ES2244002T3 - Comprimido de maleato de trimebutina revestido de pelicula. - Google Patents
Comprimido de maleato de trimebutina revestido de pelicula.Info
- Publication number
- ES2244002T3 ES2244002T3 ES97933713T ES97933713T ES2244002T3 ES 2244002 T3 ES2244002 T3 ES 2244002T3 ES 97933713 T ES97933713 T ES 97933713T ES 97933713 T ES97933713 T ES 97933713T ES 2244002 T3 ES2244002 T3 ES 2244002T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- film
- mpa
- cores
- trimebutine
- agents
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Abstract
COMPRIMIDO REVESTIDO DE MALEATO DE TRIMEBUTINA DESTINADO A LA ADMINISTRACION POR VIA ORAL, CARACTERIZADO PORQUE COMPRENDE: UN NUCLEO QUE COMPRENDE ENTRE UN 30 Y UN 60 % DE MALEATO DE TRIMEBUTINA Y EXCIPIENTES ADAPTADOS A LA PREPARACION DE DICHO NUCLEO Y LOS APROPIADOS PARA LA ESTABILIDAD Y PARA LA LIBERACION DEL PRINCIPIO ACTIVO, UN REVESTIMIENTO HIDROSOLUBLE, DE EFICACIA TRANSITORIA PERO SUFICIENTE PARA PREVENIR UNA DESINTEGRACION DEL NUCLEO Y UNA LIBERACION PREMATURA DEL PRINCIPIO ACTIVO EN MEDIO BUCAL.
Description
Comprimido de maleato de trimebutina revestido de
película.
La presente invención se refiere a un comprimido
de maleato de trimebutina mejorado y revestido de película destinado
a la administración por vía oral y a su procedimiento de
preparación.
En particular la invención se refiere a un nuevo
comprimido que permite administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de maleato de trimebutina para una puesta a disposición
biológica rápida o prolongada, pero en cualquier caso, sin provocar
ningún efecto amargo persistente que, termina por perjudicar el
buen cumplimiento del tratamiento por parte de paciente.
La trimebutina, o
3,4,5-trimetoxibenzoato de
2-dimetilanimo-2-fenil-n-butilo,
es el primer medicamento conocido para actuar sobre los receptores
encefalinérgicos periféricos, particularmente digestivos. Es un
regulador de la motricidad digestiva. Tal cual, o salificada por el
ácido maléico, la trimebutina se propone en forma de comprimido, de
solución inyectable, de supositorio y de polvo para la preparación
de una suspensión bebible.
Internacionalmente comercializadas, estas
diversas formas farmacéuticas están indicadas para el tratamiento de
los dolores ligados a los trastornos funcionales del tubo digestivo
y de las vías biliares, y al tratamiento de los dolores y de las
molestias ligados a los trastornos funcionales intestinales.
Las formas administrables por vía oral están
adaptadas, más particularmente, a los tratamientos ambulatorios. Son
esencialmente, los comprimidos y también los gránulos o los polvos,
los que se pueden destinar a la preparación de suspensiones
bebibles.
El maleato de trimebutina es el principio activo
habitualmente utilizado para la preparación de estas formas orales
con una posología indicativa diaria de 300 a 600 mg para un adulto.
Este producto, obtenido por cristalización en agua, se derrite a
105-106ºC. Su solubilidad en el agua a 25ºC es
aproximadamente del 1% (p/v) mientras que la trimebutina de base es
insoluble en esta condición.
La trimebutina es, desde el punto de vista
químico, un éster de tipo benzoato sensible a los agentes 30 que
favorecen las reacciones de hidrólisis o las relacionadas. Estos
agentes comprenden particularmente agua y los solventes reactivos
como los alcoholes inferiores, la temperatura, la luz y diversos
catalizadores en particular metálicos, bien alcalinos o bien
alcalinotérreos. La hidrólisis de la trimebutina conduce, entre
otros subproductos, a la formación del ácido
3,4,5-trimetoxibenzoico cuya determinación
cuantitativa permite apreciar su estabilidad química en diversas
condiciones de conservación.
Igualmente el ácido maléico es termosensible por
su propensión a isomerizarse en ácido fumárico cuya constante de
acidez es inferior a la del ácido maléico. Este ácido, por
salificación con la trimebutina conduce a un fumarato de
trimebutina de solubilidad reducida en agua.
Por otra parte, como muchos compuestos cargados
positivamente en solución acuosa con pH cercanos a la neutralidad,
el maleato de trimebutina, administrado por vía oral, induce en la
cavidad y en las mucosas bucales, un fuerte amargor y una sensación
astringente duradera que puede finalmente provocar un mal
cumplimiento de los tratamientos en los cuales se prescribe el
producto. Este amargor es particularmente penalizante cuando es
necesario obtener un efecto terapéutico rápido, lo que supone una
puesta a disposición biológica casi inmediata, en cuanto se ha
deglutido el medicamento. Para ilustrar la realidad de este
problema, una de las dos especialidades en forma comprimida
comercializada en Francia indica que "los comprimidos se
deben tragar sin morderlos, con un vaso de agua"
(diccionario de especialidades médicas "Vidal"-Ed. 1996).
Actualmente, el estado de la técnica no
proporciona más que tentativas imperfectas para solucionar los
problemas expuestos, a saber, garantizar la estabilidad del maleato
de trimebutina durante la preparación y la conservación de los
medicamentos y enmascarar o eliminar, en el ámbito bucal, el amargor
persistente provocado por el producto sin retardar el efecto
terapéutico.
Respecto de la forma en polvo, la patente
francesa FR2 468 364 publicada el
8-5-1981 describe un procedimiento
de preparación de microcápsulas que contienen un compuesto
farmacéuticamente activo cuyas paredes son de etilcelulosa,
procedimiento realizado en ciclohexano y que hace intervenir un
agente inductor de separación de fases, preferiblemente de la clase
de los fosfolípidos. Por ejemplo, se preparan microcápsulas de
maleato de trimebutina para las cuales uno de los criterios de
calidad evaluado es la ausencia de gusto amargo.
Según este mismo procedimiento realizado en
ciclohexano, las siguientes patentes tienen como objetivo
perfeccionar la calidad de las microcápsulas:
- -
- El documento FR 2 506 613 publicado el 3-12-1982 describe microcápsulas cuyas paredes están constituidas por etilcelulosa y por un polímero insoluble en agua pero soluble en medio ácido que pretende una liberación rápida del producto en medio gástrico. La cantidad de maleato de trimebutina incorporada no sobrepasa el 15%, obteniéndose la liberación del 50% del producto en medio gástrico artificial después de 17 minutos.
- -
- El documento EP 0 076 515 publicado el 13-4-1983 se refiere también a microcápsulas con liberación rápida en medio gástrico cuyas paredes están constituidas por etilcelulosa y por un polímero soluble en agua y/o medio ácido. La cantidad de producto incluida es en las mejores condiciones, del 12% del cual el 50% es liberado en 10 a 20 minutos.
