JPH11510493A - 非常に低用量の薬剤の固形剤形の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 全混合物に対して１−３重量％の量の水中薬剤溶液と担体粒子とを混合することを特徴とする薬剤処方方法、ならびに１日の用量が０.０１ｍｇ／ｋｇ未満の［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル一塩酸を患者に投与することを特徴とする痴呆の治療および／または予防方法、ならびにそれらに使用する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 非常に低用量の薬剤の固形剤形の製造方法 本発明は、薬剤の固体剤形の処方方法ならびに該方法により製造される固体処 方、詳細には、低用量を含有する固体剤形に関する。また本発明は、痴呆症の治 療および／または予防ならびにそれらに有用な１回分の剤形に関する。 非常に低用量の薬剤、例えば、約５ないし１２５マイクログラム（μｇ）（例 えば、全固体に対して０.００４−０.１重量％の薬剤）の製造における通常の挑 戦は、均一性を確実にすることである。技術的問題は、いかにして大量の賦形剤 粒子中に薬剤を均等に分散させるかである。 錠剤の製造の最も簡単な方法は、すべての成分を乾燥粉末として混合し、それ らを錠剤化することである（「直接打錠」（direct compression））。これは、 低用量薬剤についてはまれに成功する。よくある問題は、錠剤化中の粉末混合物 のセグレゲーション(segregation)である。低用量薬剤に関して成功したこの方 法の変法は、「粉砕」として知られており、ときどき、「順番混合(orderedmixing)」 あるいは「相互作用混合（interaction mixing）」と呼ばれる。非常に微細な 薬剤粒子を、まず、少量の賦形剤と混合等して所望混合物を得る。この方法は、 大型の賦形剤粒子に静電気的に付着する微細薬剤粒子に依存するるものであり、 よって、セグレゲーションが防止される。この方法は、いくつかの薬剤に関して はうまくいくが、薬剤ならびに賦形剤の表面特性に依存する。EP0503521には、 高い混合アフィニティーを有し、ある種の賦形剤に対する脱混合能を有するステ ロイド剤へのこの方法の適用が記載されている。 低用量薬剤の処方に好ましい別法は、「湿顆粒化（wet granulation）」とし て知られている。薬剤を水または他の溶媒に溶解し、結合剤(例えば、ボビドン) 含有賦形剤と混合して全顆粒混合物に対する溶液重量が５−２５％である湿物質 を得て、ついで、単独の工程において乾燥させる。結合剤は、賦形剤粒子を凝集 させ、薬剤を含有あるいは薬剤で被覆された顆粒を形成する。このことは効果的 であるが、乾燥工程には特別な装置が必要であり、一般的には高温が必要であり 、その高温は不安定な薬剤を分解するので、厄介なものである。また、結合剤の 使用により、付着しやすい錠剤を胃の中で分散させるようにするためにデンプン グリコール酸ナトリウムまたはデンプンのごとき崩壊剤が必要となる。 流動床顆粒化を用いて低用量（１μｇ−１０ｍｇ）の錠剤の内容物均一性が達 成された(Thiel et al.，J．Pharm．Pharmacol.，1986,38,335-343)。この方法 において、微小化された(micronized)薬剤は粉末として他の賦形剤と混合され、 ついで、流動床顆粒化装置に入れられ、結合剤溶液上にスプレーされることによ り粉末が凝集させられると同時に、乾燥が行われる。該方法は、乾燥工程を別個 のものにする必要はないが、微小化薬剤の使用を必要とし、さらに顆粒化前に別 個の混合工程を必要とする。また、特殊な装置およびプロセスのパラメーターの 正確な最適化を必要とする。 低用量の薬剤を処方するためのもう１つの方法は、担体顆粒化（carrier gran ulation）として知られている（Michoel et al.Pharmaceutical TechnologyJune 1968，66-84）。この方法は、水中ポビドンのごとき結合剤溶液を水和ラクトー スのごとき比較的大型の賦形剤粒子にスプレーし、ついで、これに小型の乾燥薬 剤物質粒子をスプレーすることにより行われ、かくして、結合剤により付着させ られた薬剤粒子で賦形剤がコーティングされる。使用溶液量は全顆粒化混合物に 対して３.３−３.５重量％であった。