CZ200657A3 - Fluconazolové kapsle se zlepseným uvolnováním - Google Patents

Fluconazolové kapsle se zlepseným uvolnováním Download PDF

Info

Publication number
CZ200657A3
CZ200657A3 CZ20060057A CZ200657A CZ200657A3 CZ 200657 A3 CZ200657 A3 CZ 200657A3 CZ 20060057 A CZ20060057 A CZ 20060057A CZ 200657 A CZ200657 A CZ 200657A CZ 200657 A3 CZ200657 A3 CZ 200657A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
fluconazole
weight
capsules
optionally
particles
Prior art date
Application number
CZ20060057A
Other languages
English (en)
Inventor
Fekete@Pál
Virgula@Judit
Furdyga@Éva
Huszár@Magnolda Leventiszné
Klebovich@Imre
Nemes@Katalin Baloghné
Original Assignee
EGIS GYOGYSZERGYáR RT.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EGIS GYOGYSZERGYáR RT. filed Critical EGIS GYOGYSZERGYáR RT.
Publication of CZ200657A3 publication Critical patent/CZ200657A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Zámerem predlozeného resení je poskytnout kapsle obsahující fluconazol s rychlým a konzistentním rozpoustením. Rozpoustení in vitro, jakoz i absorpcein vivo fluconazolových kapslí podle predlozenéhoresení je rychlejsí konzistentnejsí nez u komercních kompozic obsahujících fluconazol. Resení je zalozeno na faktu, ze granulace fluconazolových cástic s prostredkem schopným poskytnout hydrofilní povrch uvedeným cásticím má za následek rychlé a konzistentní uvolnování aktivní slozky. Tímto zpusobem jsou kapsle podle predlozeného resení vhodné k dosazení zvýsené absorpce uvedené aktivní slozky.

Description

FLUCONAZOLOVÉ KAPSLE SE ZLEPŠENÝM UVOLŇOVÁNÍM
Fluconazol je důležitým reprezentantem širokého spektra triazolových antifungálních léčivých účinných látek, které jsou převážně aplikována perorálně.
Chemicky je fluconazol 2,4-difluor-(a),(ot)-bis-(l//-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-benzylalkohol. Jeho chemická struktura odpovídá empirickému vzorci Ci3Hi2F2N6O s molekulovou hmotností 306,3 g/mol. Fluconazol je bílá, krystalická pevná látka, kteráje špatně rozpustná ve vodě.
Fluconazol je aplikován při terapii ve formě tablet nebo kapslí o síle 50 mg, 100 mg, 150 mg nebo 200 mg. Tablety obsahující fluconazol jako aktivní složku jsou prodávány ve Spojených Státech. V Evropě jsou kapsle obsahující fluconazol teprve zaváděny.
Dosavadní stav techniky
Podle dosavadního stavu techniky obsahují léčivé přípravky s fluconazolem prodávané prvním výrobcem, firmou Pfizer, následující pomocné látky:
Kapsle Diflucan® obsahují: laktózu, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý, oxid křemičitý, sodnou sůl laurylsulfátu.
(zdroj: Rotě Liste)
Tablety Diflucan® obsahují: mikrokrystalickou celulózu, bezvodý fosforečnan vápenatý, povidon, sodnou sůl kroskarmelózy, hliníkový pigment FD4C Red č. 40, stearát hořečnatý.
(zdroj: Physicians' Desk Reference)
Farmakokinetické studie odhalily, že po perorálním podání je fluconazol rychle absorbován z gastrointestinálního traktu. Jeho metabolizmus v játrech není významný. Nedochází k žádnému metabolizování látky v játrech (first pass effect). Absolutní biologická dostupnost fluconazolu je přibližně 90%. Nejvyšší plazmatická koncentrace fluconazolu (cmax) se lineárně zvyšuje s podávanou dávkou (lineární farmakokinetika). Nejvyšší plazmatická koncentrace fluconazolu v krevní plazmě se dosáhne v rozmezí od 1 do 2 hodin po podání.
• · • · • · « ·
Díky shora uvedeným farmakokinetickým vlastnostem fluconazolu by aktivní složka měla být rychleji uvolňována z léčivého přípravku za účelem zabránění zpožděné absorpce uvedené aktivní složky v důsledku účinku farmaceutické receptury. Nicméně odborníci v oboru ví, že výroba léčivého přípravku s okamžitým uvolňováním obsahujícího fluconazol je komplikovaná.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 93/18757 je publikována příprava přípravku s okamžitým uvolňováním obsahujícího fluconazol, přičemž uvedený preparát je vyráběn formulací tablet obsahujících menthol a porézní struktura tablety se získá sublimací mentholu.
Podle publikace Hostetlera a spol. použití hydroxypropyl-beta-cyklodextrin jako prostředku zvyšujícího rozpustnost, jež je používán převážně pro jiné účinné složky, nemůže být použit pro formulaci fluconazolu (Antimicrob, Agents Chemother. 1992, 36(2), 477-80).
Špatná rychlost rozpouštění fluconazolového přípravku vede k vysokým odchylkám od nejvyšší plazmatické koncentrace během bioekvivalenční studie, což obratem způsobuje nekonzistenci výsledků studie. Například ve studii prováděné Moraesem a spol. byla odchylka od hodnot plazmatické koncentrace 27,5% (Ther. Drug Monit. 1999, 21(2), 200-207).
Oblast techniky
Tudíž zde dlouho existuje potřeba mít léčivý přípravek obsahující fluconazol, který poskytuje rychlé a konzistentní rozpouštění in vitro, jakož i rychlou a konzistentní absorpci in vivo.
Tyto léčivé přípravky jsou charakterizovány krátkým intervalem potřebným k dosažení nejvyšší plazmatické koncentrace (tmax: ěas potřebný k dosažení nejvyšší plazmatické koncentrace po podání), vysokou nejvyšší plazmovou koncentrací (cmax) a malou interindividuální odchylkou od výše uvedených dvou farmakokinetických proměnných.
Ve fázi farmaceutického vývoje mohou být uvedené farmakokinetické proměnné stanoveny na základě rychlosti rozpouštění aktivní složky. V prvním kroku jsou vyvíjeny léčivé přípravky mající rychlou a konzistentní rychlost • · · « φ • · • · « • · φ φ • ·· · rozpouštění in vitro. Výhody takových preparátů nad preparátem majícím středně pomalou rychlost rozpouštění jsou následující:
- čas potřebný k absorpci je krátký, poněvadž přímo odpovídá vlastnostem aktivní složky,
- interindividuální rozdíl mezi časem potřebným k absorpci je nízký, protože modulační efekt formulace je zanedbatelný,
- možnost interference během absorpce aktivní složky je menší, protože čas potřebný k dosažení úplné absorpce je krátký. Tyto interference zahrnují, ale není to nikterak limitováno, změny v peristaltickém pohybu v důsledku pocitu nevolnosti nebo průjmu, příjem léků ovlivňujících absorpci léčiva a příjem potravy. Za určitých režimů ošetření a při některých onemocněních může vést neúplná absorpce léčiva k selhání při snaze dosáhnout požadovaného terapeutického účinku. Například při vaginálních kandidózách je fluconazol podáván v jediné dávce, tzn. je požita pouze jediná dávka léčiva. Další kritická aplikace je plísňová infekce nehtu (onychomikóza), kdy je léčivo bráno jednou týdně.
