstellung von Tabletten als erfindungsgemäße Arzneimittel verwendet werden können, umfassen pH-Puffer, Tablettensprengmittel,
Verdünnungsmittel, Binder, Emulgatoren, Gleitmittel, Benetzer, Geschmacksstoffe,
Farbmittel, Stabilisatoren und dergleichen. Weitere Komponenten, die in oralen
Darreichungsformen aufgenommen werden können, sind dem Fachmann bekannt oder werden diesem offensichtlich werden. Siehe: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. Auflage (Lippincott, Williams and Williams Publishing), S. 859.
Unter Puffergemischen werden Substanzgemische verstanden, deren pH- Wert in wässrigen Lösungen recht unempfindlich gegen Säure- oder Basezusatz ist. Puffer beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Natriumacetat, Sorbitanmonolaureat, Triethanolaminnatrium- acetat oder Triethanolaminoleat.
Der Begriff Tablettensprengmittel wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft Hilfsstoffe, die für den raschen Zerfall von Tabletten in Wasser oder Magensaft und für die Freisetzung des Wirkstoffes in resorbierbarer Form sorgen. Je nach Wirkungsmechanismus handelt es sich im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung um Substanzen, welche die Porosität der Komprimate erhöhen und ein großes Absorptionsvermögen für Wasser besitzen, wie beispielsweise Stärke, Cellulose-Derivate, Alginate, Dextrane, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon), oder um Hydrophilierungsmittel, die für die Benetzung der Komprimatpartikel sorgen, wie beispielsweise die oben erwähnten Polysorbate. Tablettensprengmittel umfassen die folgenden Verbindungen, sind aber nicht auf diese beschränkt: quervernetzte Polyvinylpyrollidone (z.B. Crospovidone, beispielsweise Polyplasdone XL erhältlich von GAF), quervernetzte Carboxymethyl- cellulose (z.B. Croscarmellose, beispielsweise Ac-di-sol® erhältlich von FMC); Alginsäure, Calciumsilicat und Natriumcarboxymethylstärken (z.B. Explotab erhältlich von Edward Medell Co., Inc.); Methylcellulose; Agarbentonit; Alginsäure; Calciumcarbonat; Polysorbate; Natriumlaurylsulfat; oder Lactose. Verdünnungsmittel oder Verdünner sind im Allgemeinen solche Verbindungen, die geeignet sind, konzentrierte Stoffe zu verdünnen. Geeignete Verdünner im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche, die im Allgemeinen in pharmazeutischen Formulierungen nützlich sind, die unter Verwendung von Presstechniken hergestellt werden. Verdünner beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Dicalciumphophat-Dihydrat (z.B., Di-Tab® erhältlich von Stauffer), Zucker, die durch Co-Kristallisation mit Dextrin weiterverarbeitet worden sind (z.B. co-kristallisierte Saccharose und Dextrin, beispielsweise Di- Pak® erhältlich von Amstar); Lactose; Calciumphosphat; Cellulose; Kaolin; Manitol; Natriumchlorid; trockene Stärke; gepulverter Zucker; und dergleichen. Binder sind solche Verbindungen, welche die Adhäsion verbessern. Binder beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Wasser, Ethanol, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Gelatine oder Zucker, einschließlich Saccharose, Dextrose, Melasse und Lactose.
Gleitmittel sind solche Hilfsstoffe, welche die Fließeigenschaften der zur Tablettierung vorgesehenen Granulate im Fülltrichter und Füllschuh der Tablettiermaschine verbessern. Gleitmittel beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Stearinsäure, Polyethylenglycol, oder Stearate beispielsweise Magnesiumstearat. Benetzer sind grenzflächenaktive Stoffe, welche die Oberflächenspannung herabsetzen, und insbesondere beim Dispergieren und Naß-Zerkleinern, sowie bei der Herstellung von Suspensionen und Emulsionen von technischer Bedeutung sind. Benetzer beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Polysorbate, Glycerin, Stärken und dergleichen.
