MXPA98010007A - Comprimido de maleato de trimebutian en forma de pelicula. - Google Patents

Abstract

Un comprimido de maleato de trimebutina en forma de pelicula para suministro oral, que incluye un nucleo que contiene de 30 a 60% de trimebutina maleato, portadores apropiados para preparar dicho nucleo y portadores que mejoran la estabilidad y liberacion del principio activo, asi como una cobertura soluble en agua temporal pero lo suficientemente efectiva para prevenir la desintegracion del nucleo y la liberacion prematura del principio activo en la boca.

Description

COMPRIMIDO DE MALEATO DE TRIMEBUTIN A EN FORMA DE PELÍCULA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un comprimido de maleato de trimebutina mejorado y en forma de película destinado a la administración por vía oral y su método de preparación.

Particularmente, la invención se refiere a un novedoso comprimido que permite administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de maleato de trimebutina administrada a través de una disposición biológica rápida o prolongada, pero en todo caso, sin provocar un efecto amargo persistente que al final, nulifica la buena observancia del tratamiento por parte del paciente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La trimebutina, o 3,4,5-trimetoxibenzoato de 2-dimetilamino-2-fenil-n-butilo, es el primer medicamento conocido para actuar sobre los receptores encefalinérgicos periféricos, particularmente sobre los digestivos. Es un regulador de la motricidad digestiva. Tal cual, o salificada por el ácido maleico, la trimebutina está disponible en forma de comprimido, en solución inyectable, en supositorio y en polvo para la preparación de una suspensión ingerible.

Interaacionalmente comercializadas, sus diversas formas farmacéuticas son indicadas para el tratamiento de los dolores vinculados a los problemas funcionales del tubo digestivo y los conductos biliares y para el tratamiento de los dolores y molestias vinculados a los problemas funcionales intestinales.

Las formas administrables por vía oral son más particularmente adaptadas a los tratamientos ambulatorios. Esencialmente, son los comprimidos, así como también los granulados o los polvos, quienes pueden ser destinados a la preparación de suspensiones ingeribles.

El maleato de trimebutina es el principio activo comúnmente utilizado para la preparación de sus formas orales con una posología indicada diaria de 300 a 600 mg para adulto. Se produce y obtiene por cristalización en medio acuoso, en fondo, a 105-106 °C.

Su solubilidad en agua a 25 °C es alrededor del 1% (p/v), mientras que la trimebutina base es insoluble.

La trimebutina es, desde el punto de vista químico, un éster del tipo benzoato sensible a los agentes que favorecen las reacciones de hidrólisis o similares. Dichos agentes comprendiendo particularmente el agua y los solventes reactivos como los alcoholes inferiores, la temperatura, la luz y diversos catalizadores, en particular los metálicos, que pueden ser alcalinos o alcalino térreos. La hidrólisis inducida de la trimebutina produce, entre otros productos, la formación del ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico cuya determinación cuantitativa permite apreciar su estabilidad química en diferentes condiciones de conservación.

Igual que el ácido maleico es termosensible, de ahí, su propensión a isomerizarse en ácido fumárico debido a que su constante de acidez es inferior a la de dicho ácido. El ácido maleico, al salificarse con la trimebutina produce un fumarato de trimebutina de débil solubilidad en el agua.

Por otra parte, como la mayoría de los compuestos cargados positivamente en solución acuosa y a un pH cercano a la neutralidad, el maleato de trimebutina, administrado por vía oral, produce dentro de la cavidad bucal y sus mucosas un fuerte sabor amargo y una sensación astringente durable que puede, al final, provocar una mala observancia de los tratamientos en los cuales el producto es prescrito. Dicho sabor amargo es particularmente molesto cuando es necesario obtener un efecto terapéutico rápido que supone una disposición biológica casi inmediata a partir de que el medicamento ha sido deglutido. Para ilustrar la realidad de este problema, una de las dos especialidades en forma de comprimido comercializadas en Francia indica que "los comprimidos deben ser ingeridos sin ser masticados, con un vaso de agua" (diccionario de especialidades farmacéuticas "Vidal"-ed. 1996) A la fecha, el estado de la técnica no reporta las tentativas imperfectas para superar los problemas expuestos, para asegurar la estabilidad del maleato de trimebutina, para la preparación y conservación de los medicamentos y masticar o eliminar, a nivel bucal, el sabor amargo persistente provocado por el producto sin retardar el efecto terapéutico. En lo que respecta a la forma en polvo, la patente FR 2 468 364 publicada el 8/5/ 1981, describe un método de preparación de microcápsulas conteniendo un compuesto farmacéuticamente activo y cuyas paredes son de etilcelulosa, y dicho método realizado con ciciohexano que hace intervenir un agente inductor de separación de fases, preferiblemente de la clase de los fosfolípidos. Por ejemplo, las microcápsulas de maleato de trimebutina son preparadas con este método y uno de los criterios de calidad evaluados, es la ausencia de sabor amargo.

