PL188839B1

PL188839B1 - Powlekana tabletka maleinianu trymebutyny oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL188839B1
Application number: PL97331517A
Authority: PL
Inventors: Loutfy Benkerrour; Bernard Doat
Original assignee: Parke Davis
Priority date: 1996-08-07
Filing date: 1997-07-11
Publication date: 2005-05-31
Also published as: BR9711032B1; CO4900042A1; ES2130081B1; ES2244002T3; UA52682C2; ITGE970067A1; CN1206986C; CZ294195B6; ES2130081A1; HK1020888A1; OA10968A; PT942718E; PL331517A1; HUP9902878A3; TNSN97134A1; PT102031A; CN1226162A; EA199900102A1; CA2256751C; WO1998005320A1

Abstract

1. Powlekana tabletka maleinianu trymebutyny przeznaczona do podawania droga doustna, zna- mienna tym, ze obejmuje: - rdzen zawierajacy od 30 do 60% maleinianu trymebutyny i, jako srodki pomocnicze, od 15 do 45% jednego lub kilku srodków rozcienczajacych, od 2,5 do 25% jednego lub kilku srodków wiazacych, od 0,5 do 25% jednego lub kilku srodków zakwaszajacych, ewentualnie od 1 do 5% jednego lub kilku srodków ulatwiajacych rozpad oraz srodki o uzytecznosci technicznej, mianowicie od 0,5 do 5% srodka uplynniaja- cego i od 0,25 do 2,5% srodka smarujacego, - powloke rozpuszczalna w wodzie, o skutecznosci ograniczonej w czasie, lecz wystarczajacej dla ochrony rdzenia przed rozpadem i przedwczesnym uwalnianiem skladnika aktywnego w srodowisku jamy ustnej, stanowiaca od 1 do 5% wagowych matrycy i zawierajaca jeden lub kilka srodków blonotwórczych rozpuszczalnych w wodzie, jeden lub kilka srodków zmetniajacych i ewentualnie jeden lub kilka srodków plastyfikujacych. 6. Sposób wytwarzania tabletek powlekanych okreslonych w zastrz. 1, znamienny tym, ze polega na: i) sporzadzeniu mieszaniny skladników rdzenia przez - zmieszanie maleinianu trymebutyny i srodków pomocniczych w mieszalniku proszkowym lub w aparacie ze zlozem fluidalnym, nastepnie granulowanie jednorodnej mieszaniny ze srodkiem zakwaszajacym w roztworze wodnym i kalibrowanie wilgotnych granulek, - suszenie granulek w zlozu fluidalnym lub w wentylowanej suszarce w 60°C, nastepnie kalibrowa- nie ich i mieszanie w mieszalniku proszkowym z zelem krzemionkowym i stearynianem magnezu, ii) wytworzeniu rdzenia przez sciskanie granulek w pastylkarce obrotowej ze stemplami o odpowiednim rozmiarze, iii) powleczeniu rdzeni turbinowe zawiesina powlekajaca, w temperaturze zawartej miedzy 35 i 45°C i w takich warunkach, aby powloka, w ilosci 2% w stosunku do ich masy, pokrywala je równomiernie. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Dziedzina wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszona i powlekana tabletka maleietαnu trymebutyny, przeznaczona do podawania drogą doustną oraz sposób jej wytwarzania.

W szczególności wynalazek dotyczy nowej tabletki, pozwalającej na podanie terapeutycznie skutecznej ilości mateinia^ trymebutyny przeznaczonej do dyspozycji biologicznej szybkiej lub przedłużonej, lecz w żadnym wypadku nie powodującej trwałego gorzkiego efektu, który w rezultacie przeszkadza pacjentowi w prawidłowym prowadzeniu kuracji.

Stan techniki

Trymebutyna, czyli 3,4,5-trimetoksybheznetan 2-dimetylnαmino-2ffenyloc«-butylu, jest pierwszym lekiem znanym z oddziaływania na obwodowe receptory enkefalinecgiczne, zwłaszcza trawienne. Jest ona regulatorem motoryki trawienia. Trymebutyna w postaci własnej lub w postaci soli z kwasem maleinowym jest proponowana w postaci tabletki, roztworu do wstrzyknięć, czopka oraz proszku do sporządzania zawiesiny pitnej. Wymienione różne formy farmaceutyczne, dostępne w światowym handlu, są wskazane do leczenia bólów związanych z zaburzeniami czynnościowymi przewodu pokarmowego i dróg żółciowych, oraz w leczeniu bólów i dyskomfortu związanych z zabuczentemi czynnościowymi jelit.

Formy podawane drogą doustną są szczególnie dostosowane do leczenia ambulatoryjnego. Są to zasadniczo tabletki, a także granulaty lub proszki, które mogą być przeznaczone do sporządzania zawiesin pitnych.

Mnleman trymebutyny jest składnikiem aktywnym stosowanym zwykle do wytwarzania omawianych form doustnych, ze wskazanym dziennym dawkowaniem od 300 do 600 mg dla dorosłego. Produkt ten, otrzymany przez krystalizację z wody, topi się w temperaturze 105-106°C. Jego rozpuszczalność w wodzie w 25°C wynosi około 1%o (w/v), podczas gdy trymebutyna w postaci wolnej jest w niej nierozpuszczalna.

Z chemicznego punktu widzenia trymebutyna jest estrem typu benzoesanu, wrażliwym na czynniki sprzyjające reakcjom hydrolizy lub pokrewnym. Czynniki te obejmują zwłaszcza wodę i reaktywne rozpuszczalniki, jak niższe alkohole, temperatura, światło i różne katalizatory, zwłaszcza zawierające metale alkaliczne lub ziem alkalicznych. Hydroliza trymebutyny prowadzi do produktów wtórnych, między innymi do kwasu 3,4i5-trimetoksybenznesnwego, którego ilościowe oznaczenie pozwala ocenić trwałość chemiczną w różnych warunkach przechowywania.

Kwas maleinowy jest również nietrwały chemicznie ze względu na skłonność do izomeryzacji do kwasu fumarowego, którego kwasowość jest niższa niż kwasu maleinowego.

188 839

Kwas ten reaguje z trymebutyną, dając sól będącą fumaranem trymebutyny o słabej rozpuszczalności w wodzie.