- -
- El documento EP 0 076 428 publicado igualmente el 13-4-1983 propone el mismo objetivo que las patentes anteriores, las paredes están constituidas por etilcelulosa y por un polímero "inflable" en agua. Contienen aproximadamente el 10% de principio activo del cual el 50% es liberado en 4 a 25 minutos en medio gástrico artificial.
- -
- El documento EP 0 099 109 publicado el 25-1-1984 describe un procedimiento anunciado ventajoso de preparación de microcápsulas en el cual interviene un agente inductor de separación de fase particular.
Esta claro que a través de esta sucesión de
patentes, su solicitante pretende la preparación de un polvo que
contiene, en estado revestido, maleato de trimebutina con el fin de
enmascarar el amargor a la vez que obtener una liberación rápida
del principio activo a partir de las microcápsulas propuestas.
Parece que este objetivo se alcance de manera imperfecta, puesto que
por una parte, este procedimiento, complejo y económicamente
insatisfactorio, emplea ciclohexano que es un disolvente inflamable,
difícil de eliminar y sometido, a título de disolvente residual, a
normas rigurosas por las autoridades de sanidad, y que, por otra
parte conduce a microcápsulas que no contienen más que una cantidad
de maleato de trimebutina inferior al 20%, lo que requiere que los
pacientes absorban una cantidad excesivamente importante de
medicamento, teniendo en cuenta la posología diaria preconizada de
300 a 600 mg de maleato de trimebutina, puesto que contiene una
cantidad de excipientes superior en más de cuatro veces al principio
activo.
En la solicitud JP 80 40 885 publicada el
13-2-1996, se describe una
formulación compuesta por una mezcla de gránulos en la cual, para
los que contienen el maleato de trimebutina, el gusto amargo se
elimina particularmente por granulación del principio activo con un
polímero insoluble en agua y una sal hidrófoba. Por ejemplo, unos
gránulos que comprenden maleato de trimebutina contienen el 20% del
principio activo, el 3% del polímero insoluble y el 5% de una sal
hidrófoba, a saber, estearato magnésico o estearato de calcio. No se
menciona ningún resultado relativo a la velocidad de liberación y/o
la estabilidad del maleato de trimebutina en estos gránulos.
Respecto de los comprimidos destinados a la
administración oral del maleato de trimebutina, en la patente FR 2
640 876 publicada el 29-06-1990, se
describe una composición farmacéutica en forma de un comprimido
libre de revestimiento y que comprende, como principio activo,
maleato de trimetoxi-3,4,5-benzoato
de
dimetilamino-2-fenil-2-butanol-l,
caracterizada porque el principio activo, que representa del 35 al
45% en peso de la composición está disperso de una manera homogénea
en una matriz porosa hidrófila de hidroxipropilmetilcelulosa que
representa del 15 a 20% en peso de la composición que comprende,
además, del 20 al 25% en peso de un diluyente hidrosoluble y del 10
al 20% en peso de ácido tártrico.
Según esta invención la cinética de disolución
del principio activo está, entre 30 minutos y 8 horas relacionada
con el orden cero, liberándose el 50% del producto después de 8
horas.
Hay que resaltar que estos comprimidos,
particularmente los altamente dosificados, pueden ser difíciles de
deglutir por algunos pacientes, y que, en estas condiciones, la
duración de contacto involuntario prolongada en la cavidad bucal
provoca inevitablemente un amargor desagradable y persistente.
La solicitud JP nº 73575/1990 publicada el
6-12-1991 propone una preparación
sólida muy similar a la de la patente FR 640 876 y comprimidos de
maleato de trimebutina destinados a la administración oral, en los
cuales un ácido orgánico, a razón de 0,1 a 20 mg para 100 mg de
maleato, inhibe significativamente la descomposición del producto,
descomposición en la cual el estearato magnésico está parcialmente
implicado. Se precisa que los ácidos apropiados son el ácido
tártrico o el ácido cítrico y que la formulación comprende un
estearato metálico (magnesio o calcio) como agente lubricante para
la compresión.
Solucionando los problemas no resueltos tales
como se han expuesto en el estado de la técnica, la presente
invención es una solución técnicamente sencilla, económicamente
ventajosa y beneficiosa para el paciente que tiene por objeto un
nuevo comprimido mejorado de maleato de trimebutina destinado a la
administración por vía oral, caracterizado porque comprende:
un núcleo que comprende, en peso, del 30 al 60%
de maleato de trimebutina, y a título de excipientes, del 15 al 45%
de uno o diversos agentes diluyentes, del 2,5 al 25% de uno o
diversos agentes aglomerantes, del 0,5 al 25% de uno o diversos
agentes acidificantes elegidos entre el ácido cítrico y el ácido
tártrico, opcionalmente del 1 al 5% de uno o diversos agentes
disgregantes, y agentes de utilidad técnica, a saber del 0,5 al 5%
de un agente de flujo y del 0,25 al 2,5% de un agente lubricante, y
un peliculado hidrosoluble que representa del 1 al 5% en peso de la
matriz, comprendiendo la composición de dicho peliculado uno o
diversos agentes filmógenos hidrosolubles, uno o diversos agentes
opacificantes y opcionalmente, uno o diversos agentes
plastificantes.
Tal como se describe en esta memoria, en su
aspecto principal, la invención se refiere a un nuevo comprimido
para la administración por vía oral de una cantidad
terapéuticamente eficaz de maleato de trimebutina cuya puesta a
disposición biológica puede ser rápida o prolongada, pero que, en
cualquier caso, no provoca en la cavidad bucal ningún amargor
persistente, que al usarse provoca una actitud repulsiva del
paciente. Estos comprimidos presentan una resistencia y una
notable estabilidad física que los hace aptos para los más diversos
acondicionamientos (envases blister, a granel en frascos, ...) en
condiciones de conservación comprobadas (temperatura, humedad,
...)
Igualmente, un aspecto importante se refiere a la
notable estabilidad química del maleato de trimebutina presentado en
esta forma de comprimidos, incluso conservados en condiciones
rigurosas, lo que garantiza a los pacientes una auténtica seguridad
y un verdadero beneficio terapéutico.
En otro aspecto, la invención propone el
procedimiento de fabricación de los comprimidos.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición apropiada para la preparación de los núcleos de los
comprimidos, caracterizada porque la adaptación cuantitativa y
cualitativa de estos constituyentes principales permite la
obtención de una liberación rápida o prolongada del principio
activo.