Según este mismo método realizado con ciciohexano, las patentes citadas a continuación perfeccionan la calidad de las microcápsulas: -FR 2 506 613 publicada el 3/12/1982 describe microcápsulas cuyas paredes están constituidas de etilcelulosa y de un polímero insoluble en agua pero soluble en medio ácido que permiten una liberación rápida del producto en el medio gástrico. La cantidad de maleato de trimebutina incorporada no excede el 15%, la liberación del 50% del producto en medio gástrico artificial es obtenida después de 17 minutos.

-EP 0 076 515 publicada el 13/4/1983 se refiere también a microcápsulas de liberación rápida en medio gástrico donde las paredes están constituidas de etilcelulosa y de un polímero soluble en agua y/o en medio ácido. La cantidad de producto incluido es un máximo de 12% donde el 50% de las microcápsulas son liberadas en 10 a 20 minutos. -EP 0 076 428 publicada igualmente el 13/4/1993 es la misma que las patentes precedentes, las paredes están constituidas de etilcelulosa y de un polímero "inflable" en agua. Contienen alrededor de 10% del principio activo donde el 50% de las microcápsulas son liberadas en 4 a 25 minutos en medio gástrico artificial.

-EP 0 099 109 publicada el 25/1/1984 describe un método anunciado como ventajoso de preparación de microcápsulas en el cual interviene un agente particular inductor de separación de fase.

Es claro que a través de esta sucesión de patentes su demandante pretende la preparación de un polvo que contenga al maleato de trimebutina cubierto con el fin de enmascarar el sabor amargo y obtener una liberación rápida del principio activo a partir de las microcápsulas propuestas. Se pone de manifiesto que su intento ha sido imperfecto puesto que una parte de este método, complejo y económicamente insatisfactorio, involucra al ciciohexano que es un solvente inflamable, difícil de eliminar y supeditado como solvente residual, a normas rigurosas por las autoridades de salud y que por otra parte, produce microcápsulas que contienen una cantidad de maleato de trimebutina inferior al 20%, haciendo necesario que los pacientes absorban una cantidad excesivamente importante de medicamento, teniendo en cuenta que la posología diaria preconizada es de 300 a 600 mg de maleato de trimebutina, puesto que contienen una cantidad más de cuatro veces superior de excipiente que del principio activo.

En la patente JP 80 40 885 publicada el 13/2/1996 se describe una formulación compuesta de una mezcla de granulos dentro de la cual, éstos contienen el maleato de trimebutina, el sabor amargo es prácticamente eliminado por granulación del principio activo con un polímero insoluble en agua y una sal hidrófoba. Por ejemplo, los granulos comprendiendo el maleato de trimebutina contienen 20% del principio activo, 3% de polímero insoluble y 5% de una sal hidrófoba, a saber, el estearato de magnesio o el estearato de calcio. No se menciona ningún resultado concerniente a la velocidad de liberación y/o la estabilidad del maleato de trimebutina dentro de los granulos.

En lo que concierne a los comprimidos destinados a la administración oral del maleato de trimebutina, en la patente FR 2 640 876 publicada el 29/06/1990, se describe una composición farmacéutica en forma de un comprimido exento de envoltura y que comprende, como principio activo el maleato de trimetoxi-3,4,5 benzoato de dimetilamino-2-fenil-2-butanol-l, caracterizado porque este principio activo, que representa del 35 al 45% en peso de la composición es dispersado de una manera homogénea en una matriz porosa hidrófila de hidroxipropilmetil celulosa representando de 15 al 20% en peso de la composición que comprende además del 20 al 25% en peso de un diluyente hidrosoluble y del 10 al 20% en peso de ácido tártrico.

Según esta invención, la cinética aparente de disolución del principio activo es, entre treinta minutos y 8 horas en orden cero, siendo liberado alrededor del 50% del producto después de 8 horas.

Debe remarcarse que dichos comprimidos, particularmente las dosis fuertes, pueden ser difícilmente deglutidas por ciertos pacientes y que, dentro de estas condiciones, la duración del contacto involuntariamente prolongada dentro de la cavidad bucal, provoca inevitablemente un sabor amargo desagradable y persistente.

La patente JP N° 73574/1990 publicada el 6/12/1991 involucra una preparación sólida muy parecida a la de la patente FR 2 640 876 y los comprimidos de maleato de trimebutina destinados a la administración oral, en los cuales un ácido orgánico, a razón de 0.1 a 20 mg por 100 mg de maleato, inhibe significativamente la descomposición del producto, descomposición dentro de la cual, el estearato de magnesio está particularmente implicado. Se precisa que los ácidos convenientes son el ácido tártrico o el ácido cítrico y que la formulación comprende un estearato metálico (magnesio o calcio) como agente lubricante para la compresión.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Venciendo los problemas irresolubles expuestos en el estado de la técnica, la presente invención es una solución técnicamente simple, económicamente ventajosa y benéfica para el paciente y tiene por objeto un novedoso y mejorado comprimido de maleato de trimebutina destinado a la administración por vía oral, caracterizado porque comprende: - un núcleo que contiene de 30 a 60% de maleato de trimebutina, excipientes adaptados a la preparación del núcleo y apropiados a la estabilidad y a la liberación del principio activo, - una película hidrosoluble, de eficacia transitoria pero suficiente para preservar la desintegración del núcleo y la liberación prematura del principio activo en el medio bucal.

