SK281920B6

SK281920B6 - Farmaceutická tableta na báze ionexových živíc a spôsob jej výroby

Info

Publication number: SK281920B6
Application number: SK1-94A
Authority: SK
Inventors: Robert Wu-Wei Shen; Jeffrey Ellis Price
Original assignee: Pharmacia And Upjohn Company
Priority date: 1991-07-03
Filing date: 1992-06-23
Publication date: 2001-09-11
Also published as: WO1993000915A1; HU9400004D0; NO940008L; JPH06509097A; CZ286958B6; NO307686B1; HU222242B1; HUT69394A; US5490987A; DE69227773D1; JP3313710B2; EP0592594A1; DE69227773T2; AU2293392A; EP0592594B1; CA2110166C; CZ282693A3; KR100240362B1; PL169045B1; FI106843B

Abstract

Farmaceutická tableta na báze ionexových živíc obsahuje 1000 mg jemne mletého hydrochloridu colestipolu, 10 až 200 mg povidonu, 1 až 50 mg koloidného oxidu kremičitého a 1 až 30 mg stearanu horečnatého a má nasledujúcu fyzikálnu charakteristiku, tvrdosť 40 až 75 SCU a drobivosť najviac 0,1 %/15 minút. Hmotnosť tablety je 1017 až 1079 mg, čas rozpadu tablety je v kratší ako 5 minút a hrúbka tablety je 5,08 až 8,64. Spôsob výroby tabliet hydrochloridu colestipolu spočíva v tom, že k suspenzii jemne mletého hydrochloridu colestipolu sa pridá 10 až 200 mg povidonu, získaná zmes sa suší a vysušený materiál sa potom deagreguje. Potom sa k nemu pridá 1 až 50 mg koloidného oxidu kremičitého a 1 až 30 mg stearanu horečnatého a výsledná zmes sa zlisuje do tabliet.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka tabliet na báze ionexových živíc a spôsobu ich výroby. Tento vynález zaisťuje hlavne jedinečné a vysoko účinné (t. j. 1000 mg) tablety hydrochloridu colestipolu, ktoré majú výhodné vlastnosti, ako je tvrdosť, drobivosť a hrúbku, a nový spôsob výroby takýchto tabliet.

Doterajší stav techniky

Colestipol je zásaditá ionexová živica, opísaná ako kopolymér dietyléntriamínu a l-chlór-2,3-epoxypropánu (hydrochlorid) s vysokou molekulovou hmotnosťou a s asi jedným z piatich dusíkových atómov protónovaným. Možno ho tiež nazvať hydrochlorid kopolyméru dietyléntriamínu-epichlórhydrínu. Jc to svetložltá hydroskopická živica, ktorá napučiava pri ponorení do vody alebo do kvapalín obsahujúcich vodu. Pozri Merck Index (desiate vydanie), číslo 2440, strana 2438. Hydrochlorid colestipolu je komerčne dostupný vo forme granúl, ako COLESTID® granuly. Pozri Physicians Desk Reference (PDR) 42nd Edition, strana 2119 (1988).

COLESTID® granuly sú bez chuti a zápachu, aj keď môžu pôsobiť vyslovene ako krupica, keď sa užívajú orálne, suspendované v kvapalinách.

Cholesterol je hlavný a možno jediný prekurzor žlčových kyselín. Pri normálnom trávení sa žlčové kyseliny vylučujú pomocou žlče z pečene a žlčníka do čriev. Žlčové kyseliny emulgujú tuky a lipidy prítomné v potrave a tak uľahčujú trávenie. Hlavná časť vylúčených žlčových kyselín sa rcabsorbuje z čriev a vracia sa portálnym obehom do pečene, čim sa uzaviera enterohepatický cyklus. V normálnom sére sa nachádza iba veľmi malé množstvo žlčových kyselín. Physicians Desk Reference (PDR) 42nd Edition, strana 2115 (1988).

Hydrochlorid colestipolu, predávaný napríklad ako COLESTID® Granules, sa považuje za podpornú terapiu k diéte, ktorá má znížiť hladinu sérového cholesterolu u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (zvýšeným obsahom lipoproteínov s nízkou hustotou). Tieto granuly sa musia konzumovať orálne a väčšinou vyžadujú prímes príjemne chutiacej prísady pri prehítani. Bežná denná dávka granúl COLESTID® pri liečbe hypercholesterolémie sa pohybuje medzi 15 až 30 gramami denne. Pacienti užívajúci tento liek musia obyčajne užívať anticholesterolemické lieky celý život, aby udržovali nízku hladinu sérového cholesterolu.

Pacienti však granuly COLESTID®u dobre neznášajú pre ich krupicovitosť, ktorá je nechutná a značne porušuje farmaceutickú eleganciu a prijateľnosť pre pacientov. Užívanie vo forme granúl ďalej znamená, že liek sa musí pri prehltaní miešať s kvapalinou, čo je pre mnohých pacientov nepohodlné. Napríklad pacienti musia pri prijímaní lieku odmerať prášok, dispergovať ho v kvapaline a vypiť celý objem. Tablety sú preto farmaceutický elegantnejšia a pohodlnejšia dávková forma hydrochloridu colestipolu.

USA patentová prihláška, číslo 07/623 904, podaná 19. decembra 1990 (taktiež medzinárodná publikácia číslo WO 89/12452, publikovaná 28.decembra 1989) opisuje jemne mletý hydrochlorid colestipolu a tablety z neho pripravené. Niektoré rozdiely medzi týmito tabletami a tabletami podľa tohto vynálezu sú uvedené v tabuľke 1. Tabuľka 2 ukazuje niektoré rozdiely medzi spôsobmi používanými na prípravu oboch rozdielnych tabliet.

Podľa tabuľky 1, tablety podľa tohto vynálezu sú omnoho tvrdšie ako doterajšie tablety, ale ľahko sa rozpadajú.

Tablety podľa tohto vynálezu sú tiež výhodne menšie ako doterajšie tablety. Iné výhodné vlastnosti tabliet podľa tohto vynálezu ako drobivosť a čas rozpadu sú tiež uvedené v tabuľke.

Podľa tabuľky 2, spôsob výroby podľa tohto vynálezu používa namiesto priameho lisovania vlhkú granuláciu surového lieku, čo robí zbytočným opakované sušenie materiálu. Opisovaný proces používa jednostupňové sušenie. Toto, a iné rozdiely, sú podrobnejšie objasnené.

Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1, Editori H. A. Lieberman a L. Lachman (1980), Marcel Dekker, Inc, New York a Basel, strany 114 -116, 122 - 129, 184 - 185, opisuje spôsob vlhkej granulácie, čo je dobre známa metóda prípravy granúl na tabletovanie. Konštatuje sa, že je to vhodný spôsob na tabletovanie mnohých liekov používaných vo vysokých dávkach. Tiež sa opisuje rad excipientov, ako sú spojivá, ktoré sa používajú pri vlhkej granulách: škrob, vopred želatínovaný škrob, želatína, polyvinylpyrolidón, metylcelulóza, etylcelulóza, polyakrylamidy a polyvinylalkoholy. Konštatuje sa, že spojivo je základom k rovnorodej veľkosti granúl, vhodnej tvrdosti, ľahkému lisovaniu a celkovej kvalite tabliet.

Polyvinylpyrolidón, tiež známy ako PVP alebo Povidon, je dobre známe spojivo tabliet a granulovací excipient. USP XXII (1990) „Povidone“ na strane 1118.

Publikovaná európska patentová prihláška 0 347 748 opisuje zmes na pokrývanie granúl liečiv, ktorá pozostáva z polyméru, ako je Povidon, a mikrokryštaíickej celulózy. Uvádza predpoklad, že polymémy materiál slúži ako spojivo a nosič na mikrokryštalickú celulózu, zatiaľ čo mikrokryštalická celulóza zaisťuje vynikajúcu stlačiteľnosť granúl.

V Remington's Pharmaceutical Sciences, RPS XIV, vedúci editor John E.Hoover, 14. vydanie, (1970) Mack Publishing Company, Pa, strany 1655 - 1659, sa opisujú rôzne kroky a rôzne zariadenia, ktoré možno použiť pri vlhkej granulách na prípravu tabliet.

Známy je hydrochlorid colestipolu vo forme sférických perličiek, z ktorých aspoň 75 hmotnostných alebo objemových % častíc má priemer väčší ako 100 mikrometrov a 30 hmotnostných alebo objemových % častíc má priemer väčší ako 80 mikrometrov. Pozri PDR supra, strana 2115. Známe je tiež orálne používanie receptov hydrochloridu colestipolu vo forme sférických perličiek na liečbu hypercholesterolémie. Pozri USA patent 3 692 895.

Hydrochlorid colestipolu vo forme jemných perličiek je opísaný v medzinárodnej publikácii číslo WO 90/02148, publikovanej 8. marca 1990.

USA patent 4 404 346 opisuje a chráni spôsob prípravy častíc antihypercholesterolemických cholestyramínových živíc s redukovanou veľkosťou. Práškovitá cholestyramínová živica sa vyrába napúčaním alebo zmrašťovaním častíc živice vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, čo spôsobuje, že v časticiach vzniká vnútorné pnutie a následným mletím napučaných alebo zmraštených častíc v rotačnom trecom mlyne. Uvádza sa, že vo vlhkom napučanom stave má 90 hmotnostných alebo objemových % častíc priemernú veľkosť menšiu ako 30 mikrometrov.

EP-B-0026574 chráni spôsob zmenšovania rozmerov častíc syntetických polymémych ionexových alebo absorpčných živíc vo všeobecnosti, a hlavne cholestyramínu. Taktiež sa chráni spôsob prípravy rozomletej syntetickej polymémej ionexovej alebo absorpčnej živice získanej týmto procesom a samotnej živice vo farmaceutických zmesiach.

USA patent č. 3 692 895 chráni spôsob použitia hydrochloridu colestipolu na zníženie hypercholesterolémie u ľudí. Opisuje zmesi (včítane tabliet a kapsúl) a metódy na

SK 281920 Β6 zníženie hypercholesterolémie u postihnutých cicavcov a vtákov. Tieto zmesi a metódy používajú orálny príjem účinného množstva nejedovatého polyméru pripraveného z polyetylénpolyamínu, ako je tetraetylénpentamín, a bifúnkčnej zlúčeniny, ako je epichlórhydrín alebo 1,2 : 3,4-di-epoxybután.

USA patent 4 439 419 opisuje spôsob použitia hydrochloridu colestipolu na neutralizáciu žalúdočnej kyseliny, na liečenie hyperacidity u ľudí s prebytkom žalúdočnej kyseliny a na liečenie vredov.

Výhodný spôsob prípravy hydrochloridu colestipolu na medicínske použitie je opísaný v USA patente č. 3 803 237 a je známy ako „perličkový proces“. USA patent č. 4 631 305 chráni lisované tablety obsahujúce polymémy materiál, ako je hydrochlorid colestipolu ako činidlo na rozpadanie tabliet.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa týka farmaceutických tabliet na báze ionexových živíc, ktoré obsahujú: 1000 mg jemne mletého hydrochloridu colestipolu, 10 až 200 mg povidonu, 1 až 50 mg koloidného oxidu kremičitého a 1 až 30 mg stearanu horečnatého a majú nasledujúce fyzikálne charakteristiky: tvrdosť: 40 až 75 SCU drobivosť: najviac 0,1 %/15 minút.

Hmotnosť tablety je 1017 až 1079 mg, čas rozpadu tablety je kratší ako 5 minút a hrúbka tablety je 5,08 až 8,64 mm.

Ďalej sa tento vynález týka spôsobu prípravy 1000 mg tablety hydrochloridu colestipolu, ktorý zahrnuje pridanie povidonu k suspenzii jemne mletého hydrochloridu colestipolu.

„Tvrdosťou“ sa myslí veľkosť sily potrebnej na prasknutie tablety, keď sa tableta umiestni pozdĺžne do merača tvrdosti. Meria sa v jednotkách SCU (Strong Cobb Units).

„Drobivosť“ je miera stability tablety potrebná na udržanie tablety pri tvarovaní na obaľovacej nádobe a pri balení. Meria sa v určených časových intervaloch, ako je 15 minút, v drobivomeri Roche.

„Hrúbkou“ sa rozumie veľkosť výšky tablety v milimetroch, meraná mikrometrom.

„Čas rozpadu“ je čas potrebný na rozpadnutie tablety v čistej vode (37 °C). Meria sa v minútach.

„Suspenziou jemne mletého hydrochloridu colestipolu“ sa rozumie zmes perličiek hydrochloridu colestipolu a vody v pomere od 5 ku 1 (voda k perličkám) až k pomeru 12 ku 1 (voda k perličkám), ktorá sa mlela v presne nastaviteľnej rezačke, ako je mlyn Comitrol, podľa spôsobu opísaného v medzinárodnej publikácii číslo WO 89/12452, publikovanej 28. decembra 1989, ktorá je touto referenciou zahrnutá do opisu. Perličky hydrochloridu colestipolu sa pripravia „perličkovým spôsobom“, ktorý je opísaný v USA patente č. 3 803 237, ktorý je touto referenciou zahrnutý do opisu. Môže sa použiť v suspenzii alebo v suchom stave (napríklad materiál vzorca B-3 v schéme B) alebo vo vlhkom stave (napríklad materiál vzorca A-3 v schéme A), pričom vlhkému stavu sa dáva prednosť. Perličky možno tiež pripraviť Jemným perličkovým spôsobom“, ktorý je opísaný v medzinárodnej publikácii číslo WO 90/02148, publikovanej 8. marca 1990, ktorá je touto referenciou zahrnutá do opisu.

