ES2333332T3 - Forma no efervescente de naproxeno de sodio que comprende entre otros hidrogenocarbonato de sodio. - Google Patents

Abstract

Comprimido no efervescente para la administración oral de naproxeno de sodio, que comprende un núcleo de comprimido y, si se desea, un recubrimiento de azúcar o de película sobre dicho núcleo de comprimido, en el que el núcleo de comprimido consiste en entre 30 y 95% en peso de naproxeno de sodio, sobre la base del peso del núcleo de comprimido, y entre 70 y 5% en peso de componente de agente auxiliar, sobre la base del peso del núcleo de comprimido, comprendiendo dicho componente de agente auxiliar uno o más agentes auxiliares básicos seleccionados de entre sales básicas de metales alcalinos, sales básicas de metales alcalinotérreos, sales básicas de amonio y aminoácidos básicos, en una cantidad total, por lo menos, del 5%, sobre la base del peso del núcleo de comprimido, en el que el naproxeno de sodio presenta un contenido en agua del 0,05 al 14% en peso, medido como pérdida por secado a 105ºC.

Description

Forma no efervescente de naproxeno de sodio que comprende entre otros hidrogenocarbonato de sodio.

La presente invención se refiere a una formulación de comprimido no efervescente para la administración oral de naproxeno de sodio y a un procedimiento para la preparación del mismo.

El naproxeno, es decir el ácido (S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico, es un medicamento conocido con propiedades analgésicas, antiflogísticas y antipiréticas, que se utiliza particularmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y contra el dolor, tal como enfermedades reumáticas, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, dolor de espalda, dolores musculares, dolor postoperatorio y similares. El efecto extendido del naproxeno en dolores de cabeza prolongados y dolores musculares y articulares continuados constituye una ventaja particular.

Otro punto esencial, particularmente en el tratamiento del dolor, es el hecho de alcanzar una rápida iniciación del efecto. A efectos de alcanzar dicho efecto, el ingrediente activo debe ser rápidamente liberado y absorbido, lo cual, en el caso de formas de dosificación sólidas, requiere además que las mismas se desintegren rápidamente en el tracto gastrointestinal. Por otro lado, las formas de dosificación sólidas deben ser suficientemente pequeñas para poder ser tragadas sin problemas.

Sin embargo, las formulaciones deben contener agentes auxiliares adecuados en cantidades suficientes, de tal modo que las formulaciones puedan ser comprimidas con los instrumentos habituales de preparación de comprimidos, no se adhieran a los mismos, y den lugar a comprimidos de desintegración rápida con una dureza suficiente. Además, el hecho de alcanzar una rápida iniciación del efecto se ve dificultado por el hecho de que el naproxeno es prácticamente insoluble en un medio ácido, particularmente en los ácidos gástricos, por lo que la disolución y resorción del ingrediente activo se puede retrasar considerablemente.

En consecuencia, se han llevado a cabo intentos de mejorar la solubilidad del naproxeno ácido.

En consecuencia, en el documento WO 97/18245 se ha preparado un complejo de naproxeno (forma acídica) y \beta-ciclodextrina. Sin embargo, la proporción entre el ingrediente activo y la \beta-ciclodextrina es tan desfavorable que no se pueden preparar comprimidos tragables a partir del mismo. Además, no existe ninguna seguridad de que, in vivo, el naproxeno se libere suficientemente rápido por disolución del complejo de \beta-ciclodextrina y se absorba. En cualquier caso, se debe asumir que la liberación del naproxeno a partir del complejo está sometida a considerables fluctuaciones en función de las condiciones de pH, concentraciones iónicas, etc., en el tracto gastrointestinal.

En el documento DE 4410470 se describe una composición de naproxeno con 0,8-1,5 mol de arginina y 0-0,7 mol de agente auxiliar básico, ambas cantidades sobre la base de 1 mol de naproxeno. Las formas farmacológicas preferentes consisten en granulados, que se disuelven en agua antes de ser tomados. A pesar del pH básico de la solución, se forma progresivamente una sal correspondiente a partir del naproxeno. Definitivamente, este proceso de disolución no tiene lugar de este modo con el correspondiente comprimido en el estómago, en presencia de ácidos gástricos. Dado que los agentes auxiliares son muy solubles en agua, preferentemente se tamponan frente a los ácidos gástricos antes de liberar en solución el naproxeno de baja solubilidad. Además, una formulación de este tipo da lugar a comprimidos muy grandes y difíciles de tragar, y resulta muy costosa a consecuencia de la adición de 0,8-1,5 equivalentes molares de arginina.