Ponadto, jak wiele związków z ładunkiem dodatnim w roztworze wodnym przy pH bliskim obojętnemu, maleinian trymebutyny podany drogą doustną, wywołuje w jamie ustnej i na błonie śluzowej silną gorycz i trwałe uczucie ściągnięcia, które w końcu może spowodować niekorzystne odczucia u pacjentów, którym produkt ten został przepisany. Gorycz ta jest szczególnie nie do przyjęcia, gdy trzeba uzyskać szybki efekt leczniczy, co oznacza udostępnienie do prawie natychmiastowej dyspozycji biologicznej z chwilą połknięcia. Dla zilustrowania znaczenia tego problemu, u jednego z dwóch produktów o postaci tabletek sprzedawanych we Francji zaznacza się, że „tabletki powinny być połknięte bez zgryzienia, ze szklanką wody” (słownik leków farmaceutycznych „Vidal” - wyd. 1996).

Do chwili obecnej w stanie techniki odnotowuje się tylko niedoskonałe próby przezwyciężenia przedstawionych problemów; a mianowicie równocześnie zapewnienia trwałości maleinianu trymebutyny podczas wytwarzania i przechowywania leków oraz maskowania lub usunięcia, na poziomie jamy ustnej, trwałej goryczy wywołanej przez produkt, bez opóźniania efektu leczniczego.

Jeśli chodzi o formę proszku, opis patentowy FR 2468364 opublikowany 8/5/1981 przedstawia sposób wytwarzania mikrokapsułek zawierających związek farmaceutycznie aktywny, których powłokę stanowi etyloceluloza. Proces prowadzi się w cykloheksanie, w obecności środka wywołującego rozdział faz, korzystnie z klasy fosfolipidów. Zgodnie z przykładem podanym w opisie, sporządza się mikrokapsułki maleinianu trymebutyny, dla których jednym z kryteriów oceny jakości jest brak gorzkiego smaku.

Takiego samego procesu, prowadzonego w cykloheksanie, dotyczą następujące opisy patentowe mające na celu poprawę jakości mikrokapsułek:

- FR 2506613 opublikowany 3/12/1982, opisujący mikrokapsułki, których powłoki zbudowane są z etylocelulozy i polimeru nierozpuszczalnego w wodzie, lecz rozpuszczalnego w środowisku kwaśnym. Ich zadaniem jest szybkie uwalnianie produktu w środowisku żołądkowym. Inkorporowana ilość maleinianu trymebutyny nie przekracza 15%, a uwolnienie 50% produktu w sztucznym środowisku żołądkowym uzyskuje się po 17 minutach.

- EP 0076515 opublikowany 13/4/1983, również dotyczący mikrokapsułek o szybkim uwalnianiu w środowisku żołądkowym, których powłoki zbudowane są z etylocelulozy i polimeru rozpuszczalnego w wodzie i/lub w środowisku kwaśnym. Ilość wprowadzonego produktu wynosi najlepiej 12%, z czego 50% uwalnia się w ciągu 10 do 20 minut.

- EP 0076428, również opublikowany 13/4/1983, mający taki sam cel jak patenty poprzednie, przy czym powłoki składają się z etylocelulozy i polimeru „pęczniejącego”w wodzie. Mikrokapsułki zawierają około 10% składnika aktywnego, z czego 50% uwalnia się w ciągu 4 do 25 minut w sztucznym środowisku żołądkowym.

- EP 0099109 opublikowany 25/1/1984, opisujący określony jako korzystny sposób wytwarzania mikrokapsułek, w którym bierze udział szczególny środek wywołujący oddzielanie fazy.

Jest oczywiste, że w wymienionym wyżej szeregu patentów zgłaszający miał na ceiu wytwarzanie proszku zawierającego maleinian trymebutyny w postaci powleczonej dla zamaskowania goryczy, przy równoczesnym uzyskaniu szybkiego uwalniania składnika aktywnego z proponowanych mikrokapsułek.

Okazało się, że cel ten nie został w pełni osiągnięty, gdyż z jednej strony w omawianym procesie złożonym i ekonomicznie niezadowalającym, stosuje się cykloheksan który jest rozpuszczalnikiem palnym, trudnym do usunięcia, i, jako rozpuszczalnik resztkowy, poddanym przez władze zdrowotne rygorystycznym normom, a także, z drugiej strony, proces ten prowadzi do tworzenia mikrokapsułek zawierających ilość maleinianu trymebutyny niższą od 20%, co wymaga od pacjentów wchłonięcia stosunkowo znacznej ilości leku, jeśli weźmie się pod uwagę zalecane dzienne dawkowanie od 300 mg do 600 mg maleinianu trymebutyny oraz to, że lek ten zawiera ponad czterokrotnie większą ilość środków pomocniczych niż składnika aktywnego.

W zgłoszeniu JP 8040855 opublikowanym 13/2/1996 opisano preparat składający się z mieszaniny granulek w którym, jeśli chodzi o granulki zawierające maleinian trymebutyny,

188 839 praktycznie usunięto gorzki smak przez granulowanie składnika aktywnego z polimerem nierozpuszczalnym w wodzie i z solą hydrofobową. Na przykład, granulki z maleinianem trymebutyny zawierały 20% składnika aktywnego, 3% polimeru nierozpuszczalnego i 5% soli hydrofobowej, takiej jak stearynian magnezu lub stearynian wapnia. Nie podano żadnego wyniku dotyczącego szybkości uwalniania i/lub trwałości maleinianu trymebutyny w tych granulkach.

Jeśli chodzi o tabletki maleinianu trymebutyny do podawania doustnego, w opisie patentowym FR 2640876 opublikowanym 29/06/1990 przedstawiono kompozycję farmaceutyczną w formie niepowlekanej tabletki, zawierającej jako składnik aktywny maleinian 3,4,5trimetoksybenzoesanu 2-dimetylo-amino-2-fenylo-l-butanolu. Kompozycja ta charakteryzuje się tym, że składnik aktywny, stanowiący od 35 do 45% wagowych kompozycji, jest rozproszony w sposób jednorodny w porowatej hydrofilowej matrycy z hydroksypropylometylocelulozy, stanowiącej od 15 do 20% wagowych kompozycji, która to kompozycja zawiera ponadto od 20 do 25% wagowych rozpuszczalnika rozpuszczalnego w wodzie i od 10 do 20% wagowych kwasu winowego. Według tego wynalazku, kinetyka rozpuszczania składnika aktywnego jest rzędu zerowego między 30 minutami a 8 godzinami, zaś około 50% produktu uwalnia się po 8 godzinach. Należy zaznaczyć, że tabletki te, zwłaszcza zawierające duże dawki, mogą być z trudnością połykane przez niektórych pacjentów i że, w tych warunkach, mimowoli przedłużony czas zetnięcia z jamą ustną powoduje nieuchronnie nieprzyjemną, trwałą gorycz.

