CN1812783A - 具有改进释放的氟康唑胶囊 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供具有改进活性成分释放的包含氟康唑的胶囊。根据本发明的氟康唑胶囊的体外溶出和体内吸收比包含氟康唑的商业组合物更快且更加一致。本发明基于，将氟康唑颗粒与能为所述颗粒提供亲水表面的试剂形成颗粒，致使活性成分快速且一致地释放这一事实。这样，根据本发明的胶囊就适于提供所述活性成分的增强的吸收。

Description

具有改进释放的氟康唑胶囊
氟康唑是广谱三唑抗真菌药用活性成分的重要的代表性物质，其主要通过口服给予。
从化学上讲，氟康唑是2，4-二氟-(α)，(α)-双-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-苄醇。其化学结构分别符合C13H12F2N6O和306.3g/mol的经验式和分子量。氟康唑是白色结晶固体，其在水中溶解性差。
氟康唑在治疗中以50mg、100mg、150mg或200mg强度的片剂或胶囊形式给予。包含氟康唑作为活性成分的片剂在美国上市。在欧洲，引入了包含氟康唑的胶囊。
发明的技术背景
根据现有技术，通过发明人(Pfizer)推向市场的包含氟康唑的药物制剂包含以下赋形剂：
Diflucan胶囊 乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅、月桂基硫酸钠。
(来源：Rote Liste)
Diflucan片剂 微晶纤维素、无水磷酸钙、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、FD4C红40号铝色素、硬脂酸镁。
(来源：医生案头手册)
药代动力学研究显示口服给药后，氟康唑迅速从胃肠道被吸收。其在肝中的代谢不显著。没有出现首过效应。氟康唑的绝对生物利用度约为90％。氟康唑的血药峰浓度(Cmax)随给药剂量直线上升。(线性药物动力学)。血药峰浓度出现在给药后1到2小时。
鉴于氟康唑的上述药代动力学性质，该活性成分应该从药物制剂中迅速释放以便防止作为有效药物制剂的所述活性成分的延缓吸收。
然而，本领域技术人员已知，生产包含氟康唑的速释药物制剂是不容易的。
在国际公开文献WO 93/18757中，公开了制备包含氟康唑的速释制剂，其中所述的制剂通过形成包含薄荷醇的片剂并通过薄荷醇升华而获得多孔片状结构来制备。
根据Hostetler及同事的出版物，用作溶解-促进剂的羟丙基-β-环糊精，其相对其它活性成分是占优势的，不能被用于氟康唑制剂(Antimicrob.Agents Chemother.1992，36(2)，477-80)。
氟康唑制剂不相宜的溶解速率导致在生物等效研究中血药峰浓度结果高度偏移，这反过来导致研究结果的不一致。例如，在Moraes及同事的研究中，血药峰浓度值的偏差为27.5％(Ther.Drug Monit.1999，21(2)，200-207)。
发明领域
因此，一直需要一种包含氟康唑的药物制剂，其在体外提供了快速且一致的溶解，在体内也提供了快速且一致的吸收。
这种药物制剂的特征在于在较短的时间间隔内达到血药峰浓度(tmax：给药后达到血药峰浓度的时间)、较高的血药峰浓度(Cmax)和上述两个药代动力学变量的较低个体间偏差。
在药物开发期，所述的药代动力学变量能基于活性成分的溶解速率来进行评价。在第一个步骤中，开发具有快速且一致的体外溶解速率的药物制剂。
具有适度较慢溶解的这种制剂的优点如下：
-吸收所需的时间短，因为其主要由活性成分的性质掌控，
-吸收所需时间的个体差异低，因为制剂的调节作用可以被忽略，
-活性成分吸收期间被干扰的可能性低，因为完全吸收所需的时间短。这种干扰包括，但不限于，由反胃或腹泻引起的蠕动变化，摄入了影响药物吸收的药物以及食物消化。在某些治疗方案下以及一些疾病中，药物的不完全吸收可以导致所期望的治疗效果失败。例如，在阴道念珠菌病中，氟康唑以单剂量给予，即仅摄取一个剂量的药物。另一个重要的应用是指甲的真菌感染(甲癣)，其中药物一周摄取一次。
我们为开发速释胶囊而进行的研究显示，当计划使包含氟康唑的片剂的溶解速率上升时，本领域已知的方法是无效的。这种方法包括降低活性成分的粒度(DE 23 55 204、HU 200 926)、制剂中的清洁剂(EP 462 067)或使用特别的崩解剂或二氧化硅(HU 196 710)。
发明总述
本发明的目的是提供能快速且一致性溶解的包含氟康唑的胶囊，其含有氟康唑[2，4-二氟-(α)，(α)-双-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苄醇]，它与能为颗粒提供亲水表面特性的试剂并任选与表面活性剂形成颗粒，所述的颗粒与其它任选的填充剂或赋形剂混合。