En consecuencia, en el mercado se pueden encontrar ya comprimidos recubiertos de película, que contienen la sal sódica de naproxeno en presencia de agentes auxiliares habituales en el núcleo de comprimido, tales como celulosa microcristalina, desintegrantes y estearato de magnesio. Sin embargo, la liberación de ingrediente activo es muy pobre a un pH de 1,2 (véase figura 2 y ejemplo 27).

Además, se ha intentado mejorar adicionalmente la compresibilidad y la solubilidad del naproxeno a través del secado por pulverización de naproxeno o naproxeno de sodio (US nº 5.470.580). Sin embargo, también se han generado comprimidos con naproxeno de sodio y manitol secado por pulverización (CA 2363528), en los que el manitol secado por pulverización mejora supuestamente de modo parecido el proceso de disolución del ingrediente activo.

En el documento US 2002/187195 se describen cápsulas blandas de gelatina que contienen polietilenglicol, propionato de sodio y un codisolvente, tal como dimetilisosorbide. Se mencionan la aspirina o el naproxeno como ingredientes activos preferentes.

El documento WO 0013672 (NANOSYSTEMS, US) da a conocer una formulación de naproxeno nanopartIculado en dosis sólida efervescente con una velocidad elevada de disolución, que comprende: (a) naproxeno con un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 600 nm; (b) un modificador de superficie adsorbido sobre la superficie del mismo; y (c) un agente alcalino farmacéuticamente aceptable, en el que dicho agente alcalino actúa aumentando la velocidad de disolución del naproxeno nanoparticulado tras la administración.

El documento EP 0274734 (PHARMIDEA SRL) se refiere a un comprimido para uso farmacéutico capaz de liberar sustancia activa en veces sucesivas, que comprende por lo menos: una primera capa que contiene una parte de la sustancia activa con excipientes adecuados, una capa de barrera de material polimérico gelificable y/o soluble en agua y/o líquidos acuosos, que se interpone entre dicha primera capa y una tercera capa que contiene la parte restante de sustancia activa con excipientes adecuados, alojándose dicha capa de barrera y dicha tercera capa en una cápsula que consiste en material polimérico impermeable e insoluble en agua y/o soluble en un entorno alcalino.

Todas las formulaciones descritas anteriormente adolecen, además de los inconvenientes ya mencionados, el inconveniente principal de que se ha prestado poca atención a la dependencia del proceso de disolución de las condiciones fisiológicas del estómago y a la consecución de una disolución reproducible. Así, por ejemplo, el naproxeno de sodio precipita inmediatamente en presencia de ácido en forma de masa grasa hidrofóbica, que retrasa el proceso de desintegración posterior del núcleo de comprimido, así como el proceso de disolución del ingrediente activo. En lugar de ello, la forma ácida, hidrofóbica, grasa, precipitada del naproxeno forma progresivamente cristales de naproxeno que, sin embargo, se disuelven demasiado lentamente en la transición al duodeno y con el aumento resultante del pH en el mismo. A pesar de que el naproxeno se disuelve rápidamente a un pH de 7,4 por formación de la sal, en el duodeno no se alcanzan valores de pH de 7. Este hecho tiene como consecuencia que el naproxeno se disuelve progresivamente solo en las regiones más profundas del intestino y, en consecuencia, no es posible alcanzar una rápida acumulación del nivel de ingrediente activo.

En consecuencia, el objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer una formulación de comprimido fabricable técnicamente factible que permita una rápida liberación y resorción del ingrediente activo y que, sin embargo, permita tamaños de comprimido comparativamente pequeños.

Dicho objetivo se alcanza mediante la reivindicación 1.

La sal sódica de naproxeno puede estar presente en las formulaciones de comprimido según la presente invención en forma esencialmente deshidratada o en forma de hidrato, por ejemplo como dihidrato; típicamente, el contenido en agua de la sal sódica de naproxeno puede ser aproximadamente de 0,05 a 14% en peso, sobre la base del peso del hidrato. El componente de agente auxiliar puede contener uno o más agentes auxiliares básicos, siendo por lo menos su cantidad total, sobre la base del peso del núcleo de comprimido, aproximadamente del 5% en peso.

