SK50132006A3 - Flukonazolové kapsuly so zlepšeným uvoľňovaním - Google Patents
Flukonazolové kapsuly so zlepšeným uvoľňovaním Download PDFInfo
- Publication number
- SK50132006A3 SK50132006A3 SK5013-2006A SK50132006A SK50132006A3 SK 50132006 A3 SK50132006 A3 SK 50132006A3 SK 50132006 A SK50132006 A SK 50132006A SK 50132006 A3 SK50132006 A3 SK 50132006A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fluconazole
- capsules
- weight
- optionally
- particles
- Prior art date
Links
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 112
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 109
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 108
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 45
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 23
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 23
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 19
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 17
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 17
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 16
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 7
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- 150000008163 sugars Chemical group 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 claims 4
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 claims 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical group [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 43
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 20
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 17
- 229940063123 diflucan Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- YCSMVPSDJIOXGN-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound CCCCCCCCCCCC[Na] YCSMVPSDJIOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-ZXXMMSQZSA-N alpha-D-fructopyranose Chemical compound OC[C@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 229940083666 fluconazole 150 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000010334 sieve classification Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Flukonazolové kapsuly so zlepšeným uvoľňovaním
Flukonazol je dôležitým reprezentantom širokého spektra triazolových antifungálnych liečivých účinných látok, ktoré sú prevažne aplikované perorálne.
Chemicky je flukonazol 2,4-difluór-(a),(a)-bis-(l//-l,2,4-triazol-l-yl-metyl)benzylalkohol. Jeho chemická štruktúra zodpovedá empirickému vzorcu C13H12F2N6O s molekulovou hmotnosťou 306,3 g/mol. Flukonazol je biela, kryštalická pevná látka, ktorá je zle rozpustná vo vode.
Flukonazol je aplikovaný pri terapii vo forme tabliet alebo kapsúl s hmotnosťou 50 mg, 100 mg, 150 mg alebo 200 mg. Tablety obsahujúce flukonazol ako aktívnu zložku sa predávajú v Spojených štátoch. V Európe sa kapsuly obsahujúce flukonazol ešte len zavádzajú.
Doterajší stav techniky
Podľa doterajšieho stavu techniky obsahujú liečivé prípravky s flukonazolom predávané prvým výrobcom, firmou Pfizer, nasledujúce pomocné látky:
Kapsuly Diflucan® obsahujú: laktózu, kukuričný škrob, stearát horečnatý, oxid kremičitý, sodnú soľ laurylsulfátu.
(zdroj: Rote Liste)
Tablety Diflucan® obsahujú: mikrokryštalickú celulózu, bezvodý fosforečnan vápenatý, povidón, sodnú soľ kroskarmelózy, hliníkový pigment FD4C Red č. 40, stearát horečnatý.
(zdroj: Physicians' Desk Reference)
Farmakokinetické štúdie odhalili, že po perorálnom podaní je flukonazol rýchlo absorbovaný z gastrointestinálneho traktu. Jeho metabolizmus v pečeni nie je významný. Nedochádza k žiadnemu metabolizovaniu látky v pečeni (first pass effect). Absolútna biologická dostupnosť flukonazolu je približne 90 %. Najvyššia plazmatická koncentrácia flukonazolu (cmax) sa lineárne zvyšuje s podávanou dávkou (lineárna farmakokinetika). Najvyššia plazmatická koncentrácia flukonazolu v krvnej plazme sa dosiahne v rozmedzí od 1 do 2 hodín po podaní.
Vďaka hore uvedeným farmakokinetickým vlastnostiam flukonazolu by aktívna zložka mala byť rýchlejšie uvoľňovaná z liečivého prípravku na zabránenie oneskorenej absorpcie uvedenej aktívnej zložky v dôsledku účinku farmaceutickej receptúry.
Avšak odborníci v odbore vedia, že výroba liečivého prípravku s okamžitým uvoľňovaním obsahujúceho flukonazol je komplikovaná.
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 93/18757 sa opisuje príprava preparátu s okamžitým uvoľňovaním obsahujúceho flukonazol, pričom uvedený preparát sa vyrába formuláciou tabliet obsahujúcich mentol a porézna štruktúra tablety sa získa sublimáciou mentolu.
Podľa publikácie Hostetlera a spol. hydroxypropyl-beta-cyklodextrín ako prostriedok zvyšujúci rozpustnosť, ktorý sa používa prevažne pre iné účinné zložky, nemôže byť použitý pre formuláciu flukonazolu (Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36(2), 477-80).
Nevhodná rýchlosť rozpúšťania flukonazolového prípravku vedie k vysokým odchýlkam od najvyššej plazmatickej koncentrácie počas bioekvivalenčnej štúdie, čo obratom spôsobuje nekonzistenciu výsledkov štúdie. Napríklad v štúdii uskutočňovanej Moraesem a spol. bola odchýlka od hodnôt plazmatickej koncentrácie 27,5% (Ther. Drug Monit. 1999, 21(2), 200-207).
Oblasť techniky
Teda tu dlho existuje potreba mať liečivý prípravok obsahujúci flukonazol, ktorý poskytuje rýchle a konzistentné rozpúšťanie in vitro, ako aj rýchlu a konzistentnú absorpciu in vivo.
Tieto liečivé prípravky sú charakterizované krátkym intervalom potrebným na dosiahnutie najvyššej plazmatickej koncentrácie (tmax: čas potrebný na dosiahnutie najvyššej plazmatickej koncentrácie po podaní), vysokou najvyššou plazmatickou koncentráciou (cmax) a malou interindividuálnou odchýlkou od vyššie uvedených dvoch farmakokinetických premenných.
Vo fáze farmaceutického vývoja môžu byť uvedené farmakokinetické premenné stanovené na základe rýchlosti rozpúšťania aktívnej zložky. V prvom kroku sú vyvíjané liečivé prípravky s rýchlou a konzistentnou rýchlosťou rozpúšťania in vitro. Výhody takýchto preparátov nad preparátom so stredne pomalou rýchlosťou rozpúšťania sú nasledujúce:
- čas potrebný na absorpciu je krátky, keďže priamo zodpovedá vlastnostiam aktívnej zložky,
- interindividuálny rozdiel medzi časom potrebným na absorpciu je nízky, pretože modulačný efekt formulácie je zanedbateľný,
- možnosť interferencie počas absorpcie aktívnej zložky je menšia, pretože čas potrebný na dosiahnutie úplnej absorpcie je krátky. Tieto interferencie zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, zmeny v peristaltickom pohybe v dôsledku pocitu nevoľnosti alebo hnačky, príjem liekov ovplyvňujúcich absorpciu liečiva a príjem potravy. Za určitých režimov liečenia a pri niektorých ochoreniach môže viesť neúplná absorpcia liečiva k zlyhaniu pri snahe dosiahnuť požadovaný terapeutický účinok. Napríklad pri vaginálnych kandidózach je flukonazol podávaný v jedinej dávke, tzn. je požitá iba jediná dávka liečiva. Ďalšia kritická aplikácia je plesňová infekcia nechtov (onychomikóza), keď je liečivo brané jedenkrát týždenne.
Naše štúdie uskutočňované na vývoj kapsúl s okamžitým uvoľňovaním ukázali, že metódy, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky, sú neúčinné v prípadoch, keď má byť rýchlosť rozpúšťania tabliet obsahujúcich flukonazol zvýšená. Tieto metódy zahŕňajú zníženie veľkosti častíc aktívnej zložky (DE 23 55 204, HU 200 926), detergentov vo formulácii (EP 462 067) alebo použitie špeciálnych dezintegračných činidiel alebo oxidu kremičitého (HU 196 710).
Podstata vynálezu
Zámerom predloženého vynálezu je poskytnúť kapsuly obsahujúce flukonazol s rýchlym a konzistentným rozpúšťaním, pričom kapsuly obsahujú flukonazol [2,4difluór-(a),(a)-bis-(l//-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)benzylalkohol] a sú granulované s prostriedkom schopným poskytnúť hydrofilné povrchové vlastnosti pre tieto granuly a prípadne so surfaktantom, ďalej sa uvedené granuly zmiešajú s ďalšími prípadnými plnivami alebo pomocnými prostriedkami.