Tal y como se describe en esta descripción, en su aspecto principal, la invención se refiere a un novedoso comprimido para la administración por vía oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de maleato de trimebutina donde la disposición biológica puede ser rápida o prolongada pero, en todo caso, sin provocar dentro la cavidad bucal ningún sabor amargo persistente, cuyo uso provoque una actitud repulsiva del paciente. Dichos comprimidos presentan una resistencia y una estabilidad física sobresaliente que los hacen aptos a las condiciones más diversas (ampolletas, a granel en frascos...) bajo condiciones de conservación probadas (temperatura, humedad...) Igualmente un aspecto importante se refiere a la estabilidad química sobresaliente del maleato de trimebutina presente en forma de comprimidos, de la misma forma conservados en condiciones rigurosas, que garantizan a los pacientes una seguridad y un beneficio terapéutico reales.

Por otra parte, la invención contempla el método de fabricación de los comprimidos.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición apropiada para la preparación de los núcleos de los comprimidos caracterizada porque la adaptación cuantitativa y cualitativa de sus constituyentes principales permiten obtener una liberación rápida o prolongada del principio activo.

De manera general la película de los comprimidos proporciona ventajas tanto para su fabricación industrial como para su utilización por el paciente. Así, en lo que concierne al aspecto de fabricación, las presentaciones en forma de película son conocidas como menos sensibles a las erosiones mecánicas, donde generan menos polvos y de hecho, disminuyen dentro de los locales, las contaminaciones entre medicamentos; igualmente se conoce que la cubierta favorece la disposición de los comprimidos en embalaje primario, particularmente en forma de ampolletas. En lo que se refiere a la utilización por los pacientes, la textura satinada o lustrosa proporcionada por la mezcla filmogéna de la película evita la adherencia del comprimido a la mucosa bucal y da una deglución más fácil.

Otra de las ventajas conocidas de la invención son las mejoras aportadas por los comprimidos, mismas que son descritas a lo largo de esta descripción e ilustradas por las pruebas de liberación del principio activo y de las estabilidades física y química, comparadas con dos especialidades comercializadas.

En el sentido más amplio de la invención, los comprimidos están caracterizados porque sus núcleos comprenden , en peso de 30 a 60% de maleato de trimebutina, y los excipientes de 15 a 45% de uno o varios agentes diluyentes, de 2.5 a 25% de uno o varios agentes elásticos, de 0.5 a 25% de uno o varios agentes acidificantes, opcionalmente de 1 a 5% de uno o varios agentes disgregantes y agentes de utilidad técnica, a saber, de 0.5 a 5% de un agente de derrame y de 0.25 a 2.5% de un agente lubricante y caracterizado porque los dichos núcleos están envueltos por una película representando de 1 a 5% en peso de dicho comprimido, una película cuya composición comprende uno o varios agentes fumógenos hidrosolubles, uno o varios agentes opacantes y opcionalmente, uno o varios agentes plastificantes.

Más precisamente la composición de un núcleo comprende: a razón de 20 a 40%, uno o varios agentes diluyentes elegidos entre la celulosa en su forma microcristalina o en polvo, el manitol, el almidón y más particularmente, la lactosa, particularmente hidratada, que es el agente de dilución preferido. - a razón de 2.5 a 25%, uno o varios agentes elásticos elegidos entre la celulosa microcristalina, gelatina de calidad farmacéuticamente aceptable, la metilcelulosa, el almidón pre-gelatinizado. Son preferidos la povidona, el almidón de maíz pregelatinizado y la hidroxipropilmetil celulosa de viscosidad comprendida entre 2.5 y 15.000 mPa.s .

Particularmente, para los núcleos donde se desea una disgregación rápida se utiliza una mezcla que representa de 5 a 10% del comprimido y está compuesta de 5 a 10 partes de almidón de maíz y de 0.5 a 2 partes de hidroxipropilmetil celulosa donde la viscosidad está comprendida entre 2.5 y 17.5 mPa.s mientras que para los núcleos para los cuales se desea una liberación prolongada del principio activo, se utiliza a razón de 15 a 20% del comprimido, una mezcla compuesta de 5 a 15 partes de hidroxipropilmetil celulosa donde la viscosidad está comprendida entre 1.500 mPa.s y de 0.5 a 1 parte de povidona. De manera particularmente preferida, se utiliza para la disgregación rápida de los núcleos, la hidroxipropilmetil celulosa de viscosidad de 5.2 a 7.0 mPa.s y para la liberación prolongada de los núcleos se utiliza la hidroxypropilmetil celulosa de viscosidad de 4.000 mPa.s. - el agente acidificante es elegido entre los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, conocidos por sus propiedades secuestrantes de metales y/o que poseen un efecto estabilizante sobre el principio activo y/o permitan crear un medio ambiente ácido favorable para la liberación del principio activo de los núcleos hidrófilos que proporcionan una liberación prolongada. Estos ácidos son el ácido cítrico y el ácido tártrico, que, dentro de los núcleos, donde se desea una disgregación rápida, son utilizados a razón de 0.5 a 2% y dentro de los núcleos para los cuales se desea una liberación prolongada de maleato de trimebutina, son utilizados preferentemente a razón de 10 a 20% particularmente con el ácido tártrico que es preferido. - el agente de derrame es el dióxido de sílice, anhídrido o hidratado, que se utiliza a razón de 0.75 a 2.5%. - el agente lubricante es elegido entre las sales metálicas del ácido esteárico con la exclusión de los otros agentes habitualmente propuestos para dicho efecto. El agente lubricante es elegido entre los estearatos de calcio o de magnesio. Este último se prefiere en concentraciones de 0.5 a - 1.5% y más particularmente a 1%, - el agente disgregante, que es opcional, es elegido entre la crospovidona (polividona retículada), la sal de sodio de la carboximetil celulosa reticulada, igualmente denominada "croscarmelosa sódica" y el carboximetil almidón que es preferido. El carácter opcional de este agente responde a la necesidad eventual de liberar rápidamente el principio activo que es obtenido por la disgregación rápida de los núcleos después de pasar de la esfera bucofaríngea. Para dicho efecto en los comprimidos "de liberación inmediata" se utiliza el carboximetil almidón sódico a razón de 1 a 5% de preferencia 2% para obtener la disgregación disminuida.

