SK2182003A3

SK2182003A3 - Perorálny liečivý prípravok s postupným uvoľňovaním alfuzosin hydrochloridu a spôsob jeho prípravy

Info

Publication number: SK2182003A3
Application number: SK2182003A
Authority: SK
Inventors: Luboslav Razus; Mikulas Lehocky; Ivan Varga; Viera Hubinova; Ondrej Gattnar
Original assignee: Slovakofarma As
Priority date: 2003-02-21
Filing date: 2003-02-21
Publication date: 2004-09-08

Abstract

Je opísaná formulácia a spôsob prípravy perorálneho liečivého prípravku s postupným uvoľňovaním alfuzosin hydrochloridu vo forme tabliet, ktorý obsahuje okrem účinnej liečivej látky farmaceutický využiteľné pomocné látky, ktorými sú mikronizovaný ester kyseliny behénovej s glycerolom, dihydrát fosforečnanu vápenatého, regulátor uvoľňovania, bezvodá laktóza, kopolymér vinylpyrolidonvinylacetát a sodná soľ esteru kyseliny fumarovej a stearylalkoholu.

Description

Oblasť techniky

Vynález je z oblasti farmácie a objasňuje zloženie perorálnej liekovej formy obsahujúcej ako liečivú látku alfuzosin hydrochlorid postupne sa uvoľňujúcu v GI trakte z takýmto spôsobom pripravených tabliet, ktoré sa použijú pre symptomatickú terapiu benígnej hypertrofie prostaty.

Doterajší stav techniky

Zloženie a spôsob výroby perorálneho prípravku s obsahom alfuzosin hydrochloridu je objasnený v US patentoch 5 589 190 a 6 149 940 Synthélabo.

Prvý z nich popisuje prípravu polymérmi obaľovaných mikročastíc, jadier, alebo tabliet obsahujúcich alfuzosin hydrochlorid a excipienty a takto obalené mikročastice a alebo jadrá, a alebo tablety v zmesi s neobaľovanými mikročasticami a alebo jadrami, a alebo tabletami, sú potom plnené do tvrdých želatínových kapsúl.

US patent 6 149 940 objasňuje princíp postupného uvoľňovania alfuzosin hydrochloridu z tzv. viacvrstvovej tablety a spôsob jej prípravy.

Tento princíp je charakterizovaný najmä trojvrstvovou tabletou, pričom vonkajšie vrstvy svojim zložením čiastočne chránia strednú vrstvu obsahujúcu alfuzosin hydrochlorid voči pôsobeniu tekutín GI traktu a cielenou formuláciou strednej i vonkajších vrstiev sa dosiahne požadovaný profil uvoľňovania liečiva z takto pripravenej liekovej formy.

Nevýhodou u spomínaných vynálezov je nesporne pomerne zložitá farmaceutická technológia, či už v prípade US patentu 5 589 190, vyžadujúca náročné technologické zariadenia i použitie organických rozpúšťadiel pre obaľovanie mikročastíc, jadier, alebo tabliet, či v prípade US patentu 6 149 940, kde sa bezpodmienečne vyžaduje použitie špeciálneho tabletovacieho lisu s možnosťou postupného natabletovania viacerých vrstiev na jeden výlisok a príprava minimálne dvoch formulácií tabletovej zmesi.

Podstata vynálezu

Popísané nevýhody odstraňuje a rieši tento vynález, podľa ktorého sa perorálna lieková forma tablety, obsahujúca terapeutickú dávku alfuzosin hydrochloridu s postupným uvoľňovaním pripraví novým, jednoduchým nenáročným technologickým farmaceutickým procesom nevyžadujúcim špeciálne výrobné zariadenia pre obaľovanie mikročastíc, jadier, alebo tabliet polymémym obalom a ich plnenie do tvrdých žalatínových kapsúl, alebo prípravu viacvrstvovej tablety.

