SK15612000A3

SK15612000A3 - Perorálne tablety s riadeným uvoľňovaním farmaceuticky akceptovateľných solí metoprololu a spôsob ich prípravy

Info

Publication number: SK15612000A3
Application number: SK1561-2000A
Authority: SK
Inventors: Ľuboslav Rázus; Helena Sedlárová; Ondrej Gattnar; Ivan Varga
Original assignee: Slovakofarma, A. S.
Priority date: 2000-10-19
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2002-05-09
Also published as: SK285057B6

Description

Oblasť techniky

Vynález je z oblasti farmácie, týka sa zloženia a spôsobu prípravy perorálneho liečivého prípravku vo forme tabliet, ktorý obsahuje ako účinnú látku niektorú z farmaceutický akceptovateľných solí metoprololu a je použiteľný pre liečbu hypertenzie a ku zníženiu rizika vzniku komplikácií spojených s vysokým krvným tlakom, k dlhodobej liečbe po infarkte myokardu, k liečbe porúch srdcového rytmu i ako k doplnkovej liečbe pri hyperthyreóze.

_t J

Doterajší stav techniky.

Pevné dávkovacie formy s riadeným uvoľňovaním metoprololu sú popísané napríklad vo WO 95/13055 obsahujúce vo formulácii uvoľňovanie riadiaci excipiens obsahujúci gélotvomú zmes homo a heteropolysacharidických gúm, kationické zosieťovacie činidlo, účinnú látku, hydrofóbny materiál a inertné farmaceutické plnivo.

Pri ich výrobe sa v prvom technologickom kroku pripraví uvoľňovanie riadiaci excipiens granuláciou, k nemu sa primiešava účinná látka a táto zmes sa znovu granuluje roztokom hydrofóbneho materiálu (etylcelulózy) v etylalkohole. Po vysušení a úprave častíc granulátu sá pridá potrebná klzná látka a zmes sa tabletuje .

WO 95/28917 popisuje pevnú orálnu liekovú formu s riadeným uvolňovaním obsahujúcu uvolňovanie riadiace excipiens pozostávajúce z heteropolysacharidickej gumy, ktorá je gélotvornou látkou, kationicky zosieťovacieho činidla a inertného farmaceutického plniva. Technologický proces je vystihnutý prípravou uvolňovanie riadiaceho excipientu granuláciou. Po vysušení granulátu a úprave jeho častíc sa k nemu primiešava účinná látka a pomocné látky umožňujúce tabletovací proces. Z tejto zmesi sa pripravia tablety.

Nevýhodou v uvedených popisoch vynálezov je zdĺhavý technologický proces vyžadujúci zvlášť prípravu uvolňovanie riadiaceho excipientu a v prípade WO 95/ 28917 ďalšiu granuláciu roztokom etylcelulózy.

Hlavnou nevýhodou v uvedených vynálezoch je, že obsah uvolňovanie riadiaceho excipientu v tablete je od 72,8 % do 87,6 % čo znamená, že v prípade obsahu 200 mg účinnej látky vínan metoprololu v 1 tablete by sa hmotnosť tablety pohybovala od 970,8 mg do 1834,8 mg.

Podstata vynálezu.

Popísané nevýhody odstraňuje vynález, podľa ktorého sa perorálne tablety, ktoré obsahujú 50 až 300 mg farmaceutický akceptovateľných solí metoprololu v prepočte na vínan metoprololu s riadeným uvoľňovaním, pripravia novým, jednoduchším, časovo a energeticky nenáročným spôsobom, nevyžadujúcim špeciálne výrobné zariadenia. Výroba ďalej popísaným spôsobom je realizovateľná vo farmaceutických prevádzkach bez potreby jednoúčelových zariadení. Hmotnosť tabliet je podľa tohoto vynálezu od 142,5 mg do 855,0 mg.