En lo que concierne a la película de cubierta, está constituida esencialmente de un agente filmogéno hidrosoluble elegido entre los polímeros acrílicos o los polímeros celulósicos como la hidroxipropilmetil celulosa de viscosidad comprendida entre 2.5 y 17.5 mPa.s, la metil celulosa, la etil celulosa, la hidroxipropil celulosa y una substancia de carga, permitiendo una mejor adherencia de la película al núcleo, como la lactosa o la celulosa microcristalina. Los agentes opacantes y/o aditivos son elegidos entre los óxidos de fierro o el dióxido de titanio. Los agentes plastificantes utilizables son elegidos entre las macromoléculas de peso molecular medio de 3000 a 6000, el propilen glicol, la glicerina o el polioxil 40 estearato. Para la mezcla de la película de los núcleos, según la invención, pueden utilizarse los compuestos mezclados en solución o suspensión en agua o en los solventes farmacéuticamente aceptables tales como el etanol, la acetona o sus mezclas con el agua. Se prefiere una mezcla que comprende una suspensión acuosa de hidroxipropilmetil celulosa donde la viscosidad está comprendida entre 2.5 y 17.5 mPa.s y de dióxido de titanio o una mezcla comprendiendo una hidroxipropilmetil celulosa donde la viscosidad está comprendida entre 2.5 y 17.5 mPa.s, de lactosa o de la celulosa microcristalina, de polietilen glicol de peso molecular 4000 o de polioxil 40 estearato y de dióxido de titanio en suspensión acuosa. Se prefieren particularmente las mezclas en las cuales la hidroxipropilmetil celulosa es de viscosidad de 5.2 a 7.0 mPa.s; tales mezclas, particularmente apropiadas, son comercializadas por la sociedad Colorcon con la marca OPADRY™ o por la sociedad Seppic con la marca SEPIF_LM _T1MM, éstas permiten obtener a razón de 1.5 a 3% en peso por producto en peso de núcleo y particularmente a razón de 2% de resistencia transitoria en medio buco-faríngeo que permite administrar el comprimido sin efecto de sabor amargo preservando una mezcla a disposición biológica del principio activo en las condiciones de liberación elegidas para ello. Por otra parte, la cubierta lograda por la película en las condiciones de la invención respeta perfectamente los grabados, en cavidad o relieve, de los núcleos, grabados indicadores del principio activo y de su dosis que pueden, a lo largo de la operación de cubierta con las composiciones inapropiadas, ser así rellenados, desgastados o eliminados y en todos los casos volverse ilegibles.

Una dosis particularmente preferida de la invención comprende a los comprimidos con las composiciones centesimales siguientes: Comprimidos A de disgregación rápida en formas de liberación inmediata: "FLF i) composición para los núcleos de 200 & 400 mg - maleato de trimebutina 50.00% - lactosa monohidratada 36.00% - almidón de maíz 7.00% - hidroxipropilmetil celulosa (6 mPa.s) 1.00% - carboximetil almidón sódico 2.00% - ácido tártrico 1.00% - gel de sílice 2.00% - estearato de magnesio 1.00% ii) cubierta 2.00% en peso del núcleo de una composición comprendiendo hidroxipropilmetil celulosa (6 mPa.s), lactosa, polietilen glicol 4000 y dióxido de titanio, o de manera alternativa hidroxipropil celulosa (6 mPa.s), celulosa microcristalina, polioxil 40 estearato y dióxido de titanio.

Comprimidos B de liberación prolongada: "FLP" i) composición para los núcleos de 747.00 & 508.00 mg - maleato de trimebutina 39.37% - lactosa monohidratada 23.6% - hidroxipropilmetil celulosa (4000 mPa.s) 15.75% - ácido tártrico 15.75% - povidona 1.57% - gel de sílice 1.00% - estearato de magnesio 1.00% ii) cubierta 2.00% en peso de núcleo de una composición comprendiendo hidroxipropilmetil celulosa (6 mPa.s) y dióxido de titanio o de manera alternativa hidroxipropilmetil celulosa (6 mPa.s), lactosa, polietilen glicol 400 y dióxido de titanio, En lo que concierne al método de fabricación de los comprimidos según la invención, éste consiste de una primera etapa para preparar una composición apropiada, posteriormente sometida a compresión para obtener los núcleos que son después cubiertos.

