SK2262003A3

SK2262003A3 - Perorálny liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním bupropion hydrochloridu a spôsob jeho prípravy

Info

Publication number: SK2262003A3
Application number: SK2262003A
Authority: SK
Inventors: Jan Godovic; Mikulas Lehocky; Viera Kormanova; Viera Hubinova; Ivan Varga; Ondrej Gattnar
Original assignee: Slovakofarma As
Priority date: 2003-02-25
Filing date: 2003-02-25
Publication date: 2004-09-08

Abstract

Je opísaná formulácia a spôsob prípravy perorálneho liečivého prípravku s riadeným uvoľňovaním bupropion hydrochloridu vo forme tabliet a filmom obalených tabliet, ktorý obsahuje okrem účinnej liečivej látky farmaceutický využiteľné pomocné látky mikronizovaný ester kyseliny behenovej s glycerolom, dihydrát fosforečnanu vápenatého, pufrovaciu prísadu glycín hydrochlorid, kopolymér vinylpyrolidon-vinylacetát, stearan horečnatý, Opadry II White a makrogol

Description

Vynález je z oblasti farmácie a rieši zloženie a spôsob prípravy liekovej formy obsahujúcej ako liečivú látku bupropion hydrochlorid vo forme tabliet a filmom obalených tabliet s riadeným uvoľňovaním, ktoré sa použijú ako antidepresívum a pri odvykaní fajčenia.

Doterajší stav techniky

V súčasnosti je dávka bupropion hydrochloridu vo svete vyrábaných perorálnych prípravkov s riadeným uvoľňovaním 150 mg. Ako lieková forma sú používané filmom obalené tablety s riadeným uvoľňovaním.

Zloženie a spôsob výroby perorálneho prípravku s riadeným uvoľňovaním bupropion hydrochloridu je objasnený v US patente 6 210 716 a v EP 1232747.

Prvý z nich popisuje prípravu polymérmi obalených peliet obsahujúcich bupropion hydrochlorid a excipienty a takto obalené pelety sú potom plnené do tvrdých želatínových kapsúl alebo lisované do tabliet.

EP 1232747 objasňuje princíp riadeného uvoľňovania bupropion hydrochloridu u filmom obalených tabliet a spôsob ich prípravy.

Tento princíp je charakterizovaný tým, že riadenie uvoľňovania je zaistené obalovaním jadier filmovým obalom zloženým z polymérov vo vode rozustných (polyvinylpyrolidon) ako aj vo vode nerozpustných (etylcelulóza).

Granulát na prípravu jadier pripravuje jednak granuláciou bupropion hydrochloridu a polyvinylpyrolidonu s čistenou vodou vo fluidnej vrstve a jednak a zahriatím prachovej zmesi bupropion hydrochloridu, mikrokryštalickej celulózy (plnivo) a glycerylesteru kyseliny behenovej (mazadlo) na teplotu 65°C.

Nevýhodou u spomínaných vynálezov je nesporne pomerne zložitá farmaceutická technológia či už v prípade US patentu 6 210 716 vyžadujúca náročné technologické zariadenia na prípravu peliet a použitie organických rozpúšťadiel pre obaľovanie peliet, či v prípade EP 1232747, kde sa vyžaduje použitie organických rozpúšťadiel pre obaľovanie jadier a v prípade prípravy granulátu s použitím taviteľnej hydrofóbnej látky aj potreba špeciálneho homogenizačného zariadenia.

Podstata vynálezu

Popísané nevýhody odstraňuje a rieši tento vynález, podľa ktorého sa perorálna lieková forma - filmom obalené tablety, obsahujúca terapeutickú dávku bupropion hydrochloridu s riadeným uvoľňovaním pripraví, jednoduchým, nenáročným technologickým farmaceutickým procesom, nevyžadujúcim špeciálne výrobné zariadenia

Použitím jednej pomocnej látky zodpovedajúcej za požadovaný účinok a farmaceutického vo vode nerozpustného plniva a ich vzájomnou hmotnostnou kombináciou sa po stabletovaní dosahuje potrebný profil uvoľňovania účinnej látky.

Tablety môžu byť delené ryhou, čo umožňuje ich prípadné rozdelenie na nižšie dávky bez vplyvu rozdelenia tablety na priebeh uvolňovania účinnej látky.