Tablety pripravené spôsobom podľa vynálezu spĺňajú požiadavky na profil uvoľňovania účinnej látky a nie je potrebná ich ďalšia úprava napr. filmovým obalom, ktorý by vplýval na rýchlosť uvoľňovania. Tablety môžu byť delené ryhou, čo umožňuje ich rozdelenie na prípadne nižšie potrebné dávky.

Zz /

Princípom výroby je vyvážená zmes liečiva a pomocných látok pripravená jednoduchou granuláciou, sušením granulátu, zmiešavaním ďalších pomocných látok umožňujúcich tabletovací proces bez nutnosti ďalšej úpravy produktu.Takto pripravené tablety sú stabilné fyzikálne i chemicky, ľahko adjustovateľné a zaručujú potrebný optimálny priebeh uvoľňovania účinnej látky do organizmu počas požadovanej doby aj po prípadnom delení tabliet.

Lieková forma s riadeným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu obsahuje popri účinnej látke aj ďalšie farmaceutický akceptovateľné pomocné látky:

a/ Mikronizované estery glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, s výhodou glyceryl ester kyseliny behenovej, ktorého veľkosť častíc je v rozmedzí od ldo 100 mikrometrov, s výhodou distribúcie častíc, ktorých veľkosť je 90 % v rozmedzí od 1,5 - 60 mikrometrov.

Experimentálne, laboratórnym vývojom bolo prekvapivo zistené, že najvhodnejší obsah glyceryl esterov vyšších mastných kyselín s výhodou použitia glycerylesteru kyseliny behenovej je pre požadovanú rýchlosť uvoľňovania liečiva a optimálne fyzikálne vlastnosti tabliet od 10% do 45% hmotnostných, výhodne od 20 % do 37 % hmotnostných v tablete.

b/ Farmaceutický využiteľné alkalické soli kyseliny fosforečnej, s výhodou dihydrát fosforečnanu vápenatého v množstve od 20 % do 41 % hmotnostných, s výhodou od 24 % do 39 % hmotnostných v tablete.

c/ Neionogénne polyméry vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 9 000 až 90 000 s výhodou 25 000 až 30 000 v množstve od 0,80 % do 1,75 % hmotnostných, s výhodou od 1,0 % do 1,55 % hmotnostných v tablete.

d/ Látky uľahčujúce tabletovací proces zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s kovmi alkalických zemín s výhodou stearan horečnatý, v množstve od 1,50 % do 3,20 % hmotnostných s výhodou od 1,80 % do 2,80 % hmotnostných, oxidy kremíka s výhodou koloidný oxid kremičitý, v množstve od 0,50 % do 3,0 % hmotnostných s výhodou od 1,00 % do 2,70 % hmotnostných, hydrogenované rastlinné oleje, s výhodou rafinovaný atomizovaný hydrogenovaný rastlinný olej typ I. s veľkosťou častíc 80 až 130 mikrometrov s výhodou 90 až 110 mikrometrov v množstve 0,50% až 2,50 % hmotnostných s výhodou 1,20 % až 1,75% hmotnostných a mikronizované alkalické soli esterov vyšších mastných alkoholov s kyselinou fumarovou s výhodou sodná soľ esteru kyseliny filmárovej a stearylalkoholu s veľkosťou častíc do 10 mikrometrov s výhodou do 8 mikrometrov v množstve od 1,15 % hmotnostných do 2,50 % hmotnostných s výhodou od 1,40% hmotnostných do 2,10% hmotnostných v tablete.

Obsah účinnej látky je od 30% hmotnostných do 40 % hmotnostných s výhodou od 33% hmotnostných do 37% hmotnostných v tablete.

Podstatou výrobného postupu prípravy liekovej formy podľa tohto vynálezu je, že sa mieša účinná látka v zmesi s mikronizovanými estermi glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, s výhodou použitia glyceryl esteru kyseliny behenovej o veľkosti častíc od 1,5 - 60 mikrometrov, v množstve od 20 % do 37% hmotnostných spolu s alkalickými soľami kyseliny fosforečnej s výhodou použitia dihydrátu fosforečnanu vápenatého, v množstve od 24 % do 39 % hmotnostných.