Podstata nášho vynálezu spočíva v zistení, že hydrofilná krycia vrstva vytvorená na povrchu častíc flukonazolu s hydrofóbnym charakterom signifikantné zvyšuje rýchlosť rozpúšťania uvedených hydrofóbnych častíc flukonazolu.
Na jednej strane hore uvedená hydrofilná vrstva spočívajúca na povrchu hydrofóbnych častíc zabraňuje zlepeniu uvedených častíc v rozpúšťačom médiu, čo vedie ku zmenšeniu zvlhčovaného povrchu počas rozpúšťania a nakoniec k zmenšeniu rýchlosti rozpúšťania. Na druhej strane uvedená hydrofilná vrstva uľahčuje hydratáciu jednotlivých častíc zapríčiňujúcu rýchle a konzistentné povrchové zvlhčenie týchto častíc, ktoré sú potiahnuté hydrofilnou vrstvou, a tiež ich rýchle rozpúšťanie.
Proces podľa predloženého vynálezu je určený na výrobu flukonazolových kapsúl, kde uvedené flukonazolové kapsuly sú potiahnuté prostriedkom poskytujúcim hydrofilné vlastnosti a prípadne surfaktantom, a granule vzniknuté hore uvedeným procesom sú prípadne zmiešané s jedným alebo viacerými plnivami alebo ďalšími farmaceutický prijateľnými pomocnými prostriedkami.
S prekvapením sme zistili, že sacharidy s nízkou molekulovou hmotnosťou ako hydrofilné prostriedky sú vhodné na zabezpečenie vhodného rozpúšťania flukonazolových kapsúl v prípade, keď sú sprejované na povrch účinnej zložky aspoň v množstve 5 hmotn. %, výhodnejšie v množstve 10 až 20 hmotn. %, ktoré je vztiahnuté na hmotnosť účinnej zložky. Kapsuly pripravené týmto spôsobom majú rýchlejšie a konzistentnejšie in vitro rozpúšťanie a poskytujú rýchlu absorpciu a konzistentnejšiu koncentráciu v krvnej plazme v porovnaní s prípravkami, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky.
Podrobný opis predloženého vynálezu
Flukonazolové kapsuly podľa predloženého vynálezu obsahujú granuly, ktoré sú pripravené granuláciou flukonazolu s 5 až 20 hmotn. % prostriedku schopného poskytnúť hydrofílné povrchové vlastnosti granulám a prípadne s 0,1 až 1 hmotn. % surfaktantu, kde množstvo je vztiahnuté na uvedenú aktívnu zložku, prípadne zmiešané s 10 až 60 hmotn. % plniva, 5 až 30 hmotn. % dezintegračného činidla, 0,1 až 2 hmotn. % lubrikantu a 0,1 až 2 hmotn. % glidantu, kde množstvo je vztiahnuté na hmotnosť náplne uvedenej kapsuly a obsah flukonazolu v kapsule dosahuje 30 až 85 hmotn. %, pričom množstvo je vztiahnuté na hmotnosť náplne.
Uvedené granule obsahujúce flukonazol s hydrofilnou povrchovou vrstvou sú pripravené sprejovaním vodného roztoku prostriedku schopného poskytnúť hydrofílné vlastnosti časticiam flukonazolu a odparením vody.
Prostriedky schopné poskytnúť hydrofílné vlastnosti sú látky, ktoré vytvárajú hydrofílnú vrstvu na časticiach v prípade, keď sú nasprejované na uvedené častice priamo alebo v roztoku, teda uľahčujú zvlhčenie uvedených častíc a zvýšenie rýchlosti rozpúšťania. Tieto prostriedky zahŕňajú sacharidy s nízkou molekulovou hmotnosťou, napr. cukrové alkoholy a cukry. Preferovanými cukrovými alkoholmi sú manitol, sorbitol alebo maltitol, zatiaľ čo výhodné cukry zahŕňajú laktózu, glukózu, fruktózu alebo sacharózu, najvýhodnejšie je používaná laktóza. Tá je preferovaná z toho dôvodu, že v jej prítomnosti nedochádza k predpokladaným problémom so stabilitou.
Prípadne ďalšie zvýšenie rýchlosti rozpúšťania časti flukonazolu môže byť dosiahnuté použitím surfaktantov. Aplikované môžu byť surfaktanty všeobecne používané v perorálnych farmaceutických prípravkoch, napr. neionogénne surfaktanty, ktoré zahŕňajú okrem iného estery alebo étery polyetylénových mastných kyselín, cukrové estery, aniónové surfaktanty zahŕňajúce sodnú soľ laurylsulfátu alebo dioktylsulfosukcinátu. Množstvo surfaktantu sa obvykle pohybuje v rozmedzí od 0,1 - 1 hmotn. %. Výhodne môže byť používaný laurylsulfát sodný.
V závislosti od požadovanej hmotnosti kapsúl môžu byť na uľahčenie formulácie používané plnivá. Plnivá používané v kapsulách podľa predloženého vynálezu sú vybrané z plnív, ktoré sa obvykle používajú pri výrobe kapsúl. Tieto prostriedky zahŕňajú anorganické látky, napr. dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého a organické látky. Ako organické plnivá je možné používať sacharidy, napr. sacharidy s nízkou molekulovou hmotnosťou, cukry, napr. fruktózu, glukózu alebo najvýhodnejšie laktózu, cukrové alkoholy, napr. manitol, sorbitol alebo maltitol, deriváty celulózy, napr. mikrokryštalickú celulózu, v množstve 10 až 60 % vztiahnutých na hmotnosť prípravku.
Kompozícia podľa predloženého vynálezu môže obsahovať ďalšie pomocné látky.
Uvedené pomocné látky zahŕňajú lubrikanty použiteľné pri automatizovanom plnení kapsúl. Úloha uvedeného lubrikantu spočíva v znížení trenia medzi časticami formulácie a plniacou trubicou. Pri výrobe kapsúl podľa predloženého vynálezu môžu byť používané lubrikanty známe z doterajšieho stavu techniky. Tieto lubrikanty zahŕňajú kyselinu steárovú, hydrogenované rastlinné oleje, parafíny, soli kovov alkalických zemín s kyselinou steárovou, napr. stearát horečnatý alebo stearát vápenatý. Množstvo lubrikantu sa pohybuje v rozmedzí od 0,1 až 2,0 hmotn. % vztiahnutých na hmotnosť prípravku. Výhodne môže byť používaný stearát vápenatý alebo horečnatý, najvýhodnejšie stearát horečnatý.
Keďže náplň kapsúl je počas automatického procesu plnenia stláčaná, môžu kapsuly podľa predloženého vynálezu obsahovať dezintegračný prostriedok na zlepšenie disperzie náplne kapsúl vo vodnom médiu po podaní. V kompozícii podľa predloženého vynálezu môžu byť používané dezintegračné prostriedky, ktoré sa všeobecne používajú vo farmaceutickej technológii, napr. škrob a jeho deriváty, čiastočne hydrolyzovaný škrob alebo jeho deriváty, napr. sodná soľ karboxymetylškrobu, deriváty celulózy, napr. sodná soľ karboxymetylcelulózy, polyvinyl-pyrolidón. Výhodne môže byť používaný škrob, výhodnejšie čiastočne hydrolyzovaný, zosieťovaný škrob. Obvyklé množstvo dezintegračného prostriedku sa pohybuje v rozmedzí od 0,5 až 30 hmotn. % vztiahnutých na hmotnosť kompozície.
Ďalšie zložky používané v kompozícii podľa predloženého vynálezu zahŕňajú koloidný oxid kremičitý, ktorý má viacnásobný účinok. Je účinný pri zlepšení klzných vlastností práškovej zmesi a presnosti dávkovania. Uvedená zlúčenina môže skracovať čas potrebný na dezintegráciu kapsúl vďaka svojmu hydrofilnému charakteru a môže urýchľovať rozpúšťanie aktívnej zložky. Koloidný oxid kremičitý sa pridáva v množstve 0,1 až 2 hmotn. %, vztiahnuté na hmotnosť prípravku, pri miešaní prášku. Ďalším zámerom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob výroby kapsúl obsahujúcich flukonazol s rýchlym a konzistentným rozpúšťaním, vyznačujúci sa tým, že roztok obsahujúci prostriedok schopný poskytnúť hydrofilné povrchové vlastnosti a prípadne surfaktant sú sprejované na povrch častíc flukonazolu [2,4-difluór-(a),(a)-bis-(17/-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)benzylalkoholu], pričom výsledné častice sú zmiešané a homogenizované s plnivami a pomocnými látkami a plnené do kapsúl.