Geschmacksstoffe im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Verbindungen, die geeignet sind, eine Arznei auf eine bestimmte Geschmacksempfindung einzustellen. Gewöhnliche Geschmacksstoffe können für die Tabletten der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wie beispielsweise beschrieben in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott, Williams und Wilkins Publishing), welches durch Bezugnahme in den Rahmen der vorliegenden Anmeldung aufgenommen wird. Prinzipiell werden in den Arzneimitteln gemäß der vorliegenden Erfindung auf Grund des angenehmen Eigengeschmacks der Gelatine keine Geschmacksstoffe zusätzlich benötigt. Jedoch können die erfindungsgemäßen Arzneimittel bis zu 2 Gew.-% eines Geschmacksstoffes beinhalten.
Unter Farbmitteln werden im Allgemeinen alle farbgebenden Stoffe verstanden, wobei es sich hierbei sowohl um anorganische farbgebende Stoffe als auch organische farbgebende Stoffe handelt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können gewöhnliche Farbmittel wie beispielsweise Farbstoffe und/oder Pigmente können verwendet werden, die den Arzneimittel- und Lebensmittel-Kriterien entsprechen, wie beispielsweise beschrieben in Handbook of Pharmaceutical Excipients der American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, Seiten 81-90 (1986), welches durch Bezugnahme in den Rahmen der vorliegenden Anmeldung aufgenommen wird.
Die wie vorstehend definierte wässrige Lösung des PDE-5 -Inhibitors oder die gemäß dem vorstehend definierten Verfahren erhaltene wässrige Lösung des PDE-5 -Inhibitors bzw. die nach dem vorstehend definierten Verfahren erhaltene gelatinierte Zusammensetzung kann auch in Kapseln abgefüllt werden.
Der Begriff Kapsel wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft eine in der pharmazeutischen Industrie häufig verwendete Verpackungsform, welche in verschieden großen, gegebenenfalls gefärbten Hüllschichten aus Gelatine, Wachs oder Oblatenmaterial eine feste, halbfeste oder flüssige Substanz, im vorliegenden Fall die erstarrte wässrige Lösung eines PDE-5 -Inhibitors bzw. die gelatinierte Zusammensetzung erhältlich nach dem vorstehend definierten Verfahren, enthält. Am häufigsten werden Gelatinekapseln verwendet, wobei zwischen solchen aus Weichgelatine oder Hartgelatine unterschieden wird. Hartgelatinekapseln werden aus reiner Gelatinemasse ohne Weichmacher in Form von zwei ineinander steckbaren zylindrisch geformten Hohlformen mit halbkugeligem Boden gefertigt. Diese Kapselhälften sind in unterschiedlichen Größen erhältlich. Der Wassergehalt der Hartgelatine beträgt zwischen 10 und 12%. Zur Erhaltung ihrer Festigkeit und Elastizität dürfen die Kapseln nicht zu trocken, aber auch nicht zu feucht gelagert werden. Hartgelatinekapseln können im Gegensatz zu den nachfolgend behandelten Weichgelatinekapseln relativ einfach mit dem Füllgut befüllt werden und dienen hauptsächlich zur Aufnahme von festen Zubereitungen (Pulver, Granulate, Pellets, Mikrokapseln). Mit Hilfe des Rillen-Nocken-Mechanismus des sogenannten SNAP-FIT®- Systems werden die Hartgelatinekapseln verschlossen, so dass ein ungewolltes Öffnen von Kapseln verhindert wird; andere Verschlusssysteme sind unter den Namen STAR-LOCK® und LOK-CAPS® bekannt. Ist der Inhaltsstoff der Kapsel besonders feuchtigkeitsempfindlich, so kann die Kapsel zugeklebt, zugeschweißt oder mit einer Banderole versehen werden.
Weichgelatinekapseln gibt es in vielen unterschiedlichen Formen. Gegenüber den Hartgelatinekapseln besitzen sie eine dickere, aber elastischere, weiche Hülle, deren Elastizität durch Zugabe von Weichmachern, wie Sorbitol oder Glycerol, erzielt wird. Der Wassergehalt dieser Kapseln liegt mit 7-8% unter dem von Hartgelatinekapseln. Gegen- über der relativ unproblematischen Befüllung der Hartgelatinekapseln mit Standard- Kapselabfüllmaschinen sind jedoch bei der Abfüllung von Weichgelatinekapseln aufwändige Abfüllbedingungen erforderlich. So muss die Abfüllung von Weichgelatinekapseln z.B. mit speziellen Maschinen und in streng klimatisierten Fabrikationsräumen erfolgen.