Táto zmes sa zvlhčí roztokom neionogéneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 25 000 až 30 000 v množstve od 1,0% do 1,55 % hmotnostných v

10%-nom až 80%-nom etylalkohole s výhodou v 30%-nom až 70%-nom etylalkohole.

Zmes sa mieša, pričom sa aglomeruje.

Pripravený aglomerát sa suší vhodným spôsobom buď sušením vo vznose, mikrovlnným žiarením, komorovo alebo vákuovo tak, aby obsahoval od 0,1% hmotnostných do 1,0% hmotnostných z výhodou od 0,2% hmotnostných do 0,7% hmotnostných vlhkosti.

Vysušený aglomerát sa upraví na veľkosť častíc, ktorá vyhovuje tabletovaciemu procesu a primiešajú sa k nemu látky zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s kovmi alkalických zemín s výhodou stearát horečnatý v množstve od 1,8 % do 2,8 % hmotnostných, koloidný oxid kremičitý, v množstve od 1,0% hmotnostných do 2,7 % hmotnostných, a/alebo rafinovaný atomizovaný hydrogenovaný rastlinný olej typ I. s veľkosťou častíc 90 až 110 mikrometrov v množstve 1,20 % hmotnostných až 1,75% hmotnostných a/alebo mikronizovaná sodná soľ esteru kyseliny filmárovej a stearylalkoholu s veľkosťou častíc do 8 mikrometrov v množstve od 1,40% hmotnostných do 2,10% hmotnostných.

Zmes sa mieša až do dosiahnutia homogenity.

Zmes sa tabletuje, pričom odolnosť tabliet proti lomu sa pohybuje od 40 do 110 N s výhodou od 50 do 100 N, na tablety plochého, šošovkovitého, oválneho alebo iného tvaru s možnosťou prítomnosti deliacej ryhy na jednej, alebo obidvoch plochách tablety.

Takto pripravené tablety je možno adjustovať do všeobecne použiteľných druhov obalov určených pre farmaceutické výrobky ako je sklo, plastické hmoty, kovové obaly a ich kombinácie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predmet vynálezu je objasnený v príkladoch bez toho, aby sa na ne obmedzoval.

Príklad 1

a) Zloženie:

Vínan metoprololu _j_0,2000 g 35,71%

Glyceryl ester kyseliny behenovej _0,1700 g 30,3.6%

Fosforečnan vápenatý dihydrát_0,1680 g 30,00 %

Polyvinylpyrolidon_'_0,0070 g 1,25%

Koloidný oxid kremičitý_0,0150 g 2,68 %

b) spôsob prípravy

Účinná látka v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu a kyseliny behenovej o veľkosti častíc od 1,5- 60 mikrometrov, v množstve 30,36 %, hmotnostných sa mieša vo vhodnom type farmaceutického granulátora napr. Diosna, spolu s fosforečnanom vápenatým, dihydrátom, v množstve 30,00 % hmotnostných.

Potom sa táto zmes za stáleho miešania zvlhčí roztokom neionogénneho polyméru vinylpyrolidonu . s relatívnou molekulovou hmotnosťou 25 000 v množstve 1,25 % hmotnostných v 60 % etylalkohole.

Zmes sa mieša, pričom sa vytvára aglomerát.

Pripravený aglomerát sa vypustí z granulátora do nádoby fluidného sušiaceho zariadenia napr.

Glatt alebo Aeromatic a suší sa pri teplote privádzaného vzduchu 55° C až kým teplota

produktu nedosiahne hodnotu 40 ° C. Vtedy produkt dosiahne požadovanú zbytkovú vlhkosť do 0,5%.

U vysušeného aglomerátu sa upravia veľkosti častíc pretlačením cez sito o strane oka 1,25 mm na oscilačnom zariadení napr. Frewitt. Upravený aglomerát sa prenesie do vhodného typu farmaceutického homogenizátora tvaru kocka alebo hruška, pridá sa koloidný oxid kremičitý v množstve 2,68 % hmotnostných a mieša sa až kým sa nedosiahne homogenita.