Požadovaný profil postupného uvoľňovania alfuzosin hydrochloridu sa podľa tohoto vynálezu dosiahne kombináciou farmaceutický použiteľnej hydrofóbnej pomocnej látky zodpovedajúcej za postupné uvoľňovanie, vo vode nerozpustného farmaceutický použiteľného neutrálneho plniva a farmaceutický použiteľného hydrofilného regulátora

porozity tablety v bežnej farmaceutickým spôsobom vodným roztokom kopolyméru vinylpyrolidonu a vinylacetátu granulovanej zmesi týchto látok s liečivou látkou, v tomto prípade s hydrochloridom alfuzosinu. Vysušením takto pripravenej tabletoviny, úpravou veľkosti jej častíc a primiešaním pomocnej látky uľahčujúcej lisovací proces k upravenej tabletovíne je technologický proces ukončený a zo zmesi môžu byť lisované tablety s požadovaným obsahom alfuzosin hydrochloridu, požadovanej veľkosti a tvaru s požadovaným profilom uvoľňovania účinnej liečivej látky.

Správnou voľbou a experimentálne overenou zmenou pomeru hydrofóbnej pomocnej látky zodpovedajúcej za postupné uvoľňovanie a hydrofilného regulátora porozity v zmesi určenej pre lisovanie sa dosiahne požadovaný predĺžený profil disolúcie.

Tablety môžu byť obalené obalom, alebo filmovým obalom, ktorý nenesie vplyv na rýchlosť uvoľňovania účinnej látky z tablety.

Takto pripravené tablety majú požadované kvalitatívne parametre, sú fyzikálne i chemicky stabilné počas stanovenej doby použiteľnosti a sú bez problémov adjustovateľné do bežne používaných farmaceutických obalov.

Perorálny liečivý prípravok s požadovaným postupným uvoľňovaním alfuzosin hydrochloridu podľa tohto vynálezu obsahuje popri požadovanej terapeutickej dávke účinnej látky':

a) Mikronizovaný glycerylester kyseliny behenovej pôsobiaci ako hydrofóbna súčasť formulácie, ktorého veľkosť častíc je v rozmedzí od 1 μηι do 100 μηι, pričom 90 % je vo veľkosti od 1,5 μηι do 60 μιη a v množstve od 20 % do 45 % hmotnostných v tablete.

b) Vo vode nerozpustné farmaceutický využiteľné plnivo zo skupiny alkalických , vápenatých solí kyseliny fosforečnej a alebo sírovej , čo sú fosforečnan vápenatý a alebo síran vápenatý dihydrát v množstve od 20 % do 78 % hmotnostných,

c) Vo vode čiastočne rozpustný, alebo dobre rozpustný hydrofilný regulátor porozity tablety zo skupiny sacharidov v množstve od 3 % do 45 % hmotnostných .

d) Kopolymér vinylpyrolidonu, s výhodou kopolymér vinylpyrolidonu s vinylacetátom v pomere 6 : 4 s relatívnou molekulovou hmotnosťou 45 000 až 70 000 v množstve 0,01% až 1 % hmotnostných.

e) Farmaceutickú pomocnú látku s výraznými klznými vlastnosťami zo skupiny alkalických solí esteru kyseliny fumarovej s vyššími mastnými alkoholmi, čím je mikronizovaná sodná soľ esteru kyseliny fumarovej a stearylalkoholu, v množstve od 0,003 % do 0.33 % hmotnostných.