„Jemne mletý“ znamená v podstate nesférickú formu hydrochloridu colestipolu (viac ako 95 % nesférických rozdrobených častíc, najvýhodnejšie viac ako 99 % nesférických rozdrobených častíc), kde viac ako 75 hmotnostných alebo objemových % častíc má priemer menší ako 100 mikrometrov, výhodne, keď viac ako 75 hmotnostných alebo objemových % častíc má priemer menší ako 65 mikrometrov a viac ako 30 % častíc (ako hmotnostný alebo objemový podiel) má priemer menší ako 30 mikrometrov. Tieto merania priemeru častíc možno uskutočňovať štandardnými technikami rozptylu svetla. „Jemne mletá“ forma hydrochloridu colestipolu je tiež opísaná, ako už bolo spomenuté, v medzinárodnej publikácii číslo WO 89/12452, publikovanej 28. decembra 1989.

„Odvodnený“ znamená, že voda bola odstránená zo suspenzie známym konvenčným spôsobom až na obsah vlhkosti 74 až 85 %, výhodne 80 %.

Výhodné množstvo hydrochloridu colestipolu na tabletu, podľa tohto vynálezu, je 1000 mg. Preukázalo sa, že u hypercholesterolemických pacientov s hladinou sérového cholesterolu nad 200 mg na 100 ml, tablety podľa tohto vynálezu účinne znižujú hladinu sérového cholesterolu. Bežné klinické údaje ukazujú, že dve 1000 mg tablety podané takýmto pacientom dvakrát denne znižujú cholesterol približne o 12 % a osem 1000 mg tabliet podaných takýmto pacientom dvakrát denne znižujú cholesterol približne o 24 %.

Tablety, podľa tohto vynálezu, majú tiež spravidla nasledujúce fyzikálne charakteristiky: hmotnosť tabliet 1017 až 1079 mg a čas rozpadu kratší ako 5 minút. Tablety môžu byť zlisované a výhodne majú hmotnosť asi 1048 mg a tvrdosť od 40 do 50 SCU a hrúbku 8,13 až 8,64 mm.

Uprednostňované excepienty na použitie v tabletách podľa tohto vynálezu sú povidon, koloidný oxid kremičitý a stearan horečnatý. Množstvá týchto excipientov v tabletách podľa tohto vynálezu sú od 10 do 200 mg povidonu, od 1 do 50 mg koloidného oxidu kremičitého a od 1 do 30 mg stearanu horečnatého. Výhodne použité množstvá týchto excipientov sú v rozmedzí 40 až 50 mg povidonu, od 5 do 10 mg koloidného oxidu kremičitého a od 2,5 do 3,5 mg stearanu horečnatého, alebo najvýhodnejšie 40 mg povidonu, 5 mg koloidného oxidu kremičitého a 3 mg stearanu horečnatého.

Tablety podľa tohto vynálezu môžu mať ďalej tesniaci povlak, ktorý obsahuje acetát ftalát celulózy a triacetín. Množstvo prísad v tesniacom povlaku je od 2 do 200 mg acetát ftalátu celulózy a od 0,5 do 20 mg triacetínu, výhodne 15,6 mg acetát ftalátu celulózy a 3,12 mg triacetínu.

Tablety podľa tohto vynálezu môžu mať tiež vedľa tesniaceho povlaku aj priehľadný povlak, ktorý obsahuje hydroxypropyl metylcelulózu a triacetín. Množstvo týchto prísad v priehľadnom povlaku je od 5 do 100 mg hydroxypropyl metylcelulózy typu 2910 E5 Premium USP 5 CPS, od 5 do 100 hydroxypropyl metylcelulózy typu 2910 USP 15 CPS a od 2 do 80 mg triacetínu, výhodne 30 mg hydroxypropyl metylcelulózy typu 2910 E5 Premium USP 5 CPS, 30 mg hydroxypropyl metylcelulózy typu 2910 USP 15 CPS a 12 mg triacetínu.

Povlak tabliet má udržovať ich tvar, keď sú vystavené vlhkému vzduchu a nemá podstatne predlžovať ich čas rozpadu. Takýto charakter predstavuje stabilnú dávkovú formu.

Tablety podľa tohto vynálezu s povrchovým filmom majú spravidla nasledujúce fyzikálne charakteristiky: hmotnosť tabliet 1100 až 1230 mg, čas rozpadu kratší ako 30 minút, tvrdosť väčšiu ako 60 SCU, hrúbku 5,08 až 10,16 mm, drobivosť najviac 0,1 % /15 minút. Výhodne majú tablety hmotnosť asi 1138 mg, tvrdosť od 70 až 80 SCU, hrúbku 9,52 mm a drobivosť najviac 0,1 % /15 minút.

Spojivo povidon sa podľa tohto vynálezu obvykle pridáva počas vlhkej granulácie a nie pri príprave suspenzie liečiva. Toto riešenie odstraňuje cyklus zmáčanie/sušenie, čo šetrí čas a peniaze. Bez toho, že by sme sa chceli limitovať teóriou, domnievame sa, že pridávanie povidonu pri spôsobe prípravy podľa tohto vynálezu môže zvyšovať súdržnosť molekúl hydrochloridu colestipolu, ktoré majú dve základné väzby, vnútro- a medzimolekulové. Pridávanie povidonu do hydrochloridu colestipolu behom jeho výroby môže zvyšovať súdržnosť vnútro- a medzimolekulárnych väzieb v dôsledku štruktúry polyméru. Pri spôsobe výroby podľa tohto vynálezu sa môže použiť od 10 do 200 mg povidonu, pričom výhodne sa používa 40 mg.

Iné farmaceutické spojivá, ktoré sú účinné podľa tohto vynálezu, zahrnujú hydroxymetylcelulózu, hydroxyetylcelulózu a škrob. Ale dáva sa prednosť povidonu.

Schéma A ukazuje spôsob výroby podľa tohto vynálezu, ktorý používa jednostupňovú sušiacu metódu zahrnujúcu vlhkú granuláciu sypkého liečiva. Schéma B ukazuje alternatívny spôsob vlhkej granulácie tabliet, ktorý používa dvojstupňovú sušiacu metódu, podobnú tým, ktoré sa používajú pri farmaceutickej výrobe granulovaných tabliet. Tablety podľa tohto vynálezu sa vyrobili s použitím oboch spôsobov a bolo zistené, že schéma A je omnoho účinnejšia ako schéma B.