De manera general, el peliculado de los
comprimidos proporciona ventajas tanto para su fabricación
industrial como para su utilización por el paciente. De este modo,
en lo relativo al aspecto de la fabricación, se sabe que las formas
peliculadas son menos sensibles a las erosiones mecánicas, por lo
tanto generan menos polvos, y, por consiguiente, reducen en los
locales las contaminaciones intermedicamentos; igualmente se sabe
que el películado favorece el envasado primario, particularmente en
envases blister, de los comprimidos. En lo relativo a la
utilización por los pacientes, la textura satinada o lustrada
proporcionada por la mezcla filmógena del peliculado evita la
adherencia del comprimido desnudo a la mucosa bucal y hace que la
deglución sea más fácil.
Además de estas ventajas conocidas, las mejoras
aportadas por los comprimidos de la invención se desarrollan a
continuación en esta memoria y se ilustran mediante ensayos de
liberación del principio activo y de estabilidad física y química,
comparados con dos especialidades comercializadas.
En el sentido más amplio de la invención, los
comprimidos se caracterizan porque sus núcleos comprenden en peso
del 30 al 60% de maleato de trimebutina, y a título de excipientes,
del 15 al 45% de uno o diversos agentes diluyentes, del 2,5 al 25%
de uno o diversos agentes aglomerantes, del 0,5 al 25% de uno o
diversos agentes acidificantes opcionalmente del 1 al 5% de uno o
diversos agentes disgregantes, y agentes de utilidad técnica, a
saber del 0,5 al 5% de un agente de flujo y del 0,25 al 2,5% de un
agente lubricante se caracteriza porque dichos núcleos están
revestidos por una película que representa del 1 al 5% en peso de
dicho comprimido, película cuya composición comprende uno o diversos
agentes filmógenos hidrosolubles, uno o diversos agentes
opacificantes, y opcionalmente, uno o diversos agentes
plastificantes.
Más precisamente, la composición de un núcleo
comprende:
- -
- a razón del 20 al 40%, uno o diversos agentes diluyentes elegidos entre la celulosa en forma microcristalina o de polvo, el manitol, el almidón, y más particularmente, la lactosa, especialmente hidratada, que es el agente de dilución preferido.
- -
- A razón del 2,5 al 25%, uno o diversos agentes aglomerantes entre la celulosa microcristalina, la gelatina de calidad farmacéuticamente aceptable, la metilcelulosa, el almidón pregelatinizado. Se prefiere la povidona, el almidón de maíz pregelatinizado y la hidroxipropilmetilceluosa de viscosidad comprendida entre 2,5 y 15.000 mPa.s. Particularmente, para los núcleos de los cuales se desea una disgregación rápida, se utiliza una mezcla que representa del 5 al 10% del comprimido y compuesta por 5 a 10 partes de almidón de maíz y de 0,5 a 2 partes de hidroxipropilmetilcelulosa cuya viscosidad está comprendida entre 2,5 y 17,5 mPa.s, mientras que para los núcleos para los cuales se desea una liberación prolongada del principio activo se utiliza a razón del 15 al 20% del comprimido, una mezcla compuesta por 5 a 15 partes de hidroxipropilmetilcelulosa cuya viscosidad está comprendida entre 1.500 y 15.000 mPa.s y por 0,5 a 1 parte de povidona. De manera particularmente preferida, se utiliza para los núcleos de disgregación rápida la hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad de 5,2 a 7,0 mPa.s, y para los núcleos de liberación prolongada la hidropropilmetilcelulosa de viscosidad de 4.000 mPa.s.
- -
- El agente acidificante se elige entre los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, conocidos por sus propiedades secuestrantes de los metales y/o que poseen un efecto estabilizante sobre el principio activo y/o que permite crear un entorno ácido favorable para la liberación del principio activo de los núcleos hidrófilos de los cuales se desea una disgregación rápida, se utilizan a razón del 0,5 al 2%, y en los núcleos para los cuales se desea una liberación prolongada del maleato de trimebutina, se utilizan preferiblemente a razón del 10 al 20% particularmente con ácido tártrico que es el preferido.
- -
- El agente de flujo es dióxido de sílice, anhidro o hidratado, que se utiliza a razón del 0,75 al 2,5%.
- -
- El agente lubricante se elige entre las sales metálicas del ácido esteárico con la excepción de los otros agentes habitualmente propuestos para este efecto. El agente lubricante se elige de este modo, entre los estearatos de calcio o de magnesio. Se prefiere este último a concentraciones del 0,5 al 1,5% y más particularmente del 1%.
- -
- El agente disgregante, que es opcional, se elige entre la crospovidona (polividona reticulada), la sal sódica de la carboximetilcelulosa reticulada, también denominada "croscarmelosa sódica" y el carboximetilalmidón que es el preferido. El carácter opcional de este agente corresponde a la eventual necesidad de liberar rápidamente el principio activo, lo que se consigue con la disgregación rápida de los núcleos después de pasar por la esfera bucofaríngea. Con este fin, para los comprimidos llamados "de liberación inmediata", se utiliza el carboximetilalmidón sódico a razón del 1 a 5% y preferiblemente el 2% para obtener la disgregación esperada.
Y respecto a la película de revestimiento, ésta
está esencialmente constituida por un agente filmógeno hidrosoluble
elegido entre los polímeros acrílicos o los polímeros celulósicos
como la hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad comprendida entre
2,5 y 17,5 mPa.s, la metilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa: de una
sustancia de carga que permite una mejor adherencia de la película
al núcleo como la lactosa o la celulosa microcristalna. Los agentes
opacificantes y/o colorantes aditivos se eligen entre los óxidos de
hierro o el dióxidos de titanio. Los agentes plastificantes
utilizables se eligen entre los macrogoles de peso molecular medio
de 3.000 a 6.000, el propilenglicol, la glicerina o el polioxil 40
estearato. Para la realización del peliculado de los núcleos, según
la invención se pueden utilizar los compuestos mezclados en solución
o en suspensión en agua o en disolventes farmacéuticamente
aceptables tal como el etanol, la acetona o sus mezclas con agua. Se
prefiere, sin embargo, una mezcla que comprende una suspensión
acuosa hidroxipropilmetilcelulosa cuya viscosidad está comprendida
entre 2,5 y 17,5 mPa.s y el dióxido de titanio o también una mezcla
que comprende hidroxipropilmetilcelulosa cuya viscosidad está
comprendida entre 2,5 y 17,5 mPa.s, lactosa o celulosa
microcristalina, polietilenglicol de peso molecular 4.000 o polioxil
40 estearato y dióxido de titanio en suspensión acuosa. Se
prefieren particularmente las mezclas en las cuales la
hidroxipropilmetilcelulosa es de viscosidad de 5,2 a 7,0 mPa.s;
tales mezclas, particularmente apropiadas, son comercializadas por
la sociedad Colorcon bajo la marca OPADRY® o por la sociedad Seppic
bajo la marca SEPIFILM®, permiten la obtención, a razón del 1,5 al
3% en peso respecto del peso del núcleo y particularmente a razón
del 2%, de una película de resistencia transitoria en medio
bucofaríngeo que permite la administración del comprimido sin
efecto de amargor, a la vez que presenta una puesta a disposición
biológica del principio activo en las condiciones de liberación
elegidas por éste. Por otra parte, el peliculado realizado por la
película en las condiciones de la invención respecta perfectamente
los grabados, huecograbados o grabados en relieve, de los núcleos,
grabados indicativos del principio activo y de su dosificación y que
pueden, a lo largo de la operación de revestimiento con
composiciones inapropiadas bien colmarse, bien desgastarse o
aplastarse y en todos los casos hacerse
ilegibles.
ilegibles.