Obaľovanie tabliet filmovým obalom sa vykonáva vodnou suspenziou hotového koncentrátu filmotvomej látky, zmäkčovadla, plniva a farebných pigmentov bez použitia organických rozpúšťadiel a nemá vplyv' na profil uvoľňovania účinnej látky.

Princípom výroby je jednoduché zmiešanie účinnej látky s pomocnými látkami, zvlhčenie zmesi počas miešania do vytvorenia potrebnej štruktúr,' granuloviny, jej vysušenie a úprava veľkosti častíc granulátu, prídavok klznej látky uľahčujúcej tabletovací proces, formovanie výliskov' požadovanej hmotnosti, tvaru a odolnosti proti lomu a ich obaľovanie filmovým obalom.

Antidepresívne účinný perorálny prípravok s riadeným uvoľňovaním účinnej látky a spôsob jeho prípravy podľa tohto vynálezu obsahuje popri bupropion hydrochloride ďalšie pomocné látky vhodné pre farmaceutické formulácie, ktorými sú:

a) Mikronizované estery glycerolu s vyššími mastnými kyselinami , s výhodou glycerylester kyseliny behenovej, ktorého veľkosť častíc je v rozmedzí od 1 do 100 mikrometrov s výhodou distribúcie častíc , ktorých 90 % je vo veľkosti od 1,5 do 60 mikrometrov.

Experimentálne bolo zistené a potvrdené, že najvýhodnejší obsah glycerylesterov vyšších mastných kyselín s výhodou použitia glycerylesteru kyseliny behenovej pre dosiahnutie požadovaných vlastností v liečivom prípravku podľa tohto vynálezu je od 10 % do 65 % hmotnostných v tablete.

b) Farmaceutický využiteľné alkalické soli kyseliny fosforečnej, s výhodou dihydrát fosforečnanu vápenatého v množstve od 10 % do 60 % hmotnostných v tablete.

c) Kopolymér vinylpyrolidonu a vinylacetátu v pomere 6 : 4 s relatívnou molekulovou hmotnosťou 45 000 až 70 000 množstve od 1,0 % do 6 % hmotnostných alebo neionogénne polyméry vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 9 000 až 90 000 v množstve od 1,0 % do 5,0 % hmotnostných.

d) Glycín hydrochlorid v množstve od 0,5 % do 7,5 % hmotnostných.

d) Soľ vyšších mastných kyselín s alkalickými kovmi, s výhodou stearanu horečnatého, v množstve od 0,5 % do 3,5 % hmotnostných.

Podstatou výroby pevnej perorálnej liekovej formy podľa tohto vynálezu je, že sa v rýchlobežnom farmaceutickom homogenizátore pre vlhkú homogenizáciu mieša účinná látka spolu s mikronizovanými estenni glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, s výhodou použitia glycerylesteru kyseliny behenovej s veľkosťou častíc od 1,5 do 60 mikrometrov v množstve od 10 % do 65 % hmotnostných a s alkalickými soľami fosforečnej s výhodou použitia dihydrátu fosforečnanu vápenatého v množstve od 10 % do 60 % hmotnostných v tablete.

Táto zmes sa postupne zvlhčuje roztokom kopolyméru vinylpyrolidonu s vinylacetátom v pomere 6 : 4 s relatívnou molekulovou hmotnosťou 45 000 - 70 000 v množstve 1,0 % do 6 % hmotnostných alebo neionogénnymi polymérmi vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 9 000 až 90 000 v množstve od 1,0 % do 5,0 % hmotnostných vo vode. Zmes sa krátko mieša do vytvorenia aglomerátu.

Pripravený aglomerát sa vysuší komorovo, alebo vo vznose, alebo vákuovo, alebo mikrovlnným žiarením tak, aby konečná vlhkosť bola v rozmedzí od 0,1 % až 2,0 %.

Teplota produktu pri sušení musí dosiahnuť 40 až 46 °C.

Vysušený aglomerát sa podrobí úprave veľkosti častíc vyhovujúcej tabletovacíemu procesu a homogenizuje sa s látkou zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s alkalickými kovmi, s výhodou stearanu horečnatého v množstve od 0,5 % do 3,5 % hmotnostných.

o

Po dokonalej homogenizácii je zmes použiteľná k tabletovaciemu procesu a tabletuje sa na rotačných tabletovacích strojoch na tablety s požadovaným obsahom účinnej látky, pričom odolnosť tabliet proti lomu je od 30 N do 80 N. Tablety môžu byť plochého okrúhleho, šošovkovitého okrúhleho, oválneho, alebo iného tvaru s možnosťou prítomnosti deliacej ryhy na jednej, alebo obidvoch plochách tablety.