我们的发明基于的认识是在疏水性氟康唑颗粒的表面形成的亲水包衣层能显著提高所述疏水氟康唑颗粒的溶解速率。
一方面，位于疏水颗粒表面的上述亲水层能抑制所述颗粒在溶解介质中粘在一起，这种粘着过程在溶解过程中能导致润湿表面减少，总之，减小了溶解速率。另一方面，所述的亲水层促进了产生所述亲水包衣颗粒的快速且一致的表面润湿的单独颗粒的水合并且还有其快速的溶解。
根据本发明，提供了用于制造氟康唑胶囊的方法，其中所述的氟康唑颗粒被能为颗粒提供亲水特性的试剂并任选被表面活性剂包被，从上述方法中得到的颗粒任选与一个或多个填充剂或其它药学上可接受的赋形剂混合。
我们出人意料地发现低分子量碳水化合物作为亲水试剂适于确保氟康唑胶囊的良好溶解，基于活性成分的重量计算，当在活性成分表面喷射至少5％重量的量时，更有利的是10-20重量％的量可实现这一目的。与本领域已知的制剂相比，以这个方法制备的胶囊具有更快且更加一致的体外溶出并提供了快速的吸收和更加一致的血药浓度。
发明详述
根据本发明的氟康唑胶囊含有包含氟康唑的颗粒，该颗粒通过将氟康唑与5-20重量％的能为颗粒提供亲水表面特性的试剂并任选与0.1-1重量％(基于所述活性成分计算)的表面活性剂形成颗粒来制备，任选与10-60重量％的填充剂、5-30重量％的崩解剂、0.1-2％重量的润滑剂和0.1-2重量％的助流剂(基于所述胶囊的填充重量计算)混合，其中胶囊填充的氟康唑含量为30-85重量％，基于填充重量计算。
具有亲水表面层的包含氟康唑的颗粒通过将能提供亲水特性的试剂的水溶液喷射到氟康唑颗粒上并蒸发水份来制备。
能提供亲水特性的试剂是当直接或在溶液中喷射到所述颗粒上时能在颗粒上形成亲水层的物质，这样便促进了所述颗粒的润湿并提高了溶解速率。这些试剂包括低分子量碳水化合物，例如糖醇和糖。优选的糖醇是甘露醇、山梨醇或麦芽糖醇，而优选的糖包括乳糖、葡萄糖、果糖或蔗糖，最优选的是使用乳糖。优选乳糖是因为存在它时不会先期发生稳定性问题。
任选的是，使用表面活性剂能进一步增加氟康唑颗粒的溶解速率。能使用口服制剂中通常使用的表面活性剂，例如非离子表面活性剂，其包括聚乙烯-脂肪酸酯或醚、糖-酯，阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠或磺琥辛酯钠。表面活性剂的量通常为0.1-1重量％。优选的是使用月桂基硫酸钠。
根据所期望的胶囊强度，能使用填充剂来促进形成。用在根据本发明胶囊中的填充剂选自那些胶囊制备中通常使用的物质。这些试剂包括无机物，例如磷酸氢钙二水合物以及有机物。至于有机填充剂，可使用碳水化合物，例如低分子量碳水化合物、糖，例如果糖、葡萄糖，或最优选的乳糖；糖醇，例如甘露醇、山梨醇或麦芽糖醇；纤维素衍生物，例如微晶纤维素，基于制剂的重量计算，填充剂的量为10-60重量％。
根据本发明的组合物能包含其它的助剂。
所述助剂包括用在自动胶囊填充过程中的润滑剂。所述润滑剂的作用是降低形成的颗粒和填充管间的摩擦力。本领域已知的润滑剂能用在根据本发明的胶囊的制备中。这种润滑剂包括硬脂酸、氢化植物油、石蜡、硬脂酸的碱金属盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙。润滑剂的量在0.1-2.0重量％之间，基于制剂的重量计算。优选的是，使用硬脂酸钙或镁，最优选使用硬脂酸镁。
由于在自动填充过程中填充胶囊是要被压缩的，因此根据本发明的胶囊能包含崩解剂以促进给药后填充水性介质的胶囊的分散。制药领域中通常使用的崩解剂能用在本发明的组合物中，例如淀粉、淀粉衍生物、部分水解的淀粉或淀粉衍生物例如羧甲基淀粉钠，纤维素衍生物例如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮。优选使用淀粉，更优选使用部分水解、交联的淀粉。崩解剂的常用量为0.5-30重量％，基于组合物的重量计算。
用在根据本发明的组合物中的其它成分包括胶体二氧化硅。胶体二氧化硅有多种作用。其能用于提高粉末混合物的流动性和计量的精密度。所述的化合物由于其亲水性因此可以缩短胶囊的崩解时间，并且可以加速活性成分的溶解。基于组合物的重量计算，胶体二氧化硅以0.1-2重量％的量在粉末混合过程中加入。
本发明的另一个目的是提供制备具有迅速且一致的溶解性的包含氟康唑的胶囊的方法，其特征在于将包含能提供亲水表面性质的试剂和任选的表面活性剂的溶液喷射到氟康唑[2，4-二氟-(α)，(α)-双-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苄醇]颗粒的表面，所得的被处理的颗粒与填充剂和助剂混合并均化并填充到胶囊中。