Hotová zmes sa tabletuje na rotačných tabletovacích strojoch typu napr. Manesty, Kilian, Fette atď. na hladké, oválne tablety s deliacou ryhou, v ktorých je obsah účinnej látky 35,71 % hmotnostných, ich priemerná hmotnosť je 0,560 g a odolnosť proti lomu je 80 až 100 N.

Disolúcia účinnej látky z prípravku podľa vynálezu v závislosti od času a jej porovnanie s komerčným výrobkom Betaloc ® SR 200 mg, výrobca Astra AB.

Voda 900 ml USP	Čas
Množstvo uvoľnenej účinne	látky v %
po 1. hod.	po 2. hod.	po 4. hod.	po 6. hod.	po 8. hod.	po 10. hod.	po 12. hod.
Betaloc ® ŠR 200 mg	36,8	49,4	64,0	72,4	76,4	77,5	77,5
Tablety podľa príkladu č.l	39,8	-	72,4	-	91,83	-	99,9

Príklad 2

a) Zloženie:

0,2000 g 0,1700 g

0,1680 g 0,0070 g 0,0090 g 0,0100 g 0^0060 g

Vínan metoprololu_

Glyceryl ester kyseliny behenovej _

Fosforečnan vápenatý dihydrát_

Polyvinylpyrolidon_

Hydrogenovaný rastlinný olej_

Stearylfumarát sodný _

Koloidný oxid kremičitý_

b) spôsob jeho prípravy

35,09 % 29,82 % 29,47 %

1,23 % 1,58% 1,76% 1,05%

Účinná látka v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu a kyseliny behenovej o veľkosti častíc od 1,5 - 60 mikrometrov, v množstve 29,82 % hmotnostných sa mieša vo vhodnom type farmaceutického granulátora napr. Diosna, spolu s fosforečnanom vápenatým, dihydrátom, v množstve 29,47 % hmotnostných .

Potom sa táto zmes za stáleho miešania zvlhčí roztokom neionogénneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou 25 000 v množstve 1,23 % hmotnostných v 55 %-nom etylalkohole .

Zmes sa mieša, pričom sa vytvára aglomerát.

Pripravený aglomerát sa vypustí z granulátora do nádoby fluidného sušiaceho zariadenia napr. Glatt alebo Aeromatic a suší sa pri teplote privádzaného vzduchu 55 ° C až kým teplota produktu nedosiahne hodnotu 42 ⁰ C. Vtedy produkt dosiahne požadovanú zbytkovú vlhkosť do 0,5%.

U vysušeného aglomerátu sa upravia veľkosti častíc pretlačením cez sito o strane oka 1,25 mm na oscilačnom zariadení napr. Frewitt. Upravený aglomerát sa prenesie do vhodného typu farmaceutického homogenizátora tvaru kocka alebo hruška, pridá sa koloidný oxid kremičitý v množstve 1,05 % hmotnostných a mieša sa až kým sa nedosiahne homogenita. K homogénnej zmesi sa pridá postupne mikronizovaný hydrogenovaný rastlinný olej v množstve 1,58 % hmotnostných, ktorý bol pred použitím preosiaty cez sito s veľkosťou oka 450 mikrometrov a mikronizovaný stearylfumarát sodný v množstve 1,76 % hmotnostných, ktorý bol pred použitím preosiaty cez sito s veľkosťou oka 450 mikrometrov a táto zmes sa mieša až do dosiahnutia homogenity.

Hotová zmes sa stabletuje na rotačných tabletovacích strojoch typu napr. Manesty, Kilian, Fette atď. na hladké, okrúhle, ploché tablety s deliacou ryhou v ktorých je obsah účinnej látky 35,09 % hmotnostných.