Schéma A

Schéma A opisuje výhodný spôsob prípravy 1000 mg tabliet hydrochloridu colestipolu s povrchovým filmom. Zlúčeniny A-l a A-2 sa pripravia polymerizáciou a zosietením podľa spôsobu, ktorý je opísaný v USA patente č. 3 803 237, a ktorý je touto referenciou zahrnutý do opisu. K vzniknutému materiálu sa pridá voda v pomere od 5 dielov vody k 1 dielu vzniknutého materiálu až do pomeru 12 dielov vody k 1 dielu vzniknutého materiálu, čím vznikla suspenzia hydrochloridu colestipolu (A-3). Výhodne sa používa pomer 12 dielov čistenej vody USP k 1 dielu vzniknutého materiálu. Suspenzia sa melie v presne nastaviteľnej rezačke , ako je napríklad mlyn Comitrol, čím sa získa mletá suspenzia hydrochloridu colestipolu (A-4), ktorá má obsah vlhkosti približne 92 %. Mletá suspenzia sa odvodní, čím vzniká mletá odvodnená suspenzia hydrochloridu colestipolu (A-5), ktorá má obsah vlhkosti približne 80 %. K mletému odvodnenému hydrochloridu colestipolu sa pridá spojivo povidon typu USP K = 30 v koncentrácii 4 %, čím vzniká zmes mletého odvodneného hydrochloridu colestipolu s povidonom (A-6). Vlhký granulovaný materiál sa prepúšťa cez sušiareň, ako je napríklad sušiareň Wyssmont alebo vákuová sušiareň Inox, až kým strata sušením (LOD) je pod 1 % vlhkosti, čím sa získajú agregáty suchého mletého hydrochloridu colestipolu s povidonom (A-7). Výhodnejšia je vákuová sušiareň Inox. Tento materiál sa dezintegruje pomocou mikropráškovača so sitom 046, alebo iného vhodného mlynu, ako je napríklad Comil, aby sa rozbili akékoľvek agregované častice, ktoré vznikli pri sušení. Pridá sa koloidný oxid kremičitý typu NF ako klzný prostriedok a prostriedok proti tvorbe koláčov a stearan horečnatý ako mazivo. Výsledný materiál sa lisuje do tabliet pomocou lisu s D matricami (3628 až 4535,9 kg tlakovej sily), čím sa získajú lisované tablety (A-8).

Na tablety sa nanesie tesniaci povlak, ktorý obsahuje acetát ftalát celulózy NF (CAF), ktorý je rozpustený v zmesi metyletylketónu (MEK) s bezvodým alkoholom S.D. A3, čím sa získajú tablety s tesniacim povlakom (A-9). Ako plastifikátor pre CAP sa použije triacetín USP. Tento tesniaci povlak predstavuje bariéru, ktorá umožňuje aplikáciu vodného roztoku číreho povlaku bez toho, aby sa vyvolal rozpad jadra tabliet pri vzájomnom kontakte.

Na tablety sa nanesie vodný roztok číreho povlaku zložený z hydroxypropyl metylcelulózy typu E5 Premium 2910 USP 5 CPS a typu 15 CPS, čím sa získajú tablety s čírym povlakom (A-10). Tuhé látky potrebné na prípravu číreho povlaku sa rozpustia v čistenej vode USP s použitím triacetínu USP ako plastifikátora. Tento číry povlak spôsobuje, že tablety sú odolné proti napučaniu pri expozícii vo vlhkom prostredí.

Nakoniec sa tablety navoskujú voskom typu Camauba Wax NF číslo 120, čo uľahčuje balenie. Vznikne 1000 mg tableta hydrochloridu colestipolu s filmovým povlakom (A-ll).

Schéma B

Schéma B opisuje, podľa predkladaného vynálezu, alternatívny spôsob prípravy 1000 mg tabliet hydrochloridu colestipolu s filmovým povlakom.

Zlúčeniny B-l a B-2 sa pripravia polymerizáciou a zosietením podľa spôsobu, ktorý je opísaný v USA patente č. 3 803 237, ktorý je touto referenciou zahrnutý do opisu. Vzniknutý materiál sa premyje vodou v pomere 8 dielov čistenej vody USP k 1 dielu vzniknutého materiálu a potom sa suší, aby bol obsah vody menší ako 1 % , čím sa získa hydrochlorid colestipolu USP (B-3). (Pozri napríklad „perličkový spôsob“, ktorý je opísaný v USA patente č. 3 803 237). K hydrochloridu colestipolu USP sa pridá voda v pomere 5 dielov vody k 1 dielu hydrochloridu colestipolu USP až v pomere do 12 dielov vody k 1 dielu hydrochloridu colestipolu USP. Výhodne sa používa pomer 12 dielov čistenej vody USP k 1 dielu hydrochloridu colestipolu USP. Hydrochlorid colestipolu USP a voda sa potom zmiešajú, čím sa získa suspenzia hydrochloridu colestipolu (B-4). Suspenzia sa melie mlynom Comitrol, čím sa získa mletá suspenzia hydrochloridu colestipolu (B-5). Táto suspenzia sa odfiltruje na Buchnerovom lieviku, pričom sa získa mletá odvodnená suspenzia hydrochloridu colestipolu (B-6). Tento materiál sa potom suší na 20 % vlhkosti, aby vznikol polosuchý mletý hydrochlorid colestipolu (B-7). (Pozri napríklad spôsob opísaný v medzinárodnej publikácii číslo WO 89/12452, publikovanej 28. decembra 1989). Tento materiál sa vloží do komory na produkt v reaktore s fluidným lôžkom typu GLATT. Do reaktora typu GLATT sa vstrekuje roztok povidonu, čím sa získajú granuly hydrochloridu colestipolu s povidonom (B-8). Tieto granuly sa sušia v reaktore typu GLATT, až kým výstupná teplota dosiahne asi 60 °C, čím sa získajú suché mleté granulované agregáty hydrochloridu colestipolu s povidonom (B-9). Tento materiál sa dezintegruje pomocou mikropráškovača so sitom 046, alebo iného vhodného mlynu, ako je napríklad Comil, aby sa rozbili akékoľvek agregované častice vzniknuté pri sušení. Pridá sa koloidný oxid kremičitý NF, ako klzný prostriedok a prostriedok proti tvorbe koláčov a stearan horečnatý ako mazivo. Výsledný materiál sa lisuje do tabliet pomocou lisu Manesty Express s D hlavicami, čím sa získajú lisované tablety (B-l 0).

Na zlisované tablety sa nanesie tesniaci povlak (B-l 1), číry povlak (B-12), a tablety sa navoskujú, ako je opísané v schéme A. Vznikne 1000 mg tableta hydrochloridu colestipolu s povlakom (B-l3).