根据一个优选的实施方案，基于氟康唑计算，将5-20重量％的能提供亲水表面性质的试剂和任选的0.1-1重量％的表面活性剂的溶液喷射到包含30-85％药物组合物重量的氟康唑颗粒的表面，所得的包衣颗粒与10-60％的填充剂、5-30％的崩解剂、0.1-2.0％的润滑剂和0.1-2％的助流剂混合并均化，并将所得混合物填充到胶囊中，其中所述填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂的量基于期望的组合物重量计算。
表面活性剂可以任选与能产生亲水表面性质的试剂一起被喷射到氟康唑颗粒表面。喷射优选在流化状态下进行，因为这个方法能使水份的快速蒸发。根据一个优选的实施方案，将被喷射的溶液包含10-40重量％的能在所述疏水活性成分颗粒表面产生亲水表面的试剂和任选的0.1-1重量％的表面活性剂。在一个更优选的实施方案中，能提供亲水表面的试剂的量为15-25重量％，而表面活性剂的量为0.1-0.5重量％。将能在氟康唑颗粒上提供亲水表面性质的试剂和任选的表面活性剂溶解在水中。水的温度在25到90℃之间，优选在40到70℃之间，最优选在55到65℃之间。喷射期间溶液温度保持在25到90℃之间，优选40-70℃，更优选在55到65℃之间的恒温。流化空气的温度在25到80℃之间，优选在40到70℃之间，更优选在55到65℃之间。足够喷射所需的压力和空气的流量速度能通过本领域技术人员并根据所用的装置来确定。喷射后，继续进行流化干燥直至所得颗粒的湿度降到0.2-4％，优选0.5-3％，更优选1-2％。使用0.5到1.5mm，优选0.6-1.2mm，最优选0.8-1.0mm筛孔的筛子筛分干燥颗粒。颗粒任选与填充剂和其它的助剂混合、均化并填充到胶囊中。
为了进一步说明本发明包含氟康唑的胶囊的良好性质，我们将根据实施例3制备的150mg强度的氟康唑胶囊的体外溶出曲线以及体内吸收曲线与由Pfizer制备的包含氟康唑的商品胶囊，也就是已知的最初开发的包含氟康唑的制剂进行比较。
表1
根据实施例3制备的氟康唑胶囊(150mg强度)的溶出
批号：120250200
该实验在根据Ph.Eur.的搅棒装置中于50rpm下进行。溶解介质是500ml的0.1M HCl。样品通过高效液相色谱分析。
                          溶解量(％)
  时间(分钟)   5   10   15   30   45   60
  剂量单位
  1   56.7   79.2   86.0   93.1   96.0   97.0
  2   69.2   86.0   91.6   96.9   98.5   99.5
  3   72.0   84.3   88.8   96.7   99.5   100.8
  4   44.8   79.6   84.7   95.7   99.5   100.7
  5   62.4   83.2   89.4   95.8   98.2   99.7
  6   54.5   82.4   89.3   96.9   98.9   100.1
  平均(％)   59.9   82.5   88.4   95.9   98.4   99.6
  RSD(％)   16.8   3.24   2.8   1.5   1.3   1.4
表2
批号：9026913
由发明人制备的包含氟康唑的胶囊(150mg强度)Diflucan(Pfizer)的溶出
该实验在根据Ph.Eur.的搅棒装置中于50rpm下进行。溶解介质是500ml的0.1M HCl。样品通过高效液相色谱分析。
                         溶解量(％)
  时间(分钟)   5   10   15   30   45   60
  剂量单位
  1   20.7   42.9   62.5   93.7   96.2   96.8
  2   19.6   35.6   51.9   80.6   94.8   100.0
  3   17.6   38.0   55.2   93.1   98.1   98.5
  4   14.4   36.1   53.8   83.4   93.3   96.3
  5   18.2   37.9   54.8   80.1   91.4   94.7
  6   11.3   30.2   49.4   86.7   98.2   100.8
  平均(％)   17.0   36.8   54.6   86.3   95.2   97.8
  RSD(％)   20.5   11.2   8.1   7.0   2.8   2.6