Naše studie prováděné za účelem vývoje kapslí s okamžitým uvolňováním ukázaly, že metody, které jsou známé z dosavadního stavu techniky, jsou neúčinné v případech, kdy má být rychlost rozpouštění tablet obsahujících fluconazol zvýšena. Tyto metody zahrnují snížení velikosti částic aktivní složky (DE 23 55 204, HU 200 926), detergentů ve formulaci (EP 462 067) nebo použití speciálních dezintegračních činidel nebo oxidu křemičitého (HU 196 710).
Podstata vynálezu
Záměrem předloženého vynálezu je poskytnout kapsle obsahující fluconazol s rychlým a konzistentním rozpouštěním, přičemž kapsle obsahují fluconazol [2,4difluor-(a),(a)-bis-(l H-\,2,4-triazol-l-ylmethyl)benzylalkohol] a jsou granulovány s prostředkem schopným poskytnout hydrofilní povrchové vlastnosti pro tyto granule a případně se surfaktantem, dále se uvedené granule smíchají s dalšími případnými plnidly nebo pomocnými prostředky.
Podstata našeho vynálezu spočívá ve zjištění, že hydrofilní krycí vrstva vytvořená na povrchu částic fluconazolu majících hydrofobní charakter
signifikantně zvyšuje rychlost rozpouštění uvedených hydrofóbních částic fluconazolu.
Na jedné straně shora uvedená hydrofiíní vrstva spočívající na povrchu hydrofóbních částic zabraňuje slepení uvedených částic v rozpouštěcím médiu, což vede ke zmenšení zvlhčovaného povrchu během rozpouštění a nakonec ke zmenšení rychlosti rozpouštění. Na druhou stranu uvedená hydrofiíní vrstva usnadňuje hydrataci jednotlivých částic vytvářející rychlé a konzistentní povrchové zvlhčení těchto částic, které jsou potaženy hydrofiíní vrstvou, a také jejich rychlé rozpouštění. Proces podle předloženého vynálezu je určen pro výrobu fluconazolových kapslí, kde uvedené fluconazolové kapsle jsou potaženy prostředkem poskytujícím hydrofiíní vlastnosti a případně surfaktantem, a granule vzniklé shora uvedeným procesem jsou případně smíchány s jedním nebo více plnidly nebo dalšími farmaceuticky přijatelnými pomocnými prostředky.
S překvapením jsme zjistili, že sacharidy s nízkou molekulovou hmotností jako hydrofiíní prostředky jsou vhodné pro zabezpečení vhodného rozpouštění fluconazolových kapslí v případě, kdy jsou sprejovány na povrch účinné složky alespoň v množství 5 hmotn.%, výhodněji v množství 10 až 20 hmotn.%, které je vypočteno na hmotnost účinné složky. Kapsle připravené tímto způsobem mají rychlejší a konzistentnější in vitro rozpouštění a poskytují rychlou absorpci a konzistentnější koncentraci v krevní plazmě v porovnání s přípravky, které jsou známy z dosavadního stavu techniky.
Podrobný popis předloženého vynálezu
Fluconazolové kapsle podle předloženého vynálezu obsahují granule, které jsou připraveny granulaci fluconazolu s 5 až 20 hmotn.% prostředku schopného poskytnout hydrofiíní povrchové vlastnosti granulím a případně s 0,1 až 1 hmotn.% surfaktantu, kde množství je vztaženo na uvedenou aktivní složku, případně smíchané s 10 až 60 hmotn.% plnidla, 5 až 30 hmotn.% dezintegračního činidla, 0,1 až 2 hmotn.% lubrikantu a 0,1 až 2 hmotn.% glidantu, kde množství je vztaženo na hmotnost náplně uvedené kapsle a obsah fluconazolu v kapsli dosahuje 30 až 85 hmotn.%, přičemž množství je vztaženo na hmotnost náplně.
9 · 9 9 9
999 999
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 99 ·9 • 99
Uvedené granule obsahující fluconazol mající hydrofilní povrchovou vrstvu jsou připraveny sprejováním vodného roztoku prostředku schopného poskytnout hydrofilní vlastnosti částicím fluconazolu a odpařením vody.
Prostředky schopné poskytnout hydrofilní vlastnosti jsou látky, které vytvářejí hydrofilní vrstvu na částicích v případě, kdy jsou nasprejovány na uvedené částice přímo nebo v roztoku, tudíž usnadňují zvlhčení uvedených částic a zvýšení rychlosti rozpouštění. Tyto prostředky zahrnují sacharidy s nízkou molekulovou hmotností, např. cukerné alkoholy a cukry. Preferovanými cukernými alkoholy jsou mannitol, sorbitol nebo maltitol, kdežto výhodné cukry zahrnují laktózu, glukózu, fruktózu nebo sacharózu, nejvýhodněji je používána laktóza. Ta je preferována z toho důvodu, že v její přítomnosti nedochází k předpokládaným problémům se stabilitou. Případně další zvýšení rychlosti rozpouštění části fluconazolu může být dosaženo použitím surfaktantů. Aplikovány mohou být surfaktanty obecně používané v perorální farmaceutických přípravcích, např. neionogenní surfaktanty, které zahrnují mimo jiné estery nebo ethery polyethylenových mastných kyselin, cukerné estery, aniontové surfaktanty zahrnující sodnou sůl laurylsulfátu nebo dioktyl-sulfosukcinátu. Množství surfaktantu se obvykle pohybuje v rozmezí od 0,1-1 hmotn.%. Výhodně může být používán laurylsulfát sodný.
V závislosti na požadované síle kapslí mohou být k usnadnění formulace používána plnidla. Plnidla používaná v kapslích podle předloženého vynálezu jsou vybrána z plnidel, které se obvykle používají při výrobě kapslí. Tyto prostředky zahrnují anorganické látky, např. dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého a organické látky. Jako organická plnidla lze používat sacharidy, např. sacharidy s nízkou molekulovou hmotností, cukry, např. fruktózu, glukózu nebo nejvýhodněji laktózu, cukerné alkoholy, např. mannitol, sorbitol nebo maltitol, deriváty celulózy, např. mikrokrystalickou celulózu, v množství 10 až 60 % vztažených na hmotnost přípravku. Kompozice podle předloženého vynálezu může obsahovat další pomocné látky.
Uvedené pomocné látky zahrnují lubrikanty použitelné při automatizovaném plnění kapslí. Úloha uvedeného lubrikantu spočívá ve snížení tření mezi částicemi formulace a plnící trubicí. Při výrobě kapslí podle předloženého vynálezu mohou být používány lubrikanty známé z dosavadního fluconazolových částic ylmethyl)benzylalkohol], přičemž stavu techniky. Tyto lubrikanty zahrnují kyselinu stearovou, hydrogenované rostlinné oleje, parafíny, soli kovů alkalických zemin s kyselinou stearovou, např. stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý. Množství lubrikantu se pohybuje v rozmezí od 0,1 až 2,0 hmotn.% vztažených na hmotnost přípravku. Výhodně může být používán stearát vápenatý nebo hořečnatý, nej výhodněj i stearát hořečnatý. Poněvadž plnění kapslí během automatického procesu probíhá pod tlakem, mohou kapsle podle předloženého vynálezu obsahovat dezintegrační prostředek ke zlepšení disperze náplně kapslí ve vodném médiu po podání. V kompozici podle předloženého vynálezu mohou být používány dezintegrační prostředky, které se obecně používají ve farmaceutické technologii, např. škrob a jeho deriváty, částečně hydrolyzovaný škrob nebo jeho deriváty, např. sodná sůl karboxymethylškrobu, deriváty celulózy, např. sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinyl-pyrrollidon. Výhodně může být používán škrob, výhodněji částečně hydrolyzovaný, zesítěný škrob. Obvyklé množství dezintegračního prostředku se pohybuje v rozmezí od 0,5 až 30 hmotn.% vztažených na hmotnost kompozice. Další složky používané v kompozici podle předloženého vynálezu zahrnují koloidní oxid křemičitý, který má vícenásobný účinek. Je účinný při zlepšení kluzných vlastností práškové směsi a přesnosti dávkování. Uvedená sloučenina může zkracovat dobu potřebnou k dezintegraci kapslí díky svému hydrofilnímu charakteru a může urychlovat rozpouštění aktivní složky. Koloidní oxid křemičitý se přidává v množství 0,1 až 2 hmotn.%, vztaženo na hmotnost přípravku, při míchání prášku. Dalším záměrem předloženého vynálezu je poskytnout způsob výroby kapslí obsahujících fluconazol s rychlým a konzistentním rozpouštěním, vyznačující se tím, že roztok obsahující prostředek schopný poskytnout hydrofilní povrchové vlastnosti a případně surfaktant jsou sprej ovány na povrch [2,4-difluor-(oc),(oc)-bis-( 1//-1,2,4-triazol-lvýsledné částice jsou smíchány a homogenizovány s plnidly a pomocnými látkami a plněny do kapslí.