Así, la puesta en marcha del método de preparación de los comprimidos identificados como "FLI" donde los constituyentes preferidos son descritos precedentemente por los comprimidos A consiste: i) en la preparación de la composición - en un mezclador de polvos o un aparato de lecho fluidizado, mezclar el maleato de trimebutina, la lactosa monohidratada, el almidón de maíz pre-gelatinizado, la hidroxipropilmetil celulosa y la mitad del carboximetil almidón, posteriormente granular la mezcla homogénea con el ácido tártrico en solución acuosa y calibrar los granulos húmedos, - secar en lecho fluidizado o en estufa ventilada a 60°C los granulos, después calibrar sobre tamiz de 1 a 1.5mm de abertura, después mezclarlos en un mezclador de polvos con la otra mitad del carboximetil almidón, el gel de sílice y el estearato de magnesio. ii) preparar los núcleos por compresión de los granulos en una máquina giratoria de pastillas con los troqueles de corte apropiado para obtener los núcleos de masa equivalente a 200 0400 mg, dosis de 100 y 200 mg respectivamente de maleato de trimebutina y donde la dureza es de 50 a 70 N, iii) cubrir los núcleos en turbina con la suspensión de cubierta a una temperatura comprendida entre 35 y 45 °C y en condiciones tales que la cubierta cubra uniformemente los núcleos a razón de una cantidad de 4mg para los núcleos de 200 mg y 8 mg para los núcleos de 400 mg La puesta en marcha del método de preparación de los comprimidos B identificados como "FLP", poco diferente de la precedentemente expuesta, consiste: i) en la preparación de la composición en un mezclador de polvos o un aparato de lecho fluidizado, mezclar el maleato de trimebutina, la lactosa monohidratada y el ácido tártrico, después granular la mezcla homogénea con una solución acuosa o etanólica de povidona y calibrar los granulos húmedos, - secar en lecho fluidizadoo en estufa ventilada a una temperatura de 45 a 60°C los granulos, calibrarlos sobre tamiz de 1 a 1.5 mm de abertura, posteriormente mezclarlos en un mezclador de polvos con la hidroxipropilmetil celulosa, el gel de sílice y el estearato de magnesio. - Ii) preparar los núcleos por compresión de los granulos en una máquina giratoria de pastillas con los troqueles de corte apropiados para obtener los núcleos de masa equivalente a 747 o 508 mg, dosis de 300 y 200 mg respectivamente de maleato de trimebutina y donde la dureza es de 80 a 200 N, - ii) cubrir los núcleos en turbina con la suspensión de cubierta a una temperatura comprendida entre 35 y 45°C y en condiciones tales que, dicha cubierta cubra uniformemente los núcleos a razón de una cantidad de 15 mg para los núcleos de 747 mg y 10 mg para los núcleos de 508 mg. - Los comprimidos cubiertos preparados tal cual, son a continuación, acondicionados en ampolletas, en frascos de polipropileno o polietileno de alta densidad, etc. ... - La invención se ilustra de manera no limitativa con los ejemplos que siguen - Ejemplo 1 "comprimidos cubiertos de disgregación rápida dosis con 100 mg de maleato de trimebutina- forma denominada "FLI" - En un mezclador de polvos a proyección y girando se introduce: 10,400 kg de maleato de trimebutina, 7,488 kg de lactosa monohidratada, - 1,450 kg de almidón de maíz pre-gelatinizado, 0,208 kg de carboximetil almidón sódico, 0,208 kg de hidroxipropilmetil celulosa (6mPa.s). La mezcla homogénea de los constituyentes se realiza por agitación durante 3 minutos, después, en el mismo aparato, utilizando herramienta adaptada a la granulación, se humedece la mezcla con una solución de 0,208 kg de ácido tártrico en solución en 2,7 1 de agua.

Los granulos son calibrados húmedos en calibrador giratorio después secados en lecho fluidizado a 50 °C hasta que la humedad residual sea inferior al 1%.

Los granulos son entonces calibrados en tamiz rápido de abertura de malla de 1,5 mm para después introducirlos en un mezclador de polvos, tipo contenedor. Se añade entonces: - 0,208 kg de carboximetil almidón, 0,416 kg de gel de sílice, - 0,208 kg de estearato de magnesio.

Todo esto se mezcla durante 20 minutos a velocidad lenta (5 a 10 vueltas/minuto) para después someterlo a la compresión en prensa giratoria equipada con troqueles de diámetro de 8 mm.

Los núcleos obtenidos tienen las características siguientes: - masa promedio 200 mg + 15 mg - dureza promedio 60 N ± IO N - friabilidad < 1 % - tiempo de disgregación en el agua a 37 °C: máximo 8 minutos.