Podľa výhodného uskutočnenia roztok 5 až 20 hmotn. % prostriedku schopného poskytnúť hydrofilné povrchové vlastnosti a prípadne 0,1 až 1 hmotn. % surfaktantu, kde množstvá sú vztiahnuté na hmotnosť flukonazolu, je sprejovaný na povrch častíc flukonazolu, ktoré zahŕňajú 30 až 85 hmotn. % liečivej kompozície, a takto potiahnuté častice sú zmiešané a homogenizované s 10 až 60 % plniva, 5 až 30 % dezintegračného prostriedku, 0,1 až 2,0 % lubrikantu a 0,1 až 2 % glidantu, kde množstvá uvedeného plniva, dezintegračného prostriedku, lubrikantu a glidantu sú vztiahnuté na požadovanú hmotnosť kompozície, a výsledná zmes je potom plnená do kapsúl.
Surfaktant môže byť prípadne sprejovaný na povrch častíc flukonazolu spoločne s prostriedkom poskytujúcim hydrofilné povrchové vlastnosti. Sprejovanie sa výhodne uskutočňuje vo fluidnom stave, pretože táto metóda poskytuje rýchle odparenie vody. Podľa výhodného uskutočnenia obsahuje roztok, ktorý má byť sprejovaný, 10 až 40 hmotn. % prostriedku schopného poskytnúť hydrofilné povrchové vlastnosti na povrch uvedených hydrofóbnych častíc aktívnej zložky a prípadne 0,1 až 1 hmotn.% surfaktantu. Vo výhodnejšom uskutočnení sa množstvo prostriedku schopného poskytnúť hydrofilné povrchové vlastnosti pohybuje v rozmedzí 15 až 25 hmotn. %, zatiaľ čo množstvo surfaktantu sa pohybuje v rozmedzí 0,1 až 0,5 hmotn. %. Prostriedok schopný poskytnúť hydrofilné povrchové vlastnosti na časticiach flukonazolu a prípadne surfaktant sú rozpustené vo vode. Teplota vody sa pohybuje v rozmedzí od 25 do 90 °C, výhodne v rozmedzí od 40 od 70 °C, najvýhodnejšie v rozmedzí od 55 do 65 °C. Roztok je počas sprejovania temperovaný pri teplote v rozmedzí od 25 do 90 °C, výhodne od 40 do 70 °C, najvýhodnejšie v rozmedzí od 55 do 65 °C. Teplota fluidizačného vzduchu sa pohybuje v rozmedzí od 25 do 80 °C, výhodne v rozmedzí od 40 do 70 °C, najvýhodnejšie v rozmedzí od 55 do 65 °C. Tlak, ktorý je potrebný na správne sprejovanie, a objemovú prietokovú rýchlosť vzduchu sú schopní stanoviť v závislosti od použitej aparatúry odborníci v odbore. Po sprejovaní sa pokračuje vo fluidizačnom sušení dovtedy, kým sa vlhkosť výsledných granúl nezníži pod 0,2 až 4 %, výhodne 0,5 až 3 %, najvýhodnejšie 1 až 2 %. Sušené granule sú triedené pomocou sita s veľkosťou oka 0,5 až 1,5 mm, výhodne 0,6 až 1,2 mm, najvýhodnejšie 0,8 až 1,0 mm. Granule sú prípadne zmiešané s plnivom a ďalšími pomocnými látkami, homogenizované a plnené do kapsúl.
Na demonštráciu výhodných vlastností kapsúl obsahujúcich flukonazol podľa predloženého vynálezu bol porovnávaný in vitro rozpúšťači profil a in vivo absorpcia kapsúl flukonazolu s hmotnosťou 150 mg, ktoré boli pripravené podľa príkladu 3, s komerčne dostupnými kapsulami obsahujúcimi flukonazol, ktoré sú vyrábané firmou Pfizer, známou ako spoločnosť, ktorá prvá vyvinula prípravok obsahujúci flukonazol.
Tabuľka 1
Rozpúšťanie kapsúl flukonazolu (s hmotnosťou 150 mg) pripravených podľa príkladu 3
Číslo šarže: 120250200
Test sa uskutočňoval v aparatúre s lopatkovým miešadlom podľa Ph. Eur. pri rýchlosti 50 ot./min. Rozpúšťacie médium bolo 500 ml 0,1 M HC1. Vzorky sa analyzovali pomocou HPLC.
Rozpúšťané množstvo (%) | ||||||
Čas (min) | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 |
Dávkovacie jednotky | ||||||
1 | 56,7 | 79,2 | 86,0 | 93,1 | 96,0 | 97,0 |
2 | 69,2 | 86,0 | 91,6 | 96,9 | 98,5 | 99,5 |
3 | 72,0 | 84,3 | 88,8 | 96,7 | 99,5 | 100,8 |
4 | 44,8 | 79,6 | 84,7 | 95,7 | 99,5 | 100,7 |
5 | 62,4 | 83,2 | 89,4 | 95,8 | 98,2 | 99,7 |
6 | 54,5 | 82,4 | 89,3 | 96,9 | 98,9 | 100,1 |
Priemer (%) | 59,9 | 82,5 | 88,4 | 95,9 | 98,4 | 99,6 |
RSD (%) | 16,8 | 3,24 | 2,8 | 1,5 | 1,3 | 1,4 |
Tabuľka 2
Číslo šarže: 9026913
Rozpúšťanie kapsúl Diŕlucan® (Pfizer) (s hmotnosťou 150 mg) obsahujúcich flukonazol pripravený pôvodným výrobcom.
Test sa uskutočňoval v aparatúre s lopatkovým miešadlom podľa Ph. Eur. pri rýchlosti 50 ot./min. Rozpúšťacie médium bolo 500 ml 0,1 M HCI. Vzorky sa analyzovali pomocou HPLC.
Rozpúšťané množstvo (%) | ||||||
Čas (min) | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 |
Dávkovacie jednotky | ||||||
1 | 20,7 | 42,9 | 62,5 | 93,7 | 96,2 | 96,8 |
2 | 19,6 | 35,6 | 51,9 | 80,6 | 94,8 | 100,0 |
3 | 17,6 | 38,0 | 55,2 | 93,1 | 98,1 | 98,5 |
4 | 14,4 | 36,1 | 53,8 | 83,4 | 93,3 | 96,3 |
5 | 18,2 | 37,9 | 54,8 | 80,1 | 91,4 | 94,3 |
6 | 11,3 | 30,2 | 49,4 | 86,7 | 98,2 | 100,8 |
Prumer (%) | 17,0 | 36,8 | 54,6 | 86,3 | 95,2 | 97,8 |
RSD (%) | 20,5 | 11,2 | 8,1 | 7,0 | 2,8 | 2,6 |
Výsledky z testov rozpúšťania in vitro ukazujú, že kapsuly vyrábané podľa príkladu 3 podľa predloženého vynálezu majú signifikantne vyššiu rýchlosť rozpúšťania v počiatočných 30 minútach rozpúšťania než pôvodný prípravok (kapsuly Diflucan®). Navyše bola potvrdené väčšia konzistencia medzi dávkovacími jednotkami pri uvedených testoch rýchlosti rozpúšťania, a to porovnaním odchýlok rozpúšťaného množstva získanej účinnej zložky pri uvedených testoch rozpúšťania.
Rozdiely pri in vivo rozpúšťaní medzi uvedenými dvoma prípravkami boli taktiež preukázané pri porovnávacej farmakokinetickej štúdii jednorazovej dávky (crossover, randomized comparative pharmacokinetic study) uskutočňovanej na 28 zdravých, mužských jedincoch.
V tabuľke 3 je uvedená maximálna plazmatická koncentrácia (cmax) a čas potrebný na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie (tmax) spoločne s ich odchýlkami, maximálnymi a minimálnymi hodnotami získanými vo vyššie uvedenej farmakokinetickej štúdii.