Podle výhodného provedení roztok 5 až 20 hmotn.% prostředku schopného poskytnout hydro filní povrchové vlastnosti a případně 0,1 až 1 hmotn.% surfaktantu, kde množství jsou vztažena na hmotnost fluconazolu, je sprejován na povrch částic fluconazolu, který zahrnuje 30 až 85 hmotn.% léčivé kompozice, a takto potažené částice jsou smíchány a homogenizovány s 10 až 60 % plnidla, 5 až ·· ·· • · « • · · · · • · · · • · · · ·· ··
·· ···· % dezintegračního prostředku, 0,1 až 2,0 % lubrikantu a 0,1 až 2 % glidantu, kde množství uvedeného plnidla, dezintegračního prostředku, lubrikantu a glidantu jsou vztažena na požadovanou hmotnost kompozice a výsledná směs je pak plněna do kapslí.
Surfaktant může být případně sprejován na povrch částic fluconazolu společně s prostředkem poskytujícím hydrofilní povrchové vlastnosti. Sprejování je výhodně prováděno ve fluidním stavu, poněvadž tato metoda poskytuje rychlé odpaření vody. Podle výhodného provedení obsahuje roztok, který má být sprejován, 10 až 40 hmotn.% prostředku schopného poskytnout hydrofilní povrchové vlastnosti na povrch uvedených hydrofóbních částic aktivní složky a případně 0,1 až 1 hmotn.% surfaktantu. Ve výhodnějším provedení se množství prostředku schopného poskytnout hydrofilní povrchové vlastnosti pohybuje v rozmezí 15 až 25 hmotn.%, zatímco množství surfaktantu se pohybuje v rozmezí 0,1 až 0,5 hmotn.%. Prostředek schopný poskytnout hydrofilní povrchové vlastnosti na částicích fluconazolu a případně surfaktant jsou rozpuštěny ve vodě. Teplota vody se pohybuje v rozmezí od 25 do 90 °C, výhodně v rozmezí od 40 od 70 °C, nejvýhodněji v rozmezí od 55 do 65 °C. Roztok je během sprejování temperován při teplotě v rozmezí od 25 do 90 °C, výhodně 40-70 °C, nejvýhodněji v rozmezí od 55 do 65 °C. Teplota fluidizačního vzduchu se pohybuje v rozmezí od 25 do 80 °C, výhodněji v rozmezí od 40 do 70 °C, nejvýhodněji v rozmezí od 55 do 65 °C. Tlak, který je potřebný ke správnému sprejování, a objemovou průtokovou rychlost vzduchu jsou schopni stanovit v závislosti na použité aparatuře odborníci v oboru. Po sprejování se pokračuje ve fluidizačním sušení do té doby, dokud se vlhkost výsledných granulí nesníží pod 0,2 až 4%, výhodně 0,5 až 3%, nejvýhodněji 1 až 2%. Sušené granule jsou tříděny pomocí síta s velikostí oka 0,5 až 1,5 mm, výhodně 0,6 až 1,2 mm, nejvýhodněji 0,8 až 1,0 mm. Granule jsou případně smíchány s plnidlem a dalšími pomocnými látkami, homogenizovány a plněny do kapslí. Za účelem demonstrace výhodných vlastností kapslí obsahujících fluconazol podle předloženého vynálezu byl srovnáván in vitro rozpouštěcí profil a in vivo absorpce kapslí fluconazolu o hmotnosti 150 mg, které byly připraveny podle příkladu 3, s komerčně dostupnými kapslemi obsahujícími fluconazol, které jsou vyráběny firmou Pfizer, známou jako společnost, která první vyvinula přípravek obsahující fluconazol.
Tabulka 1
Rozpouštění kapslí fluconazolu (síly 150 mg) připravených podle příkladu 3
Číslo šarže: 120250200
Test byl prováděn v aparatuře s lopatkovým míchadlem podle Ph. Eur. při rychlosti 50 ot./min. Rozpouštěcí médium bylo 500 ml 0,1 M HC1. Vzorky byly analyzovány pomocí HPLC.
··«' 4« 44 • 4 · 4 ·
444 44 4
4 4 4
444 44 4444
44 » 4 4
I 4 444
Tabulka 1
Rozpouštěné množství (%)
Čas (min) 5 10 15 30 45 60
Dávkovači jednotky
1 56,7 79,2 86,0 93,1 96,0 97,0
2 69,2 86,0 91,6 96,9 98,5 99,5
3 72,0 84,3 88,8 96,7 99,5 100,8
4 44,8 79,6 84,7 95,7 99,5 100,7
5 62,4 83,2 89,4 95,8 98,2 99,7
6 54,5 82,4 89,3 96,9 98,9 100,1
Průměr (%) 59,9 82,5 88,4 95,9 98,4 99,6
RSD (%) 16,8 3,24 2,8 1,5 1,3 1,4
Tabulka 2
Číslo šarže: 9026913
Rozpouštění kapslí Diflucan® (Pfizer) (o síle 150 mg) obsahujících fluconazol připravený původnímvýrobcem.
Test byl prováděn v aparatuře s lopatkovým míchadlem podle Ph. Eur. při rychlosti 50 ot./min. Rozpouštěcí médium bylo 500 ml 0,1 M HC1. Vzorky byly analyzovány pomocí HPLC.
···
Tabulka 2 ·»«· ··· ··· ·· ·* • · · · • · · • 9 9 9
9999
99
9 9
9 999
9 9 9 • 9 9 9
99
Rozpouštěné množství (%)
Cas (min) 5 10 15 30 45 60
Dávkovači jednotky
1 20,7 42,9 62,5 93,7 96,2 96,8
2 19,6 35,6 51,9 80,6 94,8 100,0
3 17,6 38,0 55,2 93,1 98,1 98,5
4 14,4 36,1 53,8 83,4 93,3 96,3
5 18,2 37,9 54,8 80,1 91,4 94,3
6 11,3 30,2 49,4 86,7 98,2 100,8
Průměr (%) 17,0 36,8 54,6 86,3 95,2 97,8
RSD (%) 20,5 11,2 8,1 7,0 2,8 2,6
Výsledky z testů rozpouštění in vitro ukazují, že kapsle vyráběné podle příkladu 3 podle předloženého vynálezu mají signifikantně vyšší rychlost rozpouštění v počátečních 30 minutách rozpouštění než původní přípravek (kapsle Diflucan®). Navíc byla potvrzena větší konzistence mezi dávkovacími jednotkami při uvedených testech rychlosti rozpouštění, a to srovnáním odchylek rozpouštěného množství získané účinné složky při uvedených testech rozpouštění.