Przedmiotem zgłoszenia JP nr 73574/1990 opublikowanego 6/12/1991 jest stały preparat, bardzo podobny do preparatu z opisu patentowego FR 2640876, oraz tabletki maleinianu trymebutyny, przeznaczone do podawania doustnego, w których kwas organiczny, w ilości od 0,1 do 20 mg na 100 mg maleinianu, wyraźnie hamuje rozkład produktu, w którym to rozkładzie częściowo uczestniczy stearynian magnezu. Wykazano, że odpowiednimi kwasami są kwasy winowy lub cytrynowy i że preparat zawiera stearynian metalu (magnezu lub wapnia) jako środek smarujący przy ściskaniu.

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek, pokonujący nierozwiązane problemy takie jak przedstawione w opisie stanu techniki, stanowi rozwiązanie technicznie proste, ekonomiczne i korzystne dla pacjenta.

Przedmiotem wynalazku jest nowa ulepszona tabletka maleinianu trymebutyny, przeznaczona do podawania drogą doustną, charakteryzującą się tym, że obejmuje:

- rdzeń zawierający od 30 do 60% maleinianu trymebutyny i, jako środki pomocnicze, od 15 do 45% jednego lub kilku środków rozcieńczających, od 2,5 do 25% jednego lub kilku środków wiążących, od 0,5 do 25% jednego lub kilku środków zakwaszających, ewentualnie od 1 do 5% jednego lub kilku środków ułatwiających rozpad oraz środki o użyteczności technicznej, mianowicie od 0,5 do 5% środka upłynniającego i od 0,25 do 2,5% środka smarującego,

- powłokę rozpuszczalną w wodzie, o skuteczności ograniczonej w czasie, lecz wystarczającej dla ochrony rdzenia przed rozpadem i przedwczesnym uwalnianiem składnika aktywnego w środowisku jamy ustnej, stanowiącą od 1 do 5% wagowych matrycy i zawierającą jeden lub kilka środków błonotwórczych rozpuszczalnych w wodzie, jeden lub kilka środków zmętniających i ewentualnie jeden lub kilka środków plastyfikujących.

Korzystnie środkiem zakwaszającym jest kwas winowy w ilości od 0,5 do 2% dla rdzeni o szybkim uwalnianiu maleinianu trymebutyny i od 10 do 20% dla rdzeni o uwalnianiu przedłużonym.

Korzystnie powłoka jest wybrana spośród mieszaniny hydroksypropylometylocelulozy o lepkości zawartej między 2,5 i 17,5 mPa-s i dwutlenku tytanu oraz mieszaniny zawierającej hydroksypropylometylocelulozę o lepkości zawartej między 2,5 i 17,5 mPa-s, laktozę lub celulozę mikrokrystaliczne, glikol polietylenowy o ciężarze cząsteczkowym 4000 lub stearynian polioksylu 40 i dwutlenek tytanu.

188 839

Korzystnie powlekana tabletka o szybkim rozpadzie, charakteryzuje się tym, że skład procentowy dla rdzeni 200 & 400 mg wynosi:

i) rcdeń

- maleinian trymebutyny	50,00%
- laktoza jednowodna	36,00%
- skrobia kukurydziana	7,00%
- hydroksypropylometyloceluloza (6 mPa-s)	1,00%
- karboksymetyloskrobia sodowa	2,00%
- kwas winowy	1,00%
- żel krzemionkowy	2,00%
- stearynian magnezu	1,00%

ii) powłoka 2,00% w stosunku do masy rdzenia kompozycji zawierającej hydroksypropylometylocelulozę (6 mPa· s), laktozę, glikol polietylenowy 4000 i dwutlenek tytanu, lub, alternatywnie, hydroksypropylometylocelulozę (6 mPa-s), celulozę mikrokrystaliczną, stearynian polioksylu i dwutlenek tytanu.

Korzystnie powlekana tabletka o uwalnianiu przedłużonym, charakteryzuje się tym, że skład procentowy dla rdzeni 747,00 & 508,00 mg wynosi:

i) rdzenie

- maleinian trymebutyny	39,37%
- laktozajednowodna	23,60%
- hydroksypropylometyloceluloza (4000 mPa-s)	15,75%
- kwas winowy	15,75%
- powidon	1,57%
- żel krzemionkowy	1,00%
- stearynian magnezu	1,00%

ii) powłoka 2% wagowych w stosunku do masy rdzenia kompozycji zawierającej hydroksypropylometylocelulozę (6 mPa-s) i dwutlenek tytanu, lub, alternatywnie, hydroksypropylometylocelulozę (6 mPa · s), laktozę, glikol polietylenowy 4000 i dwutlenek tytanu.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tabletek powlekanych określonych jak wyżej, który charakteryzuje się tym, że:

i) sporządza się mieszaninę składników rdzenia

- przez zmieszanie maleinianu trymebutyny i środków pomocniczych w mieszalniku proszkowym lub w aparacie ze złożem fluidalnym, następnie granulowanie jednorodnej mieszaniny ze środkiem zakwaszającym w roztworze wodnym i kalibrowanie wilgotnych granulek,

- suszenie granulek w złożu fluidalnym lub w wentylowanej suszarce w 60°C, następnie kalibrowanie ich i mieszaniu w mieszalniku proszkowym z żelem krzemionkowym i stearynianem magnezu, ii) wytwarza się rdzeń przez ściskanie granulek w pastylkarce obrotowej ze stemplami o odpowiednim rozmiarze, iii) powleka się rdzeń turbinowo zawiesiną powlekającą, w temperaturze zawartej między 35 i 45°C i w takich warunkach, aby powłoka, w ilości 2% w stosunku do ich masy, pokrywała je równomiernie.

Zgodnie z powyższym opisem, wynalazek w głównym aspekcie dotyczy nowej tabletki do podawania doustnego terapeutycznie skutecznej ilości maleinianu trymebutyny, którego dostępność do dyspozycji biologicznej może być szybka lub przedłużona, lecz w żadnym przypadku nie powodująca w jamie ustnej trwałej goryczy, która podczas stosowania powoduje u pacjenta wstręt. Tabletki te odznaczają się znaczną wytrzymałością, i trwałością fizyczną, które umożliwiają konfekcjonowanie ich na różne sposoby (blistery, luzem w słoikach) w różnych warunkach przechowywania (temperatura, wilgotność).

