KR20000029866A

KR20000029866A - 코팅된트리메부틴말레에이트정제

Info

Publication number: KR20000029866A
Application number: KR1019997001031A
Authority: KR
Inventors: 루트피 벵께루르; 베르나르 도아
Original assignee: 다비 칸떼; 파르케-다비
Priority date: 1996-08-07
Filing date: 1997-07-11
Publication date: 2000-05-25
Also published as: EP0942718A1; PL188839B1; MX9706053A; ES2244002T3; EA199900102A1; PT102031A; MXPA98010007A; AR008820A1; CZ37699A3; TNSN97134A1; CN1226162A; IT1294671B1; ES2130081B1; CA2256751A1; HU228040B1; BR9711032B1; ATE300297T1; PT102031B; KR100539642B1; EA001506B1

Abstract

본 발명은 30 내지 60 %의 트리메부틴 말레에이트, 코어를 제조하는데 적절한 캐리어 및 유효 성분의 안정성 및 방출을 향상시키는 캐리어를 함유하는 코어, 및 일시적이기는 하지만 입안에서의 코어의 붕해 및 유효 성분의 조기 방출을 방지하는데 충분히 효과적인 수용성 임시 코팅을 포함하는, 경구 투여용 코팅된 트리메부틴 말레에이트 정제에 관한 것이다.

Description

코팅된 트리메부틴 말레에이트 정제 {Coated Trimebutine Maleate Tablet}

트리메부틴 또는 2-디메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트는 말초 엔세팔린성 수용체, 특히 소화와 관련된 것에 작용하는 것으로 공지된 최초의 약물이다. 이것은 소화 운동 기능의 조절 물질이다. 트리메부틴을 그 자체로서 또는 말레산과의 염으로서 정제, 주사 용액, 좌약 형태 및 경구 투여용 현탁액으로 제조하기 위한 분말 형태로 제공한다.

국제적으로 판매되고 있는 이러한 다양한 약제학적 투여 형태는 소화관 및 담즙관의 기능 장애와 관련된 통증의 치료 및 기능적 장 장애와 관련된 통증 및 불괘감을 치료하는데 투여된다.

경구 투여가능한 형태는 통원 치료에 특히 적절하다. 정제 및 과립 또는 분말도 실질적으로는 경구 투여용 현탁액을 제조하기 위한 형태이다.

트리메부틴 말레에이트는 이러한 경구 투여 형태를 제조하는데 통상적으로 사용되는 유효 성분이며, 하루 투여량은 성인에 있어서 300 내지 600 ㎎이다. 이러한 생성물은 물 중에서 결정화시켜 얻어지며, 105 내지 106 ℃에서 용융된다. 트리메부틴 말레에이트의 25 ℃에서의 수용해도는 약 1 %(중량/부피)인 반면, 트리메부틴 염기는 수불용성이다.

트리메부틴은 화학적으로는, 가수분해 반응 또는 관련된 반응을 촉진시키는 제제에 민감한 벤조에이트 형태의 에스테르이다. 이러한 제제는 특히 물, 저급 알코올과 같은 반응성 용매, 온도, 빛, 다양한 촉매, 특히 알칼리 금속 함유 및 알칼리 토금속 함유 촉매를 포함한다. 트리메부틴을 가수분해시키면 다른 부산물 중에서도 특히 3,4,5-트리메톡시벤조산이 생성되고, 이를 정량 분석함으로써 그의 화학적 안정성을 다양한 저장 조건하에 평가할 수 있다.

이외에도, 말레산은 푸마르산으로 이성질화되려는 성향의 결과로서 그의 산 함량은 말레산의 경우 보다 낮다. 이러한 산은 트리메부틴과 함께 염으로 형성될 때 낮은 수용해도의 트리메부틴 푸마레이트를 생성시킨다.

더우기, 중성에 가까운 pH의 수용액 중에서 양으로 하전되는 많은 화합물과 유사하게, 경구로 투여된 트리메부틴 말레에이트는 구강내 및 구강 점막상에서 생성물의 전술된 치료와 관련하여 결국 불량한 순응성을 야기할 수 있는 강한 쓴맛 및 지속적 떫은 감각을 유발한다. 이렇게 쓴맛은 특히 약물을 삼킨 직후의 거의 즉각적인 생체 이용성을 의미하는 급속 치료 효과를 필요로 하는 경우에 특히 불리하다. 이러한 문제의 실체의 예시로서, 프랑스에서 판매되는 정제 형태의 두 제품 중 하나에는 "정제를 깨물지 말고 물 한잔으로 삼켜야 한다"고 적혀있다 ("Vidal" Dictionary of Pharmaceutical Specialities - 1996 ed.).

현재까지 종래 기술은 기재된 문제들을 극복하려는, 즉 약물의 제조 및 저장시의 트리메부틴 말레에이트의 안정성을 제공하고, 치료 효과는 지연시키지 않은채 생성물에 의해 유발되는 구강내 쓴맛을 차폐하거나 감소시키려는 단지 부분적이고 불완전한 시도만을 보고하고 있다.

분말 형태에 관해서, 1981년 5월 8일자로 공고된 프랑스 특허 FR 2,468,364호에는 약제학상 활성 화합물을 함유하고 벽이 에틸셀룰로오스로 된 미세캡슐의 제조 방법이 기재되어 있는데, 시클로헥산 중에서 수행되며 상 분리 유도제, 바람직하게는 인지질 부류를 포함한다. 한 예로서 트리메부틴 말레에이트의 미세캡슐을 제조하고, 특성의 하나로서 쓴맛의 여부를 평가한다.

하기 특허는 시클로헥산 중에서 수행하는 이러한 동일 방법에 따라, 미세캡슐의 특질을 개선시키는 것에 관한 것이다.