Rozdíly při in vivo rozpouštění mezi uvedenými dvěma přípravky byly rovněž prokázány při srovnávací farmakokinetické studii jednorázové dávky (crossover, randomized comparative pharmacokinetic study) prováděné na 28 zdravých, mužských jedincích.
V tabulce 3 je uvedena maximální plazmatická koncentrace (cmax) a čas potřebný k dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) společně s jejich odchylkami, maximálními a minimálními hodnotami získanými ve výše uvedené farmakokinetické studii.
Tabulka 3
Farmakokinetické parametry kapslí Diflucan® (Pfizer) a kapslí připravených podle předloženého vynálezu (Příklad 3)
Číslo šarže:
Kapsle podle předloženého vynálezu: 120250200 Kapsle Diflucan® (Pfizer): 9026913 • ·
Farmakokinetický Parametr Cmax (ng/ml) tmaX (h)
Kapsle podle příkladu 3 Kapsle Diflucan® (Pfizer) Kapsle podle příkladu 3 Kapsle Diflucan® (Pfizer)
Střední 2859,3 2684,3 1,5 2,0
Průměr 2993,8 2640,7 1,5 3,0
RSD (%) 21,1 21,5 53,3 100
Minimální 2196,5 1585,4 0,5 1,0
Maximální 4888,3 4298,1 4,0 12,0
Naměřené maximální plazmatické koncentrace byly signifikantně vyšší v případě kompozice podle předloženého vynálezu (ANOVA, p > 0,05) než v případě kapslí Diflucan®. Střední čas potřebný k dosažení maximální plazmové koncentrace (tmax) byl 1,5 hodiny pro kompozici podle předloženého vynálezu, zatímco pro kapsle Diflucan® činil 2,0 hodiny. Zatímco matematický průměr byl srovnatelný se střední hodnotou pro kompozici podle předloženého vynálezu (1,5 hodiny), pro kapsle Diflucan®, ale činil 3,0 hodiny. Navíc relativní směrodatná odchylka času potřebného k dosažení maximální plazmové koncentrace (tmax) byla pouze asi 50% pro kompozici podle předloženého vynálezu ve srovnání s odchylkou pro kapsle Diflucan®. Tyto fakty ukazují, že rychlost absorpce kompozice podle předloženého vynálezu byla signifikantně vyšší, přičemž tento jev byl doprovázen sníženou interindividuální odchylkou v čase potřebném k dosažení nej vyšší plazmatické koncentrace, což znamená zvýšenou konzistenci při absorpci (RSD 53,3 % oproti 100 %). Méně konzistentní absorpce kapslí Diflucan® byly rovněž prokázány nadměrnými minimálními a maximálními hodnotami času potřebného k dosažení plazmatické koncentrace. Konkrétně je možné vidět, že vyšší průměr a střední hodnoty v případě kapslí Diflucan® byly výsledkem extrémně dlouhé doby absorpce trvající 10 až 12 hodin. Farmakokinetické parametry tudíž potvrzují rychlejší a konzistentnější uvolnění a absorpci účinné složky v případě kompozice podle předloženého vynálezu in vivo, která je z terapeutického pohledu zcela jasně výhodnější.
Podobný závěr může být učiněn z hodnot plazmové koncentrace změřených během absorpční fáze (tzn. první tři hodiny po podání léčiva). Hodnoty plazmové • · ···· · · ·· koncentrace jsou vyšší ve všech případech po podání kompozice podle předloženého vynálezu než pro kapsle Diflucan®, zatímco odchylky od plazmových koncentrací jsou nižší pro kompozici podle předloženého vynálezu (Tabulka 4). Nižší relativní směrodatné odchylky naměřené pro kompozici podle předloženého vynálezu než u kapslí Diflucan® v každém čase odebraného vzorku po podání prokazují konzistentnější absorpci kompozice podle předloženého vynálezu.
Tabulka 4
Plazmatická koncentrace fluconazolu po jednorázovém perorálním podání kapslí podle předloženého vynálezu (150 mg) a pro kapsle Diflucan® (Pfizer)
Čas Plazmové koncentrace (ng/ml)
0,25 0,5 1 1,5 2 2,5 3
hod. hod. hod. hod. hod. hod. hod.
Průměr (kompozice podle vynálezu, Příklad 3) 139,0 1509,2 2557,1 2536,2 2471,4 2435,1 2355,9
Průměr (kapsle Diflucan®) 9,9 479,0 1643,8 2172,0 2260,6 2259,0 2213,7
RSD (%) (kompozice podle vynálezu, Příklad 3) 190,1 75,8 32,6 23,2 18,7 17,6 17,5
RSD (%) (kapsle Diflucan®) 299,0 75,8 51,0 34,9 31,0 21,8 18,7
Tyto výsledky byly nečekané, poněvadž podle poznatků z popisu patentu HU 196 710 přípravky s okamžitým uvolňováním obsahující fluconazol by se mohly vyrábět jen vysoce specializovanou technologií, která vede k získání porézních tablet.
Experimenty byly prováděny za účelem vyhodnocení způsobu výroby podle dosavadního stavu techniky, kterým se připravují kapsle obsahující fluconazol s rychlým a konzistentním uvolňováním aktivní složky. Byl studován účinek velikosti částic aktivní složky a použití pomocných látek.
Za účelem vyhodnocení účinku velikosti částic aktivní složky na rychlost rozpouštění byla dostupná aktivní složka do určité míry rozemleta a frakce aktivní složky o různé velikosti částic byly formulovány za účelem připravení kapslí • ··· obsahujících 50 mg fluconazolu. Kapsle byly připraveny homogenizací aktivní složky a pomocných látek ve spádové míchačce a výsledná směs byla plněna do tvrdých želatinových kapslí. Výsledky experimentů jsou shrnuty v tabulkách 5 a 6.
Tabulka 5
Složení fluconazolových kapslí
Složka
Fluconazol 50,00 mg
Laktóza DCL 11 50,00 mg
Předem zmazovatělý škrob, Starch 1500 18,76 mg
Hydrofílní koloidní oxid křemičitý (Aerosil200) 0,12 mg
Stearát hořečnatý 1,00 mg
Dodecylsulfát sodný 0,12 mg
Tabulka 6
Účinek velikosti částic na rozpouštění kapslí fluconazolu Test byl prováděn v aparatuře s lopatkovým míchadlem podle Ph. Eur. při rychlosti 50 ot./min. Rozpouštěcí médium bylo 500 ml 0,1 M HC1. Vzorky byly analyzovány HPLC
Kompozice Parametry velikosti částic Rozpouštění (průměr a odchylka v závorkách)
Číslo šarže D(0,l) D(0,9) 5 min 15 min 30 min
9808001 9,4 pm 255,6 pm 63,5 (14,3) % 89,1 (12,2)% 101,3(4,3)%
9811011 6,1 pm 168,8 pm 64,2 (15,6) % 86,9 (7,6) % 96,3 (2,0) %
9811012 2,9 pm 31,8 pm 62,1 (21,3)% 87,0(11,3)% 94,2 (2,2) %
Z experimentů lze usuzovat, že snižováním velikosti částic aktivní složky, fluconazolu, vede buď ke zvýšení rychlosti rozpouštění nebo konzistence rozpouštění, tzn. snížení relativní směrodatné odchylky mezi dávkovacími jednotkami. Z technického hlediska vedlo snížení velikosti částic aktivní složky ke snížení kluzných vlastností práškové směsi, a tedy ke zvýšení odchylky v • ···· ·· ·· · · · · ··· · · · · ··· ···· · · · · · · · · • · · · · ······ • · ··· ···· ··· ··· ·· ···· ·· ·· 13 hmotnosti (špatná uniformita hmoty). Tento jev byl zcela jasně identifikovatelný pro šarže 9811011 a 9811012.