Los núcleos son luego cubiertos en turbina (por ejemplo en un aparato del tipo "ultra cubridor aeromatic S2) por pulverización de una suspensión acuosa que contiene la metilhidroxipropil celulosa (6 mPa.s), la lactosa hidratada, el dióxido de titanio y el polietilen glicol 400. En el aparato precitado las condiciones de operación son las ft siguientes: - temperatura de entrada del aire: 50 °C, - carga de introducción de la suspensión de cubierta: 30 g/minuto, - presión de pulverización: 2 bars, para obtener a una temperatura de 35 a 45 °C, una película homogénea de 4 mg por tableta donde la masa promedio final es de 204 mg +_ 15.3 mg y en donde la composición unitaria es la siguiente: - maleato de trimebutina 100.0 mg - lactosa monohidratada 72.0 mg - almidón de maíz pregelatinizado 14.0 mg - hidroxipropilmetil celulosa 2.0 mg - carboximetil almidón sódico 4.0 mg - ácido tártrico 2.0 mg - gel de sílice 4.0 mg - estearato de magnesio 2.0 mg - mezcla de agentes de película 4.0 mg comprendiendo también 0.93 mg de hidroxipropilmetil celulosa 6 mPa.s, 1.4 mg de lactosa hidratada, 0.87 mg de dióxido de titanio y 0.80 mg de polietilen glicol 4000 El acondicionamiento primario de estos comprimidos es efectuado en placas termo-formadas (aluminio-cloruro de polivinilo).

Se utiliza una forma de operación idéntica para preparar los comprimidos "FLI" dosificados con 200 mg de maleato de trimebutina. La modificación aportada consiste en equipar a la prensa de compresión giratoria con los troqueles apropiados para obtener los núcleos con una masa promedio de 400 mg, lo que, en las condiciones del ejemplo se realiza con los troqueles con un diámetro de 11 mm. Dichos núcleos son posteriormente cubiertos por la mezcla de agentes de cubierta, a razón de 8 mg por núcleo con el fin de obtener los comprimidos finales con una masa promedio de 408 mg.

Ejemplo 2: comprimidos cubiertos de liberación prolongada dosificados con 300 mg de maleato de trimebutina- forma denominada "FLP" En un aparato de lecho fluidizado tipo "Aeromatic" se introdujo: 10.500 kg de maleato de trimebutina, 2.100 kg de lactosa monohidratada 4.200 kg de ácido tártrico, después de la homogeneización, se añaden progresivamente 2.000 kg de una solución acuosa a 21% (p/v) de povidona y se mezcla durante 16 minutos. El grano obtenido se seca a 60°C hasta que la solvatación residual, determinada en la termo-balanza, sea inferior a 0.6%.

A continuación, el granulado es calibrado en tamiz rápido de abertura de malla de 1.5 mm y posteriormente introducido a un mezclador de polvos a proyección giratorio. Se introdujo después 4.200 kg de lactosa atomizada, 4.200 kg de hidroxipropilmetil celulosa 4000 mPa.s, 262.5 g de gel de sílice y 262.5 g de estearato de magnesio.

Todo lo anterior es mezclado durante 2 minutos y sometido a compresión en prensa de compresión giratoria. Los núcleos obtenidos tienen las características siguientes: - masa promedio 747 mg +. 30 mg - dureza promedio 180 N + 20 N - friabilidad < 1% Los núcleos son posteriormente cubiertos en turbina, tal y como se describe en el ejemplo 1 con una suspensión acuosa que contenga hidroxipropilmetil celulosa (6 mPa.s) y dióxido de titanio para obtener una película homogénea de 15 mg por comprimido donde la masa final promedio es de 762 mg +_ 30 mg y donde la composición es la siguiente: - maleato de trimebutina 300.0 mg - lactosa monohidratada 180.0 mg - ácido tártrico 120.0 mg - polividona 12.0 mg - hidroxipropilmetil celulosa 120.0 mg - gel de sílice 7.5 mg - estearato de magnesio 7.5 mg - mezcla de agentes de cubierta 15.0 mg conteniendo también 11.5 mg de hidroxipropilmetil celulosa 6 mPa.s y 3.5 mg de dióxido de titanio.

Los comprimidos son acondicionados en placas termo-formadas o en frascos según sea su uso y las condiciones de almacenamiento.

Una variante de la forma de operación consiste en equipar a la prensa de compresión giratoria con troqueles adaptados para obtener los núcleos de masa promedio de 508.0 mg dosificados con 200.0 mg de maleato de trimebutina. Dichos núcleos son cubiertos con la mezcla de agentes de cubierta a razón de 10.0 mg por núcleo para obtener los comprimidos terminados con una masa promedio de 518.0 mg PRUEBAS Las pruebas realizadas comprenden: - El estudio de la estabilidad física y química de los comprimidos cubiertos de liberación rápida o prolongada de la invención, - El estudio comparativo de los comprimidos cubiertos de liberación rápida de la invención con los comprimidos comercializados, Excepto la apreciación del aspecto, las pruebas concernientes a los criterios físicos se hicieron según los protocolos adaptados de la Farmacopea Europea que son las pruebas: - de disgregación (Ph. Eur. V.5.1.1), - de disolución (Ph. Eur. V.5.4.1), - de friabilidad (Ph. Eur. V.5.8.2.-1), de dureza (Ph. Eur. V.5.8.3.-1).