Ważny aspekt dotyczy znacznej trwałości chemicznej maleinianu trymebutyny w postaci tabletek, nawet przechowywanych w drastycznych warunkach, co zapewnia pacjentom bezpieczeństwo i korzyść leczniczą.

188 839

Ogólnie biorąc, powlekanie tabletek przynosi korzyści zarówno dla ich wytwarzania przemysłowego, jak i ich stosowania przez pacjenta. Jeśli chodzi o wytwarzanie, formy powlekane są znane z tego, że są mniej wrażliwe na erozję mechaniczną, a wiec generują mniej pyłów i, w związku z tym, w pomieszczeniach powstają mniejsze ilości zanieczyszczeń międzylekowych. Wiadomo również, że powlekanie ułatwia konfekcjonowanie tabletek, zwłaszcza do blisterów. Jeśli chodzi o stosowanie przez pacjentów, jedwabista lub szklista konsystencja nadana przez blonotwórczą mieszaninę do powlekania nie dopuszcza do przylegania gołej tabletki do śluzówki jamy ustnej i ułatwia połykanie.

Poza tymi znanymi korzyściami, ulepszenia wniesione przez tabletki z wynalazku będą rozwinięte w dalszej części opisu i zilustrowane próbami uwalniania składnika aktywnego oraz trwałości, fizycznej i chemicznej, w porównaniu z dwoma znanymi środkami znajdującymi się w obrocie handlowym.

W najszerszym rozumieniu wynalazku, tabletki charakteryzuj ą się tym, że ich rdzenie zawierają wagowo od 30 do 60% maleinianu trymebutyny, oraz, jako środki pomocnicze, od 15 do 45% jednego lub kilku środków rozcieńczających, od 2,5 do 25% jednego lub kilku środków wiążących, od 0,5 do 25% jednego lub kilku środków zakwaszających, ewentualnie od 1 do 5% jednego lub kilku środków ułatwiających rozpad, a także środki o użyteczności technicznej, a mianowicie od 0,5 do 5% środka upłynniającego i od 0,25 do 2,5% środka smarującego. Tabletki te charakteryzują się także tym, że ich rdzenie są powleczone błoną stanowiącą od 1 do 5% wagowych tabletki, zawierającą jeden lub kilka rozpuszczalnych w wodzie środków błonotwórczych, jeden lub kilka środków zmętniających i ewentualnie jeden lub kilka środków plastyfikujących.

Dokładniej, kompozycja rdzenia zawiera:

- w ilości od 20 do 40%, jeden lub kilka środków rozcieńczających wybranych spośród celulozy w postaci mikrokrystalicznej lub proszku, mannitolu, skrobi, a w szczególności laktozy, zwłaszcza uwodnionej, która jest zalecanym środkiem rozcieńczającym,

- w ilości od 2,5 do 25%, jeden lub kilka środków wiążących wybranych spośród celulozy mikrokrystalicznej, farmaceutycznie dopuszczalnej żelatyny, metylocelulozy, skrobi wstępnie żelatynowanej. Preferowane są powidon, skrobia kukurydziana wstępnie żelatynowana oraz hydroksypropylometyloceluloza o lepkości zawartej między 2,5 i 15000 mPa-s. W szczególności, dla rdzeni dla których wymagany jest szybki rozpad, stosuje się mieszaninę stanowiącą od 5 do 10% tabletki i zawierającą od 5 do 10 części skrobi kukurydzianej oraz od 0,5 do 2 części hydroksypropylometylocelulozy o lepkości między 2,5 i 17,5 mPa-s, podczas gdy dla rdzeni dla których wymaga się przedłużonego uwalniania składnika aktywnego stosuje się mieszaninę stanowiącą od 15 do 20% tabletki i zawierającą od 5 do 15% hydroksypropylometylocelulozy o lepkości między 1500 i 15000 mPa-s oraz od 0,5 do 1 części powidonu. Szczególnie korzystne jest stosowanie dla rdzeni o szybkim rozpadzie hydroksypropylometylocelulozy o lepkości od 5,2 do 7,0 mPa-s, a dla rdzeni o powolnym uwalnianiu hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 4000 mPa-s,

- środek zakwaszający wybrany spośród kwasów organicznych farmaceutycznie dopuszczalnych, znanych z właściwości łączenia z metalami i/lub posiadający działanie stabilizujące w stosunku do składnika aktywnego i/lub pozwalający wytworzyć środowisko kwaśne dogodne dla przedłużonego uwalniania składnika aktywnego z rdzeni hydrofilowych. Do kwasów takich należą kwas cytrynowy i kwas winowy, które w rdzeniach przeznaczonych do uwalniania szybkiego stosuje się w ilości od 0,5 do 2%, a w rdzeniach przeznaczonych do uwalniania przedłużonego maleinianu trymebutyny korzystnie od 10 do 20%, zwłaszcza w odniesieniu do zalecanego kwasu winowego;

- środek upłynniający, będący dwutlenkiem krzemu, bezwodnym lub uwodnionym, użytym w ilości od 0,75 do 2,5%;

- środek smarujący, wybrany spośród soli metalicznych kwasu stearynowego, z wyłączeniem innych środków proponowanych zazwyczaj do tego celu. Środek smarujący wybiera się więc spośród stearynianów wapnia lub magnezu. Zalecane stężenie tego ostatniego wynosi od 0,5 do 1,5%, a zwłaszcza 1%;

- ewentualnie środek ułatwiający rozpad wybrany spośród krospowidonu (poliwidon usieciowany), soli sodowej usieciowanej karboksymetylocelulozy, zwanej również „kroskar8

188 839 melozą sodową”, oraz karboksymetyloskrobi, która jest preferowana. Ewentualny charakter tego związku odpowiada ewentualnej potrzebie szybkiego uwalniania składnika aktywnego, co uzyskuje się przez szybki rozpad rdzeni po przejściu przez obszar policzkogaa-gardłowy. W tym celu, dla tabletek zwanych „o uwalnianiu natychmiastowym” stosuje się kbrbaksymetyloskrobię sodową w ilości od 1 do 5%, a korzystnie 2% dla uzyskania założonego rozpadu.

Błona powlekająca składa się zasadniczo ze środka błanotwórczega rozpuszczalnego w wodzie, wybranego spośród polimerów akrylowych lub celulozowych, takich jak hydroksyurouylometylaceldlaza o lepkości od 2,5 do 17,5 mPa-s, metyloceluloza, etyloceluloza, hydrokseurapylocelulaza, oraz z substancji wypełniającej umożliwiającej lepszą przyczepność błony do rdzenia, takiej jak laktoza lub celuloza mikrokrystaliczna.