Tabuľka 3
Farmakokinetické parametre kapsúl Diílucan® (Pfizer) a kapsúl pripravených podľa predloženého vynálezu (Príklad 3)
Číslo šarže:
Kapsuly podľa predloženého vynálezu: 120250200 Kapsuly Diílucan® (Pfizer): 9026913
Farmakokinetický parameter | Cmax (ng/ml) | tmax (h) | ||
Kapsuly podľa príkladu 3 | Kapsuly Diflucan® (Pfizer) | Kapsuly podľa príkladu 3 | Kapsuly Diflucan® (Pfizer) | |
Stred | 2859,3 | 2684,3 | 1,5 | 2,0 |
Priemer | 2993,8 | 2640,7 | 1,5 | 3,0 |
RSD (%) | 21,1 | 21,5 | 53,3 | 100 |
Minimum | 2196,5 | 1585,4 | 0,5 | 1,0 |
Maximum | 4888,3 | 4298,1 | 4,0 | 12,0 |
Namerané maximálne plazmatické koncentrácie boli signifíkantne vyššie v prípade kompozície podľa predloženého vynálezu (ANOVA, p > 0,05) než v prípade kapsúl Diílucan®. Stredný čas potrebný na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie (tmax) bol 1,5 hodiny pre kompozíciu podľa predloženého vynálezu, zatiaľ čo pre kapsuly Diílucan® činil 2,0 hodiny. Avšak, zatiaľ čo matematický priemer bol porovnateľný so strednou hodnotou pre kompozíciu podľa predloženého vynálezu (1,5 hodiny), pre kapsuly Diílucan® činil 3,0 hodiny. Navyše relatívna smerodajná odchýlka (RSD) času potrebného na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie (tmax) bola iba asi 50 % pre kompozíciu podľa predloženého vynálezu v porovnaní s odchýlkou pre kapsuly Diflucan®. Tieto fakty ukazujú, že rýchlosť absorpcie kompozície podľa predloženého vynálezu bola signifíkantne vyššia, pričom tento jav bol sprevádzaný zníženou interindividuálnou odchýlkou času potrebného na dosiahnutie najvyššej plazmatickej koncentrácie, čo znamená zvýšenú konzistenciu pri absorpcii (RSD 53,3 % oproti 100 %). Menej konzistentná absorpcia kapsúl Diflucan® bola taktiež preukázaná nadmernými minimálnymi a maximálnymi hodnotami času potrebného na dosiahnutie plazmatickej koncentrácie. Konkrétne je možné vidieť, že vyšší priemer a stredné hodnoty v prípade kapsúl Diflucan® boli výsledkom extrémne dlhého času absorpcie trvajúcej 10 až 12 hodín. Farmakokinetické parametre teda potvrdzujú rýchlejšie a konzistentnejšie uvoľnenie a absorpciu účinnej zložky v prípade kompozície podľa predloženého vynálezu in vivo, ktorá je z terapeutického pohľadu celkom jasne výhodnejšia.
Podobný záver môže byť učinený z hodnôt plazmatickej koncentrácie zmeraných počas absorpčnej fázy (tzn. prvé tri hodiny po podaní liečiva). Hodnoty plazmatickej koncentrácie sú vyššie vo všetkých prípadoch po podaní kompozície podľa predloženého vynálezu než pri kapsulách Diflucan®, zatiaľ čo odchýlky od plazmatických koncentrácií sú nižšie pre kompozíciu podľa predloženého vynálezu (Tabuľka 4). Nižšie relatívne smerodajné odchýlky namerané pri kompozícii podľa predloženého vynálezu než pri kapsulách Diflucan® v každom čase odobratia vzorky po podaní preukazujú konzistentnejšiu absorpciu kompozície podľa predloženého vynálezu.
Tabuľka 4
Plazmatická koncentrácia flukonazolu po jednorazovom perorálnom podaní kapsúl podľa predloženého vynálezu (150 mg) a pre kapsuly Diflucan® (Pfizer)
Čas | Plazmatická koncentrácia (ng/ml) | ||||||
0,25 | 0,5 | 1 | 1,5 | 2 | 2,5 | 3 | |
hod. | hod. | hod. | hod. | hod. | hod. | hod. | |
Priemer (kompozícia podľa vynálezu, Príklad 3) | 139,0 | 1509,2 | 2557,1 | 2536,2 | 2471,4 | 2435,1 | 2355,9 |
Priemer (kapsuly Diflucan®) | 9,9 | 479,0 | 1643,8 | 2172,0 | 2260,6 | 2259,0 | 2213,7 |
RSD (%) (kompozícia podľa vynálezu, Príklad 3) | 190,1 | 75,8 | 32,6 | 23,2 | 18,7 | 17,6 | 17,5 |
RSD (%) (kapsuly Diflucan®) | 299,0 | 75,8 | 51,0 | 34,9 | 31,0 | 21,8 | 18,7 |
Tieto výsledky boli nečakané, pretože podľa poznatkov z opisu patentu HU 196 710 prípravky s okamžitým uvoľňovaním obsahujúce flukonazol by sa mohli vyrábať len vysoko špecializovanou technológiou, ktoré vedie k získaniu poréznych tabliet.
Na vyhodnotenie spôsobu výroby podľa doterajšieho stavu techniky, ktorým sa pripravujú kapsuly obsahujúce flukonazol s rýchlym a konzistentným uvoľňovaním aktívnej zložky sa uskutočňovali experimenty. Študoval sa účinok veľkosti častíc aktívnej zložky a použitia pomocných látok.
Na vyhodnotenie účinku veľkosti častíc aktívnej zložky na rýchlosť rozpúšťania bola dostupná aktívna zložka do určitej miery rozomletá a frakcie aktívnej zložky s rôznou veľkosťou častíc boli formulované na prípravu kapsúl obsahujúcich 50 mg flukonazolu. Kapsuly boli pripravené homogenizáciou aktívnej zložky a pomocných látok v spádovej miešačke a výsledná zmes bola plnená do tvrdých želatínových kapsúl. Výsledky experimentov sú zhrnuté v tabuľkách 5 a 6.
Tabuľka 5
Zloženie flukonazolových kapsúl
Zložka | |
Flukonazol | 50,00 mg |
Laktóza DCL 11 | 50,00 mg |
Vopred zmazovatený škrob, Starch 1500 | 18,76 mg |
Hydrofilný koloidný oxid kremičitý (Aerosil200) | 0,12 mg |
Stearát horečnatý | 1,00 mg |
Dodecylsulfát sodný | 0,12 mg |
Tabuľka 6
Účinok veľkosti častíc na rozpúšťanie kapsúl flukonazolu
Test sa uskutočňoval v aparatúre s lopatkovým miešadlom podľa Ph. Eur. pri rýchlosti 50 ot./min. Rozpúšťacím médiom bolo 500 ml 0,1 M HC1. Vzorky boli analyzované HPLC
Kompozícia | Parametre veľkosti častíc | Rozpúšťanie (priemer a odchýlka v zátvorkách) | |||
Číslo šarže | D(0,l) | D(0,9) | 5 min | 15 min | 30 min |
9808001 | 9,4 pm | 255,6 pm | 63,5 (14,3) % | 89,1 (12,2) % | 101,3(4,3)% |
9811011 | 6,1 pm | 168,8 pm | 64,2 (15,6)% | 86,9 (7,6) % | 96,3 (2,0) % |
9811012 | 2,9 pm | 31,8 pm | 62,1 (21,3)% | 87,0(11,3)% | 94,2 (2,2) % |
Z experimentov je možné usudzovať, že znižovanie veľkosti častíc aktívnej zložky, flukonazolu, vedie buď ku zvýšeniu rýchlosti rozpúšťania alebo konzistencie rozpúšťania, tzn. zníženiu relatívnej smerodajnej odchýlky medzi dávkovacími jednotkami. Z technického hľadiska viedlo zníženie veľkosti častíc aktívnej zložky ku zníženiu klzných vlastností práškovej zmesi, a teda ku zvýšeniu odchýlky hmotnosti (zlá uniformita hmoty). Tento jav bol celkom jasne identifikovateľný pre šarže 9811011 a 9811012.