- 1982년 12월 3일자로 공고된 프랑스 특허 FR 2,506,613호에는 벽이 에틸셀룰로오스 및 수불용성이지만 산 매질중에서는 가용성인 중합체로 구성된, 위장 매질 중에서의 생성물의 속방출을 목적으로 하는 미세캡슐이 기재되어 있다. 혼합되는 트리메부틴 말레에이트의 양은 15 %를 넘지 않으며, 인공 위장 매질 중에서 생성물의 50 %가 17 분 후에 방출된다.

- 또한, 1983년 4월 13일자로 공고된 유럽 특허 EP 0 076 515호도 벽이 에틸셀룰로오스 및 수용성 및(또는) 산 매질 중에서 가용성인 중합체로 구성된, 위장 매질에서의 속방출을 제공하는 미세캡슐에 관한 것이다. 포함되는 생성물의 양은 12 % 이하이고, 이것의 약 50 %가 10 내지 20 분내에 방출된다.

- 또한, 1983년 4월 13일자로 공고된 유럽 특허 EP 0 076 428호도 벽이 에틸셀룰로오스 및 물 중에서 "팽창가능한" 중합체로 구성된, 전술한 특허와 동일한 대상에 관한 것이다. 그들은 약 10 %의 유효 성분를 함유하고, 그것의 50 %가 인공 위장 매질 중에서 4 내지 25 분내에 방출된다.

- 1984년 1월 25일자로 공고된 유럽 특허 EP 0 099 109호에는 이로운 것으로 명시된 특정 상 분리 유도제를 사용하는 미세캡슐의 제조 방법이 기재되어 있다.

이러한 일련의 특허를 통해, 출원인들은 쓴맛을 차단하기 위해 트리메부틴 말레에이트를 함유하는 분말을 코팅된 상태로 제조하는 것을 목적으로 하는 반면, 제안된 미세캡슐로부터 유효 성분의 속방출을 얻기 위해 시도하고 있음이 명백하다. 이러한 목적은 불완전하게 성취된 것으로 보이며, 이는 한편으로는 이렇게 복잡하고 경제적으로 불만족스러운 방법이 가연성 용매이고 제거하기 어려우며 보건 당국에 의해 엄격한 제한하에 잔류 용매로서 처리되는 시클로헥산을 사용하기 때문이며; 다른 한편으로는, 트리메부틴 말레에이트의 양을 20 % 미만으로만 함유하는 결과를 낳고, 트리메부틴 말레에이트의 하루 권장 투여량이 300 내지 600 ㎎임을 고려할 때 환자가 과량의 약물을 복용하는 것이 필요하며, 이는 부형제가 유효 성분보다 4배 많이 함유되어 있기 때문이다.

1996년 2월 13일자로 공개된 일본 특허 출원 JP 80 40 885호에는 과립의 혼합물로 구성된 제제가 기재되어 있으며, 트리메부틴 말레에이트를 함유하는 과립의 경우에는 쓴맛이 수불용성 중합체 및 소수성 염을 사용하는 과립화에 의해 실제적으로 감소된다. 한 예로서, 트리메부틴 말레에이트를 포함하는 과립도 20 %의 유효 성분, 3 %의 불용성 중합체 및 5 %의 소수성 염, 즉 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트를 함유한다. 이러한 과립에서의 트리메부틴 말레에이트의 방출 속도 및(또는) 안정성에 관해서 결과를 언급하지 않고 있다.

트리메부틴 말레에이트의 경구 투여용으로 의도되는 정제에 관해서, 1990년 6월 29일자로 공고된 프랑스 특허 FR 2,640,876호에는 유효 성분으로서 2-디메틸아미노-2-페닐-1-부틸 3,4,5-트리-메톡시벤조에이트 말레에이트를 포함하는 코팅되지 않은 정제 형태의 약제학적 조성물이 개시되어 있는데, 이는 이러한 유효 성분이 조성물의 35 내지 45 중량%를 차지하고, 15 내지 20 중량%를 차지하는 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 친수성 다공성 매트릭스 중에 균일하게 분산되어 있으며, 이외에도 20 내지 25 중량%의 수용성 희석제 및 10 내지 20 중량%의 타르타르산을 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따라, 유효 성분의 분해의 동력학은 제로 차수에 가까운 30 분 내지 8 시간이고, 생성물의 약 50 %가 8 시간 후에 방출된다. 이러한 정제, 특히 높은 투여량을 포함하는 것은 단지 일부 환자에서 삼키기 힘들 수 있으며, 이러한 조건하에 의도하지 않은 구강 내에서의 연장된 접촉 시간은 불쾌하고 잔존하는 쓴맛을 필연적으로 유발시킴에 유의해야 한다.

1991년 12월 6일자로 공개된 일본 특허 출원 JP 73574/1990호는 프랑스 특허 FR 2 640 876호의 것과 매우 유사한 고체 제제 및 경구 투여로 의도되는 트리메부틴 말레에이트 정제에 관한 것이고, 여기에는 말레에이트 100 ㎎ 당 0.1 내지 20 ㎎의 유기산이 생성물의 분해를 상당히 억제하며, 마그네슘 스테아레이트가 부분적으로 분해된다고 기재되어 있다. 적절한 산은 타르타르산 또는 시트르산이며, 제제가 압착을 위해 윤활제로서 금속 (마그네슘 또는 칼슘) 스테아레이트를 포함하는 것으로 기재되어 있다.

본 발명은 경구 투여용으로 사용되는 개선된 필름 코팅된 트리메부틴 말레에이트 정제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

특히 본 발명은 어떠한 경우에도 치료에 관련한 환자의 적절한 순응성에 결과적으로 불리한 쓴맛 효과를 잔존시키지는 않으면서 신속하거나 지연된 생체 이용성을 위해 트리메부틴 말레에이트 치료 유효량을 투여할 수 있게 하는 신규한 정제에 관한 것이다.