体外溶出实验结果显示，根据本发明实施例3制备的胶囊在溶解的最初30分钟内的溶解速率比原始制剂(Diflucan胶囊)要明显高。此外，就所述的溶解速率实验来说，能推断出剂量单位间的更好的一致性，其通过比较在所述溶解实验中获得的活性成分溶解量之间的偏差来显示。
所述两个制剂间的体内溶解差异已在28名健康男性中进行的单剂量、交叉、随机化比较药代动力学研究中得到说明。
表3说明了最大血药浓度(Cmax)和达到最大血药浓度所需的时间(tmax)以及其在上述药代动力学研究中得到的偏差、最大和最小值。
表3
Dif1ucan胶囊(Pfizer)和根据本发明(实施例3)制备的胶囊的药代动力学参数
批号：
根据本发明的胶囊：120250200 Diflucan(Pfizer)胶囊：9026913
  药代动力学参数 Cmax(ng/m1)               tmax(h)
根据实施例3的胶囊   Diflucan胶囊(Pfizer)   根据实施例3的胶囊   Dif1ucan胶囊(Pfizer)
  中值 2859.3   2684.3   1.5   2.0
  平均数 2993.8   6240.7   1.5   3.0
  RSD(％) 21.1   21.5   53.3   100
  最小值 2196.5   1585.4   0.5   1.0
  最大值 4888.3   4298.1   4.0   12.0
在根据本发明的组合物中测定的最大血药浓度要比Diflucan胶囊明显高(ANOVA，p＞0.05)。对于根据本发明的组合物，达到最大血药浓度所需的中值时间为1.5小时，而Diflucan胶囊为2.0小时。然而，对于根据本发明的组合物，其数学平均数等于中值(1.5小时)，Diflucan胶囊为3.0小时。此外，对于根据本发明的组合物和Diflucan胶囊，达到最大血药浓度所需时间的相对标准偏差仅为约50％。这些事实说明，根据本发明的组合物的吸收速率被显著提高，该现象伴随着达到血药峰浓度所需时间的个体间偏差降低，表明吸收的一致性增强。(RSD 53.3％对100％)。Diflucan胶囊的较低一致性吸收也通过达到血药峰浓度所需时间的过度的最小和最大值可说明。换句话说，我们能够观察到Diflucan胶囊中较高的平均值和中值是10-12小时这一非常长的吸收时间的结果。因此药代动力学参数证明了本发明组合物的活性成分在体内更快且更一致的释放和吸收，这从治疗的观点来看必然是有利的。从吸收期间(例如给药后头三个小时)测定的血药浓度值可以得出类似的结论。在给予本发明组合物后的所有情况中，其血药浓度值都要比Diflucan胶囊高，同时对于根据本发明的组合物，其血药浓度的偏差较低(表4)。与给予Diflucan胶囊后每个血样时间获得的相对标准偏差相比，给予根据本发明的组合物获得的较低的相对标准偏差证明了根据本发明的组合物更加一致的吸收。
表4
单一口服给予根据本发明的胶囊(150mg)和Diflucan(Pfizer)胶囊后氟康唑的血药浓度
  时间                                        血药浓度(ng/ml)
  0.25   0.5   1   1.5   2   2.5   3
  (小时)   (小时)   (小时)   (小时)   (小时)   (小时)   (小时)
  平均数(本发明组合物，实施例3)   139.0   1509.2   2557.1   2536.2   2471.4   2435.1   2355.9
  平均数(Diflucan胶囊)   9.9   479.0   1643.8   2172.0   2260.6   2259.0   2213.7
  RSD(％)(根据本发明的组合物，实施例3)   190.1   75.8   32.6   23.2   18.7   17.6   17.5
  RSD(％)(Diflucan胶囊)   299.0   75.8   51.0   34.9   31.0   21.8   18.7
这个结果是出乎意料的，因为根据HU 196 710专利说明书的教导，包含氟康唑的速释制剂仅能通过非常专业的技术得到多孔片剂来制备。
进行实验来评价根据现有技术的方法制备具有能快速且一致地释放活性成分的包含氟康唑的胶囊。研究活性成分粒径的作用和赋形剂的应用。
为了评价活性成分的粒径对分散速率的作用，我们将可用的活性成分研磨到一定程度，不同粒径的活性成分部分配制在一起以生产出包含50mg氟康唑的胶囊。胶囊通过在重力搅拌机中匀化活性成分和助剂并将得到的混合物填充到硬明胶胶囊中来制备。实验结果汇总在表5和表6中。
表5
氟康唑胶囊组合物
  成分
  氟康唑   50.00mg
  乳糖DCL11   50.00mg