Tablety sa obaľujú vodnou suspenziou hotového koncentrátu Opadry II White v množstve 2,0 až 10 % hmôt. a leštia sa makrogolom 6000 v množstve 0,025 až 0,15 % hmôt. Poznámka:

Opadry II White (fa Colorcon) je komerčne dostupnou zmesou určenou pre filmové obalovanie tabliet. Je to prachová zmes zložená z hydroxypropylmetylcelulózy 6 cP (filmotvomá látka), laktózy monohydrát (plnivo), triacetínu (zmäkčovadlo), kysličníka titaničitého (biely pigment) a makrogolu 3 000 (leštidlo). Je nanášaný vo forme 18 % vodnej suspenzie.

Takto vyrobené filmom obalené tablety je možné adjustovať do všeobecne použiteľných obalov určených pre farmaceutické výrobky s výhodou blistrového obalu tvoreného OPA/A1/PVC/ kombinácia teplom formovateľnej fólie a hliníková fólia s nánosom adhezívneho materiálu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predmet vynálezu je objasnený v príkladoch bez toho, aby sa na ne obmedzoval.

Príklad 1

a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:

Zloženie: jadro	Hmotnosť v g	Hmotnostné %
Bupropion hydrochlorid	0,150000 g	36,23 %
Glycerylester kyseliny behenovej	0,080000 g	19,32 %
Fosforečnan vápenatý dihydrát	0,146000 g	35,27 %
Polyvinylpyrolidon	0,012000 g	2,90 %
Glycín hydrochlorid	0,008000 g	1,93 %
Stearan horečnatý	0,004000 g	0,97 %
Zloženie: obal
Opadry II White	0,013800 g	3,33 %
Makrogol 6000	0,000200 g	0,05 %
Spolu:	0,414000 g	100,00 %

b) Spôsob jeho prípravy

Bupropion hydrochlorid sa vo vhodnom type farmaceutického granulátora mieša s mikronizovaným glycerylesterom kyseliny behenovej s veľkosťou častíc 1 až 60 mikrometrov a s dihydrátom vápenatej soli kyseliny fosforečnej. Zmes sa po zamiešaní postupne zvlhčí vodným roztokom glycín hydrochloridu a neionogénneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou hmotnosťou 25 000, pokiaľ sa nevytvorí aglomerát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia pre sušenie vo vznose a suší sa pri miernej fluidizácii pri teplote privádzaného vzduchu 60 °C, až pokiaľ teplota produktu dosiahne 45 °C, čo súčasne indikuje ukončenie sušiaceho procesu.

Vysušený granulát sa podrobí úprave veľkosti častíc oscilačné cez sito s otvormi 1,0 mm a homogenizuje sa v homogenizátore na suchú homogenizáciu s klznou látkou, ktorou je stearan horečnatý.

Týmto je zmes pripravená k tabletovaniu na rotačných tabletovacích strojoch na výlisky s požadovaným obsahom bupropion hydochloridu a odolnosťou proti lomu.

Tablety sa obalia na horizontálnom alebo inom vhodnom obaľovacom zariadení pri teplote sušiaceho vzduchu 60°C vodnou suspenziou Opadry II White. Obalené tablety sa leštia vodným roztokom polyetylénglykolu.

c) Výsledky disolučného testu (Disolučné zariadenie podľa Ph.Eur., pádla, voda, 900 ml)

Čas
Množstvo uvoľnenej účinnej látky(%)
1 hod.	2 hod.	3 hod.	4 hod.	5 hod.	6 hod.	7 hod.	8 hod.
44,2	61,5	72,8	81,3	87,4	92,9	96,6	99,3

Príklad 2

b) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:

Zloženie: jadro	Hmotnosť v g	Hmotnostné %
Bupropion hydrochlorid	0,150000 g	36,23 %
Glycerylester kyseliny behenovej	0,100000 g	24,15 %
Fosforečnan vápenatý dihydrát	0,128000 g	30,92 %
Kopolymér vinyl pyrolidon-vinylacetát	0,010000 g	2,42 %
Glycín hydrochlorid	0,008000 g	1,93 %
Stearylfumarát sodný	0,004000 g	0,97 %
Zloženie: obal
Opadry II White	0,013800 g	3,33 %
Makrogol 6000	0,000200 g	0,05 %
Spolu:	0,414000 g	100,00 %

b) Spôsob jeho prípravy

Bupropion hydrochlorid sa vo vhodnom type farmaceutického granulátora mieša s mikronizovaným glycerylesterom kyseliny behenovej s veľkosťou častíc 1 až 60 mikrometrov a s dihydrátom vápenatej soli kyseliny fosforečnej. Zmes sa po zamiešaní postupne zvlhčí vodným roztokom glycín hydrochloridu a kopolymér vinyl pyrolidon-vinylacetát, pokiaľ sa nevytvorí aglomerát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia pre sušenie vo vznose a suší sa pri miernej fluidizácii pri teplote privádzaného vzduchu 60 °C, až pokiaľ teplota produktu dosiahne 45 °C, čo súčasne indikuje ukončenie sušiaceho procesu.

Vysušený granulát sa podrobí úprave veľkosti častíc oscilačné cez sito s otvormi 1,0 mm a homogenizuje sa v homogenizátore na suchú homogenizáciu s klznou látkou, ktorou je stearyl fumarát sodný.

Čas
Množstvo uvoľnenej účinnej látky(%)
1 hod.	2 hod.	3 hod.	4 hod.	5 hod.	6 hod.	7 hod.	8 hod.
40,5	55,9	66,8	75,1	81,6	86,7	90,8	93,9

Príklad 3

c) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:

Zloženie: jadro	Hmotnosť v g	Hmotnostné %
Bupropion hydrochlorid	0,150000 g	36,23 %
Glycerylester kyseliny behenovej	0,080000 g	19,32%
Fosforečnan vápenatý dihydrát	0,144000 g	34,78 %
Kopolymér vinyl pyrolidon-vinylacetát	0,010000 g	2,42 %
Glycín hydrochlorid	0,008000 g	1,93 %
Stearan horečnatý	0,008000 g	1,93 %
Zloženie: obal
Opadry II White	0,013800 g	3,33 %
Makrogol 6000	0,000200 g	0,05 %
Spolu:	0,414000 g	100,00 %

b) Spôsob jeho prípravy

Čas
Množstvo uvoľnenej účinnej látky(%)
1 hod.	2 hod.	3 hod.	4 hod.	5 hod.	6 hod.	j 7 hod.	8 hod.
39,9	57,4	69,2	78,3	85,6	91,3	95,9	99,3

Príklad 4

d) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:

Je zhodné s Príkladom 1

b) Spôsob jeho prípravy

Bupropion hydrochlorid sa vo vhodnom type farmaceutického granulátora mieša s mikronizovaným glycerylesterom kyseliny behenovej s veľkosťou častíc 1 až 60 mikrometrov, s dihydrátom vápenatej soli kyseliny fosforečnej a kopolymérom vinyl pyrolidon-vinylacetátu. Zmes sa po zamiešaní postupne zvlhčí vodným roztokom glycín hydrochloridu, pokiaľ sa nevytvorí aglomerát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia pre sušenie vo vznose a suší sa pri miernej fluidizácii pri teplote privádzaného vzduchu 60 °C, až pokiaľ teplota produktu dosiahne 45 °C, čo súčasne indikuje ukončenie sušiaceho procesu. Vysušený granulát sa podrobí úprave veľkosti častíc oscilačné cez sito s otvormi 1,0 mm a homogenizuje sa v homogenizátore na suchú homogenizáciu s klznou látkou, ktorou je stearan horečnatý.

Týmto je zmes pripravená k tabletovaniu na rotačných tabletovacích strojoch na výlisky s požadovanými obsahom bupropion hydochloridu a odolnosťou proti lomu.