Spôsob prípravy tabletovej perorálnej liekovej formy s postupným uvoľňovaním alfuzosin hydrochloridu podľa tohto vynálezu spočíva v príprave farmaceutického granulátu cestou vlhkej granulácie zmesi mikronizovaného esteru glycerolu s vyššou mastnou kyselinou, ktorým je glycerylester kyseliny behenovej s veľkosťou častíc od 1,5μηι do 60 μηι v množstve od 20 % do 45 % hmotnostných, vo vode nerozpustného farmaceutický použiteľného plniva zo skupiny aklalických solí kyseliny fosforečnej a alebo sírovej, ktorým je fosforečnan vápenatý dihydrát a alebo síran vápenatý dihydrát v množstve od 35 % do 65 % hmotnostných v každom hmotnostnom pomere, vo vode čiastočne rozpustného a alebo dobre rozpustného regulátora porozity zo skupiny sacharidov, ktorým je bezvodý mliečny cukor v množstve od 6 % do 22% hmotnostných vodným roztokom kopolyméru vinypyrolidonu s vinylacetátom v pomere 6 : 4 s relatívnou molekulovou hmotnosťou 45 000 až 70 000 . Aglomerovaním zmesi s vlhčivom vo farmaceutickom granulátore s intenzívnym miešaním sa vytvorí potrebné zozmenie zmesi a táto sa v ďalšom kroku vysuší komorovo, výhodne vo vznose, alebo vákuovo, alebo mikrovlnným žiarením, pri teplote sušiaceho vzduchu 48 °C až 54 °C do konečnej zbytkovej vlhkosti zmesi od 0,1 % do 3,0 %. Vysušený aglomerát sa podrobí úprave veľkosti častíc , ktorá vyhovuje lisovaciemu procesu a k nemu sa vhodným spôsobom primieša mikronizovaná sodná soľ esteru stearylalkoholu s kyselinou fumarovou v množstve od 0,03 % do 0,33 % hmotnostných. Po dokonalej homogenizácii je zmes použiteľná k lisovaciemu procesu a z nej sa na rotačnom tabletovacom stroji lisujú tablety požadovaného tvaru a veľkosti s požadovaným obsahom alfuzosin hydrochloridu s odolnosťou tabliet proti lomu 28 N až 35 N.

Hotové tablety môžu byť obalené, alebo filmovo obalené obalom , ktorý neovplyvňuje rýchlosť disolúcie liečivej látky z tablety.

Tablety je možné adjustovať do všeobecne použiteľných farmaceutických obalov, s výhodou do blistrového obalu kombinovaného z teplom formovateľnej PVC/PVDC fólie a Al krycej fólie s nánosom adhezívneho materiálu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predmet vynálezu je objasnený v príkladoch bez toho, aby sa na ne obmedzoval.

Príklad 1

a) Zloženie tablety

Alfuzosin hydrochlorid 3,57 %

Glycerylester kyseliny behenovej 37,47 %

Manitol 2,14%

Laktóza bezvodá 5,03%

Fosforečnan vápenatý dihydrát 51,42 %

Kopolyntér vinylpyrolidon-vinylacetát 0,26 %

Stearylfumarát sodný 0,11%

b) Spôsob prípravy

Do vhodného typu farmaceutického granulátora sa našaržuje glycerylester kyseliny behenovej, fosforečnan vápenatý dihydrát a alfuzosin hydrochlorid. Zmes sa mieša potrebnú dobu a k nej sa pridá manitol a bezvodá laktóza a ďalej sa mieša potrebnú dobu. Táto zmes sa za chodu granulátora postupne zvlhčí 0,02 %- ným vodným roztokom kopolyméru vinylpyrolidonu-vinylacetátu a mieša, až sa vytvorí aglomerát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia pre sušenie vo vznose a pri teplote privádzaného vzduchu 50°C sa vysuší do konečnej vlhkosti 0,15 % až 0,2%.

Vysušený aglomerát sa podrobí úprave veľkosti častíc cez sito s dĺžkou strany oka 0,8 mm a homogenizuje sa v zariadení pre suchú homogenizáciu s klznou látkou, ktorou je sodná soľ stearylfumarátu.

Týmto je zmes pripravená k lisovaciemu procesu na rotačnom tabletovacom stroji na výlisky s požadovaným obsahom alfuzosin hydrochloridu a odolnosťou proti lomu.

c) Výsledky disolučného testu ( USP Paddle Method 500 ml 0,01 M HC1, 100 rpm.)