A título particularmente preferido, la invención
propone los comprimidos cuyas composiciones porcentuales son las
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimidos A de
disgregación rápida denominados formas de liberación inmediata:
"FLI"
| - maleato de trimebutina | 50,50% | |
| - lactosa monohidratada | 36,00% | |
| - almidón de maíz | 7,00% | |
| - hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s) | 1,00% | |
| - carboximetilalmidón sódico | 2,00% | |
| - ácido tártrico | 1,00% | |
| - gel de sílice | 2,00% | |
| - estearato magnésico | 1,00% |
ii) revestimiento, el 2,00% del peso del
núcleo de una composición que comprende hidroxipropilmetilcelulosa
(6 mPa.s),lactosa, polietilenglicol 4.000 y dióxido de titanio, o de
manera alternativa hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s), celulosa
microcristalina, polioxil 40 estearato y dióxido de titanio.
\newpage
Comprimidos B denominados de
liberación prolongada:
"FLP"
| - maleato de trimebutina | 39,37% | |
| - lactosa monohidratada | 23,60% | |
| - hidroxipropilmetilcelulosa (4.000 mPa.s) | 15,75% | |
| - ácido tártrico | 15,75% | |
| - povidona | 1,57% | |
| - gel de sílice | 1,00% | |
| - estearato magnésico | 1,00% |
ii) revestimiento, el 2,00% del peso del
núcleo de una composición que comprende hidroxipropilmetilcelulosa
(6 mPa.s) y dióxido de titanio, o de manera alternativa
hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s), lactosa, polietilenglicol
4.000 y dióxido de titanio.
Respecto del procedimiento de fabricación de los
comprimidos según la invención, éste consiste en un primer momento
en preparar una composición apropiada, y a continuación someterla a
compresión para obtener los núcleos que se peliculan a
continuación.
De este modo, la realización del procedimiento de
preparación de los comprimidos denominados "FLI" cuyos
constituyentes preferidos se han descrito anteriormente para los
comprimidos A consiste en:
- i)
- la preparación de la composición
- -
- en un mezclador de polvo o un aparato de lecho fluidizado, mezclar el maleato de trimebutina, la lactosa monohidratada, el almidón de maíz pregelatinizado, la hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad del carboximetilalmidón, a continuación granular la mezcla homogénea con el ácido tártrico en solución acuosa y calibrar los gránulos húmedos,
- -
- secar en lecho fluidizado o en estufa ventilada a 60ºC los gránulos, a continuación calibrarlos en un tamiz de 1 a 1,5 mm de abertura, a continuación mezclarlos en un mezclador de polvo con la segunda mitad del carboximetilalmidón, el gel de sílice y el estearato magnésico.
- (ii)
- la preparación de los núcleos por compresión de los gránulos en pastilladora rotativa con punzones de dimensión apropiada para obtener núcleos de masa equivalente a 200 ó 400 mg, dosificadas respectivamente a 100 y 200 mg de maleato de trimebutina y cuya dureza es de 50 a 70 N,
- (iii)
- revestir de película los núcleos en una turbina con la suspensión de peliculado a una temperatura comprendida entre 35 y45ºC y en tales condiciones que este peliculado cubre uniformemente los núcleos a razón de una cantidad de 4 mg para los núcleos de 200 mg y 8 mg para los núcleos de 400 mg.
La realización del procedimiento de preparación
de los comprimidos B denominados "FLP", que difiere poco de la
anteriormente expuesta, consiste en:
- i)
- la preparación de la composición
- -
- en un mezclador de polvo o un aparato de lecho fluidizado, mezclar el maleato de trimebutina, la lactosa monohidratada y el ácido tártrico, a continuación granular la mezcla homogénea con una solución acuosa o etanólica de povidona y calibrar los gránulos húmedos,
- -
- secar en lecho fluidizado o en estufa ventilada a una temperatura de 45 a 60ºC los gránulos, a continuación calibrarlos en un tamiz de 1 a 1,5 mm de abertura, a continuación mezclarlos en un mezclador de polvo con la hidroxipropilmetilcelulosa, el gel de sílice y el estearato magnésico.
- (ii)
- la preparación de los núcleos por compresión de los gránulos en pastilladora rotativa con punzones de dimensión apropiada para obtener núcleos de masa equivalente a 747 o 508 mg, dosificadas respectivamente a 300 y 200 mg de maleato de trimebutina y cuya dureza es de 80 a 200 N,
- (iii)
- revestir de película los núcleos en una turbina con la suspensión de peliculado a una temperatura comprendida entre 35 y 45ºC y en tales condiciones que este peliculado cubre uniformemente los núcleos a razón de una cantidad de 15 mg para los núcleos de 747 mg y 10 mg para los núcleos de 508 mg.
Tal como se preparan los comprimidos peliculados
se acondicionan entonces en envases blister, en frascos de
polipropileno o polietileno de alta densidad, etc...
La invención se representa de manera no
limitativa mediante los siguientes ejemplos.
En un mezclador de polvo con proyección y
torbellino se introduce:
- -
- 10,400 kg de maleato de trimebutina
- -
- 7,488 kg de lactosa monohidratada
- -
- 1,450 kg de almidón de maíz pregelatinizado
- -
- 0,208 kg de carboximetilalmidón sódico,
- -
- 0,208 kg de hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s).
La mezcla homogénea de los constituyentes se
realiza por agitación durante 3 minutos, y a continuación, en el
mismo aparato utilizando la herramienta adaptada para la
granulación, se remoja la mezcla con una solución de 0,208 kg de
ácido tártrico en solución en 2,7 l de agua.
Los gránulos se calibran húmedos en un calibrador
rotativo y a continuación se secan sobre un lecho fluidizado a 50ºC
hasta que la humedad residual sea inferior al 1%.
Los gránulos se calibran entonces sobre un tamiz
con aberturas de malla de 1,5 mm y a continuación se introducen en
un mezclador de polvo, del tipo contenedor. Se añade entonces:
- -
- 0,208 kg de carboximetilalmidón,
- -
- 0,416 kg de gel de sílice,
- -
- 0,208 kg de estearato magnésico.