Keďže z doterajšieho stavu techniky je známe, že zvýšenie rýchlosti rozpúšťania by mohlo byť dosiahnuté použitím surfaktantu alebo hydrofílného koloidného oxidu kremičitého vo vzrastajúcich množstvách, skúmali sme oddelene účinok aplikácie dvojitého množstva surfaktantu, sodnej soli laurylsulfátu, a účinok použitia desaťnásobného množstva hydrofílného oxidu kremičitého na rýchlosť rozpúšťania flukonazolových kapsúl. Zloženie kapsúl je zhrnuté v tabuľke 7. Plniaca prášková zmes bola pripravená suchou homogenizáciou a bola plnená do tvrdých želatínových kapsúl. Test rozpúšťania sa uskutočňoval podľa predpisu Ph.Eur a v prístroji vybavenom lopatkovým miešadlom podľa Ph. Eur. pri rýchlosti 50 ot./min. Rozpúšťacie médium bolo 500 ml 0,1 M HC1. Vzorky boli analyzované HPLC. Výsledky testu rozpúšťania sú zhrnuté v tabuľke 8.
Tabuľka 7
Zloženie flukonazolových kapsúl
Zloženie | Číslo šarže | ||
9808001 | 9809008 | 9812013 | |
Flukonazol | 50,00 mg | 50,00 mg | 50,00 mg |
Laktóza DCL 11 ............... | 50,00 mg | 50,00 mg | 50,00 mg |
Vopred zmazovatený škrob 1500 | 18,76 mg | 18,64 mg | 17,68 mg |
Hydrofílný koloidný oxid kremičitý (Aerosil 200) | 0,12 mg | 0,12 mg | 1,20 mg |
Stearát horečnatý | 1,00 mg | 1,00 mg | 1,00 mg |
Laurylsulfát sodný | 0,12 mg | 0,24 mg | 0,12 mg |
Tabuľka 8
Účinok množstva surfaktantu a hydrofilnej koloidnej pomocnej látky na rýchlosť rozpúšťania
Číslo šarže | Množstvo laurylsulfátu sodného | Množstvo hydrofílného koloidného oxidu kremičitého | Rozpúšťanie (priemer; relatívna odchýlka v zátvorkách) | ||
5 min | 15 min | 30 min | |||
9808001 | 0,12% | 0,12 % | 63,5 (14,3) % | 89,1 (12,2)% | 101,3 (4,3) % |
9809008 | 0,24 % | 0,12 % | 46,0 (21,4) % | 81,4 (5,8) % | 99,4 (2,0) % |
9812013 | 0,12 % | 1,2 % | 65,9 (21,4) % | 83,1 (9,0) % | 94,1 (3,3) % |
Na základe experimentov je možné konštatovať, že zvýšenie množstva surfaktantu alebo hydrofilného koloidného oxidu kremičitého neviedlo k požadovanému zvýšeniu konzistencie počiatočnej rýchlosti rozpúšťania. Prekvapivo zvýšenie množstva laurylsulfátu sodného viedlo k zníženiu počiatočnej rýchlosti rozpúšťania.
Podľa hore uvedených experimentov nemôže byť rýchle a konzistentné rozpúšťanie aktívnej zložky, flukonazolu, dosiahnuté použitím postupov, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky.
Naopak sme zistili, že perorálne flukonazolové kompozície s okamžitým uvoľňovaním môžu byť pripravené použitím aparatúr a vybavenia farmaceutickej technológie, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky.
Na základe kvalitatívneho zloženia pôvodného prípravku je vodný roztok časti laktózy používaný ako plnivo v pôvodnom prípravku spoločne s laurylsulfátom sodným sprejovaný na častice aktívnej zložky, zmiešaný a homogenizovaný so škrobom, stearátom horečnatým a hydrofílným koloidným oxidom kremičitým a plnený do tvrdých želatínových kapsúl. Týmto spôsobom sú získané kapsuly charakteristické svojou rýchlou a konzistentnou absorpciou.
Uskutočňovali sa experimenty na vysvetlenie účinku pomocných látok prítomných v kompozícii, ktorá neobsahovala surfaktant, koloidný oxid kremičitý a plnivo (Príklad 4). Rozpúšťanie aktívnej zložky bolo v tomto prípade taktiež rýchle a konzistentné.
Množstvo flukonazolu prítomného v kompozícii sa môže pohybovať v rozmedzí od 30 až 85 hmotn. % vztianhuté na hmotnosť kompozície, pričom je potrebné brať do úvahy množstvo ďalších zložiek. Vzhľadom na to, že flukonazol môže byť aplikovaný v jedinej dávke, ktorá môže obsahovať až 200 mg, je výhodné vyrábať flukonazolové kapsuly obsahujúce aspoň 40 hmotn. % flukonazolu.
Náš vynález je ďalej demonštrovaný na nasledujúcich príkladoch, ktoré nemajú v žiadnom prípade limitujúci charakter.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kapsuly s nasledujúcim zložením boli pripravené v laboratórnom meradle.
Zložka | Zloženie v každej kapsule | Zloženie v každej šarži |
Flukonazol | 150,0 mg | 1000,0 g |
Monohydrát laktózy | 18,0 mg | 120,0 g |
Laktóza sušená rozprašovaním (DCL 11) | 132,0 mg | 880,0 g |
Kukuričný škrob (Starch 1500) | 56,28 mg | 375,2 g |
Aerosil 200 | 0,36 mg | 2,4 g |
Laurylsulfát sodný | 0,36 mg | 2,4 g |
Stearát horečnatý | 3,00 mg | 20,0 g |
Celkom | 360,0 mg | 2400,0 g |
Laurylsulfát sodný sa rozpustí v asi 450 g purifikovanej vody a zahrieva približne na teplotu 60 °C, pričom monohydrát laktózy sa za miešania v tomto roztoku rozpustí. Aktívna zložka sa prevedie do granulačného prístroja Glatt GPCG 1 s fluidnou vrstvou. Daný roztok sa nanáša sprejovaním na častice aktívnej zložky, zatiaľ čo teplota roztoku sa udržiava v rozmedzí 40 - 60 °C. Potom sa častice pokryté vrstvou sušia v tej istej aparatúre a znovu granulujú na ručnom site s veľkosťou ôk 0,8 mm.
Granule a Aerosil 200 sa homogenizujú v Engelsmannovej bubnovej miešačke počas 5 minút, potom sa pridá laktóza (DCL 11) a vopred zmazovatený škrob (Starch 1500) a v homogenizácii sa pokračuje ďalších 5 minút. Z homogenátu získaného hore uvedeným spôsobom sa odoberie približne 200 g podiel a použije sa na prípravu vopred zmiešanej zmesi so stearátom horečnatým, ktorá sa následne znovu vloží do homogenizačnej nádoby a všetka hmota zmesi sa homogenizuje ďalšie 2 minúty. Finálna zmes sa plní do kapsúl.
Rýchlosť rozpúšťania kapsúl
Čas rozpúšťania | 5 min | 15 min | 30 min |
Rozpúšťané množstvo flukonazolu (%) | 31,16 | 86,72 | 101,55 |
42,54 | 94,93 | 106,89 | |
35,86 | 88,17 | 99,36 | |
27,04 | 77,25 | 94,99 | |
40,18 | 82,65 | 94,36 | |
30,44 | 84,59 | 99,94 | |
Priemer RSD (%) | 34,5 | 85,7 | 99,5 |
17,47 | 6,89 | 4,62 |
Príklad 2
Kapsuly s nasledujúcim zložením boli pripravené v poloprevádzkovom meradle.