Hydrochlorid colestipolu je zosieťovaný polymér. Zlúčenina napučiava vo vodnej fáze na troj- až štvornásobný objem. Ak je hydrochlorid colestipolu zlisovaný do tablety bez spojiva, tableta nedosiahne tvrdosť potrebnú na nanášanie povlakov a dopravu. Drobivosť takejto tablety musí byť pod 0,1 % za 15 minút a hrúbka tablety musí byť menšia ako 8,64 mm. Tablety podľa tohto vynálezu majú pre4 kvapujúco a neočakávane tieto požadované vlastnosti, ako je objasnené v uvedených príkladoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

1000 mg tableta hydrochloridu colestipolu (pozri schéma A)

1. Postup A: Príprava suspenzie (miešanie, mletie, odvodnenie)

Príprava suspenzie:

Perličky hydrochloridu colestipolu 300 kg

Čistená voda USP 3600 kg

Miešanie: Vo vhodnej nádobe sa miešajú zložky asi 30 minút až 1 hodinu alebo až zmes je hydratovaná.

Mletie: Uvedená zmes sa melie v mlyne Comitrol 1700. Odvodnenie: Mletý materiál sa odstredí odstredivkou Sharple. Celkový výťažok po odvodnení je asi 1620 kg (obsah vlhkosti 82 %).

2. Postup B: Pridávanie PVP

Príprava roztoku:

Povidon(PVP) 12 kg

Čistená voda USP 36 kg

Príprava: Vo vhodnej nádobe sa miešajú obe zložky až sa získa číry roztok.

Miešanie: Do mixéra Pony sa pridá 405 kg mletého odvodneného colestipolu a 12 kg roztoku povidonu (25 %). Zmes sa mieša 5 minút.

3. Postup C: Sušenie

Pri použití sušiarne Wyssmont sa materiál predsuší pri použití nasledovných parametrov:

1) Vstupná teplota 110°C

2) Celkový čas pridávania 12 hodín

3) Výstupná teplota neodčítaná

4) Čas pobytu v sušiarni 3 1/2 hodiny

5) Konečná vlhkosť 20 %

Potom sa materiál situje pomocou sita číslo 8 a suší sa za nasledovných podmienok:

1) V stupná teplota 88 °C

2) Celkový čas pridávania 5 hodín

3) Čas pobytu v sušiarni 1 1/2 hodiny

4) Konečná vlhkosť 0,2 %

5) Vo vode rozpustný podiel 0,1 %

Pri použití vákuovej sušičky Inox sa suší materiál pri použití nasledovných parametrov:

1) Vstupná teplota 120 - 160 °C

2) Vákuum

3) Teplota produktu sa udržuje

4) Konečná strata sušením (LOD) až 25 kPa nižšia ako 50 °C menšia ako 1 %.

4. Postup D: Deagregácia (mikromletie)

Materiál sa dezintegruje a situje mikropráškovačom s diagonálnym sitom s okami veľkosti 046 (alebo iným vhodným dezintegračným zariadením).

5. Postup E: Miešanie

Do miešača PK 5 cu ft sa vloží:

Suchý mletý hydrochlorid colestipolu 50 kg

Cab-o-sil 250 g

Stearan horečnatý 150 g

Zmes sa mieša 10 minút a prípadne 3 minúty.

6. Postup F: Lisovanie

Zmes z procesu 5 sa lisuje na lise Manesty Express s hlavicami Motrin 800 mg D (18,91 x 9,60 mm špeciálna kapsula eliptická) s použitím tlakovej sily 3628 až 4535,9 kgFyzikálne charakteristiky merané pre zlisované tablety majú typicky nasledovné hodnoty: (údaje sú približné) Čas rozpadu (pre 6 tabliet) 4 minúty 53 sekúnd

Hrúbka tablety Tvrdosť tablety Hmotnosť tablety Drobivosť:

8,30 mm

43,7 SCU

1046 mg najviac 0,1 %/15 minút

7. Postup G: Tesniaci povlak Na 1 tabletu

Zlisované jadrá tabliet Acetát ftalát celulózy NF Metyletylketón Bezvodý S.D. alkohol A3 Triacetín USP

Na 100 kg násady

103 kg

1,544 kg

11,88 kg

308,9 g až 30 °C

1048 mg 15,6 mg 120 mg 120 mg 3,12 mg

Vo vhodnej nádobe sa miešajú uvedené zložky, až je roztok číry a bez tuhých častíc. Roztok sa rozpráši na násadu pomocou zariadenia Accela-Cota 121,92 cm (48 palcov) pri použití následovných parametrov: Vstupná teplota Výstupná teplota

a) počiatočná

b) priebežná Rýchlosť rozprašovania Tlak na dýze (Graco) Rýchlosť taniera izbová teplota izbová teplota 430 g/min.

9-18 kg otáčok/min.

8. Proces H: Číry povlak

Na 1 tabletu

Na 100 kg násady

105 kg

2,97 kg

1066 mg mg mg

Tablety colestidu s tesniacim povlakom Hydroxypropylmetylcelulóza ES Premium 5 CPS Hydroxypropylmetylcelulóza 15 CPS

Triacetín USP Čistená voda USP

1,188 kg

85,14 kg

- 85 °C °C až 45 °C mg 860 mg

Uvedené zložky sa miešajú až je roztok číry. Roztok sa rozpráši na tablety pomocou zariadenia Accela-Cota 121,92 cm (48 palcov) pri použití následovných parametrov:

1. Vstupná teplota

2. Výstupná teplota

a) počiatočná

b) priebežná

3. Vzduchové rozprašovanie

a) dýza

b) valec

4. Rýchlosť rozprašovania

5. Rozprašovací systém Binks

6. Čas rozpadu

Fyzikálne charakteristiky namerané pri tabletách s konečným nánosom mali typicky nasledovné hodnoty: (Údaje sú približné) Hmotnosť tabliet: Čas rozpadu

0,35 MPa

0,50 MPa

660 g/min.

dýzy NMT 10 minút

Tvrdosť tabliet: Hrúbka tabliet Drobivosť:

1138 mg menšia ako 10 minút až 80 SCU

9,52 mm najviac 0,1 %/15 minút.

kg

280 g

1100 g

Príklad 2

1000 mg tableta Colestidu (pozri schéma B)

Zmes Ί kg hydrochloridu colestipolu USP a 84 litrov čistenej vody USP sa mieša vo vhodnej nádobe až vznikne suspenzia. Pomocou mlynu Comitrol sa hydrochlorid colestipolu melie za vlhka, aby sa zmenšila veľkosť častíc. Mletá suspenzia sa odvodní na Buchnerovom lieviku a umiestni sa na panvicu Trays a vysuší sa na obsah vlhkosti 20 %. Získaný materiál sa podľa nasledujúcich predpisov a metód lisuje do tabliet, ktoré sa môžu pokryť filmom: Hydrochlorid colestipolu, mletý, obsah vlhkosti 20 % Príprava granulačného prostriedku: PVP Voda/etanol, 1:1

PVP sa za miešania rozpustí v zmesi voda/etanol. Do reaktoru Product container sa pridá hydrochlorid colestipolu. Granuluje sa s roztokom PVP pri použití nasledujúcich parametrov: Vstupná teplota 90 °C

Výstupná teplota 40 °C

Rýchlosť rozprašovania 8-70 g/min.