Parametre tabliet

Vzhľad	Hladké, okrúhle ploché tablety s deliacou ryhou
Priemer tabliet (mm)	12
Výška tabliet (mm)	4,18
Priemerná hmotnosť tbl.(g)	0,570
Odolnosť tabliet proti lomu (N)	70-90

Voda 900 ml USP	Čas
Množstvo uvoľnenej účinne,	látky v %
po 1. hod.	po 2. hod.	po 4. hod.	po 6. hod.	po 8. hod.	po 10. hod.	po 12. hod.
Betaloc ® SR 200 mg	36,8	.49,4	64,0	72,4	76,4	77,5	,77,5
Tablety podľa príkladu č.2	35,2	48,6	64,8	75,2	82,9	88,7	93,2

Príklad 3

a) Zloženie:

Jantaran metoprololu _

Glyceryl ester kyseliny behenovej _

Fosforečnan vápenatý dihydrát_

Polyvinylpyrolidón_

Stearan horečnatý_

Koloidný oxid kremičitý ____

0,09500 g	33,33 %
0,08800 g	30,88 %
0,0900 g	31,58%
0,00350 g	1,228 %
0,0056 g	1,965 %
0,00290 g	1,017%

b) spôsob prípravy

Účinná látka v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu a kyseliny behenovej o veľkosti častíc od 1,5 - 60 mikrometrov, v množstve 30,88 % hmotnostných sa mieša vo vhodnom type farmaceutického granulátora napr. Diosna, spolu s fosforečnanom vápenatým, dihydrátom, v množstve 31,58 % hmotnostných .

Potom sa táto zmes za stáleho miešania zvlhčí roztokom neionogéneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou 25 000 v množstve 1,228 % hmotnostných'v 50 % etylalkohole.

Zmes sa mieša, pričom sa vytvára aglomerát.

Pripravený aglomerát sa vypustí ž granulátora do nádoby fluidného sušiaceho zariadenia napr. Glatt alebo Aeromatic a suší sa pri teplote privádzaného vzduchu 55° C až kým teplota produktu nedosiahne hodnotu 40 ⁰ C. Vtedy produkt dosiahne požadovanú zbytkovú vlhkosť do 0,5%.

U vysušeného aglomerátu sa upravia veľkosti častíc pretlačením cez sito o strane oka 1,25 mm na oscilačnom zariadení napr. Frewitt. Upravený aglomerát sa prenesie do vhodného typu farmaceutického homogenizátora tvaru kocka alebo hruška, pridá sa stearan horečnatý v množstve 1,965 % hmotnostných a koloidný oxid kremičitý v množstve 1,017 % hmotnostných a mieša sa až kým sa nedosiahne homogenita.

Hotová zmes sa tabletuje na rotačných tabletovacích strojoch typu napr. Manesty, Kilian, Fette atď. na hladké, okrúhle ploché tablety s deliacou ryhou v ktorých je obsah jantaranu metoprololu 33,33 % hmotnostných.

Parametre tabliet:

Vzhľad	Hladké,okrúhle ploché tablety s deliacou ryhou
Priemer tabliet (mm)	9
Výška tabliet (mm)	3,8
Priemerná hmotnosť tbl. (g)	0,285
Odolnosť tabliet proti lomu (N)	80-100

Disolúcia účinnej látky z prípravku podľa vynálezu v závislosti od času.

Voda 900 ml USP	Čas
Množstvo uvoľnenej účinnej látky v %
po 1. hod.	po 2. hod.	po 4. hod.	po 6. hod.	po 8. hod.
Tablety podľa príkladu č.3	30,33	45,00	65,0	79,0	89,0

Príklad 4

a) Zloženie:

Jantaran metoprololu __

Glyceryl ester kyseliny behenovej __

Fosforečnan vápenatý dihydrát_

Polyvinylpyrolidon_

Hydrogenovaný rastlinný olej_

Stearylfumarát sodný , ______

Koloidný oxid kremičitý ._

0,0950 g	33,33 %
0,0900 g	31,60%
0,08400 g	29,50 %
0,00350 g	1,20%
0,00450 g	1,57%
0,0050 g	1,75 %
0,0030 g	1,05 %

b) spôsob prípravy

Účinná látka v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu a kyseliny behenovej o veľkosti častíc od 1,5 - 60 mikrometrov, v množstve 31,60 %, hmotnostných sa mieša vo vhodnom type farmaceutického granulátora napr. Diosna, spolu s fosforečnanom vápenatým, dihydrátom, v množstve 29,50 % hmotnostných .