Zložka | Zloženie v každej kapsule | Zloženie v každej šarži |
Flukonazol | 150,0 mg | 10 000,0 kg |
Monohydrát laktózy | 18,0 mg | 1 200,0 kg |
Laktóza sušená rozprašovaním (DCL 11) | 132,0 mg | 8 800,0 kg |
Kukuričný škrob (Starch 1500) | 56,28 mg | 3 750 kg |
Aerosil 200 | 0,36 mg | 0,024 kg |
Laurylsulfát sodný | 0,36 mg | 0,024 kg |
Stearát horečnatý | 3,00 mg | 0,200 kg |
Technické pomôcky, ktoré neboli zahrnuté do zoznamu zložiek:
Purifikovaná voda | 4,30 kg |
Laurylsulfát sodný sa rozpustí v purifíkovanej vode, roztok sa zahrieva na teplotu 60 °C a pridá sa monohydrát laktózy. Zmes sa mieša, dokiaľ sa neskončí rozpúšťanie. Aktívna zložka sa prevedie do fluidizačnej nádoby aparatúry Glatt GPCG 15 a fluidizuje pri teplote vzduchu 60 °C. Granulačný roztok sa nanáša na častice aktívnej zložky sprejovaním za tlaku 250 kPa. Následne sa zmes suší, až kým nie je vlhkosť menšia než 2 %. Sušené granule sa znovu granulujú na granulačnej aparatúre Diať. Stanoví sa hmotnosť granúl a množstvo zložiek vonkajšej fázy sa spočíta na základe skutočnej hmotnosti granúl.
Príslušné množstvá roztriedeného Aerosilu 200 a granúl sa prevedú do bubnovej miešačky a homogenizujú počas 5 minút. Následne sa pridá skutočné množstvo laktózy (DLC-11) a vopred zmazovateného škrobu (Starch 1500) a pokračuje sa v homogenizácii ďalších 5 minút.
Približne 500 g vopred zmiešanej zmesi podľa hore uvedeného postupu sa odstráni a ručne mieša so skutočným množstvom preosiateho stearátu horečnatého v banke. Táto zmes sa prevedie do bubnovej miešačky a homogenizuje ďalšie 2 minúty. Homogenizovaná zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl s veľkosťou 0.
Údaje z rozpúšťania kapsúl
Rozpúšťanie | |||
Čas rozpúšťania | 5 min | 15 min | 30 min |
26,89 | 71,81 | 94,90 | |
20,32 | 66,76 | 93,13 | |
Podmienky: rozpúšťacie médium, 500 ml | 14,44 | 65,28 | 88,79 |
0,1 M HC1; prístroj s lopatkovým miešadlom, | 18,28 | 70,39 | 93,42 |
50 ot./min. | |||
15,95 | 68,44 | 90,23 | |
17,66 | 68,66 | 92,14 | |
Priemer | 18,9 | 68,6 | 92,1 |
RSD (%) | 26,89 | 71,81 | 94,90 |
Príklad 3
Na prípravu testovacieho prípravku pre farmakokinetickú štúdiu kompozície podľa predloženého vynálezu boli pripravené 150 mg kapsuly v meradle 100000 kusov.
Prístroje, vybavenie
Operácia | Vybavenie |
Váženie | Elektronické váhy (rozsah: 150 kg, presnosť 0,05 kg) Elektronické váhy (rozsah: 30 kg, presnosť 0,01 kg) Elektronická váha (rozsah: 6200 g, presnosť: 0,01 g) |
Príprava granulačného roztoku | Laboratórne miešadlo IKA |
Granulácia s fluidnou vrstvou, sušenie | Granulačná aparatúra s fluidnou vrstvou Glatt GPCG 15 |
Regranulácia | Diaf GS 140,0,8 mm ± 10 % veľkosť ôk sita |
Triedenie (Aerosil 200) | 0,6 mm ± 10 % veľkosť ôk manuálneho sita |
Triedenie (stearát horečnatý) | 0,4 mm ± 10 % veľkosť ôk manuálneho sita |
Zmiešanie vopred | Kyselinovzdorná banka, štočok z umelej hmoty |
Homogenizácia | Bubnová miešačka Pharmatech M400 |
Plnenie kapsúl | Prístroj Zanasi Farmatic 2060/90 |
Zoznam zložiek Zložka | Dávka |
Vnútorná fáza | |
Flukonazol | 15,0000 kg |
Granulačný roztok | |
Monohydrát laktózy | 1,8000 kg |
Laurylsulfát sodný | 0,0375 kg |
Purifíkovaná voda | 6,5000 kg |
Vonkajšia fáza | |
Laktóza DCL 11 | 12,5000 kg |
Kukuričný škrob Sta-RX 1500 | 5,3300 kg |
Aerosil 200 | 0,0355 kg |
Stearát horečnatý | 0,2800 kg |
Kapsuly s hmotnosťou 150 mg boli pripravené spôsobom opísaným v príklade 2.
Údaje z rozpúšťania kapsúl pripravených hore uvedeným spôsobom sú zhrnuté v tabuľke 1.
Príklad 4
Kapsuly s nasledujúcim zložením boli pripravené v laboratórnom meradle
Zložka | Obsah v každej kapsule | Dávka v šarži |
Flukonazol | 150,0 mg | 750,0 g |
Monohydrát laktózy | 30,0 mg | 150,0 g |
Kukuričný škrob (Starch 1500) | 50,0 mg | 250,0 g |
Stearát horečnatý | 3,0 mg | 15,0 g |
Celkom | 233,0 mg | 1165,0 g |
Monohydrát laktózy sa rozpustí za miešania v približne 400 g vody zahrievanej na teplotu približne 60 °C. Aktívna zložka sa prevedie do granulačného prístroja Glatt GPCG 1 s fluidnou vrstvou a roztok sa nanáša sprejovaním na častice, pričom teplota roztoku sa udržiava v rozmedzí od 40 do 60 °C. Potiahnuté častice sa sušia v tej istej aparatúre a znovu granulujú na manuálnom site s veľkosťou ôk 0,8 mm.
Granule a vopred zmazovatený škrob (Starch 1500) sa homogenizujú počas 5 minút v bubnovej miešačke Engelsmann. Približne 200 g takto pripravenej zmesi sa odoberie a zmieša s vopred naváženým množstvom stearátu horečnatého. Táto vopred pripravená zmes sa znovu vloží do homogenizačného bubna a homogenizuje ďalšie 2 minúty. Finálna zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl s veľkosťou 0 s priemernou hmotnosťou náplne 233,0 mg. Obsah aktívnej zložky v kapsulách činí 150 mg.
Test rozpustnosti
Čas rozpúšťania | 5 min | 15 min | 3 0 min |
Rozpustnosť (%) | 59,1 | 98,3 | 100,9 |
41,6 | 88,0 | 91,0 | |
30,3 | 89,9 | 101,5 | |
33,4 | 96,6 | 101,8 | |
48,2 | 96,9 | 106,5 | |
50,1 | 91,2 | 99,5 | |
Priemer RSD (%) | 43,8 | 93,5 | 100,2 |
24,8 | 4,6 | 5,1 |
Claims (36)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kapsuly obsahujúce flukonazol s rýchlym a konzistentným uvoľňovaním aktívnej zložky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú častice flukonazolu, t.j. 2,4-difluór(a),(a)-bis-(lľ/-l,2,4-triazol-l-yl-metyl)benzylalkoholu, granulované s prostriedkom schopným poskytnúť hydrofílné povrchové vlastnosti uvedeným časticiam a prípadne so surfaktantom a prípadne zmiešané s ďalšími plnivami a pomocnými prostriedkami,
- 2. Kapsuly obsahujúce flukonazol poskytujúce rýchle a konzistentné uvoľňovanie aktívnej zložky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že obsahujú 30 až 85 % flukonazolu, kde množstvo je vztiahnuté na hmotnosť uvedenej kompozície, granulovaného s 5 až 20 % prostriedku schopného vytvoriť hydrofílnú vrstvu na povrchu častíc flukonazolu a prípadne s 0,1 až 1 % surfaktantu, pričom obidve množstvá sú vztiahnuté na hmotnosť flukonazolu, a zmiešaného prípadne s 10 až 60 % plniva, 5 až 30 % dezintegračného prostriedku, 0,1 až 2,0 % lubrikantu a 0,1 až 2,0 % glidantu, pričom každé množstvo je vztiahnuté na hmotnosť kompozície.
- 3. Kapsuly obsahujúce flukonazol poskytujúce rýchle a konzistentné uvoľňovanie aktívnej zložky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že obsahujú 30 až 60 % flukonazolu, kde množstvo je vztiahnuté na hmotnosť uvedenej kompozície, granulovaného s 10 až 20 % prostriedku schopného vytvoriť hydrofílnú vrstvu na povrchu uvedených častíc flukonazolu a prípadne s 0,1 až 1 % surfaktantu, pričom obidve množstvá sú vztiahnuté na hmotnosť flukonazolu, a zmiešaného prípadne s 20 až 50 % plniva, 10 až 25 % dezintegračného prostriedku, 0,5 až1,5 % lubrikantu a 0,2 až 1,0 % glidantu, pričom každé množstvo je vztiahnuté na hmotnosť kompozície.