Poněvadž je známo z dosavadního stavu techniky, že zvýšení rychlosti rozpouštění by mohlo být dosaženo použitím surfaktantu nebo hydrofilního koloidního oxidu křemičitého ve vzrůstajících množstvích, zkoumali jsme odděleně účinek aplikace dvojitého množství surfaktantu, sodné soli laurylsulfátu, a účinek použití desetinásobného množství hydrofilního oxidu křemičitého na rychlost rozpouštění fluconazolových kapslí. Složení kapslí je shrnuto v tabulce 7.
Plnící prášková směs byla připravena suchou homogenizací a byla plněna do tvrdých želatinových kapslí. Test rozpouštění byl prováděn podle předpisu Ph.Eur a v přístroji vybaveném lopatkovým míchadlem podle Ph. Eur. při rychlosti 50 ot./min. Rozpouštěcí médium bylo 500 ml 0,1 M HCI. Vzorky byly analyzovány HPLC. Výsledky testu rozpouštění jsou shrnuty v tabulce 8.
Tabulka 7|
Složení fluconazolových kapslí
Složení Číslo šarže
9808001 9809008 9812013
Fluconazol 50,00 mg 50,00 mg 50,00 mg
Laktóza DCL 11 50,00 mg 50,00 mg 50,00 mg
Předem zmazovatělý škrob 1500 18,76 mg 18,64 mg 17,68 mg
Hydrofilní koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) 0,12 mg 0,12 mg 1,20 mg
Stearát hořečnatý 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg
Laurylsulfát sodný 0,12 mg 0,24 mg 0,12 mg
9···
9 9
9 9 9
9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 99
Tabulka 7
Účinek množství surfaktantu a hydrofilní koloidní pomocné látky na rychlost rozpouštění
Číslo šarže Množství laurylsulfátu sodného Množství hydrofilního koloidního oxidu křemičitého Rozpouštění (průměr; relativní odchylka v závorkách)
5 min 15 min 30 min
9808001 0,12% 0,12 % 63,5 (14,3) % 89,1 (12,2)% 101,3 (4,3)%
9809008 0,24 % 0,12% 46,0 (21,4)% 81,4 (5,8)% 99,4 (2,0) %
9812013 0,12% 1,2% 65,9(21,4)% 83,1 (9,0) % 94,1 (3,3)%
Na základě experimentů lze konstatovat, že zvýšení množství surfaktantu nebo hydrofilního koloidního oxidu křemičitého nevedlo k požadovanému zvýšení konzistence počáteční rychlosti rozpouštění. Překvapivě, zvýšení množství laurylsulfátu sodného vedlo ke snížení počáteční rychlosti rozpouštědla. Podle shora uvedených experimentů nemůže být rychlé a konzistentní rozpouštění aktivní složky, fluconazolu, dosaženo použitím postupů, které jsou známé z dosavadního stavu techniky. Naopak jsme zjistili, že perorální fluconazolové kompozice s okamžitým uvolňováním mohou být připraveny použitím aparatur a vybavení farmaceutické technologie, která je známa z dosavadního stavu techniky.
Na základě kvalitativního složení původního přípravku je vodný roztok části laktózy používaný jako plnidlo v původním přípravku společně s laurylsulfátem sodným sprejován na částice aktivní složky, smíchán a homogenizován se škrobem, stearátem hořečnatým a hydrofilním koloidním oxidem křemičitým a plněn do tvrdých želatinových kapslí. Tímto způsobem jsou získány kapsle charakteristické svou rychlou a konzistentní absorpcí.
Byly prováděny experimenty za účelem vysvětlení účinku pomocných látek přítomných v kompozici, která neobsahovala surfaktant, koloidní oxid křemičitý a plnidlo (Příklad 4). Rozpouštění aktivní složky bylo v tomto případě rovněž rychlé a konzistentní.
Množství fluconazolu přítomného v kompozici se může pohybovat v rozmezí od 30 až 85 hmotn.% spočtených na hmotnost kompozice, přičemž je • ···· ·· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · ···· · · · · · ··· • · · · · ······ • · · · · · · · · ··· ··· ·* ···· ·· ·* potřeba brát v úvahu množství dalších složek. Vzhledem k tomu, že fluconazol může být aplikován v jediné dávce, která může dosahovat až 200 mg, je výhodné vyrábět fluconazolové kapsle obsahující alespoň 40 hmotn.% fluconazolu. Náš vynález je dále demonstrován na následujících příkladech, které nemají v žádném případě limitující charakter.
Příklad 1
Kapsle mající následující složení byly připraveny v laboratorním měřítku.
Složka Složení v každé kapsli Složení v každé šarži
Fluconazol 150,0 mg 1000,0 g
Monohydrát laktózy 18,0 mg 120,0 g
Laktóza sušená rozprašováním (DCL 11) 132,0 mg 880,0 g
Kukuřičný škrob (Starch 1500) 56,28 mg 375,2 g
Aerosil 200 0,36 mg 2,4 g
Laurylsulfát sodný 0,36 mg 2,4 g
Stearát hořeěnatý 3,00 mg 20,0 g
Celkem 360,0 mg 2400,0 g
Laurylsulfát sodný se rozpustí v asi 450 g purifikované vody a zahřívá přibližně na teplotu 60 °C, přičemž monohydrát laktózy se za míchání v tomto roztoku rozpustí. Aktivní složka se převede do granulačního přístroje Glatt GPCG 1 s fluidní vrstvou. Daný roztok se nanáší sprejováním na částice aktivní složky, zatímco teplota roztoku se udržuje v rozmezí 40-60 °C. Poté se částice pokryté vrstvou suší ve stejné aparatuře a znovu granulují na ručním sítě s velikostí ok 0,8 mm.
Granule a Aerosil 200 se homogenizují v Engelsmannově bubnové míchačce po dobu 5 minut, pak se přidá laktóza (DCL 11) a předem zmazovatělý škrob (Starch 1500) a v homogenizaci se pokračuje dalších 5 minut. Z homogenátu získaného shora uvedeným způsobem se odebere přibližně 200 g podíl a použije se pro přípravu předem smíchané směsi se stearátem hořečnatým, která se následně ··*» ·* 99 99 99
9 9 9 9 9 ·««
999 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 9999 99 «i znovu vloží do homogenizačního kontejneru a všechna hmota směsi se homogenizuje další 2 minuty. Finální směs se plní do kapslí.
Rychlost rozpouštění kapslí
Doba rozpouštění 5 min 15 min 30 min
Rozpouštěné množství fluconazolu (%) 31,16 86,72 101,55
42,54 94,93 106,89
35,86 88,17 99,36
27,04 77,25 94,99
40,18 82,65 94,36
30,44 84,59 99,94
Průměr RSD (%) 34,5 85,7 99,5
17,47 6,89 4,62
Příklad 2
Kapsle mající následující složení byly připraveny v poloprovozním měřítku.