종래 기술에 기재된 바와 같은 미해결 문제를 극복하였으므로, 30 내지 60 %의 트리메부틴 말레에이트, 코어를 제조하는데 적절한 부형제 및 유효 성분의 안정성과 방출에 적절한 부형제를 포함하는 코어, 및 일시적이기는 하지만 코어의 붕해 및 구강 매질 중에서 유효 성분의 조기 방출을 방지하는데 충분히 유효한 수용성 필름 코팅을 포함하는 것을 특징으로 하는 본 발명은 환자에 이롭고, ＜청구항 1＞을 특징으로 하는, 그 실체가 경구 투여용으로 의도되는 신규하고 개선된 트리메부틴 말레에이트 정제이며 기술적으로 단순하고 경제적으로 유리한 접근법이다.

본 명세서에 기재되는 바와 같이, 본 발명의 주요 일면은 트리메부틴 말레에이트 치료 유효량을 경구 투여하기 위한 신규한 정제에 관한 것이고, 이것의 생체 이용성은 신속하거나 지연될 수 있지만, 어떠한 경우에도 환자가 사용할 때 혐오감을 발생시키는 구강내의 어떠한 잔존하는 쓴맛을 유발하지는 않는다. 이러한 정제는 내성을 나타내며, 월등한 물리적 안정성은 정제를 위해한 저장 조건 (온도, 습도 등)하에 가장 다양한 포장 (블리스터 (blister) 팩, 병중의 벌크 등) 형태로 만들 수 있게 한다.

이외에도, 본 발명의 중요한 일면은 이러한 정제 형태로 제조되고 심지어는 가혹한 조건하에 저장되는 트리메부틴 말레에이트의 월등한 화학적 안정성에 관한 것이고, 그에 의해 환자에 안전하고 확실한 치료 이익을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일면은 그러한 정제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 일면은 정제의 코어를 제조하는데 적절한 조성물에 관한것이고, 이는 주요 구성 성분을 정량 및 정성적으로 변화시켜 유효 성분을 속방출 또는 서방출시킬 수 있는 것을 특징으로 한다.

일반적으로, 정제의 필름 코팅은 산업적 제조 및 환자에 의한 사용에 모두 유익하다. 따라서, 제조 측면에 관해서는 필름 코팅된 투여 형태는 기계적 부식에 덜 민감하여 분진을 덜 발생시키고, 결과적으로 전술한 약물간 오염을 감소시키는 것으로 알려져 있고; 이외에도, 필름 코팅이 정제의 즉석 포장, 특히 블리스터 팩을 유리하게 하는 것으로 알려져 있다. 환자에 의한 사용에 있어서는 필름 제조 혼합물에 의해 제공되는 윤기있거나 광택있는 필름 코팅의 감촉은 코팅되지 않은 정제가 구강 점막에 부착되는 것을 방지하여 삼키기 쉽게 만든다.

이러한 공지된 이점 외에도, 본 발명의 정제에 의해 제공되는 개선점은 본 명세서의 후반부에 상세히 설명되어 있으며, 시판중인 두 제품과 비교하여 유효 성분의 방출 시험 및 물리적 및 화학적 안정성 시험에 대해 설명되어 있다.

넓은 의미에서의 본 발명의 목적을 위해, 정제는 코어가 30 내지 60 중량%의 트리메부틴 말레에이트 및 부형제로서 15 내지 45 중량%의 1종 이상의 희석제, 2.5 내지 25 중량%의 1종 이상의 결합제, 0.5 내지 25 중량%의 1종 이상의 산성화제, 임의로는 1 내지 5 중량%의 1종 이상의 붕해제, 보조제로서 즉 0.5 내지 5 중량%의 활주제 및 0.25 내지 2.5 중량%의 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하며, 상기 코어가 정제의 1 내지 5 중량%를 차지하는 필름으로 코팅되며, 필름의 조성은 1종 이상의 수용성 필름 형성제, 1종 이상의 불투명화제 및 임의로는 1종 이상의 가소제를 포함하는 것을 특징으로 한다.

보다 구체적으로는, 코어의 조성은 하기 성분을 포함한다:

- 미결정형 또는 분말 형태의 셀룰로오스, 만니톨, 전분 및 보다 특히 락토오스 (특히 수화물 형태)로부터 선택된 1종 이상의 희석제 20 내지 40 %를 포함한다.

- 미결정형 셀룰로오스, 약제학상 허용되는 등급의 젤라틴, 메틸셀룰로오스 및 예비 젤라틴화된 전분으로부터 선택된 1종 이상의 결합제 2.5 내지 25 %를 포함한다. 포비돈, 예비 젤라틴화된 옥수수 전분 및 점도가 2.5 내지 15,000 mPa.s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다. 특히, 급속 붕해를 목적으로 하는 바람직한 코어용으로는 정제의 5 내지 10 %를 차지하는 혼합물이 옥수수 전분 5 내지 10 부 및 점도가 2.5 내지 17.5 mPa.s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.5 내지 2 부로 이루어지는 반면에, 유효 성분의 서방출을 목적으로 하는 코어용으로는 점도가 1,500 내지 15,000 mPa.s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 내지 15 부 및 포비돈 0.5 내지 1 부로 이루어진 혼합물이 정제의 15 내지 20 %로 사용된다. 급속 붕해를 제공하는 코어용으로는 점도 5.2 내지 7.0 mPa.s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하고, 서방출을 제공하는 코어용으로는 점도가 4,000 mPa.s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

- 산성화제는 금속을 격리시키고(시키거나) 유효 성분에 미치는 안정화 효과를 갖고(갖거나) 서방출을 목적으로 하는 친수성 코어로부터의 유효 성분의 방출에 유리한 산성 환경의 생성물을 가능하게 하는 그의 특성에 대해 공지된 약제학상 허용되는 유기산으로부터 선택된다. 이러한 산은 급속 붕해를 목적으로 하는 코어용으로는 0.5 내지 2 %로 사용되는 시트르산 및 타르타르산이고, 트리메부틴 말레에이트의 서방출을 목적으로 하는 바람직한 코어용으로는 10 내지 20 %로 사용하는 것이 바람직하고, 특히 타르타르산이 바람직하다.