  预凝胶化淀粉1500   18.76mg
  亲水胶体二氧化硅(Aerosil 200)   0.12mg
  硬脂酸镁   1.00mg
  月桂基硫酸钠   0.12mg
表6
粒径对氟康唑胶囊分散的影响
该实验在根据Ph.Eur.的搅棒装置中于50rpm下进行。溶解介质是500ml的0.1M HCl。样品通过高效液相色谱分析。
  组合物          粒径参数                溶解(平均数和括号内的偏差)
  批号   D(0，1)   D(0，9)   5分钟   15分钟   30分钟
  9808001   9.4μm   255.6μm   63.5(14.3)％   89.1(12.2)％   101.3(4.3)％
  9811011   6.1μm   168.8μm   64.2(15.6)％   86.9(7.6)％   96.3(2.0)％
  9811012   2.9μm   31.8μm   62.1(21.3)％   87.0(11.3)％   94.2(2.2)％
从实验中我们能够得出结论，氟康唑活性成分粒径的降低既不会导致溶解速率升高也不会提高溶解的一致性，即剂量单位间相对标准偏差降低。从技术角度来看，活性成分粒径的降低会导致粉末混合物流动性下降，这样就增加了质量偏差(物质较低的均匀性)。这个现象由批号9811011和9811012可以明显地看出。
既然现有技术已知能通过使用增加量的表面活性剂或亲水胶体二氧化硅来增加溶解速率，那么我们就分别检验了使用两倍量的表面活性剂月桂基硫酸钠和使用十倍量的亲水胶体二氧化硅对氟康唑胶囊的影响。胶囊组成汇总在表7中。填充的粉末混合物通过干燥匀化来制备并填充到硬明胶胶囊中。根据Ph.Eur的规定进行溶解实验。该实验在根据Ph.Eur.的搅棒装置中于50rpm下进行。溶解介质是500ml的0.1M HCl。样品通过高效液相色谱分析。溶解实验的结果汇总在表8中。
表7
  组成                    批号
  9808001   9809008   9812013
  氟康唑   50.00mg   50.00mg   50.00mg
  Laktóz DCL 11   50.00mg   50.00mg   50.00mg
  预凝胶化淀粉1500   18.76mg   18.64mg   17.68mg
  亲水胶体二氧化硅(Aerosil 200)   0.12mg   0.12mg   1.20mg
  硬脂酸镁   1.00mg   1.00mg   1.00mg
  月桂基硫酸钠   0.12mg   0.24mg   0.12mg
表8
表面活性剂和亲水胶体二氧化硅试剂的量对溶解速率的影响
  批号   月桂基硫酸钠的量   亲水胶体二氧化硅的量                   溶解(平均数和括号内的偏差)
  5分钟   15分钟   30分钟
  9808001   0.12％   0.12％   63.5(14.3％)   89.1(12.2)％   101.3(4.3)％
  9809008   0.24％   0.12％   46.0(21.4)％   81.4(5.8)％   99.4(2.0)％
  9812013   0.12％   1.2％   65.9(21.4)％   83.1(9.0)％   94.1(3.3)％
从实验中我们能够得出结论，增加表面活性剂或亲水胶体二氧化硅的量不能导致所期望的初始溶解速率一致性的提高。令人惊奇的是，增加月桂基硫酸钠的量能致使初始溶解速率降低。
根据上述实验，氟康唑活性成分的快速且一致的溶解不能通过应用本领域已知的技术来实现。
相反，我们发现速释口服氟康唑组合物能通过使用现有技术已知的制药工学中的装置和设备制备。
在原始制剂的定性组合物的基础上，将在原始制剂中用作填充剂的部分乳糖与月桂基硫酸钠的水溶液一起喷射到活性成分的颗粒上，与淀粉、硬脂酸镁和亲水胶体二氧化硅混合并匀化，并填充到硬明胶胶囊中。这样，就能得到特征为快速且一致吸收的氟康唑胶囊。
进行实验以明确本发明中存在的助剂的作用，其中从组合物(实施例4)中略去表面活性剂、胶体二氧化硅和填充剂。在这种情况下，活性成分的溶解也是迅速且一致的。
考虑到其它成分的量，组合物中存在的氟康唑的量能在基于组合物质量的30到85重量％之间变化。鉴于氟康唑可以以单剂量使用，其可以高达200mg，有利的是生成包含至少40重量％氟康唑的氟康唑胶囊。
以下实施例进一步说明了本发明，这不以任何方式对本发明构成限制。
实施例1
在实验室规模下生产以下组合物的胶囊。
  成分   每个胶囊中的组成   每批中的组成
  氟康唑   150.0mg   1000.0g