Složka Složení v každé kapsli Složení v každé šarži
Fluconazol 150,0 mg 10000,0 kg
Monohydrát laktózy 18,0 mg 1200,0 kg
Laktóza sušená rozprašováním (DCL 11) 132,0 mg 8800,0 kg
Kukuřičný škrob (Starch 1500) 56,28 mg 3750 kg
Aerosil 200 0,36 mg 0,024 kg
Laurylsulfát sodný 0,36 mg 0,024 kg
Stearát hořečnatý 3,00 mg 0,200 kg
Technické pomůcky, které nebyly zahrnuty do seznamu složek:
Purifikovaná voda
4,30 kg
Laurylsulfát sodný se rozpustí v purifikované vodě, roztok se zahřívá na teplotu 60 °C a přidá se monohydrát laktózy. Směs se míchá do té doby, dokud neskončí rozpouštění. Aktivní složka se převede do fluidizačního kontejneru aparatury Glatt GPCG 15 a fluidizuje při teplotě vzduchu 60 °C. Granulační roztok se nanáší na částice aktivní složky sprejováním za tlaku 250 kPa. Následně se směs suší dokud je vlhkost menší než 2 %. Sušené granule se znovu granulují na granulační aparatuře Diaf. Stanoví se hmotnost granulí a množství složek vnější fáze se spočte na základě skutečné hmotnosti granulí.
Příslušná množství roztříděného Aerosilu 200 a granulí se převedenou do bubnové míchačky a homogenizují po dobu 5 minut. Následně se přidá skutečné množství laktózy (DLC-11) a předem zmazovatělého škrobu (Starch 1500) a pokračuje se v homogenizaci dalších 5 minut.
Přibližně 500 g předem smíchané směsi podle shora uvedeného postupu se odstraní a ručně míchá se skutečným množstvím prosetého stearátu hořečnatého v baňce. Tato směs se převede do bubnové míchačky a homogenizuje další 2 minuty. Homogenizovaná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí o velikosti 0.
Data z rozpouštění kapslí
Rozpouštění
Doba rozpouštění 5 min 15 min 30 min
Podmínky: rozpouštěcí médium, 500 ml 0,1 M HC1; přístroj s lopatkovým míchadlem, 50 ot./min. 26,89 71,81 94,90
20,32 66,76 93,13
14,44 65,28 88,79
18,28 70,39 93,42
15,95 68,44 90,23
17,66 68,66 92,14
Průměr RSD (%) 18,9 68,6 92,1
26,89 71,81 94,90
* ·
Příklad 3
Za účelem přípravy testovacího přípravku pro farmakokinetickou studii kompozice podle předloženého byly připraveny 150 mg kapsle v v dávce 100000
kusů.
Přístroje, vybavení
Operace Vybavení
Vážení Elektronické váhy (rozsah: 150 kg, přesnost 0,05 kg) Elektronické váhy (rozsah: 30 kg, přesnost 0,01 kg) Elektronická váha (rozsah: 6200 g, přesnost: 0,01 g)
Příprava granulačního roztoku Laboratorní míchadlo IKA
Granulace s fluidní vrstvou, sušení Granulační aparatura s fluidní vrstvou Glatt GPCG 15
Regranulace Diaf GS 140, 0,8 mm ± 10% velikost ok (mesh) síta
Třídění (Aerosil 200) 0,6 mm ± 10% velikost ok (mesh) manuálního síta
Třídění (Stearát hořečnatý) 0,4 mm ± 10% velikost ok (mesh) manuálního síta
Smíchání předem Kyselinovzdorná baňka, štoček z umělé hmoty
Homogenizace Bubnová míchačka Pharmatech M400
Plnění kapslí Přístroj Zanasi Farmatic 2060/90
Seznam složek
Složka Dávka
Vnitřní fáze
Fluconazol 15,0000 kg
Granulační roztok
Monohydrát laktózy 1,8000 kg
Laurylsulfát sodný 0,0375 kg
Purifikovaná voda 6,5000 kg
Vnější fáze
Laktóza DCL 11 12,5000 kg
Kukuřičný škrob Sta-RX 1500 5,3300 kg
0,0355 kg
0,2800 kg » · · · · « • · · · · ·
Aerosil 200 Stearát hořečnatý
Kapsle o hmotnosti 150 mg byly připraveny způsobem popsaným v příkladu
2.
Data z rozpouštění kapslí připravených shora uvedeným způsobem jsou shrnuta v tabulce 1.
Příklad 4
Kapsle mající následující složení byly připraveny v laboratorním měřítku
Složka Obsah v každé kapsli Dávka v šarži
Fluconazol 150,0 mg 750,0 g
Monohydrát laktózy 30,0 mg 150,0 g
Kukuřičný škrob (Starch 1500) 50,0 mg 250,0 g
Stearát hořečnatý 3,0 mg 15,0 g
Celkem 233,0 mg 1165,0 g
Monohydrát laktózy se rozpustí za míchání v přibližně 400 g vody zahřívané na teplotu přibližně 60 °C. Aktivní složka se převede do granulačního přístroje Glatt GPCG 1 s fluidní vrstvou a roztok se nanáší sprejováním na částice, přičemž teplota roztoku se udržuje v rozmezí od 40 do 60 °C. Potažené částice se suší ve stejné aparatuře a znovu granulují na manuálním sítě s velikostí ok 0,8 mm.
Granule a předem zmazovatělý škrob (Starch 1500) se homogenizují po dobu 5 minut v bubnové míchačce Engelsmann. Přibližně 200 g takto připravené směsi se odebere a smíchá s předem naváženým množstvím stearátu hořečnatého. Tato předem připravená směs se znovu vloží do homogenizačního bubnu a homogenizuje další 2 minuty. Finální směs se plní do tvrdých želatinových kapslí velikosti 0 s průměrnou plnící hmotností 233,0 mg. Obsah aktivní složky v kapslích činí 150 mg.
Test rozpustnosti
Doba rozpouštění 5 min 15 min 30 min
Rozpustnost (%) 59,1 98,3 100,9
41,6 88,0 91,0
30,3 89,9 101,5
33,4 96,6 101,8
48,2 96,9 106,5
50,1 91,2 99,5
Průměr RSD (%) 43,8 93,5 100,2
24,8 4,6 5,1

Claims (36)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kapsle obsahující fluconazol s rychlým a konzistentním uvolňováním aktivní složky, vyznačující se tím, že obsahují částice fluconazolu [2,4-difluor(a),(a)-bis-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl-methyl)benzylalkohol] granulované s prostředkem schopným poskytnout hydrofiíní povrchové vlastnosti uvedeným částicím a případně se surfaktantem a případně smíchané s dalšími plnidly a pomocnými prostředky.
  2. 2. Kapsle obsahující fluconazol poskytující rychlé a konzistentní uvolňování aktivní složky podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují 30 až 85 % fluconazolu, kde množství je vztaženo na hmotnost uvedené kompozice, granulovaného s 5 až 20 % prostředku schopného vytvořit hydrofiíní vrstvu na povrchu částic fluconazolu a případně s 0,1 až 1 % surfaktantu, přičemž obě dvě množství jsou vztažena na hmotnost fluconazolu, a smíchaného případně s 10 až 60 % plnidla, 5až 30 % dezintegračního prostředku, 0,1 až 2,0 % lubrikantu a 0,1 až 2,0 % glidantu, přičemž každé množství je vztaženo na hmotnost kompozice.