En lo que aquí concierne a los estudios de estabilidad química del maleato de trimebutina, éstos se determinaron para la dosis del ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico que es representativo de la hidrólisis del principio activo. Esta dosis fue determinada por cromatografía líquida a alta presión (CLHP-Ph. Eur.V.6.20.4) con una columna de 125 mm de un soporte tipo Lichrospher 60 RP select B Merck y practicando la elución con un tapón de mezcla de fosfato con un pH de 3.6 de acetonitrilo, la detección espectrofotométrica siendo efectuada a 220 mm.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD Bajo los acondicionamientos en placas termo-formadas (PVC- alumino) o en frascos de polipropileno, los comprimidos cubiertos "FLr' y "FLP" estudiados fueron conservados 6 meses en estufas a 40 + 4°C, en atmósfera anhidra o de humedad relativa (HR) de 75% + 5%. Los resultados son reportados en las tablas siguientes. 1) Estabilidad de los comprimidos FLI Los estudios fueron realizados después de 6 meses de conservación de los comprimidos a 40°C ±_ 4°C en atmósfera de humedad relativa de 75% +_ 5%. Los criterios observados para el estudio son: - el aspecto, tiempo de disgregación, la dureza, la pulverización y la prueba de disolución del principio activo en lo que concierne a la estabilidad física, - la dosis de ATMB en lo que concierne a la estabilidad química del principio activo. 2) Estabilidad de los comprimidos FLP Los estudios fueron realizados después de 6 meses de conservación de los comprimidos a 40°C 4°C en medio anhído y en atmósfera de humedad relativa de 75 % + 5 %. Los criterios observados por el estudio son: el aspecto y la prueba de disolución para la estabilidad física, la dosis de ATMB para la estabilidad química del principio activo.

Estas pruebas, efectuadas bajo condiciones rigurosas de conservación, muestran la excelente estabilidad de los comprimidos de la invención.

En lo que concierne a los comprimidos "FLI": - la excelente estabilidad física probada, considerando particularmente el criterio principal y significativo de la invención que es el de evitar la disgregación prematura del comprimido y en consecuencia, la disolución del principio activo. En efecto, puede observarse con relación a lo anterior y después de 6 meses, un ligero incremento en el tiempo de disgregación (alrededor de 3 minutos) que corresponde a una ligera disminución de la velocidad de disolución del maleato de trimebutina, la estabilidad química es igualmente considerada como satisfactoria. La formación de 0.09 % de ATMB corresponde a los productos de los pesos moleculares de la degradación de 0.09 x 503.5 = 0.21 % de maleato de trimebutina. 212.2 (ATMB-PM = 212.2; maleato de trimebutina-PM = 503.5) En lo que concierne a los comprimidos "FLP": - la estabilidad física es notable considerando el criterio de disolución que es esencial para las formas de liberación prolongada, - la estabilidad química es igualmente buena considerando que la formación de 0.06 % de ATMB corresponde a la degradación de 0.14% de maleato de trimebutina.

PRUEBAS COMPARATIVAS Para probar las notables mejoras aportadas por la forma cubierta de acuerdo a la invención, se realizaron pruebas comparativas entre los comprimidos obtenidos en el ejemplo 1 y los comprimidos comercializados dosificados con 100.0 mg de maleato de trimebutina.

En lo que concierne a los últimos, la información cualitativa de los excipientes de las dos especialidades, se encuentra en el diccionario de especialidades farmacéuticas "Vidal": - comprimidos "D": lactosa, manitol, sacarosa, polietilen glicol 6000, estearato de magnesio, gelatina, almidón de ble, gel de sílice. - - comprimidos "T": lactosa, hipromelosa, croscarmelosa, estearato de magnesio.