1 hod	2 hod	3 hod	4 hod	6 hod	8 hod	10 hod	12 hod	20 hod
37,94%	50,91%	59,86%	66,95%	78,36%	87,6%	94,20%	98,08%	101,33%

Príklad 2

a) Zloženie tablety

Alfuzosin hydochlorid	3,57	%
Glycerylester kyseliny behenovej	40,00	%
Glukóza bezvodá	5,05	%
Fosforečnan vápenatý dihydrát	51,00	%
Kopolymér vinylpyrolidon- vinylacetát	0,27	%
Stearylfumarát sodný'	0,11	%

b) Spôsob prípravy

Do vhodného typu farmaceutického granulátora sa našaržuje glycerylester kyseliny behenovej, fosforečnan vápenatý dihydrát a alfuzosin hydrochlorid. Zmes sa mieša potrebnú dobu a k nej sa pridá bezvodá glukóza a ďalej sa mieša potrebnú dobu. Táto zmes sa za chodu granulátora postupne zvlhčí 0,025 %-ným vodným roztokom kopolyméru vinylpyrolidonuvinylacetátu a mieša, až sa vytvorí aglomerát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia pre sušenie vo vznose a pri teplote privádzaného vzduchu 50 °C sa vysuší do konečnej vlhkosti 0,15 % až 0,2 %.

Vysušený aglomerát sa podrobí úprave veľkosti častíc cez sito s dĺžkou strany oka 0,63mm a homogenizuje sa v zariadení pre suchú homogenizáciu s klznou látkou, ktorou je sodná soľ stearylfumarátu.

1 hod	2 hod	3 hod	4 hod	6 hod	8hod	10 hod	12 hod	16 hod	20 hod
29,68%	41,31%	I 49,88%	56,79%	67,41%	75,73%	82,61%	88,40%	96,13%	99,38 %

Príklad 3

a) Zloženie tablety

Alfuzosin hydrochlorid 3,57 %

Glycerylester kyseliny behenovej 28,19 %

Laktóza bezvodá 16,42 %

Fosforečnan vápenatý dihydrát 51,26%

Kopolymér vinylpyrolidon- vinylacetát 0,27 %

Stearylfumarát sodný 0,11% b ) Spôsob prípravy

Do vhodného typu farmaceutického granulátora sa našaržuje glycerylester kyseliny behenovej, fosforečnan vápenatý dihydrát a alfuzosin hydrochlorid. Zmes sa mieša potrebnú dobu a k nej sa pridá bezvodá laktóza a ďalej sa mieša potrebnú dobu. Táto zmes sa za chodu granulátora postupne zvlhčí 0,02 %- ným vodným roztokom kopolyméru vinylpyrolidonu-vinylacetátu a mieša, až sa vytvorí aglomerát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia pre sušenie vo vznose a pri teplote privádzaného vzduchu 50°C sa vysuší do konečnej vlhkosti 0,15 % až 0,2%.

Vysušený aglomerát sa podrobí úprave veľkosti častíc cez sito s dĺžkou strany oka 0,8mm a homogenizuje sa v zariadení pre suchú homogenizáciu s klznou látkou, ktorou je sodná soľ stearylfumarátu.

Týmto je zmes pripravená k lisovaciemu procesu na rotačnom tabletovacom stroji na výlisky s požadovaným obsahom jalfuzosin hydrochloridu a odolnosťou proti lomu.

c) Výsledky disolučného testu ( USP Paddle Method 500 ml FLO 100 rpm.)

1 hod	2 hod	3 hod	4 hod	6 hod	7hod	8 hod	9 hod	10 hod	11 hod	12 hod
24,26%	3 S,04%	48,05%	55,39%	67,08%	71,51%	75,46%	78,88%	82,04%	84,66 %	87,16

Príklad 4

a) Zloženie tablety

Alfuzosin hydochlorid	3,57	%
Glycerylester kyseliny behenovej	30,33	%
Laktóza bezvodá	14,29	%
Fosforečnan vápenatý dihydrát	51,43	%
Kopolymér vinylpyrolidon- vinylacetát	0,26	%
Stearylfumarát sodný	0,12	%

b) Spôsob prípravy

Do vhodného typu farmaceutického granulátora sa našaržuje glycerylester kyseliny behenovej, fosforečnan vápenatý dihydrát a alfuzosin hydrochlorid. Zmes sa mieša potrebnú dobu a k nej sa pridá bezvodá laktóza a ďalej sa mieša potrebnú dobu. Táto zmes sa za chodu granulátora postupne zvlhčí 0,02 %-ným vodným roztokom kopolyméru vinylpyrolidonu-vinylacetátu a mieša, až sa vytvorí aglomerát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia pre sušenie vo vznose a pri teplote privádzaného vzduchu 50°C sa vysuší do konečnej vlhkosti 0,15 % až 0,2 %.