Im Anschluss können die Kapseln einer Nachbehandlung unterzogen werden. Eine mögliche Nachbehandlung betrifft das Bedrucken der Kapseln mit Arzneifarbstoffen enthaltenden Farbstofflösungen zu deren Identifikation, Überziehen der Kapseln mit Filmbildnern wie Celluloseacetatphthalat oder Polyacrylaten für eine Magensaftresistenz und/oder Aufsprühen eines thermoplastischen Kunststoffes wie Polyvinylacetat oder Glycerololeaten im Dragierkessel zur Verbesserung der Gleitfähigkeit.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Abfüllung in Hartgelatinekapseln bevorzugt.
Bedingt durch den Gebrauch von Gelatine kann auf die Verwendung von zusätzlichen, hygroskopischen Substanzen verzichtet werden. Folglich weisen die erfindungsgemäßen Kapseln einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5% auf, und somit liegt der Gehalt an Feuchtigkeit der Kapseln der vorliegenden Erfindung unter dem der WO 01/08687. Noch ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens für ein Arzneimittel besteht darin, dass im Gegensatz zu den bitter schmeckenden Sildenafilcitrat und Vardenafil-Hydrochlorid der WO 2007/002125 keine aufwändige Geschmacks- bzw. Geruchsmaskierung erfolgen muss.
Folglich eignet sich die vorstehend definierte wässrige Lösung eines PDE-5 -Inhibitors oder die wässrige Lösung eines PDE-5-Inhibitors erhältlich nach dem vorstehend definierten Verfahren bzw. die gelatinierte Zusammensetzung erhältlich nach dem vorstehend definierten Verfahren auch zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, bei welcher die Inhibierung von PDE-5 von therapeutischem Nutzen ist, insbesondere zur Behandlung einer wie vorstehend definierten Krankheit.
Durch die erfindungsgemäße Verwendung von Gelatine wird eine Lösung für das Problem der Schwerlöslichkeit von PDE-5-Inhibitoren in Wasser, insbesondere von Tadalafil, bereitgestellt. Die Verwendung von Gelatine, um die Löslichkeit eins PDE-5 -Inhibitors in
Wasser zu verbessern, erleichtert somit auch die Herstellung von Formulierungen enthaltend einen entsprechenden PDE-5 -Inhibitor. Ferner wird durch die Verbesserung der
Löslichkeit des PDE-5 -Inhibitors auf Grund der Verwendung von Gelatine auch die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes verbessert. Die Löslichkeit eines PDE-5-Inhibitors in der wässrigen Lösung wird durch Gelatine verbessert.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit eines PDE-5 -Inhibitors, insbesondere von Tadalafil, in Wasser. Hierbei kann sowohl eine Lösung eines PDE-5-Inhibitors als auch eine Suspension eines PDE-5- Inhibitors erzeugt werden. In der Suspension mit Gelatine liegt mehr PDE-5-Inhibitor in Lösung vor als in einer entsprechenden Suspension ohne Gelatine. Dies wirkt sich z.B. günstig auf die Verarbeitbarkeit, Lagerfähigkeit und Bioverfugbarkeit aus. Zudem wird angenommen, dass die nicht gelösten Partikel des PDE-5-Inhibitors in der Suspension kleinteiliger sind, was ebenfalls vorteilhaft ist.
Zusätzlich zur Gelatine kann auch ein Polysorbat zur Verbesserung der Löslichkeit des PDE-5 -Inhibitors verwendet werden. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung auch die oben definierte Verwendung von Gelatine zur Verbesserung der Löslichkeit eines PDE-5 -Inhibitors in Wasser, wobei zusätzlich ein Polysorbat ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 61, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 81 und Polysorbat 85, bevorzugt Polysorbat 80, verwendet wird. Im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Verwendung ist der PDE-5-Inhibotor wie vorstehend im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen wässrigen Lösung definiert. Bevorzugt sind Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, insbesondere Tadalafil. Die folgenden Beispiele werden präsentiert, um die beanspruchte Erfindung weiter zu veranschaulichen. Der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung soll nicht durch diese beschränkt werden.