  3. 3. Kapsle obsahující fluconazol poskytující rychlé a konzistentní uvolňování aktivní složky podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují 30 až 60 % fluconazolu, kde množství je vztaženo na hmotnost uvedené kompozice, granulovaného s 10 až 20 % prostředku schopného vytvořit hydrofiíní vrstvu na povrchu uvedených částic fluconazolu a případně s 0,1 až 1 % surfaktantu, přičemž obě dvě množství jsou vztažena na hmotnost fluconazolu, a smíchaného případně s 20 až 50 % plnidla, 10 až 25 % dezintegračního prostředku, 0,5 až 1,5 % lubrikantu a 0,2 až 1,0 % glidantu, přičemž každé množství je vztaženo na hmotnost kompozice.
  4. 4. Kapsle obsahující fluconazol poskytující rychlé a konzistentní uvolňování aktivní složky podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují 40 až 50 % fluconazolu, kde množství je vztaženo na hmotnost uvedené kompozice, granulovaného s 10 až 15 % prostředku schopného vytvořit hydrofiíní vrstvu na < Λ • ···· · · ·· ·· · · ··· ···· · · · • ··· ♦ · · · · ··♦ • · · · · ······ • · · · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· povrchu uvedených fluconazolových částic a případně s 0,2 až 0,5 % surfaktantu, přičemž obě dvě množství jsou vztažena na hmotnost fluconazolu, a smíchaného případně s 30 až 40 % plnidla, 10 až 15 % dezintegračního prostředku, 0,5 až 1,0 % lubrikantu a 0,1 až 0,5 % glidantu, přičemž každé množství je vztaženo na hmotnost kompozice.
  5. 5. Kapsle podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že prostředek schopný vytvořit hydrofilní vrstvu na povrchu částic fluconazolu je sacharid s nízkou molekulovou hmotností.
  6. 6. Kapsle podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahují organická a anorganická plnidla.
  7. 7. Kapsle podle nároku 6, vyznačující se tím, že anorganické plnidlo je hydrogenfosforečnan vápenatý.
  8. 8. Kapsle podle nároku 6, vyznačující se tím, že organické plnidlo je vybráno ze sacharidů celulózových derivátů, výhodně ze sacharidů s nízkou molekulovou hmotností.
  9. 9. Kapsle podle nároku 5 nebo nároku 8, vyznačující se tím, že sacharid s nízkou molekulovou hmotností je vybrán z cukrů nebo cukerných alkoholů.
  10. 10. Kapsle podle nároku 9, vyznačující se tím, že cukr je vybrán z laktózy, glukózy, fruktózy, přičemž laktóza je preferována.
  11. 11. Kapsle podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že surfaktant je anionového typu, výhodně laurylsulfát sodný.
  12. 12. Kapsle podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že dezintegrační prostředek je škrob nebo derivát škrobu, výhodně předem zmazovatělý škrob.
  13. 13. Kapsle podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že lubrikant je stearát kovu alkalických zemin, hydrogenované rostlinné oleje nebo parafín, výhodně stearát hořečnatý.
  14. 14. Kapsle podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že glidant je koloidní oxid křemičitý.
  15. 15. Kapsle obsahující fluconazol poskytující rychlé a konzistentní uvolňování aktivní složky podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují 40 až 50 % fluconazolu, kde množství je vypočteno na hmotnost uvedené kompozice, granulovaného s 10 až 15 % laktózy a případně s 0,2 až 0,5 % laurylsulfátu sodného, přičemž obě dvě množství jsou vztaženy na hmotnost fluconazolu, a smíchaného případně s 30 až 40% laktózy, 10 až 15 % předem zmazovatělého škrobu, 0,5 až 1,0 % stearátu hořečnatého a 0,1 až 0,5 % koloidního oxidu křemičitého, přičemž každé množství je vztaženo na hmotnost kompozice.
  16. 16. Způsob přípravy fluconazolových kapslí s rychlým a konzistentním uvolňováním aktivní složky, vyznačující se tím, že roztok prostředku schopného vytvořit hydrofilní povrch a případně surfaktantu je nanášen sprej ováním na povrch fluconazolových částic [2,4-difluor-(a),(a)-bis-(l//-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)benzyl-alkohol], přičemž částice upravované shora uvedeným způsobem jsou případně smíchány a homogenizovány s dalšími plnidly a pomocnými prostředky a plněny do kapslí.
  17. 17. Způsob přípravy fluconazolových kapslí s rychlým a konzistentním uvolňováním aktivní složky podle nároku 16, vyznačující se tím, že roztok obsahující 5 až 20 % prostředku schopného vytvořit hydrofilní povrch a případně 0,1 až 1 % surfaktantu, kde množství je vztaženo na hmotnost částic fluconazolu, je nanášen sprejováním na povrch uvedených částic zahrnujících 30 až 85 % hmotnosti náplně kapsle a částice upravované tímto způsobem jsou případně homogenizovány s 10 až 60 % plnidla, 5 až 30 % dezintegračního prostředku, 0,1 až 2,0 % lubrikantu, 0,1 až 2,0 % glidantu, přičemž každá hmotnost je vztažena na přípravek, a plněna do kapslí.
    ·· « • · · • · »
    1/ ···· • · · ··
  18. 18. Způsob přípravy fluconazolových kapslí s rychlým a konzistentním uvolňováním aktivní složky podle nároku 16, vyznačující se tím, že roztok obsahující 10 až 20 % prostředku schopného vytvořit hydrofilní povrch a případně 0,1 až 1 % surfaktantu, kde množství je vztaženo na hmotnost částic fluconazolu, je nanášen sprej ováním na povrch uvedených částic zahrnujících 30 až 60% hmotnosti náplně kapslí a částice upravované tímto způsobem jsou případně homogenizovány s 10 až 50 % plnidla, 10 až 25 % dezintegračního prostředku, 0,5 až 1,5 % lubrikantu, 0,1 až 1,0 % glidantu, přičemž každá hmotnost je vztažena na přípravek, a plněny do kapslí.
  19. 19. Způsob přípravy fluconazolových kapslí s rychlým a konzistentním uvolňováním aktivní složky podle nároku 16, vyznačující se tím, že roztok obsahující 10 až 15 % prostředku schopného vytvořit hydrofilní povrch a případně 0,2 až 0,5 % surfaktantu, kde množství je vztaženo na hmotnost částic fluconazolu, je nanášen sprejováním na povrch uvedených částic zahrnujících 40 až 50% hmotnosti náplně kapslí a částice upravované tímto způsobem jsou případně homogenizovány s 30 až 40 % plnidla, 10 až 15 % dezintegračního prostředku, 0,5 až 1,0 % lubrikantu, 0,1 až 0,5 % glidantu, přičemž každá hmotnost je vztažena na přípravek, a plněny do kapslí.
  20. 20. Způsob přípravy fluconazolových kapslí s rychlým a konzistentním uvolňováním aktivní složky podle nároku 16, vyznačující se tím, že roztok obsahující 10 až 15 % laktózy a případně 0,2 až 0,5 % laurylsulfátu sodného, kde množství je vypočteno na hmotnost částic fluconazolu, je nanášen sprejováním na povrch uvedených částic zahrnujících 40 až 50% hmotnosti náplně kapsle a částice upravené tímto způsobem jsou případně homogenizovány s 30 až 40 % laktózy jako plnidla, 10 až 15 % předem zmazovatělého škrobu jako dezintegračního prostředku, 0,5 až 1,0 % stearátu hořečnatého jako lubrikantu, 0,1 až 0,5 % koloidního oxidu křemičitého jako glidantu, přičemž každá hmotnost je vztažena na přípravek, a plněny do kapslí.