Potom sa táto zmes za stáleho miešania zvlhčí roztokom neionogéneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou 25 000 v množstve 1,20 % hmotnostných v 60 % etylalkohole.

Zmes sa mieša, pričom sa vytvára aglomerát.

Pripravený aglomerát sa vypustí z granulátora do nádoby fluidného sušiaceho zariadenia napr. Glatt alebo Aeromatic a suší sa pri teplote privádzaného vzduchu 55° C až kým teplota produktu nedosiahne hodnotu 40 ° C. Vtedy produkt dosiahne požadovanú zbytkovú vlhkosť do 0,5%.

U vysušeného aglomerátu sa upravia veľkosti častíc pretlačením cez sito o strane oka 1,25 mm na oscilačnom zariadení napr. Frewitt. Upravený aglomerát sa prenesie vo vhodného typu farmaceutického homogenizátora tvaru kocka alebo hruška, pridá sa hydrogenovaný rastlinný olej v množstve 1,57 % % hmotnostných, stearylfumarát sodný v množstve 1,75 % hmotnostných a koloidný oxid kremičitý v množstve 1,05 % % hmotnostných a mieša sa až kým sa nedosiahne homogenita.

Hotová zmes sa tabletuje na rotačných tabletovacích strojoch typu napr. Manesty, Kilian, Fette atď. na hladké, okrúhle ploché tablety s deliacou ryhou.

Parametre tabliet:

Vzhľad	Hladké, okrúhle ploché tablety s deliacou ryhou
Priemer tabliet (mm)	9
Výška tabliet (mm)	3,8
Priemerná hmotnosť tbl. (g)	0,285. J
Odolnosť tabliet proti lomu (N)	60-70

Voda 900 ml USP	Čas
Množstvo uvoľnenej účinne	látky v %
po 1. hod.	po 2. hod.	po 4. hod.	po 6. hod.	po 8. hod.	po 10. hod..	po 12. hod.
Tablety podľa príkladu č.4	44,4	59,8	76,9	86,9	92,5	95,2 .	96,0

Priemyselná využiteľnosť

Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri výrobe liečivých prípravkov s riadeným uvoľňovaním obsahujúcich farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu. Tieto liečivé prípravky sú indikované v terapii hypertenzie , k zníženiu rizika komplikácií spojených s hypertenziou, k dlhodobej liečbe po infarkte myokardu ako prevencia ďalších infarktov , k liečbe angíny pectoris, k liečbe porúch srdcového rytmu, k predchádzaniu záchvatov migrény a ako doplnková liečba pri zvýšenej činnosti štítnej žľazy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu vyznačujúci sa tým, že obsahuje 50 äž 300 mg účinnej látky v prepočte na vínan metoprololu v zmesi s mikronizovanými estermi glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, alkalickými soľami kyseliny fosforečnej, neionogénnymi polymérmi vinylpyrolidonu, látkami zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s kovmi alkalických zemín, hydrogenované rastlinné oleje, alkalické soli esterov vyšších mastných alkoholov s kyselinou filmárovou a oxidy kremíka.
2. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že obsahuje mikronizované estery glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, s výhodou glyceryl ester kyseliny behenovej.
3. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nároku 2 vyznačujúci sa tým, že 90 % častíc glyceryl esteru kyseliny behenovej sa pohybuje v rozmedzí veľkosti od 1,5 až 60 mikrometrov.
4. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nárokov 1 a 3 vyznačujúci sa tým, že obsah mikronizovaných glyceryl esterov vyšších mastných kyselín je v množstve od 10 % do 45 % hmotnostných s výhodou od 20% do 37 % hmotnostných.
5. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nárokov 1 a 4 vyznačujúci sa tým, že obsahuje alkalické soli kyseliny fosforečnej s výhodou fosforečnan vápenatý dihydrát v množstve od 20 % do 41 % hmotnostných.
6. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nároku 1,4 a 5 vyznačujúci sa tým, že obsahuje fosforečnan vápenatý dihydrát s výhodou v množstve od 24 % do 39 % hmotnostných.
7. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nárokov 1,4 a 6 vyznačujúci sa tým, že obsahuje neionogénne polyméry vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 9000 až 90 000 v množstve od 0,8% do 1,75 % hmotnostných.
8. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nároku 1, 2, 4, 6, a 7 vyznačujúci sa tým, že obsahuje neionogénne polyméry vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou s výhodou 25 000 až