El conjunto se mezcla durante 20 minutos a
velocidad lenta (5 a 10 revoluciones/minuto), y a continuación se
somete a compresión en una prensa de comprimir rotativa equipada con
punzones de un diámetro de 8 mm. Los núcleos obtenidos tienen las
siguientes características:
- - masa media
- 200 mg \pm 15 mg
- - dureza media
- 60 N \pm 10 N
- - friabilidad
- < 1%
- \quad
- - tiempo de disgregación en agua a 37ºC: máximo 8 minutos.
Los núcleos se peliculan a continuación en una
turbina (por ejemplo en un aparato de tipo "ultra coater
aeromatic S_{2}") por pulverización de una suspensión acuosa
que contiene metilhidroxipropilcelulosa (6 mPa.s), lactosa
hidratada, dióxido de titanio y polietilenglicol 4.000. En el tipo
de aparato anteriormente mencionado, las condiciones de la operación
son las siguientes:
- -
- temperatura de entrada de aire: 50ºC
- -
- caudal de introducción de la suspensión de peliculado: 30 g/minuto,
- -
- presión de pulverización: 2 bares,
para obtener a una temperatura de
35 a 35ºC, un peliculado homogéneo de 4 mg por comprimido cuya masa
final media es de 204 mg \pm 15,3 mg y cuya composición unitaria
es la
siguiente:
\newpage
| - maleato de trimebutina | 100,0 mg |
| - lactosa monohidratada | 72,0 mg |
| - almidón de maíz | 14,0 mg |
| - hidroxipropilmetilcelulosa | 2,0 mg |
| - carboximetilalmidón sódico | 4,0 mg |
| - ácido tártrico | 2,0 mg |
| - gel de sílice | 4,0 mg |
| - estearato magnésico | 2,0 mg |
| - mezcla de agentes de peliculado | 4,0 mg |
de la cual 0,93 mg de
hidroxipropilmetilcelulosa 6 mPa.s, 1,4 mg de lactosa, 0,87 mg de
dióxido de titanio y 0,80 mg de polietilenglicol
4.000.
El acondicionamiento primario de estos
comprimidos se efectúa en plaquetas termoformadas
(aluminio-cloruro de polivinilo).
Se utiliza un modo operativo idéntico para
preparar los comprimidos "FLI" dosificados a 200 mg de maleato
de trimebutina. La modificación aportada consiste en equipar la
prensa de compresión rotativa con punzones apropiados para obtener
núcleos de una masa media de 400 mg, lo que, en las condiciones del
ejemplo se realiza con punzones cuyo diámetro es de 11 mm. A
continuación, estos núcleos se peliculan con la mezcla de agentes de
peliculado a razón de 8 mg por núcleo, para obtener comprimidos
terminados de una masa media de 408 mg.
En un aparato de lecho fluidizado de tipo
"Aeromatic" se introduce:
- -
- 10,500 kg de maleato de trimebutina
- -
- 2,100 kg de lactosa monohidratada
- -
- 4,200 kg de ácido tártrico.
Después de la homogeneización se añade
progresivamente 2,200 kg de una solución acuosa al 21% (p/v) de
povidona y se continúa con la mezcla durante 16 minutos. El grano
obtenido se seca a 60ºC hasta que la solvatación residual
determinada en la termobalanza, sea inferior al 0,6%.
El gránulo se calibra entonces sobre un tamiz
rápido de abertura de malla de 1,5 mm y a continuación se introduce
en un mezclador de polvo con proyección y torbellino. Se introduce
entonces 4,200 kg de lactosa atomizada, 4,200 kg de
hidroxipropilmetilcelulosa 4.000 mPa.s, 262,5 g de gel de sílice y
262,5 g de estearato magnésico.
El conjunto se mezcla entonces durante 2 minutos,
y a continuación se somete a compresión en una prensa de comprimir
rotativa. Los núcleos obtenidos tienen las siguientes
características:
- - masa media
- 747 mg \pm 30 mg
- - dureza media
- 180 N \pm 20 N
- - friabilidad
- < 1%
Los núcleos se peliculan a continuación en una
turbina como se describen en el ejemplo 1, con una suspensión acuosa
que contiene hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s) y dióxido de
titanio para obtener un peliculado homogéneo de 15 mg por
comprimido cuya masa final media es de 762 mg \pm 30 mg y cuya
composición es la siguiente:
| - maleato de trimebutina | 300,0 mg |
| - lactosa monohidratada | 180,0 mg |
| - ácido tártrico | 120,0 mg |
| - polividona | 12,0 mg |
| - hidroxipropilmetilcelulosa | 120,0 mg |
| - gel de sílice | 7,5 mg |
| - estearato magnésico | 7,5 mg |
| - mezcla de agentes de peliculado | 15,0 mg |
de la cual 11,5 mg de
hidroxipropilmetilcelulosa 6 mPa.s y 3,5 mg de dióxido de titanio.
Los comprimidos se acondicionan en plaquetas termoformadas o en
frascos según su utilización y las condiciones de
almacenamiento.
Una variante de este modo operativo consiste en
equipar la prensa de comprimir rotativa con punzones adaptados para
obtener núcleos de una masa media de 508,0 mg dosificadas a 200,0 mg
de maleato de trimebutina. Estos núcleos se peliculan con la mezcla
de agentes de peliculado a razón de 10,0 mg por núcleo, para obtener
comprimidos terminados cuya masa media es de 518,0 mg.
Los ensayos realizados comprenden:
- -
- el estudio de la estabilidad física y química de los comprimidos peliculados de liberación rápida o prolongada de la invención,
- -
- el estudio comparativo de los comprimidos peliculados de liberación rápida de la invención con comprimidos comercializados.
Salvo la apreciación del aspecto, los ensayos
relativos a los criterios físicos se han realizado según protocolos
adaptados de la Farmacopea europea que son los ensayos:
- -
- de disgregación (F. Eur. V.5.1.1.),
- -
- de disolución (F. Eur. V.5.4.1),
- -
- de friabilidad (F. Eur. V.5.8.2-1),
- -
- de dureza (F. Eur. V.5.8.3.-1).
Respecto de los estudios de estabilidad química
del maleato de trimebutina, estos han sido determinados por la
dosificación del ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico que
es representativo del principio activo. Esta dosificación se realiza
por cromatografía líquida de alta presión (CLHP - F. Eur. V.6.20.4)
con una columna de 125 mm de un soporte de tipo Lichrospher 60 RP
sélect B MercK y practicando la elusión con una mezcla de tampón
fosfato de pH 3,6 - acetonitrilo, efectuándose la detección
espectrométrica a 220 nm.