- 활주제는 무수 또는 수화된 실리카겔이며 0 75 내지 2.5 %로 사용한다.

- 윤활제는 스테아르산의 금속염으로부터 선택되고, 이러한 목적을 위해 다른 통상의 제제는 제외한다. 따라서, 윤활제는 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된다. 마그네슘 스테아레이트가 바람직하며, 0.5 내지 1.5 %, 구체적으로는 보다 특히 1% 농도로 사용한다.

- 붕해제는 임의로는 크로스포비돈 (가교 결합된 포비돈), 가교 결합된 카르복시메틸셀룰로오스의 나트륨염 ("크로스카르멜로오스 나트륨"으로도 공지되어 있음) 및 바람직한 카르복시메틸 전분으로부터 선택된다. 이러한 제제의 임의의 특성은 적절한 경우에 유효 성분을 속방출시킬 필요에 상응하는데, 이는 유효 성분이 급속히 구강 인두 영역을 통과한 후의 코어의 급속 붕해에 의해 얻어진다. 이러한 목적을 위해, 소위 "속방출" 정제에 대해서는 소듐 카르복시메틸 전분을 1 내지 5 %, 바람직하게는 2 %로 사용하여 필요한 붕해 특성을 얻는다.

코팅 필름에 관해서는, 후자는 실질적으로는 아크릴계 중합체 및 점도가 2.5 내지 17.5 mPa.s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 중합체로부터 선택된 수용성 필름 형성제; 필름이 코어에 보다 양호하게 부착되도록 하는 락토오스 또는 미결정형 셀룰로오스와 같은 충전재로 이루어진다. 불투명화제 및(또는) 추가의 발색제는 산화철 및 이산화티타늄으로부터 선택된다. 사용할 수 있는 가소제는 평균 분자량이 3000 내지 6000인 마크로골, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 폴리옥실 40 스테아레이트로부터 선택된다. 본 발명에 따라 코어를 필름 코팅하기 위해, 화합물을 물 중의 또는 에탄올, 아세톤 또는 그의 물과의 혼합물과 같은 약제학상 허용되는 용매 중의 용액 또는 현탁액으로 혼합할 수 있다. 그럼에도 불구하고 바람직한 것은 점도가 2.5 내지 17.5 mPa.s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 이산화티타늄의 수성 현탁액으로 이루어진 혼합물이거나, 점도가 2.5 내지 17.5 mPa.s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 락토오스 또는 미결정형 셀룰로오스, 분자량이 4000인 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리옥실 40 스테아레이트 및 이산화티타늄의 수성 현탁액으로 이루어진 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 5.2 내지 7.0 mPa.s인 혼합물이고; 그러한 특히 적절한 혼합물은 등록상표 오파드라이 (OPADRY) (Colorcon사 제조) 또는 등록상표 세피필름 (SEPIFILM) (Seppic사 제조)으로 시판되고 있으며; 그들은 코어 중량에 대해 1.5 내지 3 중량%, 구체적으로는 2 중량%로 얻을 수 있게 하고, 구강 식도 매질 중에서 일시적으로 내성인 필름은 정제를 후자용으로 선택된 방출 조건하에 유효 성분의 생체 이용성은 유지시키면서 쓴 효과없이 투여할 수 있게 한다. 더우기, 본 발명의 조건하에 필름에 의해 제조된 필름 코팅은 코어의 압인, 조각 또는 엠보싱 상에 사용할 수 있고, 그러한 압인은 유효 성분 및 그의 투여량의 지표인데 적절하지 않은 화합물로 코팅 작업을 하는 동안에는 충전되거나, 부식되거나 마모되어 경우에 따라서는 판독할 수 없게 된다.

특히 바람직하게는, 본 발명은 조성 비율이 다음과 같은 정제에 관한 것이다.

＜속방출 형태인 급속 붕해용 정제 A: "IRF"＞

i) 중량이 200 또는 400 ㎎인 코어에 대한 조성

- 트리메부틴 말레에이트 50.00 %,

- 락토오스 일수화물 36.00 %,

- 옥수수 전분 7.00 %,

- 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s) 1.00 %,

- 소듐 카르복시메틸 전분 2.00 %,

- 타르타르산 1.00 %,

- 실리카겔 2.00 %, 및

- 마그네슘 스테아레이트 1.00 %.

ii) 코팅

코어의 2.00 중량%를 차지하며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s), 락토오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 이산화티타늄을 포함하거나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s), 미결정형 셀룰로오스, 폴리옥실 40 스테아레이트 및 이산화티타늄을 포함하는 조성을 가짐.

＜서방출용 정제 B: "SRF"＞

i) 중량이 747.00 또는 508.00 ㎎인 코어에 대한 조성

- 트리메부틴 말레에이트 39.37 %,

- 락토오스 일수화물 23.6 %,

- 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (4000 mPa.s) 15.75 %,

- 타르타르산 15.75 %,

- 포비돈 1.57 %,

- 실리카겔 1.00 %, 및

- 마그네슘 스테아레이트 1.00 %.

ii) 코팅

코어의 2.00 중량%를 차지하며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s) 및 이산화티타늄을 포함하거나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s), 락토오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 이산화티타늄을 포함하는 조성을 가짐.