Pomocnicze środki zmętniające i/lub barwiące są wybrane spośród tlenków żelaza i dwutlenku tytanu. Stosowane środki plastyfikujące są wybrane spośród glikoli polietylenowych o średnim ciężarze cząsteczkowym 3000 do 6000, glikolu propylenowego, gliceryny lub stearynianu paliaksylu 40 (monastearynian glikolu polioksyetylezawega zawierający 40 jednostek oksyetelezd).

Dla prowadzenia powlekania rdzeni według wynalazku można stosować mieszaninę związków w roztworze lub w zawiesinie w wodzie lub w rozpuszczalnikach farmaceutycznie dopuszczalnych, takich jak etanol, aceton lub ich mieszaniny z wodą. Jednakże lepsza jest mieszanina zawierająca wodną zawiesinę hydroksyprapylometyklcelulazy o lepkości od 2,5 do 17,5 mPa-s i dwutlenek tytanu, lub też mieszbzizb zawierająca wodną zawiesinę hydroksyurauylometyloceldloze o lepkości od 2,5 do 17,5 mPa-s, laktozę lub celulozę mikrokrystaliczną, glikol polietylenowy o ciężarze cząsteczkowym 4000, lub stearynian polioksylu 40 i dwutlenek tytanu. Jeszcze lepsze są mieszazizy, w których hydraksyuropylametylocelulaza ma lepkość od 5,2 do 7,0 mPa-s. Te ostatnie mieszaniny występują w handlu pod nazwą OPADRY® firmy Colorcon lub pod nazwą SEPIFILM® firmy Seppic. Użyte w ilości od 1,5 do 3% wagowych w stosunku do masy rdzenia, a zwłaszcza w ilości 2%, pozwalają uzyskać błonę o trwałości ograniczonej w czasie w środowisku policzkowo-gardłowym pozwalającej na podanie tabletki bez efektu goryczy, przy pełnym zachowaniu dostępności składnika aktywnego do dyspozycji biologicznej w wybranych warunkach uwalniania. Ponadto, powłoka nadana przez błonę w warunkach wynalazku doskonale zachowuje wyrzeźbienia rdzeni, wklęsłe lub wypukłe, charakterystyczne dla składnika aktywnego i jego uwalniania, które mogą w trakcie operacji powlekania niewłaściwymi kompozycjami ulegać wypełnieniu bądź erozji i w obu przypadkach spowodować ich nieczytelność.

Sposób wytwarzania tabletek według wynalazku polega w pierwszym etapie na sporządzeniu odpowiedniej kompozycji, a w drugim etapie na poddaniu jej ściskaniu dla otrzymania rdzeni, które następnie są powlekane.

Realizacja w praktyce sposobu wytwarzania tabletek na zywbzych „FLI”, dla których korzystne składniki opisano powyżej dla tabletek A, polega na:

i) sporządzeniu kompozycji

- w mieszalniku proszkowym lub w aparacie ze złożem fluidalnym miesza się maletrymebutyny, laktozę jednowodną, skrobię kukurydzianą wstępnie żelatynowaną, hydrokseurauylametylacelulozę i połowę kbrboksemeteloskrabi, następnie jednorodną mieszaninę granuluje się z kwasem winowym w roztworze wodnym i kalibruje wilgotne granulki,

- granulki suszy się w złożu fluidalnym lub w wentylowanej suszarce w temperaturze 60°C, następnie kalibruje na sicie o oczku od 1 do 1,5 mm, po czym miesza w mieszalniku proszkowym z drugą częścią kbrbaksymetyloskrobi( żelem 0rzemiozkawym i stearynianem magnezu;

ii) wytworzeniu rdzeni przez ściskanie granulek w pastylkarce obrotowej ze stemplami o rozmiarze odpowiednim dla uzyskania rdzeni o masie 200 lub 400 mg, dawkach mbleinianu trymebuteze odpowiednio 100 i 200 mg i twardości od 50 do 70N;

iii) turbinowym powleczeniu rdzeni zawiesiną powlekającą, w temperaturze zawartej między 35 i 45°C i w takich warunkach, aby uzyskana powłoka, o masie 4 mg dla rdzeni 200 mg i 8 mg dla rdzeni 400 mg, pokrywała je równomiernie.

188 839

Wprowadzenie do praktyki sposobu wytwarzania tabletek B nazywanych „FLP”, różniące się nieco od podanego powyżej, polega na: i) wytworzeniu kompozycji

- w mieszalniku proszkowym lub w aparacie ze złożem fluidalnym miesza się maleinian trymebutyny, laktozę jednowodną i kwas winowy, po czym jednorodną mieszaninę granuluje się z wodnym lub etanolowym roztworem powidonu, a następnie kalibruje się wilgotne granulki,

- granulki suszy się w złożu fluidalnym lub w wentylowanej suszarce w temperaturze zawartej między 45 i 60°C, kalibruje się na sicie o otworku od 1 do 1,5 mm, po czym miesza w mieszalniku proszkowym z hydroksypropylometylocelulozą, żelem krzemionkowym i stearynianem magnezu, ii) wytworzeniu rdzeni przez ściskanie granulek w pastylkarce obrotowej ze stemplami o rozmiarze odpowiednim dla uzyskania rdzeni o masie 747 lub 508 mg, zawierających odpowiednio 300 i 200 mg maleinianu trymebutyny, o twardości od 80 do 200N, iii) turbinowym powleczeniu rdzeni zawiesiną powlekającą w temperaturze zawartej między 35 i 45°C i w takich warunkach, aby powłoka, w ilości 15 mg dla rdzeni 747 mg i 10 mg dla rdzeni 508 mg, pokryła je równomiernie.

Otrzymane w ten sposób tabletki powlekane konfekcjonowane są następnie w blistery, słoiki z polipropylenu lub polietylenu o wysokiej gęstości itp.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład 1: tabletki powlekane o szybkim rozpadzie zawierające 100 mg maleinianu trymebutyny - forma nazwana „FLI”

Do mieszalnika proszkowego z odrzucaniem i wirowaniem wprowadza się:

- 10.400kg maleinianu trymebutyny,

- 7,4,8 kg laktozy jedno wodne,,

- 1,4,4 kg skrobi Μι1<^\ήζίΗΜ] wstępnie z^ebtyn^(^v^in^<jj,

- 0,208 kg ^^^l^olc^^m^^ttlk^^łr^ol?i

- 0,208 kg hydroksypropylometylocelulozy (6 mPa-s).