BEISPIELE
Beispiel 1 :
9 g Gelatine werden auf 18 g Wasser aufgestreut und für 15 Minuten stehen gelassen. Nach der Wartezeit wird die Masse unter Rühren (400 UpM, Umdrehungen p_ro Minute) auf 60- 80°C erhitzt, bis sich die Gelatine im Wasser auflöst. 400 mg Wirkstoff und 2,2 g Polysorbat 80 werden unter Rühren zur Lösung gegeben. Es wird ca. weitere 5 Minuten gerührt. Die gesamte Lösung wird in runde Formen mit einem Durchmesser von 5 mm gegossen und über Nacht ausgehärtet. Die hierbei verwendete Form ist variabel.
Beispiel 2:
Siehe Beispiel 1, allerdings wird die ausgehärtete Gelatinemasse im Trockenschrank für 3 Stunden bei 60°C getrocknet und anschließend vermählen. Das Produkt kann zum Beispiel zu Tabletten oder Kapseln weiterverarbeitet werden oder es kann auch als fertiges Endprodukt dienen.
Beispiel 3: 9 g Gelatine werden auf 18 g Wasser aufgestreut und für 15 Minuten stehen gelassen. Nach der Wartezeit wird die Masse unter Rühren (400 UpM, Umdrehungen p_ro Minute) auf 60- 80°C erhitzt bis sich die Gelatine in Wasser löst. 400 mg Wirkstoff werden in einem Becherglas vorgelegt, um dann die Gelatinelösung unter Rühren zuzugeben.
Die gesamte Lösung wird in runde Formen mit einem Durchmesser von 5 mm gegossen und über Nacht ausgehärtet, wobei die hierbei verwendete Form variabel ist.
Beispiel 4: Siehe Beispiel 3, zusätzlich wird die ausgehärtete Gelatinemasse im Trockenschrank für 3 Stunden bei 60°C getrocknet und anschließend vermählen. Das Produkt kann zum Beispiel zu Tabletten weiterverarbeitet werden oder es kann auch als fertiges Endprodukt dienen.
Beispiel 5:
7,2 g Gelatine werden auf 18 g Wasser aufgestreut und für 15 Minuten stehen gelassen. Nach der Wartezeit wird die Masse unter Rühren (400 UpM, Umdrehungen pro Minute) auf 60-800C erhitzt bis sich die Gelatine im Wasser löst. 400 mg Tadalafil werden in die bestehende Lösung eingerührt und die erhaltene Suspension wird als dünne Folie ausgegossen und für 3 Stunden bei 60°C im Trockenschrank getrocknet.
Beispiel 6:
Die nachfolgenden Vergleichsversuche wurden durchgeführt, um die Löslichkeits- verbesserung eines PDE-5-Inhibitors, insbesondere von Tadalafil, durch Gelatine bei Zugabe eines weiteren lösungsverbessernden Stoffes genauer zu untersuchen. Nur bei Vergleichsversuch 2, Zugabe von Polysorbat 80, wurde eine komplette Auflösung des PDE-5 -Inhibitors, insbesondere Tadalafil, beobachtet.
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Claims

Patentansprüche
1. Wässrige Lösung eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors (PDE-5 -Inhibitors), umfassend Gelatine und Polysorbat mit mindestens einem Fettsäurerest mit 16 oder
18 C-Atomen, insbesondere mindestens einem Stearinsäure- oder Ölsäurerest, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 61, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 81 und Polysorbat 85, stärker bevorzugt Polysorbat 80.
2. Wässrige Lösung nach Anspruch 1, wobei der PDE-5 -Inhibitor Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, bevorzugt Tadalafü, ist.
3. Wässrige Lösung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der PDE-5 -Inhibitor in einer Konzentration (Gewichtsverhältnis) anwesend ist von 3 bis 4% bezogen auf die
Bestandteile der Lösung mit Ausnahme von Wasser.
4. Wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Gelatine in einer Konzentration (Gewichtsverhältnis) anwesend ist von mindestens 15%, mindestens 18%, mindestens 20%, mindestens 22%, mindestens 24% mindestens 26%, mindestens 28%, mindestens 30%, bevorzugt 32% bezogen auf die gesamte Lösung.
5. Wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Gelatine in einer Konzentration (Gewichtsverhältnis) anwesend ist von höchstens 51%, höchstens 52%, höchstens 53%, höchstens 54%, höchstens 55%, höchstens 56%, höchstens
57%, höchstens 58%, höchstens 59% oder höchstens 60%, bevorzugt höchstens 56%, höchstens 57%, höchstens 58%, höchstens 59% oder höchstens 60%, stärker bevorzugt höchstens 58%, höchstens 59% oder höchstens 60% und am stärksten bevorzugt höchstens 60% bezogen auf die gesamte Lösung.
6. Wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Polysorbat, insbesondere Polysorbat 80, in einer Konzentration (Gewichtverhältnis) anwesend ist von 8% bis 43%, bevorzugt von 10% bis 40%, stärker bevorzugt von 12% bis 35%, noch stärker bevorzugt von 14% bis 30%, insbesondere von 16% bis 25%, insbesondere bevorzugt von 17% bis 22%, besonders stark bevorzugt von 18% bis 20% und am stärksten bevorzugt von 19% bezogen auf die Bestandteile der Lösung mit Ausnahme von Wasser.
7. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Lösung eines PDE-5-Inhibitors, wobei der PDE-5-Inhibitor in einer wässrigen Lösung von Gelatine und einem Polysorbat mit mindestens einem Fettsäurerest mit 16 oder 18 C-Atomen, insbesondere mindestens einem Stearinsäure- oder Ölsäurerest, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 61, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 81 und Polysorbat 85, stärker bevorzugt Polysorbat 80 gelöst wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die wässrige Lösung wie in einem der Ansprüche 2 bis 6 definiert ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer gelatinierten Zusammensetzung, wobei die wässrige Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder die nach dem Verfahren gemäß
Anspruch 7 oder 8 erhaltene Lösung abgekühlt wird und gegebenenfalls getrocknet wird.
10. Wässrige Lösung oder gelatinierte Zusammensetzung erhältlich nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9.
1 1. Wässrige Lösung nach einem der Anspruch 1 bis 6 oder die gelatinierte Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Verwendung als Arzneimittel.
12. Wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder nach Anspruch 10 oder die gelatinierte Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Inhibierung von PDE-5 von therapeutischem Nutzen ist, insbesondere wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Erektionsstörung, vorzeitigem Samenerguss, sexueller Funktionsstörung bei Frauen, polyzystischem Ovariensyndrom (PCOS), gutartiger Prostatahyperplasie (benigne Prostatahyperplasie, BPH), Regelschmerzen (Dysmenorrhoe), zerebrovaskulärer Krankheit, Hirnschlag, Optikusneuropathie, Osteoporose, Kachexie, hydropischer Herzdekompensation, ischämischer Herzerkrankung, Artherio-sklerose, peripherer Arterienerkrankung, Bluthochdruck, Thrombozythämie, Autoimmunerkrankung, Entzündungs- krankheit, Krebs, Krankheiten, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind, Hyperglykämie, gestörter Glukosetoleranz, Diabetes, Insulinresis- tenz-Syndrom, glomerulärer Niereninsuffizienz, Nierenentzündung, Nierenversagen, erhöhtem Innenaugendruck, grünem Star, Makuladegeneration, Atemwegserkran- kungen, tubulärer interstitieller Lungenerkrankung, akutem respiratorischem Distresssyndrom (ARDS), pulmonalartieller Hypertonie, urologischen Krankheiten, überaktiver Blase, Blasenaustrittsobstruktion und Inkontinenz, bevorzugt Erektionsstörungen und pulmonaler Hypertonie.
13. Verwendung der wässrigen Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder Anspruch 10 oder die gelatinierte Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Inhibierung von PDE-5 von therapeutischem Nutzen ist, insbesondere wobei die Krankheit wie in Anspruch 12 definiert ist.
14. Verwendung von Gelatine zur Verbesserung der Löslichkeit eines PDE-5 -Inhibitors, insbesondere von Tadalafil, in Wasser.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei zur Verbesserung der Löslichkeit zusätzlich ein Polysorbat mit mindestens einem Fettsäurerest mit 16 oder 18 C- Atomen, insbesondere mindestens einem Stearinsäure- oder Ölsäurerest, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 60, Polysorbat 61, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 81 und Polysorbat 85, stärker bevorzugt Polysorbat 80, verwendet wird.
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