Príklad 5

e) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:

Zloženie: jadro	Hmotnosť v g	Hmotnostné %
Bupropion hydrochlorid	0,150000 g	36,23 %
Glycerylester kyseliny behenovej	0,080000 g	19,32 %
Fosforečnan vápenatý dihydrát	0,158000 g	38,17 %
Kopolymér vinyl pyrolidon-vinylacetát	0,010000 g	2,42 %
Glycín hydrochlorid	0,008000 g	1,93 %
Stearan horečnatý	0,008000 g	1,93 %
Spolu:	0,414000 g	100,00 %

b) Spôsob jeho prípravy

Bupropion hydrochlorid sa vo vhodnom type farmaceutického granulátora mieša s mikronizovaným glycerylesterom kyseliny behenovej s veľkosťou častíc 1 až 60 mikrometrov a s dihydrátom vápenatej soli kyseliny fosforečnej. Zmes sa po zamiešaní postupne zvlhčí vodným roztokom glycín hydrochloridu a kopolymér vinyl pyrolidon-vinylacetát, pokiaľ sa nevytvorí aglomerát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia pre sušenie vo vznose a suší sa pri miernej fluidizácii pri teplote privádzaného vzduchu 60 ^CC, až pokiaľ teplota produktu dosiahne 45 °C, čo súčasne indikuje ukončenie sušiaceho procesu.

Čas
Množstvo uvoľnenej účinnej látky(%)
1 hod.	2 hod.	3 hod.	4 hod.	5 hod.	6 hod.	7 hod.	8 hod.
44,2	59,8	70,2	78,1	84,2	89,0	92,5	95,1

Príklad 6

í) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:

Zloženie: jadro	Hmotnosť v g	Hmotnostné % .
Bupropion hydrochlorid	0,200000 g	48,31 %
Glycerylester kyseliny behenovej	0,125000 g	30,19%
Fosforečnan vápenatý dihydrát	0,053000 g	12,80%
Kopolymér vinyl pyrolidon-vinylacetát	0,010000 g	2,42 %
Glycín hydrochlorid	0,008000 g	1,93 %
Stearan horečnatý	0,004000 g	0,97 %
Zloženie: obal
Opadry II White	0,013800 g	3,33 %
Makrogol 6000	0,000200 g	0,05 %
Spolu:	0,414000 g	100,00 %

b) Spôsob jeho prípravy Je zhodný s Príkladom 2

Príklad 7

g) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:

Zloženie: jadro	Hmotnosť v g	Hmotnostné %
Bupropion hydrochlorid	0,100000 g	24,15 %
Glycerylester kyseliny behenovej	0,050000 g	12,08 %
Fosforečnan vápenatý dihydrát	0,226000 g	54,59 %
Polyvinylpyrolidon	0,012000 g	2,90 %
Glycín hydrochlorid	0,008000 g	1,93%
Stearan horečnatý	0,004000 g	0,97 %
Zloženie: obal
Opadry II White	0,013800 g	3,33 %
Makrogol 6000	0,000200 g	0,05 %
Spolu:	0,414000 g	100,00 %