Jednorodną mieszaninę składników uzyskuje się przez mieszanie w ciągu 3 minut, po czym w tym samym aparacie, stosując element odpowiedni dla granulacji, mieszaninę zwilża się roztworem 0,208 kg kwasu winowego w 2,7 1 wody. Granulki kalibruje się na mokro w kalibratorze obrotowym, po czym suszy w złożu fluidalnym w 50°C do uzyskania wilgotności resztkowej poniżej 1%.

Następnie granulki kalibruje się na sicie o otworze oczka 1,5 mm, wprowadza do mieszalnika proszkowego typu zbiornika i dodaje się:

- 0,kC^2ϊkg karboksylnletyCoskrobi

- 0,016 6g żelu krzemionkowego

- 0,008kg stearynianu magnezu.

Całość miesza się w ciągu 20 minut przy niewielkiej szybkości (5 do 10 obrotów/minutę), po czym poddaje ściskaniu w obrotowej prasie wyposażonej w stemple o średnicy 8 mm. Otrzymane rdzenie mają następującą charakterystykę:

- średnia masa 200 mg ± 15 mg

- średnia twardość 60N ± 1 ON

- kruchość <1%

- czas rozpadu w wodzie w 37°C: maksimum 8 minut.

Następnie rdzenie powleka się turbinowo (przykładowo w aparacie typu „ultra coater aeromatic S2”) przez rozpylenie zawiesiny wodnej zawierającej hydroksypropylometylocelulozę (6 mPa-s), uwodnioną laktozę, dwutlenek tytanu i glikol polietylenowy 4000. W omawianym typie aparatu warunki operacji są następujące:

- temperatura wlotu powietrza: 50°C,

- natężenie przepływu zawiesiny powlekającej na wejściu: 30 g/minutę

- ciśnienie rozpylania: 2 bary

188 839

W temperaturze 35 do 45°C uzyskuje się jednolitą powłokę o masie 4 mg na tabletkę, której średnia masa końcowa wynosi 204 mg ± 15,3 mg, a skład jednostkowy jest następujący:

- maleinian trymebutyny	100,0 mg
- laktoza jednowodna	72,0 mg
- skrobia kukurydziana wstępnie żelatynowana	11,0 mg
- hydroksypropylometylncelulnza	2,0 m^g
- kecboktymetylnskrobie sodowa	4,0 mg
- kwas winowy	2,0 mg
- żel krzemionkowy	4,0 mg
- stearynian magnezu	2,0 mg
- mieszanina środków do powlekania	4,0 mg
składająca się z 0,93 mg Sydroksypropylnmetylnchlulozy 6 mPa-s, 1,4 mg laktozy

uwodnionej, 0,87 mg dwutlenku tytanu i 0,80 mg glikolu polietylenowego 4000.

Wstępne konfekcjonowanie tabletek prowadzi się w kształtowanych termicznie płytkach (glin-polichlorek winylu).

Identyczny sposób postępowania stosuje się do tabletek „FLI” zawierających 200 mg maleinianu trymebutyny. Wprowadzona modyfikacja polega na wyposażeniu obrotowej prasy ściskającej w stemple odpowiednie dla uzyskania rdzeni o średniej masie 400 mg, co w warunkach przykładu prowadzono ze stemplami o średnicy 11 mm. Rdzenie te są następnie po wlekane mieszaniną środków powlekających, w ilości 8 mg na rdzeń, dla uzyskania tabletek o średniej masie 408 mg

Przykład 2: tabletki powlekane o uwalnianiu przedłużonym, zawierające 300 mg mateinia^ trymebutyny - forma zwana „FL”

Do aparatu ze złożem fluidalnym typu „Aeromatic” wprowadza się:

- 10,500 kg maleinianu trymebutyny

- 2,100 kg laktozy jednowodnej

- 4,200 kg kwasu winowego.

Po ujednnrodnieniu dodaje się stopniowo 2,000 kg wodnego roztworu powidonu o stężeniu 21% (w/v) i kontynuuje mieszanie w ciągu 16 minut. Otrzymane granulki suszy się w temperaturze 60°C do momentu, gdy resztkowa solwαtecjαi oznaczona za pomocą termowagi, będzie niższa od 0,6%. Granulat kalibruje się następnie na sicie o otworze oczka 1,5 mm, po czym wprowadza do mieszalnika proszkowego z odrzucaniem i wirowaniem i dodaje się 4,200 kg atnmiznwanej laktozy, 4,200 kg hydroksypropylometylocelulozy 4000 mPa-s, 262,5 g żelu krzemionkowego i 262,5 g stearynianu magnezu. Całość miesza się w ciągu 2 minut, po czym poddaje ściskaniu w obrotowej prasie ściskającej.

Uzyskane rdzenie mają następującą charakterystykę:

- średnia masa 747 mg ± 30 mg

- średnia twardość 180N + 20N

- kruchość <1%

Rdzenie te powleka się następnie turbinowo jak opisano w przykładzie 1 wodną zawiesiną zawierającą hydroksypropylnmetylocelulozę (6 mPa-s) i dwutlenek tytanu, uzyskując jednorodną powłokę o masie 15 mg na tabletkę której średnia masa końcowa wynosi 762 mg ± 30 mg i której skład jest następujący:

- meleiniae trymebutyny	300,0 mg
- laktoza jednnwndna	180,0 mg
- kwas winowy	120,0 mg
- poliwidon	12,0 mg
- Sydroksypropylnmetylnceluloze	120,0 mg
- żel krzemionkowy	7,5 mg
- stearynian magnezu	7,5 mg
- mieszanina środków powlekających	15,0 mg
składająca się z 11,5 mg hydroksypropylnmhtylncelulozy 6 mPa-s i 3,5 mg dwutlenku

tytanu.

188 839

Tabletki konfekcjonuje się w kształtowane termicznie płytki lub w słoiki, w zależności od ich zastosowania i warunków przechowywania.

Wariant tego sposobu postępowania polega na wyposażeniu obrotowej prasy ściskającej w stemple dostosowane do uzyskiwania rdzeni o średniej masie 508 mg, zawierających 200,0 mg maleinianu trymebutyny. Rdzenie powleka się mieszaniną środków powlekających, w ilości 10,0 mg na rdzeń, dla uzyskania gotowych tabletek o średniej masie 518,0 mg. Badania

Przeprowadzone badania obejmowały:

- badanie trwałości fizycznej i chemicznej tabletek powlekanych o uwalnianiu szybkim lub przedłużonym według wynalazku,

- badanie porównawcze tabletek powlekanych o uwalnianiu szybkim według wynalazku z tabletkami znajdującymi się w sprzedaży.