En acondicionamientos en plaquetas transformadas
(PVC-aluminio) o en frascos de polipropileno, los
comprimidos peliculados "FLI" y "FLP" estudiados se han
conservado 6 meses en estufas a 40ºC \pm 4ºC en atmósfera anhidra
o de humedad relativa (HR) del 75% \pm 5%. Los resultados de estos
ensayos se han trasladado a las siguientes
tablas:
tablas:
Los estudios se han realizado después de 6 meses
de conservación de los comprimidos a 40ºC \pm 4ºC en atmósfera con
humedad relativa del 75% \pm 5%.
Los criterios adoptados para el estudio son:
- -
- el aspecto, el tiempo de disgregación, la dureza, el desmenuzamiento y el ensayo de disolución del principio activo por lo que respecta la estabilidad física,
- -
- la dosificación de la ATMB por lo que respecta la estabilidad química del principio activo.
\newpage
| To | T 6 meses | |
| 40ºC + 75% de HR | ||
| Estabilidad física | ||
| \hskip0,3cm - aspecto | blanco | blanco roto |
| \hskip0,3cm - dureza | 79 N | 82 N |
| \hskip0,3cm - desmenuzamiento | 1,27% | 0,69% |
| \hskip0,3cm - tiempo de disgregación | 7 a 9 mn | 10 a 12 mn |
| \hskip0,3cm - ensayo de disolución 10 nm | 25% | 20,7 mn |
| \hskip0,3cm - ensayo de disolución 20 nm | 100,3% | 96,9% |
| \hskip0,3cm - ensayo de disolución 30 nm | 100,9% | 101,8% |
| Estabilidad química | 0,01% | 0,10% |
| - % de ATMB |
Los estudios se han realizado después de 6 meses
de conservación de los comprimidos a 40ºC \pm 4ºC en medio anhidro
y en atmósfera relativa del 75% \pm 5%.
Los criterios adoptados para el estudio son:
- -
- el aspecto y el ensayo de disolución para la estabilidad física,
- -
- la dosificación de la ATMB para la estabilidad química del principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
| To | T 6 meses | ||
| 40ºC | 40ºC + 75% de HR | ||
| Estabilidad física | |||
| \hskip0,3cm - aspecto | blanco | blanco roto | blanco roto |
| \hskip0,3cm - disolución 1 h | 7,6% | 7,3% | |
| \hskip0,3cm - \hskip1,5cm 4 h | 25,8% | 27,7% | |
| \hskip0,3cm - \hskip1,5cm 8 h | 49,0% | 54,8% | |
| Estabilidad química | 0,09% | 0,10% | 0,15% |
| - % ATMB |
Estos ensayos, efectuados en condiciones de
conservación rigurosas, prueban la excelente estabilidad de los
comprimidos de la invención.
Respecto de los comprimidos "FLI"
- -
- la estabilidad física se revela interesante, particularmente considerando el criterio significativo del objetivo propuesto por la invención que es evitar la disgregación prematura del comprimido y, por consiguiente, la disolución del principio activo. En efecto, se observa en estos puntos después de 6 meses un ligero aumento del tiempo de disgregación (aproximadamente 3 minutos) que corresponde a un ligero retroceso de la velocidad de disolución del maleato de trimebutina,
- -
- la estabilidad química es igualmente considerada satisfactoria.
La formación del 0,09% de ATMB corresponde a las
relaciones de los pesos moleculares a la degradación de \frac{0,09
\ x \ 503,5}{212,2} = 0,21% de maleato de trimebutina.
(ATMB - PM = 212,2; maleato de trimebutina - PM =
503,5)
Respecto de los comprimidos "FLP":
- -
- la estabilidad física es importante considerando el criterio de disolución que es esencial para las formas de liberación prolongada,
- -
- la estabilidad química es igualmente buena considerando que la formación del 0,06% de ATMB corresponde a la degradación del 0,14% de maleato de trimebutina.
Como prueba de las notables mejoras aportadas por
la forma peliculada según la invención, se han realizado ensayos
comparativos entre los comprimidos obtenidos en el ejemplo 1 y
comprimidos comercializados dosificados a 100,0 mg de maleato de
trimebutina.
Respecto de estos últimos, la información
cualitativa de los excipientes de ambas especialidades figura en el
diccionario de las especialidades farmacéuticas "Vidal":
- -
- comprimidos "D": lactosa, manitol, sacarosa, polietilenglicol 6.000, estearato magnésico, gelatina, almidón de trigo, gel de sílice,
- -
- comprimidos "T": lactosa, hipromelosa, croscarmelosa, estearato magnésico.
Los comprimidos del ejemplo se han comparado con
los comprimidos "D" y/o los comprimidos "T" en lo
relativo, por una parte, a la liberación del principio activo y por
otra parte, a su estabilidad química después de su conservación a
40ºC - 75% de higrometría durante 6 meses por lo que respeta la
hidrólisis del maleato de trimebutina determinada por dosificación
del ácido 3,2,5-trimetoxibenzoico (ATMB).
Los resultados se presentan en las siguientes
tablas
| Ejemplo 1 | Comprimido "D" | Comprimido "T" | |
| % de disolución | |||
| - 10 mn | 23,0% | 26,0% | 83,3% |
| - 20 mn | 102,2% | 50,4% | 98,7% |
| - 30 mn | 101,7% | 69,2% | 98,6% |
| - 45 mn | - | 92,9% | |
| - 60 mn | - | 98,0% |
| Estudios a 6 meses a 40ºC - 75% de HR | |||
| Ejemplo 1 | Comprimido "D" | Comprimido "T" | |
| - % de ATMB | 0,10% | 0,45% | 0,70% |
| - % de degradación principio activo* | 0,23% | 1,06% | 1,66% |
(*) % relativo de degradación calculado respecto
de los PM del ATMB (212,2) y del maleato de trimebutina (503,5) y
haciendo abstracción del ATMB presente en To.
Estos ensayos prueban las mejoras aportadas por
el comprimido peliculado según la invención:
- -
- El estudio de disolución prueba la eficacia transitoria del peliculado que permite liberar la casi totalidad del principio activo entre 10 y 20 minutos, mientras que para los comprimidos "D" la totalidad de la liberación no se consigue más que después de 60 minutos y para los comprimidos "T" esta liberación es prácticamente total antes de 10 minutos. Estos resultados muestran que los comprimidos "D", para evitar el amargor bucal, sólo liberan el principio activo lentamente y de manera excesivamente retardada mientras que, por el contrario, los comprimidos "T" liberan el maleato de trimebutina de manera excesivamente rápida, teniendo como consecuencia la aparición del amargor bucal persistente.
- -
- El estudio de estabilidad química muestra que, globalmente, la degradación del maleato de trimebutina es respectivamente 4 y 6 veces más importante en los comprimidos "D" y "T" que en los comprimidos de la invención según el ejemplo 1.