  乳糖一水合物   18.0mg   120.0g
  喷雾干燥的乳糖(DCL 11)   132.0mg   880.0g
  玉米淀粉(Starch 1500)   56.28mg   375.2g
  Aerosil 200   0.36mg   2.4g
  月桂基硫酸钠   0.36mg   2.4g
  硬脂酸镁   3.00mg   20.0g
  总共   360.0mg   2400.0g
将月桂基硫酸钠溶解在约450g纯水中并加热到约60℃，搅拌下在这个溶液中溶解乳糖一水合物。将活性成分转入到Glatt GPCG1流化床粒化装置中，并将所述的溶液喷射到活性成分颗粒上，同时保持溶液的温度在40-60℃之间。随后在同样的装置中干燥包衣颗粒并使用0.8mm筛目的手动筛再粒化。
在Engelsmann鼓式混合机中匀化颗粒和Aerosil 200共5分钟，然后加入乳糖(DCL 11)和预凝胶化淀粉(淀粉1500)；继续匀化5分钟。从上述过程中得到的均匀混合物中取出约200g的部分并用来制备与硬脂酸镁的预混合物。
预混合物已经被再次装入匀化容器中并将整个混合物物质再匀化2分钟。最终的混合物被填充到胶囊中。
胶囊的溶解数据
  溶解时间   5分钟   15分钟   30分钟
  氟康唑的溶解量(％)   31.1642.5435.8627.0440.1830.44   86.7294.9388.1777.2582.6584.59   101.55106.8999.3694.9994.3699.94
  平均RSD(％)   34.517.47   85.76.89   99.54.62
实施例2
在试验厂规模下生产以下组合物的胶囊
  成分   每个胶囊的组成   一批次的组成
  氟康唑   150.0mg   10.000kg
  乳糖一水合物   18.0mg   1.200kg
  喷雾干燥的乳糖(DCL 11)   132.0mg   8.800kg
  玉米淀粉(Starch 1500)   56.28mg   3.750kg
  Aerosil 200   0.36mg   0.024kg
  月桂基硫酸钠   0.36mg   0.024kg
  硬脂酸镁   3.00mg   0.200kg
工业助剂(Technologic aid)不包括在成分内：
  纯水   4.30kg
将月桂基硫酸钠溶解在纯水中，将溶液加热到60℃并加入乳糖一水合物。搅拌混合物直至完全溶解。将活性成分转入到Glatt GPCG15装置的流化容器中并在60℃空气温度下流化。将该制粒溶液在250kPa压力下喷射到活性成分颗粒上。随后干燥混合物直至湿度小于2％。使用Diaf粒化装置对干燥颗粒进行再粒化。测定颗粒的重量，外相成分的量基于颗粒的实际重量计算。
将适量的过筛Aerosil 200和颗粒转入到鼓式混合机中并匀化5分钟。随后加入实际量的乳糖(DLC-11)和预凝胶化淀粉(Starch1500)并再匀化5分钟。
取出以上述方式制备的约500g预混合物并在碗中用手与实际量筛分过的硬脂酸镁混合。将这个混合物转入到鼓式混合机中并再匀化2分钟。将匀化的混合物填充到“0”号硬明胶胶囊中。
胶囊的溶解数据
               溶解
  溶解时间   5分钟   15分钟   30分钟
  条件：溶解介质，500ml0.1MHCl；搅棒装置，50rpm   26.8920.3214.4418.2815.9517.66   71.8166.7665.2870.3968.4468.66   94.9093.1388.7993.4290.2392.14
  平均RSD(％)   18.923.20   68.63.45   92.12.43
实施例3
为了提供用于根据本发明组合物的药代动力学研究的实验制剂，我们生产了100.000/批次规模的150mg胶囊。
装置、设备
  操作   设备
  称量   电子秤(量程：150kg，精度0.05kg)电子秤(量程：30kg，精度0.01kg)电子天平(量程：6200g，精度0.01g)
  制备制粒溶液   IKA实验室搅拌器
  流化床制粒，干燥Száritás   Glatt GPCG 15流化床制粒装置
  再制粒   Diaf GS 140，0.8mm±10％目网筛
  过筛(Aerosil 200)   0.6mm±10％目手动网筛
  过筛(硬脂酸镁)   0.4mm±10％目手动网筛
  预混合物   防酸碗，塑料盘
  匀化   Pharmatech M400鼓式混合机
  胶囊填充   Zanasi Farmatic 2060/90填充机
材料单
  成分   填装量