Z wyjątkiem określenia wyglądu, badania dotyczące kryteriów fizycznych prowadzono według odpowiednich procedur z Farmakopei Europejskiej. Były to następujące badania:

- rozpadu (F. Eur. V.5.1.1)

- rozpuszczania (F. Eur. V.5.4.1),

- kruchości (F. Eur. V.5.8.2.-l),

- twardości (F. Eur. Y.5.8.3.-1).

Badania trwałości chemicznej maleinianu trymebutyny prowadzono przez oznaczenie kwasu 3,4,5-trimetoksybenzoesowego (ATMB), który jest produktem hydrolizy składnika aktywnego. Oznaczenie to prowadzono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC - F. Eur. V.6.20.4), z kolumną 125 mm z nośnikiem typu Lichrospher 60 RP select B Merck, stosując eluowanie mieszaniną buforu fosforanowego pH 3,6 i acetonitrylu, przy czym oznaczenie spektrofotometryczne prowadzono przy 220 nm.

Badania trwałości

Przy konfekcjonowaniu w kształtowane termicznie płytki (PCV - aluminium) lub w słoiki z polipropylenu, badane powlekane tabletki „FLI” i „FLP” przechowywano w ciągu 6 miesięcy w suszarkach w 40°C ± 4°C, w atmosferze bezwodnej lub wilgotności względnej (WW) 75% ± 5%. Rezultaty tych badań przedstawiono w tabelach poniżej.

1) Trwałość tabletek FLI

Badania prowadzono po 6 miesiącach przechowywania tabletek w 40°C ± 4°C, w atmosferze wilgotności względnej 75% ± 5%.

Kryteria przyjęte w tym badaniu były następujące:

- odnośnie do trwałości fizycznej: wygląd, czas rozpadu, twardość, kruszenie się i próba rozpuszczenia składnika aktywnego,

- odnośnie do trwałości chemicznej: oznaczenie ATMB.

	Czas zerowy	Czas 6 miesięcy 40°C + 75% W W
Trwałość fizyczna
- wygląd	biały	białawy
- twardość	79 N	82 N
- kruszenie się	1,27%	0, 69%
- czas rozpadu	7 do 9 min	10 do 12 min
- próba rozpuszczenia 10 min	25%	20,7%
- próba rozpuszczenia 20 min	100,3%	96,9%
- próba rozpuszczenia 30 min	100,9%	101,8%
Trwałość chemiczna	0,01%	0,10%
- % ATMB

2) Trwałość tabletek FLP

188 839

Badania prowadzono po 6 miesiącach przechowywania tabletek w 40°C ± 4°C w środowisku bezwodnym i w atmosferze wilgotności względnej 75% ± 5%.

Przyjęto następujące kryteria dla badania:

- odnośnie do trwałości fizycznej: wygląd i próbę rozpuszczenia,

- odnośnie do trwałości chemicznej składnika aktywnego: oznaczenie ATMB.

	Czas zerowy	Czas 6 miesięcy
40°C	40°C + 75% WW
Trwałość fizyczna
- wygląd	biały	białawy	białawy
- rozpuszczanie t godz	7,6%	7,3%
4 godz	25,8%	27,7%
8 godz	49,0%	54,8%
Trwałość chemiczna
- % ATMB	0, 09%	0,!0%	0,,5%

Próby te, prowadzone w ostrych warunkach przechowywania, dowodzą znakomitej trwałości tabletek z wynalazku.

Jeśli chodzi o tabletki „FLI”:

- trwałość fizyczna okazała się bardzo dobra, zwłaszcza przy wzięciu pod uwagę kryterium charakteryzującego cel wynalazku, jakim jest uniknięcie przedwczesnego rozpadu tabletki i, w związku z tym, rozpuszczania składnika aktywnego. W praktyce, po 6 miesiącach obserwuje się niewielkie wydłużenie czasu rozpadu (około 3 minuty), co odpowiada niewielkiemu zmniejszeniu szybkości rozpuszczania maleinianu trymebutyny,

- trwałość chemiczną uważa się również za wystarczającą.

Powstawanie 0,09% ATMB odpowiada stosunkom ciężarów cząsteczkowych przy . . 0,09x503,3 _Λ„,_η/ , . . , rozkładzie-— =—= 0,21 % maleinianu trymebutyny.

(ATMB - c.cz.=2,2,2; maleinian trymebutyny - c.cz.=503,5)

Jeśli chodzi o tabletki „FLP”:

- trwałość fizyczna jest bardzo dobra przy wzięciu pod uwagę kryterium rozpuszczania, które jest podstawowe dla form o uwalnianiu przedłużonym,

- trwałość chemiczna również jest dobra przy wzięciu pod uwagę, że tworzenie 0,06% ATMB odpowiada rozkładowi 0J4% maleinianu trymebutyna.

Pcóby porównawcze

Dla wykazania znaczących korzyści płynących z formy powlekanej według wynalazku, przeprowadzono próby porównawcze tabletek otrzymanych w przykładzie ł i tabletek znajdujących się w sprzedaży, zawierających ,00,0 mg maleinianu trymebutyny.

Odnośnie do tych ostatnich, informacja o rodzaju środków pomocniczych w obu produktach znajduje się w słowniku wyrobów farmaceutycznych „Vidal”:

- tabletki „D”: laktoza, mannitol, sacharoza, glikol polietylenowy 6000, stearynian magnezu, żelatyna, skrobia pszeniczna, żel krzemionkowy;

- tabletki „T”: laktoza, hypromeloza( kroskal'meloza( stearynian magnezu.

Tabletki z przykładu , zostały porównane z tabletkami „D” i/lub „T” pod względem, z jednej strony, uwalniania składnika aktywnego i, z drugiej strony, trwałości chemicznej, wyrażonej przez hydrolizę maleinianu tlamebutyny, oceniana z kolei przez oznaczenie kwasu 3,4,5-trimetoksabeezoesowego (ATMB) po przechowywaniu w ciągu 6 miesięcy w 40°C przy 75% wilgotności. Rezultaty przedstawiono w tablicach poniżej.