본 발명에 따른 정제의 제조 방법에 관해서, 본 방법은 적절한 조성물을 제조하는 제1 단계 및 이를 압착하여 필름 코팅할 코어를 얻는 단계를 포함한다.

따라서, 바람직한 구성 요소가 정제 A에서 상기 기재된 "IRF"로 언급된 정제를 제조하는 방법의 실행은

i) 트리메부틴 말레에이트, 락토오스 일수화물, 예비 젤라틴화된 옥수수 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 절반의 카르복시메틸 전분을 분말 혼합기 또는 유동상 장치 중에서 혼합한 다음, 균질 혼합물을 타르타르산 수용액으로 과립화시키고, 습윤 과립을 크기별로 분류하고,

과립을 유동상 건조기 또는 통기 오븐 중 60 ℃에서 건조시킨 다음, 1 내지 1.5 ㎜ 간극의 스크린 상에서 크기별로 분류한 다음, 분말 혼합기 중에서 절반의 카르복시메틸 전분, 실리카겔 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 조성물을 제조하는 단계;

ii) 각각 트리메부틴 말레에이트 100 또는 200 ㎎을 함유하며 경도가 50 내지 70 N인, 200 또는 400 ㎎과 등량인 코어를 얻기 위해 적절한 크기의 펀치가 장착된 로터리 펠렛화 기계 상에서 과립을 압착시켜 코어를 제조하는 단계; 및

iii) 코팅팬 중 35 내지 45 ℃의 온도 및 필름 코팅이 중량 200 ㎎인 코어에 대해서는 4 ㎎, 중량 400 ㎎인 코어에 대해서는 8 ㎎의 양으로 균일하게 코팅되는 조건하에 코어를 필름 코팅 현탁액으로 필름 코팅하는 단계

를 포함한다.

"SRF"로 언급된 정제 B를 제조하는 방법의 실행은

i) 트리메부틴 말레에이트, 락토오스 일수화물 및 타르타르산을 분말 혼합기 또는 유동상 장치 중에서 혼합한 다음, 균질 혼합물을 포비돈의 수용액 또는 에탄올계 용액으로 과립화시키고, 습윤 과립을 크기별로 분류하고,

과립을 유동상 건조기 또는 통기 오븐 중 45 내지 60 ℃에서 건조시킨 다음, 1 내지 1.5 ㎜ 간극의 스크린 상에서 크기별로 분류한 다음, 분말 혼합기 중에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 실리카겔 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 조성물을 제조하는 단계;

ii) 각각 트리메부틴 말레에이트 300 또는 200 ㎎의 투여량을 함유하며 경도가 80 내지 200 N인, 747 또는 508 ㎎과 등량인 코어를 얻기 위해 적절한 크기의 펀치가 장착된 로터리 펠렛화 기계 상에서 과립을 압착시켜 코어를 제조하는 단계; 및

iii) 코팅팬 중 35 내지 45 ℃의 온도 및 필름 코팅이 중량 747 ㎎인 코어에 대해서는 15 ㎎, 중량 508 ㎎인 코어에 대해서는 10 ㎎의 양으로 균일하게 코팅되는 조건하에 코어를 필름 코팅 현탁액으로 필름 코팅하는 단계

를 포함한다.

필름 코팅된 정제를 제조한 다음 블리스터 팩, 폴리프로필렌 또는 고밀도 폴리에틸렌 병 등으로 포장한다.

하기 실시예를 들어 본 발명을 제한없이 예시한다.

＜실시예 1＞

트리메부틴 말레에이트 100 ㎎ 투여량을 함유하는 급속 붕해를 위한 필름 코팅된 정제 - 소위 "IRF" 형태

하기 성분을 볼텍싱 원심분리 분말 혼합기 중에 도입하였다.

- 트리메부틴 말레에이트 10.400 ㎏,

- 락토오스 일수화물 7.488 ㎏,

- 예비 젤라틴화된 옥수수 전분 1.450 ㎏,

- 소듐 카르복시메틸 전분 0.208 ㎏, 및

- 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s) 0.208 ㎏.

구성 성분을 3 분 동안 교반하여 균질하게 혼합한 다음, 동일 장치중에서 과립화에 적절한 도구를 사용하여 혼합물을 물 2.7 ℓ중에 용해된 타르타르산 0.208 ㎏의 용액으로 습윤시켰다.

과립을 로터리 분급기 상에서 크기별로 분류한 다음, 50 ℃의 유동상 중에서 잔류 수분 함량이 1 % 미만으로 될 때까지 건조시켰다.

과립을 메쉬 간극 1.5 ㎜의 신속한 스크린 상에서 크기별로 분류한 후에, 컨테이너 형태의 분말 혼합기 중으로 도입시켰다. 하기 성분을 가하였다.

- 카르복시메틸 전분 0.208 ㎏,

- 실리카겔 0.416 ㎏, 및

- 마그네슘 스테아레이트 0.208 ㎏.

전체를 저속 (5 내지 10 rpm)으로 20 분 동안 혼합한 다음, 직경 8 ㎜인 펀치가 장착된 회전식 타정기 상에서 압착하였다.

얻어진 코어는 다음과 같은 특성을 지녔다.

- 평균 질량 200 ㎎ ± 15 ㎎,

- 평균 경도 60 N ± 10 N,

- 마손도 ＜ 1 %, 및

- 37 ℃의 물 중에서의 붕해 시간: 8 분 이하.