  内相氟康唑制粒溶液乳糖一水合物月桂基硫酸钠纯水外相乳糖DCL 11玉米淀粉Sta-RX 1500Aerosil 200硬脂酸镁 15.000kg1.8000kg0.0375kg6.5000kg12.5000kg5.3300kg0.0355kg0.2800kg
使用实施例2记载的方法生产150mg的胶囊。
由上述方法制备的胶囊的溶解数据汇总在表1中。
实施例4
在实验室规模下生产以下组成的胶囊
  成分   每个胶囊中的含量   批次装载量
  氟康唑   150.0mg   750.0g
  乳糖一水合物   30.0mg   150.0g
  玉米淀粉(淀粉1500)   50.0mg   250.0g
  硬脂酸镁   3.0mg   15.0g
  总量   233.0mg   1165.0g
将乳糖一水合物在搅拌下溶解在约400g加热到约60℃的水中。将活性成分转入到Glatt GPCG 1流化床制粒装置中并将溶液喷射到颗粒上，同时保持溶液的温度在40到60℃之间。在同样的装置中干燥包衣颗粒并使用0.8mm筛目的手动筛进行再制粒。
在Engelsmann鼓式混合机中匀化颗粒和预凝胶化淀粉(Starch1500)5分钟。取出约200g在这个方法中得到的混合物并与预称重的硬脂酸镁混合。将该预混合物再次装入到匀化鼓中并进一步匀化2分钟。将最终的混合物填充到“0”号硬明胶胶囊中，平均填充重量为233.0mg。胶囊的活性成分含量为150mg。
溶解实验
溶解时间   5分钟   15分钟   30分钟
溶解(％)   59.141.630.333.448.250.1   98.388.089.096.696.991.2   100.991.0101.5101.8106.599.5
平均RSD(％)   43.824.8   93.54.6   100.25.1

Claims (36)

1.具有能快速且一致释放活性成分的包含氟康唑的胶囊，其含有与能在所述颗粒上生成亲水表面特性的试剂和任选与表面活性剂形成颗粒的氟康唑[2，4-二氟-(α)，(α)-双-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)苄醇]颗粒并任选与其它填充剂和助剂混合。
2.根据权利要求1的能提供活性成分快速且一致释放的包含氟康唑的胶囊，其含有基于所述组合物重量计算为30-85％的氟康唑，其与能在氟康唑颗粒表面生成亲水层的基于氟康唑重量计为5-20％试剂和任选的0.1-1％表面活性剂形成颗粒，并任选与基于组合物的重量计算为10-60％填充剂、5-30％崩解剂、0.1-2.0％润滑剂和0.1-2.0％助流剂混合。
3.根据权利要求1的能提供活性成分快速且一致释放的包含氟康唑的胶囊，其含有基于所述组合物重量计算为30-60％的氟康唑，其与能在所述氟康唑颗粒表面生成亲水层的基于氟康唑重量计为10-20％试剂和任选的0.1-1％表面活性剂形成颗粒，并任选与基于组合物的重量计算为20-50％填充剂、10-25％崩解剂、0.5-1.5％润滑剂和0.2-1.0％助流剂混合。
4.根据权利要求1的能提供活性成分快速且一致释放的包含氟康唑的胶囊，其含有基于所述组合物重量计算为40-50％的氟康唑，其与能在氟康唑颗粒表面生成亲水层的基于氟康唑重量来计算10-15％试剂和任选的0.2-0.5％表面活性剂形成颗粒，并任选与基于组合物的重量计算为30-40％填充剂、10-15％崩解剂、0.5-1.0％润滑剂和0.1-0.5％助流剂混合。
5.根据权利要求1至4任一项的胶囊，其中能在氟康唑颗粒表面生成亲水层的试剂是低分子量的碳水化合物。
6.根据权利要求1至4任一项的胶囊，包含有机或无机填充剂。
7.根据权利要求6的胶囊，其中无机填充剂是磷酸氢钙。
8.根据权利要求6的胶囊，其中有机填充剂选自纤维素衍生物的碳水化合物，优选低分子量的碳水化合物。
9.根据权利要求5或权利要求8的胶囊，其中低分子量的碳水化合物选自糖或糖醇。
10.根据权利求9的胶囊，其中糖选自乳糖、葡萄糖、果糖，优选乳糖。
11.根据权利要求1至4任一项的胶囊，其中表面活性剂是阴离子型的，优选月桂基硫酸钠。
12.根据权利要求1至4任一项的胶囊，其中崩解剂是淀粉或淀粉衍生物，优选预凝胶化淀粉。
13.根据权利要求1至4任一项的胶囊，其中润滑剂是硬脂酸碱土金属盐、氢化植物油或石蜡，优选硬脂酸镁。
14.根据权利要求1至4任一项的胶囊，其中助流剂是胶体二氧化硅。
15.根据权利要求1的能提供活性成分快速且一致释放的包含氟康唑的胶囊，其含有基于所述组合物重量计算为40-50％的氟康唑，其与基于氟康唑重量来计算为10-15％乳糖和任选的0.2-0.5％月桂基硫酸钠形成颗粒，并任选与基于组合物的重量计算为30-40％乳糖、10-15％预凝胶化淀粉、0.5-1.0％硬脂酸镁和0.1-0.5％胶体二氧化硅混合。