該方法は、４−５重量％の薬剤を含有する 処方に適用された。この方法もまた乾燥を必要とする。薬剤粒子サイズは非常に 小さいことが必要であり、さらなる粉砕工程が必要となり、非常に微細な薬剤粉 末は十分に流動せず、処方には崩壊剤が必要となる。 Dahl et al.，Drug Development and Industrial Pharmacy 1990，16(12)，18 81-1891には、スプレー−オン(spray−on)液体薬剤担体を用いる固体カプセル処 方の製造が記載されている。モデル薬剤を蒸発性でない溶媒(プロピレンカーボ ネート）に溶解し、全固体に対して約０.０１重量％の負荷量で打錠可能な糖に スプレーして最終の一回量を３５μｇとする。蒸発性でない溶媒は混合されたま まである。全処方の約５重量％の溶媒を添加するのであるが、固形分に対する 溶媒の低い割合は、崩壊および溶解能を低下させる。時々、粘性のある粉末が得 られ、自動カプセル封入装置の使用が困難となり、錠剤化において重大な問題が 発生する可能性がある。 Yalkowski(US4489026)は、蒸発性の不活性溶媒中、好ましくは８０℃よりも低 い沸点を有する溶媒中の薬剤の希薄溶液を開放系のコーティングパン中の賦形剤 に非常にゆっくりとスプレーすることを含む方法を記載している。空気を連続的 に送り、スプレープロセスの間、生成物を乾燥させる。この方法は、一回量１０ μｇまたはそれ以下の薬剤について適用された。スプレー速度は１−１０ｍｌ／ 分に制限され、プロセスは非常に小さなバッチサイズ（実施例には１０００錠が 記載されている）にのみ適合するものとなる。使用担体に対する溶液の重量比は １５％であり、さらに、蒸発性溶媒の使用は有為に有害であり、爆発を抑える装 置が必要である。 Katdare（US4498736）には、一回量５０−１０００μｇに適するこの方法の簡 易化バージョンが記載されている。薬剤は、エタノール、メタノール、アセトン またはテトラヒドロフランのごとき用意に蒸発する溶媒中に溶解され、２.２６ または６.７５％の割合で簡単に賦形剤と混合され、ついで、滑沢化され錠剤化 される。この方法は、主として、商業スケールの製造に適するが、やはり蒸発性 溶媒の使用にかかわる問題を有している。 本発明によれば、全混合物に対して溶液量が１−３重量％となるように水中薬 剤溶液と担体粒子とを混合することを特徴とする薬剤処方方法が提供される。 例えば、錠剤化または所望により錠剤をフィルムコーティングすることにより 、あるいはカプセル封入により、得られた混合物を適当な一回量として処方して もよい。 薬剤濃度の高い最初の薬剤／担体混合物を製造し、ついで、別個の工程におい てさらなる担体と混合することが便利なこともあり、このようにすると錠剤強度 が要求される場合に特に有用となりうる。別個の混合工程により、希釈効果によ る乾燥が促進され、すなわち、担体の加工特性に応じて混合時間を長くすること により、残存している水が大量の担体粉末により分配される。便利には、希釈率 は重量比で４／１ないし４０／１の範囲の担体／濃縮物であるが、担体の加工特 性による。ラクトース１水和物についての便利な希釈率は１０／１である。 希釈工程を用いない場合には、溶液／混合物重量比は、より好ましくは２重量 ％までである。 溶液の最適量は、担体粒子の吸着特性、薬剤の溶解度および混合装置の特性、 溶媒量（加熱薬剤乾燥工程の必要性を回避しつつ薬剤の分配を均一にするように 選択される）によるであろう。 好ましくは、混合工程を高せん断力ミキサーにおいて行う。 担体は、無水ラクトース、ラクトース１水和物、マンニトールのごとき可溶性 の直接打錠可能な医薬上許容される賦形剤、または微細結晶セルロースまたはリ ン酸二カリウムのごとき不溶性の直接打錠可能な医薬上許容される賦形剤であっ てよく、好ましくは可溶性賦形剤である。 本発明方法により、水に対する十分な程度の溶解度を有する薬剤を処方しても よい。溶液中の薬剤濃度は必要とされる単位用量に依存し、上限は薬剤の溶解度 に依存する。 混合中、薬剤溶液の非常に薄いフィルムで担体粒子を均一にコーティングする 。ミキサー中には通常わずかな空気の流れが存在するので、乾燥中にいくぶんか の水は自然に乾燥し、残存量は非常に少量となり、乾燥は特に必要なくなる。錠 剤をフィルムコーティングする場合、コーティングプロセス中においてさらに乾 燥させてもよい。 本発明方法は多くの利点を有する： −薬剤物質の粉砕を必要としない。 −乾燥工程を必要としない。