코어를 코팅팬 (예를 들면, "Ultra Coater Aeromatic S₂" 형태의 장치) 중에서 메틸히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s), 락토오스 수화물, 이산화티타늄 및 폴리에틸렌 글리콜 4000을 분무하여 필름 코팅하였다. 상기 언급된 형태의 장치 중에서의 조업 조건을

- 공기 유입 온도: 50 ℃,

- 필름 코팅 현탁액의 유입 속도: 30 g/분, 및

- 분무압: 2 바아

로 하여 35 내지 40 ℃의 온도에서 정제 당 4 ㎎인 균일한 필름 코팅을 얻었고, 평균 최종 질량은 204 ㎎ ± 15.3 ㎎이었고, 각각의 단위 조성은 다음과 같았다.

- 트리메부틴 말레에이트 100.0 ㎎,

- 락토오스 일수화물 72.0 ㎎,

- 예비 젤라틴화된 옥수수 전분 14.0 ㎎,

- 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2.0 ㎎,

- 소듐 카르복시메틸 전분 4.0 ㎎,

- 타르타르산 2.0 ㎎,

- 실리카겔 4.0 ㎎,

- 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎, 및

- 필름 코팅제의 혼합물 4.0 ㎎.

여기서, 필름 코팅제의 혼합물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s) 0.93 ㎎, 락토오스 수화물 1.4 ㎎, 이산화티타늄 0.87 ㎎ 및 폴리에틸렌 글리콜 4000 0.80 ㎎을 포함한다.

이러한 정제의 즉석 포장은 블리스터 팩으로 수행하였다 (알루미늄/폴리비닐 클로라이드).

동일한 방법을 사용하여 트리메부틴 말레에이트 200 ㎎ 투여량을 함유하는 "IRF" 정제를 제조하였다. 변형된 것은 평균 질량이 400 ㎎인 코어를 제조하기 위해 적절한 펀치를 장착한 로터리 타정기를 포함하는 것이며, 본 실시예의 조건하에 펀치를 사용하여 직경 11 ㎜로 수행하였다. 이러한 코어를 필름 코팅제 혼합물로 코어 당 8 ㎎의 비율로 필름 코팅하여 평균 질량이 408 ㎎인 최종 정제를 얻었다.

＜실시예 2＞

트리메부틴 말레에이트 300 ㎎ 투여량을 함유하는 필름 코팅된 서방출 정제 - 소위 "SRF" 형태

하기 성분을 "에어로마틱 (Aeromatic)" 형태의 유동상 장치 중으로 도입시켰다.

- 트리메부틴 말레에이트 10.500 ㎏,

- 락토오스 일수화물 2.100 ㎏, 및

- 타르타르산 4.200 ㎏.

균질화시킨 후에, 21 %(중량/부피) 포비돈 수용액 2.000 ㎏을 점진적으로 가하고 16 분 동안 계속 혼합하였다. 얻어진 과립을 60 ℃에서 열평형으로 측정할 때 잔류 용액이 0.6 % 미만으로 될 때까지 건조시켰다.

과립을 메쉬 간극 1.5 ㎜의 신속한 스크린 상에서 크기별로 분류한 후에, 볼텍싱 원심 분리 분말 혼합기 중으로 도입시켰다. 락토오스 아토미세이트 4.200 ㎏, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (4000 mPa.s) 4.200 ㎏, 실리카겔 262.5 g 및 마그네슘 스테아레이트 262.5 g을 도입시켰다.

전체를 2 분 동안 혼합한 후에, 로터리 타정기 상에서 압착하였다. 얻어진 코어는 다음과 같은 특성을 지녔다.

- 평균 질량 747 ㎎ ± 30 ㎎,

- 평균 경도 180 N ± 20 N, 및

- 마손도 ＜ 1 %.

코어를 실시예 1에 기재된 바와 같이 코팅팬 중에서 메틸히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s) 및 이산화티타늄을 함유하는 수성 현탁액으로 필름 코팅하여 정제 당 15 ㎎의 균질한 필름 코팅을 얻었고, 이것의 평균 최종 질량은 762 ㎎ ± 30 ㎎이었고, 이의 조성은 다음과 같았다.

- 트리메부틴 말레에이트 300.0 ㎎,

- 락토오스 일수화물 180.0 ㎎,

- 타르타르산 120.0 ㎎,

- 포비돈 12.0 ㎎,

- 히드록시프로필메틸셀룰로오스 120.0 ㎎,

- 실리카겔 7.5 ㎎,

- 마그네슘 스테아레이트 7.5 ㎎, 및

- 필름 코팅제의 혼합물 15.0 ㎎.

여기에서, 필름 코팅제의 혼합물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s) 11.5 ㎎ 및 이산화티타늄 3.5을 포함한다.

정제를 그의 용도 및 저장 조건에 따라 블리스터 팩 또는 병으로 포장하였다.

이러한 방법의 변형은 트리메부틴 말레에이트 200.0 ㎎ 투여량을 함유하는 평균 질량 508.0 ㎎인 코어를 얻기에 적절한 펀치가 장착된 로터리 타정기를 갖춘 것이다. 이러한 코어를 필름 코팅제 혼합물로 코어 당 10.0 ㎎의 비율로 필름 코팅하여 평균 질량이 518.0 ㎎인 최종 정제를 얻었다.

＜시험＞

다음과 같이 시험을 수행하였다.

- 본 발명의 필름 코팅된 속방출 또는 서방출 정제의 물리적 및 화학적 안정성의 연구, 및

- 본 발명의 필름 코팅된 속방출 정제와 시판중인 정제의 비교 연구.

외관의 평가를 제외하고는, 물리적 범주에 관련된 시험을 다음과 같은 유럽 약전에 따라 수행하였다.

- 붕해도 시험 (Ph. Eur. V.5.1.1),

- 용해도 시험 (Ph. Eur. V.5.4.1),

- 마손도 시험 (Ph. Eur. V.5.8.2.-1), 및

- 경도 시험 (Ph. Eur. V.5.8.3.-1).