Nakoniec sa suší do výstupnej teploty aspoň 50 °C. Finálne miešanie: Granuly colestipolu z predchádzajúcich stupňov 1 kg

Cab-o-sil 5 g

Stearan horečnatý 3 g

Pokyny: Uvedené zložky sa miešajú v Hobartovom mixéri 5 minút. Zmes sa lisuje do tabliet na lise Manesty Express s D hlavicami (18,91 x 9,60 mm, špeciálna kapsula eliptická) s použitím 3 628 až 4 535,9 kg tlakovej sily.

Fyzikálne charakteristiky merané pre zlisované tablety mali typicky nasledovné hodnoty: (údaje sú približné) Čas rozpadu (pre 6 tabliet): Hmotnosť tablety: Tvrdosť tablety: Hrúbka tablety: Drobivosť:

až 30 °C 15 až 30 °C 430 g/min.

minút 1056 mg 43,7 SCU 8,36 mm 0 %/4 min., pod 0,1 %/15 minút

Zložky v uvedenej tabuľke 3 sa použili na pokrytie tabliet. Nasledujúce parametre sa použili pre tesniaci povlak (Accela-Cota 60,96 cm (24 palcov): Vstupná teplota Výstupná teplota Rýchlosť rozprašovania Vzduchové rozprašovanie

a) dýza

b) valec Rýchlosť rozprašovania Rýchlosť taniera

Nasledujúce parametre sa použili na prípravu číreho povlaku (Accela- Cota 60,96 cm (24 palcov): Vstupná teplota

0,21 MPa

0,42 MPa ažv 35 otáčok/min.

až 20 otáčok/min.

Nastaví sa tak, aby sa udržala výstupná teplota 40 až 50 °C

0,21 MPa

0,42 MPa až 20 otáčok/min.

vzduchová dýza

Výstupná teplota Vzduchové rozprašovanie

a) dýza

b) valec

Rýchlosť taniera Rozprašovací systém Binks

Na uľahčenie manipulácie sa tablety navoskujú voskom Camauba Wax NF číslo 120. Fyzikálne charakteristiky tabliet s finálnym filmom sú uvedené v príklade 1.

Príklady 3-18

Neúspechy pri iných postupoch prípravy.

Nasledujúce príklady demonštrujú pokusy pripraviť 1000 mg tablety Colestidu, ktoré boli neúspešné buď pri

príprave tabliet alebo pri príprave povlaku. Uvedené sú použité postupy, získané íýzikálne charakteristiky a v niektorých príkladoch použité jednotlivé kroky. Tieto neúspechy ukazujú, aké prekvapujúce a neočakávané sú výsledky dosiahnuté pri príprave tabliet podľa tohto vynálezu.
Príklad 3
Tablety boli pripravené podľa nasledovného postupu:
Mletý hydrochlorid colestipolu	1 kg
Stearan horečnatý	5g
Zložky sa odvážia a miešajú v Hobartovom mixéri.
Fyzikálne charakteristiky boli nasledovné: (Lis Kilian)
Hmotnosť tabliet:	1005 mg
Čas rozpadu:	3 minúty 55 sekúnd
Tvrdosť tabliet:	41,2 až 44,1 SCU
Hrúbka tabliet:	8,68 až 9,45 mm
Drobivosť:	4,92814%
Tlak:	1996 kg
Predlisovací tlak:	181 kg
Tieto tablety malí problémy	s drobivosťou. Pri tomto
spôsobe prípravy nebolo možné	dosiahnuť žiaducu hmôt-
nosť tabliet.
Príklad 4
Prísady na granuláciu boli nasledovné:
Povidon k=30 (PVP)	300 g
bezvodý S.D. alkohol A3	2000 ml
Zloženie bolo nasledovné:
Mletý hydrochlorid colestipolu	6 kg
Oxid kremičitý	-
Stearan horečnatý	30 g

Všetky zložky sa odvážia a prísady a granuly colestipolu sa miešajú pomocou vysokostrižného mixéra a granulátora typu T.K. Fielder. Vlhké granuly sa vložia do sušiarne pri 49 °C na 12 až 16 hodín, kým sa nevysušia. Ako lubrikant sa použije stearan horečnatý. Lisuje sa na Kilianovom lise.

Tieto tablety mali problémy s drobivosťou a tekutosťou. Pri tomto spôsobe prípravy nebolo možné dosiahnuť žiaducu hmotnosť tabliet.

Príklad 5

Zloženie zmesi bolo nasledovné: Mletý hydrochlorid colestipolu 1 kg

Stearan horečnatý 3 g

Avicel PH 102 30 g

Fyzikálne charakteristiky boli nasledovné: (Lis Kilian) Hmotnosť tabliet: 1030 mg

Drobivosť: 0,149 % (zlá)

Tieto mäkké tablety mali zlú drobivosť a tekutosť.

Príklad 6

Zloženie zmesi bolo nasledovné: Mletý hydrochlorid colestipolu 1 kg

Stearan horečnatý 2,5 g

Fyzikálne charakteristiky boli nasledovné: (Lis Kilian) Hmotnosť tabliet: 1002,5 mg

Drobivosť: 0,97 %

Tieto tablety neboli dosť tvrdé na nanášaciu panvicu v dôsledku vysokej drobivosti.

Príklad 7

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu 5 kg

Prísady na granuláciu:

Povidon 300 g

Čistená voda USP 2000 ml

PVP a voda sa zmiešajú na číry roztok. Odváži sa 5 kg hydrochloridu colestipolu. Sušička s fluidným lôžkom GLATT sa vyhreje až dosiahne 50 stupňov (od ľavého k pravému panelu). (Trepacie intervaly každých 30 sekúnd počas 5 sekúnd).

V stupná teplota 70 °C

Výstupná teplota 32 °C

Výstupná vzduchová klapka 40 %

Pomer postreku sa upraví, aby sa produkt nelepil na steny a filter.

Granuly bolo ťažké vysušiť, pokiaľ sa nepoužil alkohol ako granulačné činidlo.