16.制备具有能快速且一致释放活性成分的氟康唑胶囊的方法，其特征在于将能生成亲水表面的试剂和任选的表面活性剂的溶液喷射到氟康唑[2，4-二氟-(α)，(α)-双-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)苄醇]颗粒表面，将在上述方法中处理的颗粒任选与其它填充剂和助剂混合及匀化并填充到胶囊中。
17.根据权利要求16的制备具有能快速且一致释放活性成分的氟康唑胶囊的方法，其特征在于将含有基于氟康唑颗粒的重量计算为5-20％能提供亲水表面的试剂和任选的0.1-1％表面活性剂的溶液喷射到占30-85％胶囊填充重量的所述颗粒表面，并将在这个方法中处理的颗粒任选与基于组合物的重量计算为10-60％填充剂、5-30％崩解剂、0.1-2.0％润滑剂、0.1-2.0％助流剂匀化，并填充到胶囊中。
18.根据权利要求16的制备具有能快速且一致释放活性成分的氟康唑胶囊的方法，其特征在于将含有基于氟康唑颗粒的重量计算为10-20％的能提供亲水表面的试剂和任选的0.1-1％表面活性剂的溶液喷射到占30-60％胶囊填充重量的所述颗粒表面，并将在这个方法中处理的颗粒任选与基于组合物的重量计算为10-50％填充剂、10-25％崩解剂、0.5-1.5％润滑剂、0.1-1.0％助流剂匀化，并填充到胶囊中。
19.根据权利要求16的制备具有能快速且一致释放活性成分的氟康唑胶囊的方法，其特征在于将含有基于氟康唑颗粒的重量计算为10-15％能提供亲水表面的试剂和任选的0.2-0.5％表面活性剂的溶液喷射到占40-50％胶囊填充重量的所述颗粒表面，并将在这个方法中处理的颗粒任选与基于组合物的重量计算为30-40％填充剂、10-15％崩解剂、0.5-1.0％润滑剂、0.1-0.5％助流剂匀化，并填充到胶囊中。
20.根据权利要求16的制备具有能快速且一致释放活性成分的氟康唑胶囊的方法，其特征在于将含有基于氟康唑颗粒的重量计算为10-15％乳糖和任选的0.2-0.5％月桂基硫酸钠的溶液喷射到占40-50％胶囊填充重量的所述颗粒表面，并将在这个方法中处理的颗粒任选与基于组合物的重量计算为30-40％作为填充剂的乳糖、10-15％作为崩解剂的预凝胶化淀粉、0.5-1.0％作为润滑剂的硬脂酸镁、0.1-0.5％作为助流剂的胶体二氧化硅匀化，并填充到胶囊中。
21.根据权利要求16至19任一项的方法，其特征在于能提供亲水表面的试剂是低分子量的碳水化合物。
22.根据权利要求16至19任一项的方法，其特征在于使用了有机或无机填充剂。
23.根据权利要求22的方法，其特征在于使用了无机填充剂，优选磷酸氢钙。
24.根据权利要求23的方法，其特征在于使用了属于碳水化合物或纤维素衍生物的有机填充剂，优选低分子量的碳水化合物。
25.根据权利要求21或权利要求24的方法，其特征在于使用了糖或糖醇作为低分子量的碳水化合物。
26.根据权利要求25的方法，其特征在于作为糖优选使用了乳糖、葡萄糖、果糖或蔗糖，最优选乳糖。
27.根据权利要求16至19任一项的方法，其特征在于作为表面活性剂优选使用阴离子表面活性剂，最优选月桂基硫酸钠。
28.根据权利要求16至19任一项的方法，其特征在于作为崩解剂优选使用淀粉，最优选预凝胶化淀粉。
29.根据权利要求16至19任一项的方法，其特征在于作为润滑剂优选使用硬脂酸碱土金属盐、氢化植物油或石蜡。
30.根据权利要求16至19任一项的方法，其特征在于作为助流剂使用胶体二氧化硅。
31.根据权利要求16至20任一项的方法，其特征在于用于溶解能提供亲水表面的试剂和任选的用于溶解表面活性剂的水的温度在25到90℃之间，喷射期间所述试剂的溶液的温度保持在25到90℃之间。
32.根据权利要求16至20任一项的方法，其特征在于用于溶解能提供亲水表面的试剂和任选的用于溶解表面活性剂的水的温度在40到70℃之间，喷射期间所述试剂的溶液的温度保持在40到70℃之间。
33.根据权利要求16至20任一项的方法，其特征在于用于溶解能提供亲水表面的试剂和任选的用于溶解表面活性剂的水的温度在55到65℃之间，喷射期间所述试剂的溶液的温度保持在55到65℃之间。
34.根据权利要求16至20任一项的方法，其特征在于在流化床制粒装置中进行喷射。
35.根据权利要求34的方法，其特征在于用于流化的空气流的温度优选保持在25到80℃之间，更优选在40到70℃之间，最优选在55到65℃之间。
36.根据权利要求35的方法，其特征在于在流化床装置中对颗粒进行干燥直至所述颗粒的湿度降到0.2至4％之间，优选0.5到3.0％之间，最优选在1到2％之间。
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