Claims (6)
1. Comprimido de maleato de trimebutina revestido
de película destinado a la administración por vía oral,
caracterizado porque comprende: un núcleo que comprende, en
peso, del 30 al 60% de maleato de trimebutina, y a título de
excipientes, del 15 al 45% de uno o diversos agentes diluyentes, del
2,5 al 25% de uno o diversos agentes aglomerantes, del 0,5 al 25% de
uno o diversos agentes acidificantes elegidos entre el ácido
cítrico y el ácido tártrico, opcionalmente del 1 al 5% de uno o
diversos agentes disgregantes, y agentes de utilidad técnica, a
saber del 0,5 al 5% de un agente de flujo y del 0,25 al 2,5% de un
agente lubricante, y una película hidrosoluble que representa del 1
al 5% en peso de la matriz, comprendiendo la composición de dicha
película uno o diversos agentes filmógenos hidrosolubles, uno o
diversos agentes opacificantes y opcionalmente,
uno o diversos agentes plastificantes.
2. Comprimido revestido de película según la
reivindicación 1, caracterizado porque el agente
acidificante es el ácido tártrico a razón del 0,5 al 2%, en los
núcleos para liberación rápida del maleato de trimebutina y a razón
del 10 al 20% en los núcleos para liberación prolongada.
3. Comprimido revestido de película según una de
las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la película
se elige entre una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa de
viscosidad comprendida entre 2,5 y 17,5 mPa.s y dióxido de titanio
y una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad
comprendida entre 2,5 y 17,5 mPa.s, lactosa o celulosa
microcristalina, polietilenglicol de peso molecular 4.000 o polioxil
40 estearato y dióxido de titanio.
4. Comprimido revestido de película de
disgregación rápida cuya composición porcentual para los núcleos de
200 y 400 mg es:
\vskip1.000000\baselineskip
i) Núcleos
ii) revestimiento, el 2,00% del peso del
núcleo de una composición que comprende hidroxipropilmetilcelulosa
(6 mPa.s), lactosa, polietilenglicol 4.000 y dióxido de titanio, o
de manera alternativa hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s), celulosa
microcristalina, polioxil 40 estearato y dióxido de titanio.
5. Comprimido revestido de película de liberación
prolongada cuya composición porcentual para los núcleos de 7474,00 y
508,00 mg es:
\vskip1.000000\baselineskip
i) Núcleos
ii) revestimiento, el 2,00% del peso del
núcleo de una composición que comprende hidroxipropilmetilcelulosa
(6 mPa.s) y dióxido de titanio, o de manera alternativa
hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa.s), lactosa, polietilenglicol
4.000 y dióxido de titanio.
6. Procedimiento de preparación de comprimidos
según la reivindicación 1 que consiste en:
- i)
- preparar la mezcla de los componentes de los núcleos
- -
- por mezcla del maleato de trimebutina y de los excipientes en un mezclador de polvo o un aparato de lecho fluidizado, y a continuación por granulación de la mezcla homogénea con el agente acidificante en solución acuosa y calibrar los gránulos húmedos,
- -
- secar en lecho fluidizado o en estufa ventilada a 60ºC los gránulos, a continuación calibrarlos y mezclarlos en un mezclador de polvo con el gel de sílice y el estearato magnésico.
- (ii)
- preparar los núcleos por compresión de los gránulos en pastilladora rotativa con punzones de dimensión apropiada,
- (iii)
- revestir de película los núcleos en una turbina con la suspensión de peliculado a una temperatura comprendida entre 35 y 45ºC y en tales condiciones que este peliculado cubre uniformemente los núcleos a razón de una cantidad del 2% de su peso.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609956 | 1996-08-07 | ||
| FR9609956A FR2752162B1 (fr) | 1996-08-07 | 1996-08-07 | Comprime de maleate de trimebutine pellicule |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2244002T3 true ES2244002T3 (es) | 2005-12-01 |
Family
ID=9494890
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97933713T Expired - Lifetime ES2244002T3 (es) | 1996-08-07 | 1997-07-11 | Comprimido de maleato de trimebutina revestido de pelicula. |
| ES009701642A Expired - Fee Related ES2130081B1 (es) | 1996-08-07 | 1997-07-24 | Comprimido de maleato de trimebutina con recubrimiento laminar. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES009701642A Expired - Fee Related ES2130081B1 (es) | 1996-08-07 | 1997-07-24 | Comprimido de maleato de trimebutina con recubrimiento laminar. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0942718B1 (es) |
| JP (1) | JP2000515535A (es) |
| KR (1) | KR100539642B1 (es) |
| CN (1) | CN1206986C (es) |
| AR (1) | AR008820A1 (es) |
| AT (1) | ATE300297T1 (es) |
| AU (1) | AU3697097A (es) |
| BR (1) | BR9711032B1 (es) |
| CA (1) | CA2256751C (es) |
| CO (1) | CO4900042A1 (es) |
| CZ (1) | CZ294195B6 (es) |
| DZ (1) | DZ2272A1 (es) |
| EA (1) | EA001506B1 (es) |
| ES (2) | ES2244002T3 (es) |
| FR (1) | FR2752162B1 (es) |
| GR (1) | GR1002907B (es) |
| HK (1) | HK1020888A1 (es) |
| HU (1) | HU228040B1 (es) |
| IT (1) | IT1294671B1 (es) |
| MX (2) | MXPA98010007A (es) |
| OA (1) | OA10968A (es) |
| PL (1) | PL188839B1 (es) |
| PT (2) | PT942718E (es) |
| TN (1) | TNSN97134A1 (es) |
| TR (1) | TR199900261T2 (es) |
| UA (1) | UA52682C2 (es) |
| WO (1) | WO1998005320A1 (es) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20001302A1 (es) | 1998-11-27 | 2000-11-30 | Hoffmann La Roche | Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida |
| FR2834889B1 (fr) | 2002-01-18 | 2004-04-02 | Roquette Freres | Forme pharmaceutique solide orodispersible |
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| US7125563B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-24 | Dava Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same |
| EP1726621A1 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-29 | Cytec Surface Specialties, S.A. | Thermosetting powder compositions |
| CN100393311C (zh) * | 2006-01-26 | 2008-06-11 | 孙伟丰 | 马来酸曲美布汀分散片 |
| CN1927185B (zh) * | 2006-10-19 | 2010-05-19 | 开开援生制药股份有限公司 | 具速释部分的马来酸曲美布汀缓释片及其制备工艺 |
| BRPI0916689A2 (pt) | 2008-07-28 | 2015-11-17 | Takeda Pharmaceutical | composição farmacêutica estabilizada, preparação sólida, e, métodos para estabilizar uma composição farmacêutica, e para estabilizar uma preparação sólida. |