Týmto je zmes pripravená k lisovaciemu procesu na rotačnom tabletovacom stroji na výlisky s požadovaným obsahom alfuzosin hydrochloridu a odolnosťou proti lomu

c) Výsledky disolučného testu (USP Paddle Method 500 ml pH 6,5 100 rpm.)

1 hod	2 hod 3 hod	4 hod	5 hod	6hod	7 hod	8 hod í 9 hod	10 hod
33,57%	51,27% 63,00%	71,95%	79,03%	84,76%	89,65%	93,17% 95,91%	97,91 %

Príklad 5

a) Zloženie tablety

Alfuzosin hydochlorid 3,57 %

Glycerylester kyseliny behenovej 28,19 %

Laktóza bezvodá 16,42%

Kopolymér vinylpyrolidon- vinylacetát 0,27 %

Stearylfumarát sodný 0,11%

b) Spôsob prípravy

Do vhodného typu farmaceutického granulátora sa našaržuje glycerylester kyseliny behenovej, fosforečnan vápenatý dihydrát a alfuzosin hydrochlorid. Zmes sa mieša potrebnú dobu a k nej sa pridá bezvodá laktóza a ďalej sa mieša potrebnú dobu. Táto zmes sa za chodu granulátora postupne zvlhčí 0,02 %- ným vodným roztokom kopolyméru vinylpyrolidonu-vinylacetátu a mieša sa, až sa vytvorí aglomerát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia pre sušenie vo vznose a pri teplote privádzaného vzduchu 50°C sa vysuší do konečnej vlhkosti 0,15 % až 0,2%.

Týmto je zmes pripravená k lisovaciemu procesu na rotačnom tabletovacom stroji na výlisky s požadovaným obsahom alfuzosin hydrochloridu a odolnosťou proti lomu, ktoré sa ďalej obalia na vhodnom obaľovacom zariadení, napr.DRIAM vodnou, rýchlo rozpustnou zmesnou disperziou hydroxypropylmetylcelulózy, oxidu titaničitého, laktózy monohydátu, makrogolu 3000 a triacetinu , čo je komerčne dostupný produkt OPADRY výrobcu Colorcon Lim.

c) Výsledky disolučného testu ( USP Paddle Method 500 ml H₂O lOOrpm.)

1 hod	2 hod	3 hod	4 hod	6 hod	7hod	8 hod	9 hod	10 hod	11 hod	12 hod
24,78%	37,88%	48,12%	55,48%	67,19%	70,26%	75,93%	77,55%	82,16%	85,04%	88,20

Priemyselná využiteľnosť

Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri výrobe liečivých prípravkov obsahujúcich postupne sa uvoľňujúcu liečivú látku alfuzosin hydochlorid.

Claims

1. Liečivý prípravok s postupným uvoľňovaním alfuzosin hydrochloridu vyznačujúci sa tým, že obsahuje okrem účinnej látky aspoň jednu z pomocných látok v liekovej forme, alebo ich zmes a kombináciu, ktoré zodpovedajú za postupné uvoľňovanie, pričom pomocnými látkami sú farmaceutický využiteľné hydrofóbne pomocné látky zodpovedné za postupné uvoľňovanie, vo vode nerozpustné neutrálne plnivá a farmaceutický využiteľné vo vode čiastočne rozpustné a alebo rozpustné hydrofilné regulátory' porozity.

2. Prípravok podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že farmaceutický využiteľnou hydrofóbnou pomocnou látkou je mikronizovaný glycerylester kyseliny behénovej s veľkosťou častíc od 1 μηι do 100 μηι s distribúciou 90 % častíc s veľkosťou od 1,5 μηι do 60 μηι.