このことは、処理を簡単にし、製造コストを低下さ せる。熱に不安定な薬剤は、乾燥に要する温度において痛ままず、薬剤は非常に 有効であり、乾燥工程の除去はダストの発生をなくし、工場労働者の安全を向上 させる。 −蒸発性溶媒の使用が回避される −結合剤の添加を必要としない −賦形剤が非常に可溶性である場合、崩壊剤の添加を必要としない 最終混合物中に添加してもよい添加物としては、崩壊剤、処方中の薬剤の安定 性を改善するための一定範囲の酸性またはアルカリ性賦形剤（例えば、クエン酸 二水素ナトリウムであり、好ましくは最初の混合物に含まれている）、ステアリ ン酸マグネシウムのごとき滑沢剤、およびコロイド状シリカのごときすべり剤（ glidant）が挙げられる。 さらに本発明は、本発明方法により処方された薬剤を含んでなる医薬組成物お よび活性治療物質としての該組成物の使用を提供する。 さらに本発明は、本発明方法により得ることのできる薬剤を含んでなる医薬組 成物および活性治療物質としての該組成物の使用を提供する。 本発明方法は、活性用量約５−１２５マイクログラム（μｇ）の［Ｒ−（Ｚ） ］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３ −イル）アセトニトリル一塩酸（化合物Ｘ）の処方に特に有用である。化合物Ｘ およびその製造方法はEP-A-0392803、WO95/31456およびWO93/17018に開示されて いる。該化合物は、中枢神経系中のムスカリン作動性受容体における作用により アセチルコリン機能を向上させ、それゆえ、哺乳動物における痴呆の治療および ／または予防において有用である。 詳細には、本発明は、医薬上許容される担体、および担体に対して ０.１重量％までのレベルの化合物Ｘ、０％の有機溶媒および０％の結合剤を含 んでなる医薬組成物を提供する。 EP-A-0392083には、化合物Ｘおよび他の化合物についての適当な１日の用量が 示唆されており、その中で、０.０１-５ｍｇ／ｋｇであると開示されている。驚 くべきことに、０.０１ｍｇ／ｋｇ未満、より詳細には０.００３ｍｇ／ｋｇおよ びそれ未満、例えば０.０００１−０.００３ｍｇ／ｋｇ(例、０.０００３５−０ .００３ｍｇ／ｋｇ、０.０００７−０.００３ｍｇ／ｋｇ、０.０００１−０.０ ００７ｍｇ／ｋｇまたは０.０００３５−０.００２ｍｇ／ｋｇ)の用量での認識 向上剤としての有効性が、ヒト患者への投与により得られている。 したがって、本発明は、化合物Ｘを１日０.０１ｍｇ／ｋｇ未満、より好まし くは０.００３ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下の用量で患者に投与することを特徴と する、患者における痴呆の治療および／または予防方法、より詳細には認識向上 方法を提供する。また本発明は、１日につき０.０１ｍｇ／ｋｇ未満、より好ま しくは０.００３ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下の用量で痴呆を治療および／または 予防するための医薬の製造における化合物Ｘの使用にも関する。さらに本発明は 、０.０１ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは０.００３ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下 の用量である毎日の投与に適した一回量の化合物Ｘ、および医薬上許容される担 体を含んでなる、痴呆の治療および／または予防のための医薬組成物に関する。 かかる１日の用量を達成するための適当な１回量は、５、１２.５、２５、５ ０または７５μｇであり、これを１日２回投与し、５０μｇの場合には１日１回 投与する。かかる１回量は、体重５０−７０ｋｇの個体について計算されたもの である。本発明は、化合物Ｘがかかる用量で提供される上記方法、使用または組 成物を包含する。 さらに本発明は、１回量が５−１２５μｇの範囲（例えば、１回につき５、１ ２.５、２５、５０または７５μｇ）から選択される１回分の剤形となった本発 明化合物Ｘを含んでなる医薬組成物および／または本発明方法により処方された 医薬組成物、ならびに詳細には痴呆の治療および／または予防における活性治療 物質としての該組成物の使用を提供する。 