Príklad 8

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu 1 kg

Stearan horečnatý 6 g

Avicel PH 102 100 g

Fyzikálne charakteristiky boli nasledovné: (Lis Kilian)

Teoretická hmotnosť tabliet: Skutočná hmotnosť tabliet: Tvrdosť tabliet:

Hrúbka tabliet:

Tlak:

Predlisovací tlak: Drobivosť:

1100 mg

650 mg

42,5 SCU

8,68 až 9,45 mm

1814 kg

227 kg nebola stanovená

S týmito tabletami nebolo možné dosiahnuť žiaducu hmotnosť tabliet.

Príklad 9

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu 1 kg

Stearan horečnatý 6 g

AvicelPH102 10 g

Všetky zložky sa situjú a zmiešajú v Hobartovom mixéri. Fyzikálne charakteristiky mali nasledovné hodnoty: Hmotnosť tabliet: 1016 mg

Tvrdosť tabliet: 26 až 29 SCU

Drobivosť: 0,128 % (zlá)

Tlak: 907 až 1860 kg

Predlisovací tlak: 136 až 363 kg

Pri týchto tabletách bol problém s drobivosťou, pretože tablety boli príliš mäkké.

Príklad 10

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu 1 kg

Stearan horečnatý 2,5 g

Avicel PH 102 50 g

Všetky zložky sa zamiešajú.

Fyzikálne charakteristiky mali nasledovné hodnoty: Hmotnosť tabliet: 1052,5 mg

Tvrdosť tabliet: 33 až 34 SCU

Drobivosť: 0,118 % (zlá)

Tlak: 1814 kg

Predlisovací tlak: 227 kg

Drobivosť týchto tabliet nebola dobrá, pretože tablety boli príliš mäkké.

Príkladll

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu800 g

Stearan horečnatý5 g

Avicel PH 10276 g

Fyzikálne charakteristiky mali nasledovné hodnoty:

Hmotnosť tabliet: 1105 mg

Drobivosť: nemerateľná

Tieto tablety boli príliš mäkké, ako špongia, v dôsledku obsahu vlhkosti v hydrochloride colestipolu.

Príklad 12

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu 1 kg

Stearan horečnatý 6 g

Avicel PH 102 150 g

Fyzikálne charakteristiky mali nasledovné hodnoty: (Lis Kilian)

Hmotnosť tabliet: 1156 mg

Tvrdosť tabliet: 36 až 44 SCU

Drobivosť: zlá

Tlak: 1996 kg

Predlisovací tlak: 249 kg

Drobivosť týchto tabliet nebola dostatočne dobrá, aby odolali podmienkam v nanášacej panvici.

Príklad 13

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu700 g

Stearan horečnatý4 g

Avicel PH 10270 g

Fyzikálne charakteristiky mali nasledovné hodnoty: Hmotnosť tabliet: 1050 mg

Tvrdosť tabliet: 33,2 SCU

Drobivosť; zlá

Príklad 14

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu 1 kg

Stearan horečnatý 6 g

Avicel PH 102 100 g

Fyzikálne charakteristiky mali nasledovné hodnoty:

Hmotnosť tabliet: 1100 mg

Tvrdosť tabliet: 42,2 až 42,7 SCU

Drobivosť: zlá

Príklad 15

Zloženie zmesi bolo nasledovné: (Lis Kilian) Mletý hydrochlorid colestipolu940 g

Povidon (PVP)60 g

Stearan horečnatý2,5 g

Cab-o-sil4 g

Fyzikálne charakteristiky mali nasledovné hodnoty : Hmotnosť tabliet: 1006 mg

Tekutosť týchto tabliet bola zlá.

Príklad 16

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu 1 kg

Povidon (PVP)50 g

Stearan horečnatý3 g

Cab-o-sil5 g

Fyzikálne charakteristiky mali nasledovné hodnoty (Lis Kilian):

Hmotnosť tabliet: Čas rozpadu: Tvrdosť tabliet:

1058 mg 5 minút

SCU

Hrúbka tabliet: 8,81 mm

Drobivosť: priemerná

Príklad 17

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu 1000 g

HPMC 5 CPS50 g

Stearan horečnatý3 g

Avicel PH 10250 g

Fyzikálne charakteristiky mali nasledovné hodnoty: Hmotnosť tabliet: 1103 mg

Hrúbka tabliet: 9,04 mm

Drobivosť: zlá

Príklad 18

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu 1000 g

Povidon (PVP) 4 %

Zariadenie Chilsonator pri tlaku 1000 453,59 kg so sitom číslo 8.

Zmes sa spracuje v zariadení Chilsonator a mlyne. Zlisuje sa do tabliet.

Fyzikálne charakteristiky mali nasledovné hodnoty: Hmotnosť tabliet: 1040 mg

Tvrdosť tabliet: 37 až 40 SCU

Hrúbka tabliet: 9,04 mm

Drobivosť: zlá

Tabuľka 1

	Lisované tablety podľa tohto vynálezu	Lisované tablety doteraz známe
Rozmery tabliet	>9,13x9,70x3,3« nm	19^0x9,83x9,47 mm
Tvrdosť tabliet	vläiaako40SCU	menšia ako 40 SCU
Drobivosť	0-0,1 %/1S minút	0,4%
Co.1 rwpolu	menšia ako 5 minút	6 minúc so sekúnd

Tabuľka 2

Spôsob podľa tohto vynálezu	doterajší spôsob
Vlhká granulácia použitá pri výrobe zmesi iieku s prídavkom Povídonu Jednostupňové sušenie pomocou sušiarne Wyssmont alebo vákuovej sušiarne Inox	Priame lisovanie zložiek tablety Dvojstupňové tulenie pomocou tanierovej sušiarne

Tabuľka 3

Prísady použité pri obaľovaní tabliet (príklad 2)

Na 1 tabletu	Na 10 kg tabliet
15,6 mg	Acetái ftaiát celulózy	163 g
120 mg	Acetón alebo meyictylketôn	1,26 kg
3,12 mg	TriacetínUSP	3Z.?g
120 mg	Bezvodý S.D. alkohol 3A	1.26 kg
30 mg	Hydroxyprapyl tnctylcclulóza	314«
	ES Pretnium $ CPS
30 mg	Hydrcxypropyl metyloelulóu 15 C?a	3l4g
12 mg	Triacctín USP	125,8 g
860 mg	činení voda USP	9 kg