3. Prípravok podľa nároku 2 vyznačujúci sa tým, že obsah glycerylesteru kyseliny behenovej je od 20% do 45 % hmotnostných v tablete.

4. Prípravok podľa nárokov 1,2 a 3 vyznačujúci sa tým, že farmaceutický využiteľné vo vode nerozpustné neutrálne plnivo je vápenatá soľ kyseliny fosforečnej a^z alebo kyseliny sírovej v množstve od 20 % do 78 % hmotnostných.

5. Prípravok podľa nároku 4 vyznačujúci sa tým, že vo vode nerozpustné neutrálne plnivo je fosforečnan vápenatý dihydrát a alebo síran vápenatý dihydrát.

6. Prípravok podľa nárokov 1,2,3 a 4 vyznačujúci sa tým, že vo vode čiastočne rozpustný a^z alebo rozpustný regulátor porozity je zo skupiny sacharidov.

7. Prípravok podľa nároku 6 vyznačujúci sa tým, že množstvo vo vode čiastočne rozpustného a^z alebo rozpustného regulátora porozity je v tablete od 3 % do 45 % hmotnostných.

8. Prípravok podľa nárokov 1,2,3,4,5,6 a 7 vyznačujúci sa tým, že vo vode čiastočne rozpustný a' alebo rozpustný regulátor porozity tablety je sorbitol alebo manitol, alebo sacharóza, alebo fruktóza, alebo mannóza, alebo laktóza, alebo D-glucitol,alebo Dgalaktóza, alebo maltóza alebo ich zmesi v každom pomere.

9. Prípravok podľa nárokov 1,2,3,4,5,6,7 a 8 vyznačujúci sa tým, že ako spojivo vytvorenia aglomerátu granuláciou je kopolymér vinylpyrolidon-vinylacetát 6 : 4 s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 45 000 do 70 000 vo vodnom roztoku v koncentrácii 0,01 % až 0,04 %.

10. Prípravok podľa nároku 9 vyznačujúci sa tým, že množstvo spojiva pre vytvorenie aglomerátu granuláciou je od 0,01 % do 1 % hmotnostného.

11. Prípravok podľa nárokov 1,2,3,4,5,6,7,8,9 a 10 vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutickú pomocnú látku s výraznými klznými vlastnosťami zo skupiny alkalických solí esteru kyseliny fumarovej so stearylalkoholom v množstve od 0,003 % do 0,33% hmotnostných.

12. Prípravok podľa nároku 11 vyznačujúci sa tým, že pomocná klzná látka je mikronizovaná sodná soľ esteru kyseliny fumarovej a stearylalkoholu, jej veľkosť častíc je od 0,05 gm do 20 gm.

13. Spôsob prípravy liečivého prípravku s postupným uvoľňovaním alfuzosin hydrochloridu z liekovej formy tableta vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka mieša v zmesi s mikronizovaným glycerylesterom kyseliny behenovej, dihydrátom fosforečnanu vápenatého a regulátorom porozity zo skupiny sacharidov, ktorým je bezvodá laktóza, táto zmes sa za miešania vlhčí vodným roztokom kopolyméru vinylpyrolidon -vinylacetát do potrebného stupňa zozmenia, zozmený granulát sa suší pri teplote 48°C až 54°C‘do dosiahnutia konečnej zbytkovej vlhkosti od 0,1% do 3 % komorovo, vákuovo, výhodne vo vznose, alebo mikrovlnným žiarením a takto vysušený granulát sa podrobí úprave veľkosti svojich častíc cez sito s veľkosťou strany oka 0,5 mm až 1,0 mm, a k nemu sa primieša mikronizovaná sodná soľ esteru stearylalkoholu a kyseliny fumarovej, čím je zmes je pripravená k lisovaciemu procesu na tablety s potrebným obsahom liečivej účinnej látky alfuzosin hydrochlorid, ktorých odolnosť voči lomu je od 28 N do 35 N, ktoré môžu byť obalené, alebo filmom obalené vrstvou nenesúcou vplyv na priebeh disolúcie.