実施例 化合物Ｘの処方 １５０ｍｇの賦形剤につき１００μｇの薬剤の割合の、錠剤化またはカプセル 封入のための１００ｋｇの混合物を製造するためには： −１リットルの水に６７ｇの薬剤を溶解する（すなわち、水分１重量％となる （溶液分は１.０６７重量％となる）） −高せん断力ミキサー−顆粒化装置中で、これを、１００ｋｇの「直接打錠」 グレードのラクトース一水和物に添加する −０.２５ｋｇの滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）および０.１５ｋｇのす べり剤（コロイド状シリカ）と混合する −錠剤化 −フィルムコーティング（行ってもよい） １５０ｍｇの賦形剤につき１００μｇの薬剤の割合の、錠剤化またはカプセル 封入のための１００ｋｇの混合物を濃縮により製造するためには： −０.１リットルの水に６７ｇの薬剤を溶解する −高せん断力ミキサー−顆粒化装置中で、これを、９.８ｋｇの「直接打錠」 グレードのラクトース一水和物および酸性化剤（クエン酸二水素ナトリウム）に 添加し、ついで、約１５００ｒｐｍのチョッパー速度で激しく混合しながら、さ らに０.１リットルの水を添加して使用容器をすすぎ、ついで、スピードを約３ ０００ｒｐｍに上げ、全混合時間を１０−２０分とする（すなわち、濃縮物量に 対して２重量％の水分を添加することになる（溶液分は２.６７重量％となる） ）。 −得られた濃縮物をふるいにかけてタンブルブレンダー（tumble blender）中 に入れる。 −さらに８８ｋｇのラクトースおよび１.８ｋｇのクエン酸二水素ナトリウム と混合し、ついで、０.１５ｋｇのすべり剤（コロイド状シリカ）および０.２５ ｋｇの滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を混入する。 −錠剤化 −フィルムコーティング（行ってもよい） １５０ｍｇの賦形剤中７５、５０、２５、１２.５および５μｇの一回量を製 造するためには、上記方法における使用薬剤量を、それぞれ、５０、３３.６、 １６.８、８.４および３.３ｇとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 モータイマー，ニール イギリス、ケイティ18・５エックスキュ ー、サリー、エプソム、ユー・トゥリー・ ボトム・ロード、グレート・バーグ、スミ スクライン・ビーチャム・ファーマシュー ティカルズ (72)発明者 オブライエン，カレン・トリーオナ イギリス、ケイティ18・５エックスキュ ー、サリー、エプソム、ユー・トゥリー・ ボトム・ロード、グレート・バーグ、スミ スクライン・ビーチャム・ファーマシュー ティカルズ (72)発明者 マネック，スルタン・ジェイムズ イギリス、ケイティ18・５エックスキュ ー、サリー、エプソム、ユー・トゥリー・ ボトム・ロード、グレート・バーグ、スミ スクライン・ビーチャム・ファーマシュー ティカルズ (72)発明者 クマール，ラジンダー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 クラーク，マイケル・シドニー・ジョージ イギリス、シーエム19・５エイジー、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ロードン，ジュリア・メアリー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．全混合物に対して溶液量が１−３重量％となるように水中薬剤溶液と担 体粒子とを混合することを特徴とする薬剤処方方法。 ２．担体が、可溶性または不溶性の直接打錠可能な医薬上許容される賦形剤 である請求項１記載の方法。 ３．担体が、無水ラクトース、ラクトース一水和物およびマンニトールから 選択される請求項２記載の方法。 ４．混合物が、さらに処方中の薬剤の化学的安定性を改善するための酸性ま たはアルカリ性賦形剤を含むものである請求項３記載の方法。 ５．混合物を、さらなる担体および／または崩壊剤、薬剤の化学的安定性を 改善するための酸性またはアルカリ性賦形剤、滑沢剤およびすべリ剤から選択さ れる１種以上の添加物と混合することをさらに特徴とする上記請求項のいずれか に記載の方法。 ６．重量比１／４ないし１／４０で混合物がさらなる担体と混合される請求 項５記載の方法。 ７．混合物が一回量として処方される上記請求項のいずれかに記載の方法。 ８．［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル一塩酸を処方するための上記請 求項のいずれかに記載の方法。 ９．上記のいずれかの請求項の方法により得ることのできる、薬剤を含んで なる医薬組成物。 １０．医薬上許容される担体、および担体に対して０.１重量％までのレベ ルの［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２. ２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル一塩酸、０％の蒸発性有機溶媒およ び０％の結合剤を含んでなる医薬組成物。 １１．担体が、可溶性または不溶性の直接打錠可能な医薬上許容される賦形 剤である請求項１０の組成物。 １２．担体が、無水ラクトース、ラクトース一水和物およびマンニトールか ら選択される請求項１１記載の方法。 １３．崩壊剤、薬剤の化学的安定性を改善するための酸性またはアルカリ性 賦形剤、滑沢剤およびすべり剤から選択される１種またはそれ以上の添加物をさ らに含んでなる請求項１０ないし１２のいずれかに記載の組成物。 １４．ラクトース一水和物、クエン酸二水素ナトリウム、コロイド状シリカ およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる請求項１３記載の組成物。 １５．一回量として処方される請求項１０ないし１４のいずれかに記載の組 成物。 １６．１日の用量が０.０１ｍｇ／ｋｇ未満の［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メト キシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセト ニトリル一塩酸を患者に投与することを特徴とする痴呆の治療および／または予 防方法。 １７．痴呆の治療および／または予防のための医薬の製造における０.０１ ｍｇ／ｋｇ未満の１日の用量の［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α− （１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル一塩酸の使 用。 １８．０.０１ｍｇ／ｋｇ未満の１日の用量での投与に適した一回量の［Ｒ −（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オ クト−３−イル）アセトニトリル一塩酸および医薬上許容される担体を含んでな る痴呆の治療および／または予防のための医薬組成物。 １９．１日の用量が０.００３ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下である請求項１６ 、１７または１８記載の方法、使用または組成物。 ２０．１日の用量が０.０００１−０.００３ｍｇ／ｋｇである請求項１９記 載の方法、使用または組成物。 ２１．１日の用量が０.０００３５−０.００３ｍｇ／ｋｇである請求項２０ 記載の方法、使用または組成物。 ２２．１日の用量が０.０００７−０.００３ｍｇ／ｋｇである請求項２０記 載 の方法、使用または組成物。 ２３．１日の用量が０.０００１−０.０００７ｍｇ／ｋｇである請求項２０ 記載の方法、使用または組成物。 ２４．１日の用量が０.０００３５−０.００２ｍｇ／ｋｇである請求項２０ 記載の方法、使用または組成物。 ２５．化合物が１回量５、１２.５、２５、５０または７５μｇとして１日 ２回、あるいは１回量が５０μｇである場合には１日１回与えられる請求項１６ 、１７または１８に記載の方法、使用または組成物。 ２６．１回量が５−１２５μｇの範囲から選択される１回分の剤形となった 、請求項８に従属する請求項９または請求項１０ないし１５のいずれかに記載の 医薬組成物。 ２７．５、１２.５、２５、５０または７５μｇの一回量を含んでなる請求 項２６記載の医薬組成物。 ２８．活性治療物質として使用される請求項９、請求項１０ないし１５のい ずれかまたは請求項２６もしくは２７に記載の医薬組成物。 ２９．痴呆の治療および／または予防に使用される、請求項８に従属する請 求項９または請求項１０ないし１５のいずれかまたは請求項２６もしくは２７に 記載の医薬組成物。 ３０．有効量の請求項２９の組成物を患者に投与することを特徴とする痴呆 の治療および／または予防方法。 ３１．痴呆の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項２ ９記載の医薬組成物の使用。