b) Spôsob jeho prípravy

Je zhodný s Príkladom 1

Priemyselná využiteľnosť

Vynález je využiteľný pri farmaceutickej výrobe tabliet a filmom obalených tabliet s riadeným uvoľňovaním. Uvedené tablety a filmom obalené tablety je možné terapeuticky využiť pri liečbe depresií a pri odvykaní fajčenia.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY .1. Liečivý prípravok s riadeným uvolňovaním na odvykanie od fajčenia a s antidepresívnym účinkom vyznačujúci sa tým, že obsahuje okrem účinnej látky aspoň jednu z pomocných látok v liekovej forme klasickou farmaceutickou technológiou pripravenej tablete, alebo ich zmes a kombináciu, ktoré zodpovedajú za riadené uvoľňovanie, pričom pomocnými látkami sú farmaceutický využiteľné hydrofóbne pomocné látky zodpovedné za riadené uvoľňovanie a vo vode nerozpustné neutrálne plnivá.
2. Prípravok podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že účinnou látkou je bupropion hydrochlorid.
3. Prípravok podľa nárokov 1 a 2 vyznačujúci sa tým, že obsah účinnej látky v ňom je od 20 % do 50 % hmotnostných.
4. Prípravok podľa nárokov 1 až 3 vyznačujúci sa tým, že farmaceutický využiteľnou hydrofóbnou pomocnou látkou je mikronizovaný glycerylester kyseliny behenovej s veľkosťou častíc od 1 /xm do 100 ^m s distribúciou 90 % častíc s veľkosťou od 1,5 pm do 60 /xm.
5. Prípravok podľa nároku 4 vyznačujúci sa tým, že obsah glycerylesteru kyseliny behenovej je od 10% do 65 % hmotnostných v tablete.
6. Prípravok podľa nárokov 1 až 5 vyznačujúci sa tým, že farmaceutický využiteľné vo vode nerozpustné neutrálne plnivo je vápenatá soľ kyseliny fosforečnej a alebo kyseliny sírovej v množstve od 10 % do 60 % hmotnostných.
7. Prípravok podľa nároku 6 vyznačujúci sa tým, že vo vode nerozpustné neutrálne plnivo je fosforečnan vápenatý dihydrát a alebo síran vápenatý dihydrát.
8. Prípravok podľa nárokov 1 až 7 vyznačujúci sa tým, že ako pufrovacia prísada je glycin hydrochlorid, alebo cystein hydrochlorid alebo kyselina citrónová alebo kyselina tartarátová v množtve od 0,5 až 7,5 % hmotnostných.
9. Prípravok podľa nárokov 1 až 8 vyznačujúci sa tým, že ako spojivo vytvorenia aglomerátu granuláciou je kopolymér vinylpyrolidon-vinylacetát 6 : 4 s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 45 000 do 70 000 v koncentrácii 1,0 % až 6,0 % alebo neionogénne polyméry vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 9 000 až 90 000 v množstve od 1,0 % do 5,0 % hmotnostných jednak v suchom stave alebo jednak vo forme vodného roztoku.
10. Prípravok podľa nárokov 1 až 9 vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutickú pomocnú látku s výraznými mazacími vlastnosťami zo skupiny vyšších mastných kyselín s alkalickými kovmi s výhodou stearanu horečnatého v množstve v množstve 0,5% až 3,5 % hmotnostných alebo alkalických solí esteru kyseliny fumarovej so stearylalkoholom v množstve od 1,0% do

5,0 % hmotnostných.
11. Prípravok podľa nárokov 1 až 10 vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako filmový obal Opadry II White v množstve 2,0 až 10 % hmotnostných.
12. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 1 až 11 vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka mieša v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu s kyselinou behenovou, s dihydrátom vápenatej soli kyseliny fosforečnej, počas miešania sa zmes vlhčí roztokom glycín hydrochloridu a kopolyméru vinylpyrolidonu a vinylacetátu v pomere 6 : 4 s relatívnou molekulovou hmotnosťou 45 000 až 70 000 alebo neionogénnych polymérov vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 9 000 až 90 000 vo vode, čím sa zmes aglomeruje.
13. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 1 až 12 vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka mieša v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu s kyselinou behenovou, s dihydrátom vápenatej soli kyseliny fosforečnej, s kopolymérom vinylpyrolidonu a vinylacetátu v pomere 6 : 4 s relatívnou molekulovou hmotnosťou 45 000 až 70 000 alebo neionogénnymi polymérmi vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 9 000 až 90 000, počas miešania sa zmes vlhčí roztokom glycín hydrochloridu vo vode, čím sa zmes aglomeruje.
14. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 1 až 13 vyznačujúci sa tým, že aglomerát sa vysuší komorovo, alebo vákuovo, alebo vo vznose, alebo mikrovlnným žiarením, s výhodou vo vznose do dosiahnutia zbytkovej vlhkosti od 0,1 % do 2,0 %.
15. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 1 až 14 vyznačujúci sa tým, že teplota produktu pri sušení dosiahne 40 °C až 46 °C.
16. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 1 až 15 vyznačujúci sa tým, že sa vysušený aglomerát upraví na veľkosť častíc, ktoré vyhovujú tabletovaciemu procesu oscilačné cez sito s veľkosťou otvorov 1,00 mm, primieša sa k nemu mazadlo zo skupiny vyšších mastných kyselín s alkalickými kovmi s výhodou stearanu horčnatého v množstve v množstve 0,5% až 3,5 % hmotnostných alebo alkalických solí esteru kyseliny fumarovej so stearylalkoholom v množstve od 1,0% do 5,0 % hmotnostných a zmes sa tabletuje na výlisky s potrebným obsahom účinnej látky, ktorých odolnosť proti lomu je od 30 N do 80 N.
17. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 1 až 16 vyznačujúci sa tým, že tablety sa obaľujú vodnou suspenziou hotového koncentrátu Opadry II White v množstve 2,0 až 10 % hmôt. a leštia sa vodným roztokom makrogolov v množstve 0,025 až 0,15 % hmôt.