188 839

Badanie porównawcze rozpuszczania

	Przykład 1	Tabletka „D”	Tabletka „T”
% rozpuszczenia
- 10 min	23,0%	26,0%	83,3%
- 20 min	101,2%	50,4%	98,7%
- 30 min	101,7%	69,2%	98,6%
- 45 min	-	92,9%	-
- 60 min	-	98,0%	-

Badanie porównawcze trwałości

	Badanie: 6 miesięcy - 40°C - 75% WW
Przykład 1	Tabletka „D”	Tabletka „T”
% ATMB	0,10%	0,45%	0,70%
% rozkładu składnika aktywnego (*)	0,23%	106%	1,66%

(*) względny % rozkładu obliczony w stosunku do ciężarów cząsteczkowych ATMB (212,2) i maleinianu trymebutyny (503,5), nie uwzględniający ATMB obecnego w czasie To. Próby te wykazały ulepszenia niesione przez tabletkę powlekaną według wynalazku:

- badanie rozpuszczalności udowadnia ograniczoną w czasie skuteczność powłoki, dzięki której praktycznie całkowite uwolnienie składnika aktywnego zachodzi między 10 i 20 minutami, podczas gdy dla tabletek „D” pełne uwolnienie uzyskuje się po 60 minutach, a dla tabletek „T” uwolnienie to jest praktycznie całkowite przed upływem 10 minut. Rezultaty te wskazują że uwalnianie składnika aktywnego z tabletek „D” następuje powoli i ze znacznym opóźnieniem, dzięki czemu unika się goryczy w ustach, podczas gdy przeciwnie, tabletki „T” uwalniają maleinian trymebutyny zbyt szybko, czego konsekwencjąjest pojawienie się trwałej goryczy w ustach;

- badanie trwałości chemicznej wykazuje, że globalnie rozkład maleinianu trymebutyny jest odpowiednio 4 i 6 razy większy w tabletkach „D” i „T” niż w tabletkach z wynalazku według przykładu 1.

188 839

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Powlekana tabletka maleinianu trymebutyny przeznaczona do podawania drogą doustną, znamienna tym, że obejmuje:

- rdzeń zawierający od 30 do 60% maleinianu trymebutyny i, jako środki pomocnicze, od 15 do 45% jednego lub kilku środków rozcieńczających, od 2,5 do 25% jednego lub kilku środków wiążących, od 0,5 do 25% jednego lub kilku środków zakwaszających, ewentualnie od 1 do 5% jednego lub kilku środków ułatwiających rozpad oraz środki o użyteczności technicznej, mianowicie od 0,5 do 5% środka upłynniającego i od 0,25 do 2,5% środka smarującego,

- powłokę rozpuszczalną w wodzie, o skuteczności ograniczonej w czasie, lecz wystarczającej dla ochrony rdzenia przed rozpadem i przedwczesnym uwalnianiem składnika aktywnego w środowisku jamy ustnej, stanowiącą od 1 do 5% wagowych matrycy i zawierającą jeden lub kilka środków błonotwórczych rozpuszczalnych w wodzie, jeden lub kilka środków zmętniających i ewentualnie jeden lub kilka środków plastyfikujących.
2. Powlekana tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że środkiem zakwaszającym jest kwas winowy w ilości od 0,5 do 2% dla rdzeni o szybkim uwalnianiu maleinianu trymebutyny i od 10 do 20% dla rdzeni o uwalnianiu przedłużonym.
3. Powlekana tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że powłoka jest wybrana spośród mieszaniny hydroksypropylometylocelulozy o lepkości zawartej między 2,5 i 17,5 mPa-s i dwutlenku tytanu oraz mieszaniny zawierającej hydroksypropylometylocelulozę o lepkości zawartej między 2,5 i 17,5 mPa· s, laktozę lub celulozę mikrokrystaliczne, glikol polietylenowy o ciężarze cząsteczkowym 4000 lub stearynian polioksylu 40 i dwutlenek tytanu.
4. Powlekana tabletka o szybkim rozpadzie, według zastrz. 1, znamienna tym, że skład procentowy dla rdzeni 200 & 400 mg wynosi:

i) rdzeń

- maleizibn tremebutyzy 50,00% - laktoza j ednowodna 36,00% - skrobia kukurydziana 7,00% - hydrokseurauelametyloceluloza (6 mPa-s) 1,00% - karboksymetyloskrobia sodowa 2,00% - kwas winowy 1,00% - żel krzemionkowy 2,00% - stearynian magnezu 1,00%

ii) powłoka 2,00°/» w stosunku do masy rdzenia kompozycji zawierającej hydroksypropylometylocelulozę (ómPa · s), laktozę, glikol polietylenowy 4000 i dwutlenek tytanu, lub, ąltematywnie, hydroksypropylometylocelulozę (6 mPa-s), celulozę mikrokrystaliczną, stearynian polioksylu 40 i dwutlenek tytanu.
5. Powlekana tabletka o uwalnianiu przedłużonym, według załstg.l, zn amienna eym, że skład procentowy dla rdzeni 747,00 & 508,00 mg wynosi:

i) rdzenie

- maleinian trymebutyny 39,37%

- lbktozajednawadna 23,60%

- hydroksyurouylometylocelulazb (4000 mPa-s) 15,75%

- kwas winowy 15,75%

- powidon 1,57%

- żel krzemionkowy 1,00%

- stearynian magnezu 1,00%

188 839 ii) powłoka 2% wagowych w stosunku do masy rdzenia kompozycji zawierającej hydroksypropylometylocelulozę (6 mPa-s) i dwutlenek tytanu, lub, alternatywnie, hydroksypropylometylocelulozę (6 mPa-s), laktozę, glikol polietylenowy 4000 i dwutlenek tytanu.
6. Sposób wytwbrwrnia tabltUak powlekaowl! określonkch w zcstrz. 1, znanoenny tym, że polega na:

i) sporządzeniu mieszaniny składników rdzenia przez

- zmieszanie meleintanu trymebutyny i środków pomocniczych w mieszalniku proszkowym lub w aparacie ze złożem fluidalnym, następnie granulowanie jednorodnej mieszaniny ze środkiem zakwaszającym w roztworze wodnym i kalibrowanie wilgotnych granulek,

- suszenie granulek w złożu fluidalnym lub w wentylowanej suszarce w 60°C, następnie kalibrowanie ich i mieszanie w mieszalniku proszkowym z żelem krzemionkowym i stearynianem magnezu, ii) wytworzeniu rdzenia przez ściskanie granulek w pattylkαcce obrotowej ze stemplami o odpowiednim rozmiarze, iii) powleczeniu rdzeni turbinowe zawiesiną powlekającą, w temperaturze zawartej między 35 i 45°C i w takich warunkach, aby powłoka, w ilości 2% w stosunku do ich masy, pokrywała je równomiernie.