Los comprimidos del ejemplo 1 se compararon con los comprimidos "D" y/o los comprimidos "T" en lo concerniente a una primer parte, la liberación del principio activo y por segunda parte, su estabilidad química después de la conservación a 40°C- 75 % de higrometría durante 6 meses en lo relacionado a la hidróüsis del maleato de trimebutina determinada por dosis de ácido 3,4,5-trimetoxi benzonico (ATMB). Los resultados se presentan en las siguientes tablas: Estudio comparado de disolución Estudio comparativo de estabilidad (*) % relacionado a la degradación calculada como producto de los PM de ATMB (212.2) y del maleato de trimebutina (503.5) y haciendo la abstracción de ATMB presente a To Esta pruebas muestran las mejoras aportadas por el comprimido cubierto según la invención: - el estudio de disolución prueba la eficacia transitoria de cubierta que permite liberar casi la totalidad del principio activo entre 10 y 20 minutos, mientras que para los comprimidos "D" la totalidad de la liberación no se obtiene hasta después de 60 minutos y para los comprimidos "T" dicha liberación es prácticamente total antes de 10 minutos. Dichos resultados muestran que los comprimidos "D", para evitar el sabor amargo bucal, no liberaron el principio activo que lentamente, de hecho, excesivamente retardaron, mientras que, contrariamente, los comprimidos "T" liberaron el maleato de trimebutina de manera excesivamente y por consecuencia, la aparición del sabor amargo bucal persistente. - el estudio de la estabilidad química muestra que, globalmente, la degradación del maleato de trimebutina es respectivamente 4 y 6 veces más importante en los comprimidos "D" y "T" que en los comprimidos de la invención según el ejemplo 1.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1.) Comprimido cubierto de maleato de trimebutina destinado a la administración por vía oral, caracterizado porque comprende: un núcleo conteniendo de 30 a 60 % de maleato de trimebutina y excipientes adaptados a la preparación de dicho núcleo y aquellos apropiados para la estabilidad y la liberación del principio activo, una cubierta hidrosoluble, de eficacia transitoria pero suficiente para preservar la desintegración del núcleo y la liberación prematura del principio activo en el medio bucal, 2.) Comprimido cubierto según la reivindicación 1 caracterizado porque su núcleo comprende, en peso, de 30 a 60 % de maleato de trimebutina y excipientes, de 15 a 45 % de uno o varios agentes diluyentes, de 2.5 a 25 % de uno o varios agentes elásticos, de 0.5 a 25 % de uno o varios agentes acidificantes, opcionalmente de 1 a 5 % de uno o varios agentes disgregantes y agentes de utilidad técnica, a saber, de 0.5 a 5 % de un agente de derrame y de 0.25 a 2.5 % de un agente lubricante, 3.) Comprimido cubierto según las reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque el agente acidificante es el ácido tártrico a razón de 0.5 a 2 % en el núcleo, para la liberación rápida del maleato de trimebutina y a razón de 10 a 20 % en el núcleo para la liberación prolongada, Comprimido cubierto según la reivindicación 1 caracterizado porque la cubierta representa de 1 a 5 % en peso de la matriz y que en su composición comprende uno o varios agentes filmogénos hidrosolubles, uno o varios agentes opacantes y opcionalmente uno o varios agentes plastifícantes, Comprimido cubierto según las reivindicaciones 1 y 4 caracterizado porque la cubierta es elegida entre una mezcla de hidroxipropilmetil celulosa de viscosidad comprendida entre 2.5 y 17.5 mPa.s y de dióxido de titanio y una mezcla comprendiendo hidroxipropilmetil celulosa de viscosidad comprendida entre 2.5 y 17.5 mPa.s, de lactosa o de celulosa microcristalina, de polietilen glicol de peso molecular 4000 o de polioxil 40 estearato de dióxido de titanio. Comprimido cubierto de disgregación rápida donde la composición centesimal para los núcleos de 200 y 400 mg es: i) núcleos maleato de trimebutina 50.00 % - lactosa monohidratada 36.00 % - almidón de maíz 7.00 % hidroxypropilmetil celulosa (6mPa.s) 1.00 % carboximetil almidón sódico 2.00 % ácido tártrico 1.00 % gel de sílice 2.00 % estearato de magnesio 1.00 % ii) cubierta 2.00 % en peso del núcleo de una composición que comprende hidroxipropilmetil celulosa (6 mPa.s), lactosa, polietilen glicol 4000 y dióxido de titanio, o de manera alternativa hidroxipropilmetil celulosa (6 mPa.s), celulosa microcristalina, polioxil 40 estearato de titanio. 7.) Comprimido cubierto de liberación prolongada cuya composición centesimal para los núcleos de 747.00 & 508.00 mg es: i) núcleos - maleato de trimebutina 39.37 % - lactosa monohidratada 23.6 % - hidroxipropilmetil celulosa (4000 mPa.s) 15.75 % - ácido tártrico 15.75 % - povidona 1.57 % - gel de sílice 1.00 % - estearato de magnesio 1.00 % ii) cubierta 2.00 % en peso del núcleo de una composición que comprende hidroxipropilmetil celulosa (6 mPa.s) y dióxido de titanio o de manera alternativa hidroxipropilmetil celulosa (6 mPa.s), lactosa, polietilen glicol 4000 y dióxido de titanio, 8.) Método de preparación de los comprimidos cubiertos que consiste: i) en preparar la mezcla de los componentes de los núcleos mezclar el maleato de trimebutina y los excipientes en un mezclador de polvos o un aparato de lecho fluidizado, mezclar posteriormente para granular la mezcla homogénea con el agente acidificante en solución acuosa y calibrar los granulados húmedos, - secar en lecho fluidizado o en estufa ventilada a 60°C los granulados, después calibrarlos y mezclarlos en un mezclador de polvos con el gel de sílice y el estearato de magnesio. ii) preparar los núcleos por compresión de los granulados en una máquina giratoria para pastillas con los troqueles de tamaño apropiado iii) cubrir los núcleos en turbina con la suspensión de cubierta a una temperatura comprendida entre 35 y 45 °C y bajo condiciones tales que dicha cubierta recubra uniformemente los núcleos a razón de una cantidad de 2 % de su peso. EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Un comprimido de maleato de trimebutina en forma de película para suministro oral, que incluye un núcleo que contiene de 30 a 60% de trimebutina maleato, portadores apropiados para preparar dicho núcleo y portadores que mejoran la estabilidad y liberación del principio activo, así como una cobertura soluble en agua temporal pero lo suficientemente efectiva para prevenir la desintegración del núcleo y la liberación prematura del principio activo en la boca.