Schéma A

Dietyléntriamín A-l + l-chlór-2,3-cpoxypropen A-2 (hydrochlorid) polymerácia colestipolu sieťovanie colestipolu premývanie hydrochloridu colestipolu vodou (+ voda do pomeru 12/1) suspenzia hydrochloridu colestipolu A· 3 mletie v mlyne Comitrol mletá suspenzia hydrochloridu colestipoluA-4 (obsah vlhkosti 92 %) odvodnenie mletá odvodnená suspenzia hydrochloridu colestipoluA-5 (obsah vlhkosti 80%) pridanie pcvidonu mletý odvodnený hydrochlorid colestipolu s PovidoDomA-6 sušička Wyssmont alebo vákuová sušička Inox agregáty suchého mletého hydrochloridu colestipolu s povidonom A-7 (obsah vlhkosti menej ako 1 %) deagregácia granúl (mikromlyn alebo Comil) miešanie s Cab-o-silotn a ste&ranom horečnatým tabletovanie v lise s D matricami (3628 až 4535,9 kg tlakovej sily) lisované tablety A-8 nanesenie tesniaceho povlaku (CAP/SD, alkohol, MEK) tablety s tesniacim povlakom A-9 nanesenie číreho povlaku (vodný roztok HPMC) tablety s čírym povlakom A-10 voskovanie (Camauba Wax) tablety hydrochloridu colestipolu s povlakom A-l 1

Schéma B

Dietyléntriimin B-l l-«hlór-2,3-epOxypropáii (hydrochiorid) B-2 polymerária cokatipolu sieť ovanie colestipoiu premývanie hydrochloridu colestipoiu vodou (* voda do pomeru 8/1) vyiutaue M obsah vlhkosti menej ako 1 % hydrochlorid cdestipolu USPB-3 pridanie vody (12:1) a miešanie suspenzia hydrochloridu colestipoiuB-4 mletie v mlyne Comitroi mletá suspenzie hydrochloridu colestipoiuB-5 odvod naie mletá odvodnená suspenzia hydrochloridu colesúpchíB-6 tenierové sušenie polosuchý mletý hydrochlorid colestipoiuB-7 pridanie povidonu v zariadení GLATT granuly hydrochloridu colestipoiu s povidonomB-8 doRiienie v zariadení GLATT suché mleté granulované agregáty hydrochloridu odcstipolu s povidonomB>9 tagrcgfcía granúl (mUcromlyn alebo Comil) miešanie s Cab-o**ilom a rtcaranom horečnatým tabletovanie (Manesty Express) lisované tablety nanesenie tesniaceho povlaku (CAP/SD, alkohol 3A bezv, MEK) tablety s tesniacim povlakom nanesenie číreho povlaku (vodný roztok HPMC) tablety s čírym povlakom

B-12 voskovanie (Camauba Wax) tablety hydrochloridu colestipoiu s povlakom

B-10

B-l 1

B-13

Claims

1. Farmaceutická tableta na báze ionexových živíc, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 1000 mg jemne mletého hydrochloridu colestipoiu, 10 až 200 mg povidonu, 1 až 50 mg koloidného oxidu kremičitého a 1 až 30 mg stearanu horečnatého a má nasledujúcu fyzikálnu charakteristiku, tvrdosť 40 až 75 SCU a drobivosť najviac 0,1 %/15 minút.

2. Farmaceutická tableta podľa patentového nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnosť tablety je 1017 až 1079 mg, čas rozpadu tablety je kratší ako 5 minút a hrúbka tablety je 5,08 až 8,64 mm.

3. Farmaceutická tableta podľa patentového nároku 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje priemerne 1000 mg hydrochloridu colestipoiu, pričom hmotnosť tablety je 1048 mg, tvrdosť je 40 až 50 SCU a hrúbka tablety je 8,13 až 8,64 mm.

4. Farmaceutická tableta podľa niektorého z predchádzajúcich patentových nárokov 1, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje 10 až 200 mg povidonu.

5. Farmaceutická tableta podľa nároku 4, vy znalí u j ú c a sa tým, že obsahuje 40 mg povidonu.

6. Farmaceutická tableta podľa patentového nároku 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 1000 mg hydrochloridu colestipoiu, 1 až 50 mg koloidného oxidu kremičitého a 1 až 30 mg stearanu horečnatého.

7. Tableta podľa patentového nároku 6, vyznačujúca sa tým,že obsahuje 40 až 50 mg povidonu, 5 do 10 mg koloidného oxidu kremičitého a 2,5 až 3,5 mg stearanu horečnatého.

8. Tableta podľa patentového nároku 7, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 40 mg povidonu, 5 mg koloidného oxidu kremičitého a 3 mg stearanu horečnatého.

9. Farmaceutická tableta podľa niektorého z predchádzajúcich patentových nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že má tesniaci povlak obsahujúci acetát ňalát celulózy a triacetín.

10. Farmaceutická tableta podľa patentového nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2 až 100 mg acetát ftalátu celulózy a 0,5 až 20 mg triacetínu.

11. Farmaceutická tableta podľa patentového nároku 10, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje 15,6 mg acetát ftalátu celulózy a 3,12 mg triacetínu.

12. Farmaceutická tableta podľa niektorého z patentových nárokov 9 až 11, v y z n a č u j ú c a sa tým, že má číry povlak obsahujúci hydroxypropyl metylcelulózu a triacetín.

13. Farmaceutická tableta podľa patentového nároku

12, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 5 až 100 mg hydroxypropyl metylcelulózy typu 2910 E5 Premium USP 5 CPS, 5 až 100 mg hydroxypropyl metylcelulózy typu 2910 USP 15 CPS a 2 až 80 mg triacetínu.

14. Farmaceutická tableta podľa patentového nároku

13, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje 30 mg hydroxypropyl metylcelulózy typu 2910 E5 Premium USP 5 CPS, 30 mg hydroxypropyl metylcelulózy typu 2910 USP 15 CPS a 12 mg triacetínu.

15. Farmaceutická tableta podľa patentového nároku

14, vyznačujúca sa tým, že nasledovnú fyzikálnu charakteristiku:

hmotnosť tablety je 1100 až 1230 mg, čas rozpadu je menší ako 30 minút, tvrdosť je väčšia ako 60 SCU, hrúbka je 5,08 až 10,16 mm, drobivosť je najviac 0,1 %/15 minút.

16. Farmaceutická tableta podľa patentového nároku

15, vyznačujúca sa tým, že hmotnosť tablety je 1138 mg, tvrdosť 70 až 80 SCU, hrúbka 9,52 mm a drobivosťou najviac 0,1 %/15 minút.

17. Spôsob výroby tabliet hydrochloridu colestipoiu podľa patentových nárokov 1 ažl 6, vyznačujúci sa t ý m , že k suspenzii jemne mletého hydrochloridu colestipoiu sa pridá 10 až 200 mg povidonu, získaná zmes sa suší a vysušený materiál sa potom deagreguje a potom sa k nemu pridá 1 až 50 mg koloidného oxidu kremičitého a 1 až 30 mg stearanu horečnatého a výsledná zmes sa zlisuje do tabliet.