- 4. Kapsuly obsahujúce flukonazol poskytujúce rýchle a konzistentné uvoľňovanie aktívnej zložky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že obsahujú 40 až 50 % flukonazolu, kde množstvo je vztiahnuté na hmotnosť uvedenej kompozície, granulovaného s 10 až 15 % prostriedku schopného vytvoriť hydrofilnú vrstvu na povrchu uvedených flukonazolových častíc a prípadne s 0,2 až 0,5 % surfaktantu, pričom obidve množstvá sú vztiahnuté na hmotnosť flukonazolu, a zmiešaného prípadne s 30 až 40 % plniva, 10 až 15 % dezintegračného prostriedku, 0,5 až 1,0 % lubrikantu a 0,1 až 0,5 % glidantu, pričom každé množstvo je vztiahnuté na hmotnosť kompozície.
- 5. Kapsuly podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že prostriedok schopný vytvoriť hydrofilnú vrstvu na povrchu častíc flukonazolu je sacharid s nízkou molekulovou hmotnosťou.
- 6. Kapsuly podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že obsahujú organické a anorganické plnivo.
- 7. Kapsuly podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že anorganickým plnivom je hydrogenfosforečnan vápenatý.
- 8. Kapsuly podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že organické plnivo je vybrané zo sacharidov celulózových derivátov, výhodne zo sacharidov s nízkou molekulovou hmotnosťou.
- 9. Kapsuly podľa nároku 5 alebo nároku 8, vyznačujúce sa tým, že sacharid s nízkou molekulovou hmotnosťou je vybraný z cukrov alebo cukrových alkoholov.
- 10. Kapsuly podľa nároku 9, vyznačujúce sa tým, že cukor je vybraný z laktózy, glukózy, fruktózy, pričom laktóza je preferovaná.
- 11. Kapsuly podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že surfaktant je aniónového typu, výhodne laurylsulfát sodný.
- 12. Kapsuly podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že dezintegračným prostriedkom je škrob alebo derivát škrobu, výhodne vopred zmazovatený škrob.
- 13. Kapsuly podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že lubrikantom je stearát kovu alkalických zemín, hydrogenované rastlinné oleje alebo parafín, výhodne stearát horečnatý.
- 14. Kapsuly podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že glidantom je koloidný oxid kremičitý.
- 15. Kapsuly obsahujúce flukonazol poskytujúce rýchle a konzistentné uvoľňovanie aktívnej zložky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že obsahujú 40 až 50 % flukonazolu, kde množstvo je vztiahnuté na hmotnosť uvedenej kompozície, granulovaného s 10 až 15 % laktózy a prípadne s 0,2 až 0,5 % laurylsulfátu sodného, pričom obidve množstvá sú vztiahnuté na hmotnosť flukonazolu, a zmiešaného prípadne s 30 až 40 % laktózy, 10 až 15 % vopred zmazovateného škrobu, 0,5 až 1,0 % stearátu horečnatého a 0,1 až 0,5 % koloidného oxidu kremičitého, pričom každé množstvo je vztiahnuté na hmotnosť kompozície.
- 16. Spôsob prípravy flukonazolových kapsúl s rýchlym a konzistentným uvoľňovaním aktívnej zložky, vyznačujúci sa tým, že roztok prostriedku schopného vytvoriť hydrofilný povrch a prípadne surfaktantu je nanášaný sprejovaním na povrch častíc flukonazolu, t.j. 2,4-difluór-(a),(a)-bis-( 1//-1,2,4triazol-l-yl-metyl)benzylalkoholu, pričom častice upravené hore uvedeným spôsobom sú prípadne zmiešané a homogenizované s ďalšími plnivami a pomocnými prostriedkami a plnené do kapsúl.
- 17. Spôsob prípravy flukonazolových kapsúl s rýchlym a konzistentným uvoľňovaním aktívnej zložky podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že roztok obsahujúci 5 až 20 % prostriedku schopného vytvoriť hydrofilný povrch a prípadne 0,1 až 1 % surfaktantu, kde množstvo je vztiahnuté na hmotnosť častíc flukonazolu, je nanášaný sprejovaním na povrch uvedených častíc zahŕňajúcich 30 až 85 % hmotnosti náplne kapsuly a častice upravené týmto spôsobom sú prípadne homogenizované s 10 až 60 % plniva, 5 až 30 % dezintegračného prostriedku, 0,1 až 2,0 % lubrikantu, 0,1 až 2,0 % glidantu, pričom každá hmotnosť je vztiahnutá na prípravok, a plnené do kapsúl.
- 18. Spôsob prípravy flukonazolových kapsúl s rýchlym a konzistentným uvoľňovaním aktívnej zložky podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že roztok obsahujúci 10 až 20 % prostriedku schopného vytvoriť hydrofilný povrch a prípadne 0,1 až 1 % surfaktantu, kde množstvo je vztiahnuté na hmotnosť častíc flukonazolu, je nanášaný sprejovaním na povrch uvedených častíc zahŕňajúcich 30 až 60% hmotnosti náplne kapsuly a častice upravené týmto spôsobom sú prípadne homogenizované s 10 až 50 % plniva, 10 až 25 % dezintegračného prostriedku, 0,5 až 1,5 % lubrikantu, 0,1 až 1,0 % glidantu, pričom každá hmotnosť je vztiahnutá na prípravok, a plnené do kapsúl.
- 19. Spôsob prípravy flukonazolových kapsúl s rýchlym a konzistentným uvoľňovaním aktívnej zložky podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že roztok obsahujúci 10 až 15 % prostriedku schopného vytvoriť hydrofílný povrch a prípadne 0,2 až 0,5 % surfaktantu, kde množstvo je vztiahnuté na hmotnosť častíc flukonazolu, je nanášaný sprejovaním na povrch uvedených častíc zahŕňajúcich 40 až 50% hmotnosti náplne kapsuly a častice upravené týmto spôsobom sú prípadne homogenizované s 30 až 40 % plniva, 10 až 15 % dezintegračného prostriedku, 0,5 až 1,0 % lubrikantu, 0,1 až 0,5 % glidantu, pričom každá hmotnosť je vztiahnutá na prípravok, a plnené do kapsúl.
- 20. Spôsob prípravy flukonazolových kapsúl s rýchlym a konzistentným uvoľňovaním aktívnej zložky podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že roztok obsahujúci 10 až 15 % laktózy a prípadne 0,2 až 0,5 % laurylsulfátu sodného, kde množstvo je vztiahnuté na hmotnosť častíc flukonazolu, je nanášaný sprejovaním na povrch uvedených častíc zahŕňajúcich 40 až 50 % hmotnosti náplne kapsuly a častice upravené týmto spôsobom sú prípadne homogenizované s 30 až 40 % laktózy ako plniva, 10 až 15 % vopred zmazovateného škrobu ako dezintegračného prostriedku, 0,5 až 1,0 % stearátu horečnatého ako lubrikantu, 0,1 až 0,5 % koloidného oxidu kremičitého ako glidantu, pričom každá hmotnosť je vztiahnutá na prípravok, a plnené do kapsúl.
- 21. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 19, vyznačujúci sa tým, že prostriedkom schopným vytvoriť hydrofílný povrch je sacharid s nízkou molekulovou hmotnosťou.
- 22. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 19, vyznačujúci sa tým, že sa použije organické alebo anorganické plnivo.
- 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa použije anorganické plnivo, výhodne hydrogenfosforečnan vápenatý.
- 24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že organické plnivo patrí do skupiny sacharidov alebo derivátov celulózy, výhodne sa použije sacharid s nízkou molekulovou hmotnosťou.
- 25. Spôsob podľa nároku 21 alebo 24, vyznačujúci sa tým, že ako sacharid s nízkou molekulovou hmotnosťou sa použije cukor alebo cukrový alkohol.