    ♦ A < >
    • ««·* *9 44 44 ·· ··· 9 4*9 9 9 · • 9 · · · · · 4 » · 4 4 • 999* 499 4·* • 9 444 ·*** ··· 9·· ·· *49* 94 44
  21. 21. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 19, vyznačující se tím, že prostředek schopný vytvořit hydrofilní povrch je sacharid s nízkou molekulovou hmotností.
  22. 22. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 19, vyznačující se tím, že se použije organické nebo anorganické plnidlo.
  23. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se použije anorganické plnidlo, výhodně hydrogenfosforečnan vápenatý.
  24. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že organické plnidlo patří do skupiny sacharidů nebo derivátů celulózy, výhodně se použije sacharid s nízkou molekulovou hmotností.
  25. 25. Způsob podle nároku 21 nebo 24, vyznačující se tím, že jako sacharid s nízkou molekulovou hmotností se použije cukr nebo cukerný alkohol.
  26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že jako cukr se výhodně použije laktóza, glukóza, fruktóza nebo sacharóza, nejvýhodněji se použije laktóza.
  27. 27. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 19, vyznačující se tím, že jako surfaktant, se výhodně použije anionový surfaktant, nejvýhodněji laurylsulfát sodný.
  28. 28. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 19, vyznačující se tím, že jako dezintegrační prostředek se s výhodou použije škrob, nejvýhodněji předem zmazovatělý škrob.
  29. 29. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 19, vyznačující se tím, že jako lubrikant se použijí s výhodou soli alkalických zemin s kyselinou stearovou, hydrogenované rostlinné oleje nebo parafíny.
    • · ·· • · · • · · · · • · · · • · · · ·· ·· ···· • · · • · · ·· ··· ·
  30. 30. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 19, vyznačující se tím, že jako glidant se použije koloidní oxid křemičitý.
  31. 31. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 20, vyznačující se tím, že teplota vody používané k rozpouštění prostředku schopného vytvořit hydrofilní povrch a případně k rozpouštění surfaktantu se pohybuje v rozmezí od 25 do 90 °C a během sprejování se teplota roztoku uvedených prostředků udržuje v rozmezí od 25 do 90 °C.
  32. 32. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 20, vyznačující se tím, že teplota vody používané k rozpouštění prostředku schopného vytvořit hydrofilní povrch a případně k rozpouštění surfaktantu se pohybuje v rozmezí od 40 do 70 °C a během sprejování se teplota roztoku uvedených prostředků udržuje v rozmezí od 40 do 70 °C.
  33. 33. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 20, vyznačující se tím, že teplota vody používané k rozpouštění prostředku schopného vytvořit hydrofilní povrch a případně k rozpouštění surfaktantu se pohybuje v rozmezí od 55 do 65 °C a během sprejování se teplota roztoku uvedených prostředků udržuje v rozmezí od 55 do 65 °C.
  34. 34. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 20, vyznačující se tím, že sprejování se provádí v granulační aparatuře s fluidní vrstvou.
  35. 35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že teplota proudu vzduchu používaného pro fluidizaci se výhodně udržuje v rozmezí od 25 do 80 °C, výhodněji v rozmezí od 40 do 70 °C, nejvýhodněji v rozmezí od 55 do 65 °C.
  36. 36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že granule se suší v přístroji s fluidní vrstvou do té doby, dokud vlhkost uvedených granulí neklesne do rozmezí hodnot 0,2 až 4 %, výhodně 0,5 až 3,0 %, nejvýhodněji 1 až 2%.
CZ20060057A 2003-07-02 2004-06-30 Fluconazolové kapsle se zlepseným uvolnováním CZ200657A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0302030A HU227142B1 (en) 2003-07-02 2003-07-02 Capsule of improved release containing fluconazole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200657A3 true CZ200657A3 (cs) 2006-04-12

Family

ID=89981480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060057A CZ200657A3 (cs) 2003-07-02 2004-06-30 Fluconazolové kapsle se zlepseným uvolnováním

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1648451A2 (cs)
CN (1) CN1812783A (cs)
BG (1) BG109430A (cs)
CZ (1) CZ200657A3 (cs)
EA (1) EA008585B1 (cs)
HU (1) HU227142B1 (cs)
PL (1) PL380995A1 (cs)
SK (1) SK50132006A3 (cs)
UA (1) UA82532C2 (cs)
WO (1) WO2005002553A2 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB0900786D0 (en) * 2009-01-19 2009-03-04 Natracine Uk Ltd Therapeutic compositions
MD3971C2 (ro) * 2009-04-29 2010-06-30 Дмитрий СКУРТУ Scaun-trenajor
RS56528B1 (sr) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu
AU2012292418B2 (en) 2011-07-29 2017-02-16 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
CA2917136C (en) 2013-07-12 2022-05-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
CN105616378A (zh) * 2014-10-31 2016-06-01 康普药业股份有限公司 一种氟康唑胶囊及其制备方法
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
CN113230236A (zh) * 2021-04-29 2021-08-10 山东优杰生物科技有限公司 祛除灰指甲草本贴及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT75616A (en) * 1992-03-17 1997-05-28 Pfizer Method for prooucing porous delivery devices
US6214386B1 (en) * 1995-11-22 2001-04-10 Recordati, S.A. Prompt-release oral pharmaceutical compositions for extemporaneous suspensions
ES2251985T3 (es) * 1999-03-24 2006-05-16 R.P. Scherer Technologies, Inc. Particula granulada para mejorar la solubilidad acuosa de farmacos, y su procedimiento de preparacion.
KR100694667B1 (ko) * 1999-12-08 2007-03-14 동아제약주식회사 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제
RU2201230C1 (ru) * 2001-12-24 2003-03-27 Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" Лекарственное средство флузол, обладающее противогрибковым действием

Also Published As

Publication number Publication date
EP1648451A2 (en) 2006-04-26
WO2005002553A2 (en) 2005-01-13
PL380995A1 (pl) 2007-04-16
EA200600085A1 (ru) 2006-08-25
CN1812783A (zh) 2006-08-02
SK50132006A3 (sk) 2006-05-04
BG109430A (en) 2006-11-30
HUP0302030A2 (hu) 2005-03-29
EA008585B1 (ru) 2007-06-29
HU0302030D0 (en) 2003-09-29
UA82532C2 (uk) 2008-04-25
HU227142B1 (en) 2010-08-30
WO2005002553A3 (en) 2005-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6396980B2 (ja) ベンダムスチンの固体投与剤
US6531158B1 (en) Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
EP3437646A1 (en) Oral preparation having exceptional elutability
EP3512521B1 (en) Extended release pharmaceutical composition of clozapine
CZ200657A3 (cs) Fluconazolové kapsle se zlepseným uvolnováním
CN103717209A (zh) 速释的含普拉格雷的稳定的口服药物组合物
KR20040047920A (ko) 피페라진 우레아 유도체를 위한 고체 제약 제제
US20200046695A1 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
AU2018218326A1 (en) Compositions of gallium (III) complexes for oral administration
HK1242993A1 (en) A pharmaceutical composition in a solid dosage form suitable for oral administration
HK1242993B (zh) 经口施用的固体剂型药物组合物
HK1161089B (en) Solid dosage forms of bendamustine
HK1161089A (en) Solid dosage forms of bendamustine
HK1198466B (en) Prasugrel-containing immediate release stable oral pharmaceutical compositions
SK15612000A3 (sk) Perorálne tablety s riadeným uvoľňovaním farmaceuticky akceptovateľných solí metoprololu a spôsob ich prípravy