30 000 v množstve s výhodou od 1,0 % do 1,55 % hmotnostných.
9. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nárokov 1,2,4, 6 a 8 vyznačujúci sa tým, že obsahuje látky zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s s kovmi alkalických zemín v množstve od 1,5 % do 3,2 % hmotnostných.

J i
10. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nároku 9 vyznačujúci sa tým, že obsahuje látky zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s kovmi alkalických zemín s výhodou stearan horečnatý v množstve s výhodou od 1,8 % do 2,8 % hmotnostných .
11. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nárokov 1,2,4, 6, 8, a 10 vyznačujúci sa tým, že obsahuje oxidy kremíka v množstve od 0,5 % do 3,0 % hmotnostných.
12. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nároku 11 vyznačujúci sa tým, že obsahuje oxidy kremíka s výhodou koloidný oxid kremičitý s výhodou v množstve od 1,0 % do 2,7 % hmotnostných .
13. Liečivý prípravok s riadeným uvolňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nároku 1,2, 4, 6, 8, 10, a 12 vyznačujúci sa tým, že obsahuje hydrogenované rastlinné oleje s veľkosťou častíc od 80 mikrometrov do 130 mikrometrov v množstve od 0,5% hmotnostných do 2,5% hmotnostných.
14. Liečivý prípravok s riadeným uvolňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nároku 13 vyznačujúci sa tým, že obsahuje hydrogenované rastlinné oleje s výhodou rafinovaný atomizovaný hydrogénovaný rastlinný olej typ I. s výhodou veľkosti častíc od 90 mikrometrov do 110 mikrometrov v množstve s výhodou od 1,2% hmotnostných do 1,75% hmotnostných.
15. Liečivý prípravok s riadeným uvolňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nárokov 1,2,4, 6, 8,10,12, a 14 vyznačujúci sa tým, že obsahuje alkalické soli esterov vyšších mastných alkoholov s kyselinou filmárovou v množstve od 1,15% hmotnostných do 2,5% hmotnostných.
16. Liečivý prípravok s riadeným uvolňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nároku 15 vyznačujúci sa tým, že obsahuje alkalické soli s výhodou sodnú soľ esterov vyšších mastných alkoholov s výhodou stearylalkoholu s kyselinou filmárovou s výhodou mikronizovanú s výhodou veľkosti častíc do 8 mikrometrov v množstve s výhodou od 1,40% hmotnostných do 2,10% hmotnostných.
17. Liečivý prípravok s riadeným uvolňovaním obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nárokov 1,4, 6, 8,10,12,14 a 16 vyznačujúci sa tým, že obsah účinnej látky je od 30% hmotnostných do 40% hmotnostných v tablete.