| KR101048487B1 (ko) * | 2008-08-19 | 2011-07-11 | 한국콜마 주식회사 | 말레인산트리메부틴 서방정 |
| KR101220829B1 (ko) * | 2010-07-16 | 2013-01-10 | 안국약품 주식회사 | 트리메부틴 함유 서방성 정제 |
| CN102462657A (zh) * | 2010-11-15 | 2012-05-23 | 杭州赛利药物研究所有限公司 | 马来酸曲美布汀栓剂及其制备方法 |
| WO2014148520A1 (ja) * | 2013-03-21 | 2014-09-25 | 大正製薬株式会社 | 固形製剤 |
| RU2536254C1 (ru) * | 2013-11-26 | 2014-12-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Таблетки-ретард с тримебутином |
| CN107205984B (zh) * | 2015-01-26 | 2019-11-12 | 第一三共株式会社 | 吡咯甲酰胺的固体组合物 |
| RU2706166C2 (ru) * | 2017-11-20 | 2019-11-14 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения |
| RU2770300C2 (ru) * | 2019-10-17 | 2022-04-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения |
| RU2770301C2 (ru) * | 2019-10-17 | 2022-04-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения |
| CN113171353B (zh) * | 2021-04-25 | 2022-10-21 | 海南普利制药股份有限公司 | 一种马来酸曲美布汀片 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6045845B2 (ja) * | 1979-10-31 | 1985-10-12 | 田辺製薬株式会社 | 医薬物質含有マイクロカプセルの製法 |
| JPS57197214A (en) * | 1981-05-29 | 1982-12-03 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Rapid-releasing microcapsule and its preparation |
| JPS5858146A (ja) * | 1981-10-05 | 1983-04-06 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 速放性マイクロカプセル |
| JPS5858145A (ja) * | 1981-10-05 | 1983-04-06 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 速放性マイクロカプセル |
| JPS5916821A (ja) * | 1982-07-16 | 1984-01-28 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 非凝集性マイクロカプセルの製法 |
| FR2640876B1 (es) * | 1988-12-28 | 1993-09-24 | Jouveinal Sa | |
| JPH03275622A (ja) * | 1990-03-26 | 1991-12-06 | Teisan Seiyaku Kk | マレイン酸トリメブチンを含有する経口固形製剤 |
| JP2836493B2 (ja) * | 1994-08-04 | 1998-12-14 | 田辺製薬株式会社 | 苦味隠蔽されたマレイン酸トリメブチン含有製剤 |
-
1996
- 1996-08-07 FR FR9609956A patent/FR2752162B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-11 EA EA199900102A patent/EA001506B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 KR KR10-1999-7001031A patent/KR100539642B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 HU HU9902878A patent/HU228040B1/hu unknown
- 1997-07-11 PT PT97933713T patent/PT942718E/pt unknown
- 1997-07-11 JP JP10507659A patent/JP2000515535A/ja not_active Ceased
- 1997-07-11 BR BRPI9711032-9A patent/BR9711032B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 AT AT97933713T patent/ATE300297T1/de active
- 1997-07-11 WO PCT/FR1997/001281 patent/WO1998005320A1/fr active IP Right Grant
- 1997-07-11 AU AU36970/97A patent/AU3697097A/en not_active Abandoned
- 1997-07-11 TR TR1999/00261T patent/TR199900261T2/xx unknown
- 1997-07-11 PL PL97331517A patent/PL188839B1/pl unknown
- 1997-07-11 ES ES97933713T patent/ES2244002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 EP EP97933713A patent/EP0942718B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 CZ CZ1999376A patent/CZ294195B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 MX MXPA98010007A patent/MXPA98010007A/es active IP Right Grant
- 1997-07-11 CA CA002256751A patent/CA2256751C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 CN CNB971967903A patent/CN1206986C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-18 GR GR970100284A patent/GR1002907B/el unknown
- 1997-07-21 DZ DZ970122A patent/DZ2272A1/fr active
- 1997-07-24 ES ES009701642A patent/ES2130081B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 PT PT102031A patent/PT102031B/pt active IP Right Grant
- 1997-08-04 AR ARP970103538A patent/AR008820A1/es active IP Right Grant
- 1997-08-05 TN TNTNSN97134A patent/TNSN97134A1/fr unknown
- 1997-08-06 CO CO97045253A patent/CO4900042A1/es unknown
- 1997-08-06 IT IT97GE000067A patent/IT1294671B1/it active IP Right Grant
- 1997-08-07 MX MX9706053A patent/MX9706053A/es unknown
- 1997-11-07 UA UA99031234A patent/UA52682C2/uk unknown
-
1999
- 1999-01-29 OA OA9900020A patent/OA10968A/fr unknown
-
2000
- 2000-01-03 HK HK00100007A patent/HK1020888A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2244002T3 (es) | Comprimido de maleato de trimebutina revestido de pelicula. | |
| ES2287333T5 (es) | Comprimidos de tamsulosina de liberación modificada | |
| ES2215984T5 (es) | Composiciones de oxicodona de liberacion controlada. | |
| ES2251494T3 (es) | Formulacion de accion rapida. | |
| ES2238994T3 (es) | Preparacion de cilostazol. | |
| CA2598668A1 (en) | Dosage forms of antibiotics and combinations of antibiotics and symptomatic relief agents | |
| RU2153337C2 (ru) | Таблетка парацетамола и домперидона с пленочным покрытием | |
| US6080427A (en) | Cefadroxil monohydrate tablet formulation | |
| MXPA97006053A (es) | Comprimido de maleato de trimebutina con recubrimiento laminar | |
| ES2285866T3 (es) | Composiciones que comprenden cefuroxima axetil. | |
| EP1656118A2 (en) | Novel formulation of ropinirole | |
| JP7458317B2 (ja) | 崩壊が改善された経口用固形製剤組成物及びその製造方法 | |
| CA2566331A1 (en) | Oral delivery system | |
| ES2426443T3 (es) | Composición farmacéutica que contiene montelukast | |
| ES2311230T3 (es) | Composicion farmaceutica que se desintegra oralmente que comprende risperidona. | |
| JPH05246861A (ja) | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 | |
| JP3836893B2 (ja) | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 | |
| ES2259011T3 (es) | Composicion farmaceutica para la liberacion controlada de un antibiotico beta-lactama. | |
| ES2333332T3 (es) | Forma no efervescente de naproxeno de sodio que comprende entre otros hidrogenocarbonato de sodio. | |
| ES2373492T3 (es) | Composición farmacéutica con ingrediente activo atorvastatina. | |
| KR20040091135A (ko) | 염산 필지카이니드 함유 정제(건식) | |
| ES2365961B1 (es) | Formulación farmacéutica a base de ibuprofeno y codeína de estabilidad mejorada. | |
| WO2005021000A1 (en) | Solid oral dosage forms of gatifloxacin | |
| CA2696984C (en) | Improved pharmaceutical composition containing a selective estrogen receptor modulator and method for the preparation thereof | |
| WO2008026907A1 (es) | Composición farmacéutica que comprende ibandronato y vitamina d3 para el tratamiento de osteoporosis |