트리메부틴 말레에이트의 화학적 안정성의 연구에 관해서, 이들을 유효 성분의 가수분해의 지표인 3,4,5-트리메톡시벤조산을 평가하여 결정하였다. 이 평가는 머크 리크로스퍼 (Merck Lichrospher) 60 RP 선별 B 지지체로 된 125 ㎜ 칼럼을 사용하여 pH 3.6 인산염 완충액/아세토니트릴 혼합물로 용출시키면서 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC - Ph. Eur. V.6.20.4)에 의해 수행하였고, 분광 광도 검출은 220 ㎚에서 수행하였다.

＜안정성 연구＞

블리스터 팩 (PVC/알루미늄) 또는 폴리프로필렌 병 포장에 있어서, 연구된 필름 코팅 "IRF" 및 "SRF" 정제를 무수 분위기 또는 상대 습도 (RH) 75 % ± 5 %의 분위기 하에 40 ℃ ± 4 ℃의 오븐 중에서 6 개월 동안 저장하였다. 이러한 시험의 결과를 하기 표에 기록하였다.

1) IRF 정제의 안정성

무수 분위기 또는 상대 습도 (RH) 75 % ± 5 %의 분위기하에 40 ℃ ± 4 ℃의 오븐 중에서 6 개월 동안 저장한 후에 연구를 수행하였다.

연구에 사용한 범주는 다음과 같다.

- 물리적 안정성에 관해서는 유효 성분의 외관, 붕해 시간, 경도, 크럼블링 (crumbling) 및 용해도 시험, 및

- 유효 성분의 화학적 안정성에 관해서는 TMBA 평가.

	To	T 6개월40 ℃ + 상대습도 75 %
물리적 안정성- 외관- 경도- 크럼블링- 붕해 시간- 용해도 시험 10 분- 용해도 시험 20 분- 용해도 시험 30 분	백색79 N1.27 %7 내지 9 분25 %100.3 %100.9 %	회백색82 N0.69 %10 내지 12 분20.7 %96.9 %101.8 %
화학적 안정성- TMBA (%)	0.01 %	0.10 %

2) SRF 정제의 안정성

연구에 사용한 범주는 다음과 같다.

- 물리적 안정성에 관해서는 외관 및 용해 붕해, 및

- 유효 성분의 화학적 안정성에 관해서는 TMBA 평가.

	To	T 6개월
	To	40 ℃	상대습도 75 %
물리적 안정성- 외관- 용해도 시험 1 시간4 시간8 시간	백색7.6 %25.8 %49.0 %	회백색7.3 %27.7 %54.8 %	회백색
화학적 안정성- TMBA (%)	0.09 %	0.10 %	0.15 %

가혹한 저장 조건하에 수행된 이러한 시험으로써 본 발명의 정제의 안정성이 우수함이 증명되었다.

"IRF" 정제에 관해서는

- 물리적 안정성은 월등하며, 특히 본 발명의 목적의 상당한 범위가 정제의 조기 붕해 및 후속하는 유효 성분의 용해를 피한다는 것이다. 사실상 이러한 점들에 관해서, 붕해 시간이 약간 증가한 것 (약 3 분)은 6 개월 후에 관찰된 것으로, 트리메부틴 말레에이트의 용해 속도가 약간 감소한 것에 상응하는 것이었고,

- 또한, 화학적 안정성도 만족스러운 것으로 생각되었다.

TMBA의 0.09 % 형성은 분자량의 비율로는 트리메부틴 말레에이트의 (0.09 x 503.5)/212.2 = 0.21 %에 상응한다 (TMBA의 분자량 = 212.2; 트리메부틴 말레에이트의 분자량 = 503.5).

"SRF" 정제에 관해서는

- 물리적 안정성은 서방출 형태에 필수적인 용해의 기준를 고려하면 월등하였고,

- 또한, 화학적 안정성도 TMBA의 0.06 % 형성이 트리메부틴 말레에이트의 0.14 %의 분해에 상응하는 것을 고려할 때 양호하였다.

＜비교 시험＞

본 발명에 따른 필름 코팅된 투여 형태에 의해 제공되는 주목할 만한 개선점을 증명하기 위해, 실시예 1에서 얻은 정제 및 트리메부틴 말레에이트 100.0 ㎎ 투여량을 함유하는 시판중의 정제의 비교 시험을 수행하였다.

시판중인 정제에 관해서는, 두 제품의 부형제에 관한 정성적 정보가 문헌 ["Vidal" Dictionary of Pharmaceutical Specialities]에 다음과 같이 나와 있다.

- 정제 "D": 락토오스, 만니톨, 수크로스, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 밀 전분, 실리카겔.

- 정제 "T": 락토오스, 히프로멜로오스, 크로스카르멜로오스, 마그네슘 스테아레이트.

실시예 1의 정제를 한편으론 유효 성분의 방출에 관해, 다른 한편으론 트리메부틴 말레에이트의 가수분해에 관해서 75 % 상대 습도하에 40 ℃에 저장한 후의 화학적 안정성에 관해 정제 "D" 및 (또는) 정제 "T"와 비교하였는데, 3,4,5-트리메톡시벤조산 (TMBA)를 측정하여 평가하였다.

결과를 하기 표에 나타냈다.

＜용해도 비교 연구＞

	실시예 1	정제 "D"	정제 "T"
용해도 (%)- 10 분- 20 분- 30 분- 45 분- 60 분	23.0 %101.2 %101.7 %--	26.0 %50.4 %69.2 %92.9 %98.0 %	83.3 %98.7 %98.6 %

＜안정성 비교 연구＞

	40 ℃, 상대 습도 75 %에서 6 개월 후의 연구
	실시예 1	정제 "D"	정제 "T"
- TMBA (%)- 유효 성분 분해도 (%) (*)	0.10 %0.23 %	0.45 %1.06 %	0.70 %1.66 %
(*) TMBA의 분자량 (212.2) 및 트리메부틴 말레에이트의 분자량 (503.5)의 비에 의해 계산되고 To에 존재하는 TMBA를 공제한 상대 분해도 (%)

이러한 시험에서 본 발명에 따른 필름 코팅된 정제에 의해 제공되는 개선점이 증명되었다.