I . '
18. Liečivý prípravok obsahujúci farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu podľa nároku 17 vyznačujúci sa tým, že obsah účinnej látky je s výhodou od 33% hmotnostných do 37% hmotnostných v tablete.
19. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 1 až 18 vyznačujúci sa tým, že účinná látka sa mieša v zmesi s mikronizovanými estermi glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, alkalickými soľami kyseliny fosforečnej, pričom sa táto zmes vlhčí roztokom neionogénneho polyméru vinylpyrolidonu v zmesi vody a etylalkoholu a zmes sa aglomeruje.
20. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nároku 19 vyznačujúci sa tým, že účinná látka sa mieša v zmesi s mikronizovanými estermi glycerolu s vyššími mastnými kyselinami s výhodou glyceryl esteru kyseliny behenovej s veľkosťou častíc od 1 až 100 mikrometrov s výhodou 1,5 až 60 mikrometrov v množstve od 10 % do 45 % hmotnostných s výhodou od 20 % do 37 % hmotnostných spolu s alkalickými soľami kyseliny fosforečnej s výhodou fosforečnanu vápenatého dihydrátu v množstve od 20 % do 41 % hmotnostných s výhodou od 24 % do 39 % hmotnostných.
21. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 19 a 20 vyznačujúci sa tým, že zmes účinnej látky, esterov glycerolu s vyššími mastnými kyselinami a alkalickými soľami kyseliny fosforečnej sa zvlhčí roztokom neionogénneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 9000 až 90 000 s výhodou 25 000 až 30 000 v množstve od 0,8 % do 1,75 % hmotnostných s výhodou od 1,0 % do 1,55 % hmotnostných v zmesi vody a etylalkoholu.
22. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 19 až 21 vyznačujúci sa tým, že zmes účinnej látky, esterov glycerolu s vyššími mastnými kyselinami a alkalickými soľami kyseliny fosforečnej sa vlhčí roztokom neionogénneho polyméru vinylpyrolidonu v zmesi vody a etylalkoholu v koncentrácii etylalkoholu od 10 % do 80 % hmotnostných, s výhodou od 3Ó % do 70 % hmotnostných .
23. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 19 až 22 význačujúci sa tým, že zmes sa mieša a aglomeruje, pričom pripravený aglomerát sa suší vhodným spôsobom sušením vo vznose, mikrovlnným žiarením, komorovo alebo vákuovo tak, aby zmes obsahovala od , 0,1 do 1,0 % s výhodou od 0,2 % do 0,7 % vlhkosti.
24. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 19 až 23 vyznačujúci sa tým, že vysušený aglomerát sa upraví na na veľkosť častíc vyhovujúcich tabletovaciemu procesu a primiešajú sa k nemu látky zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s kovmi alkalických zemín a/alebo s hydrogenovanými rastlinnými olejmi a/alebo s alkalickými soľami esterov vyšších mastných alkoholov s kyselinou fumarovou a oxidy kremíka, pričom sa zmes mieša až do dosiahnutia homogenity.
25. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nároku 23 a 24 vyznačujúci sa tým, že vysušený aglomerát sa upraví na na veľkosť častíc vyhovujúcich tabletovaciemu procesu a primiešajú sa k nemu látky zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s kovmi alkalických zemín, s výhodou štearan horečnatý v množstve od 1,5 % do 3,2 % hmotnostných s výhodou od 1,8 % do 2,8 % hmotnostných a alebo s hydrogenovanými rastlinnými olejmi s výhodou s mikronizovaným rafinovaným hydrogenovaným rastlinným olejom typu

I. s veľkosťou častíc od 80 mikrometrov do 130 mikrometrov, s výhodou od 90 mikrometrov do 110 mikrometrov a/alebo s alkalickými soľami esterov vyšších mastných alkoholov s kyselinou fumarovou s výhodou sodnej soli esteru stearylalkoholu a kyseliny fumarovej s veľkosťou častíc do 12 mikrometrov s výhodou do 8 mikrometrov a s oxidmi kremíka s výhodou koloidného oxidu kremičitého v množstve od 0,5 % do 3 % hmotnostných s výhodou od 1,0 % do 2,7 % hmotnostných.
26. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 19 až 25 vyznačujúci sa tým, že pripravená zmes sa tabletuje na tablety šošovkovitého, plochého, oválneho alebo iného tvaru s deliacou ryhou, pričom odolnosť tabliet proti lomu sa pohybuje v hodnotách od 40 do 110 N s výhodou od 50 do 100 N.