- 26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že ako cukor sa výhodne použije laktóza, glukóza, fruktóza alebo sacharóza, najvýhodnejšie sa použije laktóza.
- 27. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 19, vyznačujúci sa tým, že ako surfaktant sa výhodne použije aniónový surfaktant, najvýhodnejšie laurylsulfát sodný.
- 28. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 19, vyznačujúci sa tým, že ako dezintegračný prostriedok sa výhodne použije škrob, najvýhodnejšie vopred zmazovatený škrob.
- 29. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 19, vyznačujúci sa tým, že ako lubrikant sa použijú výhodne soli alkalických zemín s kyselinou steárovou, hydrogenované rastlinné oleje alebo parafíny.
- 30. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 19, vyznačujúci sa tým, že ako glidant sa použije koloidný oxid kremičitý.
- 31. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 20, vyznačujúci sa tým, že teplota vody používanej na rozpúšťanie prostriedku schopného vytvoriť hydrofilný povrch a prípadne na rozpúšťanie surfaktantu sa pohybuje v rozmedzí od 25 do 90 °C a počas sprejovania sa teplota roztoku uvedených prostriedkov udržuje v rozmedzí od 25 do 90 °C.
- 32. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 20, vyznačujúci sa tým, že teplota vody používanej na rozpúšťanie prostriedku schopného vytvoriť hydrofilný povrch a prípadne na rozpúšťanie surfaktantu sa pohybuje v rozmedzí od 40 do 70 °C a počas sprejovania sa teplota roztoku uvedených prostriedkov udržuje v rozmedzí od 40 do 70 °C.
- 33. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 20, vyznačujúci sa tým, že teplota vody používanej na rozpúšťanie prostriedku schopného vytvoriť hydrofilný povrch a prípadne na rozpúšťanie surfaktantu sa pohybuje v rozmedzí od 55 do 65 °C a počas sprejovania sa teplota roztoku uvedených prostriedkov udržuje v rozmedzí od 55 do 65 °C.
- 34. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 20, vyznačujúci sa tým, že sprejovanie sa uskutočňuje v granulačnej aparatúre s fluidnou vrstvou.
- 35. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že teplota prúdu vzduchu používaného na fluidizáciu sa výhodne udržiava v rozmedzí od 25 do 80 “C, výhodnejšie v rozmedzí od 40 do 70 °C, najvýhodnejšie v rozmedzí od 55 do 65 °C.
- 36. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že granule sa sušia v prístroji s fluidnou vrstvou dovtedy, kým vlhkosť uvedených granúl neklesne do rozmedzia hodnôt 0,2 až 4 %, výhodne 0,5 až 3,0 %, najvýhodnejšie 1 až 2%.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0302030A HU227142B1 (en) | 2003-07-02 | 2003-07-02 | Capsule of improved release containing fluconazole |
PCT/HU2004/000071 WO2005002553A2 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Fluconazole capsules with improved release |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK50132006A3 true SK50132006A3 (sk) | 2006-05-04 |
Family
ID=89981480
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK5013-2006A SK50132006A3 (sk) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Flukonazolové kapsuly so zlepšeným uvoľňovaním |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1648451A2 (sk) |
CN (1) | CN1812783A (sk) |
BG (1) | BG109430A (sk) |
CZ (1) | CZ200657A3 (sk) |
EA (1) | EA008585B1 (sk) |
HU (1) | HU227142B1 (sk) |
PL (1) | PL380995A1 (sk) |
SK (1) | SK50132006A3 (sk) |
UA (1) | UA82532C2 (sk) |
WO (1) | WO2005002553A2 (sk) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
GB0900786D0 (en) * | 2009-01-19 | 2009-03-04 | Natracine Uk Ltd | Therapeutic compositions |
MD3971C2 (ro) * | 2009-04-29 | 2010-06-30 | Дмитрий СКУРТУ | Scaun-trenajor |
BR112014002022A2 (pt) | 2011-07-29 | 2017-02-21 | Gruenenthal Gmbh | comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata |
LT2736497T (lt) | 2011-07-29 | 2017-11-10 | Grünenthal GmbH | Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu |
EA032465B1 (ru) | 2013-07-12 | 2019-05-31 | Грюненталь Гмбх | Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления |
CN105616378A (zh) * | 2014-10-31 | 2016-06-01 | 康普药业股份有限公司 | 一种氟康唑胶囊及其制备方法 |
JP2018526414A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護 |
CN113230236A (zh) * | 2021-04-29 | 2021-08-10 | 山东优杰生物科技有限公司 | 祛除灰指甲草本贴及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUT75616A (en) * | 1992-03-17 | 1997-05-28 | Pfizer | Method for prooucing porous delivery devices |
US6214386B1 (en) * | 1995-11-22 | 2001-04-10 | Recordati, S.A. | Prompt-release oral pharmaceutical compositions for extemporaneous suspensions |
ATE307808T1 (de) * | 1999-03-24 | 2005-11-15 | Scherer Technologies Inc R P | Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter löslichkeit in wasser |
KR100694667B1 (ko) * | 1999-12-08 | 2007-03-14 | 동아제약주식회사 | 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제 |
RU2201230C1 (ru) * | 2001-12-24 | 2003-03-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Лекарственное средство флузол, обладающее противогрибковым действием |
-
2003
- 2003-07-02 HU HU0302030A patent/HU227142B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-30 EP EP04743730A patent/EP1648451A2/en not_active Withdrawn
- 2004-06-30 CN CNA2004800184777A patent/CN1812783A/zh active Pending
- 2004-06-30 CZ CZ20060057A patent/CZ200657A3/cs unknown
- 2004-06-30 PL PL380995A patent/PL380995A1/pl not_active IP Right Cessation
- 2004-06-30 UA UAA200600919A patent/UA82532C2/uk unknown
- 2004-06-30 EA EA200600085A patent/EA008585B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-30 SK SK5013-2006A patent/SK50132006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2004-06-30 WO PCT/HU2004/000071 patent/WO2005002553A2/en active Application Filing
-
2006
- 2006-02-02 BG BG109430A patent/BG109430A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA200600085A1 (ru) | 2006-08-25 |
WO2005002553A2 (en) | 2005-01-13 |
HU0302030D0 (en) | 2003-09-29 |
CN1812783A (zh) | 2006-08-02 |
UA82532C2 (uk) | 2008-04-25 |
CZ200657A3 (cs) | 2006-04-12 |
HU227142B1 (en) | 2010-08-30 |
EP1648451A2 (en) | 2006-04-26 |
HUP0302030A2 (hu) | 2005-03-29 |
PL380995A1 (pl) | 2007-04-16 |
BG109430A (en) | 2006-11-30 |
EA008585B1 (ru) | 2007-06-29 |
WO2005002553A3 (en) | 2005-03-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6396980B2 (ja) | ベンダムスチンの固体投与剤 | |
EP2654736B1 (en) | Novel pharmaceutical composition | |
KR20050053690A (ko) | 텔미사탄을 포함하는 고형 약제학적 제형 | |
US6531158B1 (en) | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients | |
EP3437646A1 (en) | Oral preparation having exceptional elutability | |
US20090232897A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising conjugated estrogens | |
JP2007532511A (ja) | 低用量医薬品 | |
EP1976522B2 (en) | Pharmaceutical composition containing montelukast | |
SK50132006A3 (sk) | Flukonazolové kapsuly so zlepšeným uvoľňovaním | |
EP2295040A1 (en) | Pharmaceutical compositions of pramipexole | |
US20180344648A1 (en) | Clobazam tablet formulation and process for its preparation | |
EP1803457A1 (en) | Pharmaceutical composition containing montelukast | |
US11260055B2 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
US20040142903A1 (en) | Bioavailable fenofibrate compositions, methods for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia and processes for the preparation of such compositions | |
WO1999020277A1 (fr) | Composition medicamenteuse a dissolution rapide | |
WO2024095137A1 (en) | Pharmaceutical composition of empagliflozin and process thereof | |
UA126702C2 (uk) | Фармацевтична композиція, яка містить брекспіпразол | |
SK15612000A3 (sk) | Perorálne tablety s riadeným uvoľňovaním farmaceuticky akceptovateľných solí metoprololu a spôsob ich prípravy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC9A | Refused patent application |