- 용해도 연구에서 필름 코팅의 일시적 효능이 증명되었는데, 이는 실질적으로 모든 유효 성분이 10 내지 20 분 사이에 방출될 수 있게 한 반면에, 정제 "D"에서는 전체 방출이 60 분 후에 얻어졌으며, 정제 "T"에 대해서는 10 분내에 거의 완전히 방출되었다. 이러한 결과는 정제 "D"가 구강내 쓴맛을 피하기 위해 유효 성분을 과도하게 지연된 방식으로 단지 천천히만 방출하는 반면에, 정제 "T"는 대조적으로 트리메부틴 말레에이트를 과도하게 급속히 방출하여 구강내 쓴맛을 잔존시키는 결과의 외관을 보였으며;

- 화학적 안정성의 연구는 전체적인 트리메부틴 말레에이트의 분해가 실시예 1에 따른 본 발명의 정제 보다 정제 "D" 및 "T"의 경우에서 각각 4 및 6배 높은 것으로 나타났다.

Claims

- 30 내지 60 %의 트리메부틴 말레에이트, 코어를 제조하는데 적절한 부형제 및 유효 성분의 안정성과 방출에 적절한 부형제를 포함하는 코어, 및

- 일시적이기는 하지만 코어의 붕해 및 구강 매질 중에서 유효 성분의 조기 방출을 방지하는데 충분히 유효한 수용성 필름 코팅

을 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 투여용 필름 코팅된 트리메부틴 말레에이트 정제.
제1항에 있어서, 코어가 30 내지 60 중량%의 트리메부틴 말레에이트 및 부형제로서 15 내지 45 중량%의 1종 이상의 희석제, 2.5 내지 25 중량%의 1종 이상의 결합제, 0.5 내지 25 중량%의 1종 이상의 산성화제, 임의로는 1 내지 5 중량%의 1종 이상의 붕해제 및 보조제로서 0.5 내지 5 중량%의 활주제 및 0.25 내지 2.5 중량%의 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 코팅된 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 산성화제가 타르타르산이고, 트리메부틴 말레에이트의 속방출을 위해서는 코어 중 0.5 내지 2 %로, 서방출을 위해서는 코어 중 10 내지 20 %로 함유된 필름 코팅된 정제.
제1항에 있어서, 필름 코팅이 매트릭스의 1 내지 5 중량%를 차지하며, 그의 조성은 1종 이상의 수용성 필름 형성제, 1종 이상의 불투명화제 및 임의로는 1종 이상의 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 코팅된 정제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅이 점도 2.5 내지 17.5 mPa.s.인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 이산화티타늄의 혼합물; 및 점도 2.5 내지 17.5 mPa.s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 락토오스 또는 미결정형 셀룰로오스, 분자량 4000의 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리옥실 40 스테아레이트 및 이산화티타늄의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 필름 코팅된 정제.
중량이 200 또는 400 ㎎인 코어에 대한 조성 비율이 다음과 같은 급속히 붕해되는 필름 코팅된 정제.

i) 코어

- 트리메부틴 말레에이트 50.00 %,

- 락토오스 일수화물 36.00 %,

- 옥수수 전분 7.00 %,

- 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s) 1.00 %,

- 소듐 카르복시메틸 전분 2.00 %,

- 타르타르산 1.00 %,

- 실리카겔 2.00 %, 및

- 마그네슘 스테아레이트 1.00 %.

ii) 코팅

코어의 2.00 중량%를 차지하며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s), 락토오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 이산화티타늄을 포함하거나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s), 미결정형 셀룰로오스, 폴리옥실 40 스테아레이트 및 이산화티타늄을 포함하는 조성을 가짐.
중량이 747.00 또는 508.00 ㎎인 코어에 대한 조성 비율이 다음과 같은 서방출용 필름 코팅된 정제.

i) 코어

- 트리메부틴 말레에이트 39.37 %,

- 락토오스 일수화물 23.6 %,

- 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (4000 mPa.s) 15.75 %,

- 타르타르산 15.75 %,

- 포비돈 1.57 %,

- 실리카겔 1.00 %, 및

- 마그네슘 스테아레이트 1.00 %.

ii) 코팅

코어의 2.00 중량%를 차지하며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s) 및 이산화티타늄을 포함하거나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (6 mPa.s), 락토오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 이산화티타늄을 포함하는 조성을 가짐.
i) 트리메부틴 말레에이트 및 부형제를 분말 혼합기 또는 유동상 장치 중에서 혼합한 다음, 균질 혼합물을 수용액 중에서 산성화제를 사용하여 과립화하고, 습윤 과립을 크기별로 분류하고,

과립을 유동상 건조기 또는 통기 오븐 중 60 ℃에서 건조시킨 다음, 크기별로 분류하고, 분말 혼합기 중에서 실리카겔 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 코어의 성분의 혼합물을 제조하는 단계;

ii) 적절한 크기의 펀치가 장착된 회전 펠렛화 기계 상에서 과립을 압착시켜 코어를 제조하는 단계; 및

iii) 코팅팬 중 35 내지 45 ℃의 온도 및 필름 코팅이 2 중량%의 비율로 균일하게 코팅되는 조건하에 코어를 필름 코팅 현탁액으로 필름 코팅하는 단계

를 포함하는 필름 코팅된 정제의 제조 방법.