Sorprendentemente, se ha puesto de manifiesto que la capacidad del naproxeno de sodio de ser conformado en comprimidos depende de su contenido en agua y que, contrariamente a la opinión habitual, es posible preparar comprimidos con una dureza suficiente y un tiempo de desintegración suficientemente breve que, además de naproxeno de sodio, únicamente debe contener una pequeña proporción de agente auxiliar básico, si se utiliza un naproxeno de sodio con un contenido en agua comprendido entre 0,05 y 14% en peso, preferentemente entre 6 y 12,5% en peso, y dicho contenido en agua se controla de forma precisa. Debido a sus pobres propiedades de compresión y a su naturaleza cerúlea, habitualmente un experto en la materia nunca trataría de preparar un comprimido mayoritariamente desprovisto de agente auxiliar, sino que añadiría cantidades comparativamente elevadas de sustancias de relleno comprimibles y desintegrantes a efectos de obtener, a pesar de todo, unas propiedades de compresión y desintegración útiles. En consecuencia, resultó completamente inesperado el hecho de que, mediante un contenido adecuado de agua, se permitiera la preparación de comprimidos que consisten casi exclusivamente en naproxeno de sodio y contienen únicamente una proporción muy baja de agente auxiliar básico.

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De forma gráfica,

la figura 1 muestra la dureza y el tiempo de desintegración de un comprimido según la presente invención en función de la fuerza de compresión utilizada en el procedimiento de compresión,

la figura 2 muestra el perfil de disolución de comprimidos según la presente invención y de formulaciones comparativas en ácido clorhídrico 0,1 M (pH 1,2) según el método de Paddle a 50 rpm.

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En principio, el naproxeno de sodio puede ser prácticamente deshidratado, o puede existir en forma de monohidrato o dihidrato, o como una mezcla de estas dos formas. La forma deshidratada y el monohidrato son higroscópicos y absorben agua, lo que resulta en la formación del dihidrato. Por ejemplo, el naproxeno de sodio deshidratado absorbe espontáneamente hasta aproximadamente un 12,5% en peso de agua ya a una humedad relativa del 43% RH. En consecuencia, si se utilizan la forma deshidratada o el monohidrato, se obtiene un comprimido higroscópico que necesita un material de empaquetamiento muy grueso. Sorprendentemente, además, se ha puesto de manifiesto que la dureza y el tiempo de desintegración de los comprimidos según la presente invención, incluso en ausencia de un desintegrante clásico, son mayoritariamente independientes de la fuerza de compresión utilizada en la formación de comprimidos. La figura 1 ilustra en forma gráfica la dureza medida mediante un analizador de dureza Schleuniger y el tiempo de desintegración medido en agua a 37ºC en función de la fuerza de compresión utilizada para un comprimido según la presente invención, que consiste en 251,4 mg (correspondientes a 220 mg de naproxeno de sodio deshidratado) de naproxeno de sodio dihidratado (contenido en agua de 12,5 a 14% en peso), 50 mg de polivinilpirrolidona K25 y 50 mg de hidrogenocarbonato de sodio. Tal como es evidente, un aumento de la fuerza de compresión utilizada de 20 a 50 kN conduce únicamente a un aumento insignificante de la dureza y el tiempo de desintegración. Debido a este descubrimiento inesperado, prácticamente se puede descartar que los comprimidos que son demasiado duros y con unas propiedades de desintegración y liberación impedidas puedan ser consecuencia de la utilización de demasiada presión, que adicionalmente facilita la producción de los comprimidos según la presente invención.

Además, se puso de manifiesto inesperadamente que los comprimidos según la presente invención se pueden preparar sin la adición de un lubricante interior, tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, triglicéridos grasos y similares. Tal como es bien conocido, los lubricantes deben añadirse habitualmente a las mezclas de comprimido a efectos de que no se produzca ninguna adhesión a las herramientas de conformación de comprimidos y de tal modo que la fricción no sea demasiado elevada cuando se expulse el comprimido. Sin la utilización de un lubricante, generalmente tiene lugar una considerable dificultad del procedimiento de conformación del comprimido que tiene como consecuencia la necesidad de desconectar la prensa de compresión y el hecho de que los comprimidos se vuelvan inutilizables, ya que resultan dañados durante su expulsión del instrumento. En consecuencia, ha resultado completamente sorprendente que se pudiera prescindir de los lubricantes en la preparación de comprimidos según la presente invención y que se pudieran preparar millones de comprimidos utilizando prensas de compresión convencionales sin ninguna adición de ningún lubricante interno. Además, los lubricantes convencionales son hidrofóbicos y hacen disminuir las propiedades de compresibilidad y desintegración. En consecuencia, preferentemente, las formulaciones de comprimido según la presente invención no contienen cantidades significativas (es decir, menos del 0,1% en peso) de lubricantes en el núcleo de comprimido, y ventajosamente están completamente desprovistas de lubricantes internos.

Sin embargo, si el naproxeno de sodio contiene solo un contenido en agua muy bajo (de por ejemplo menos de aproximadamente un 1% en peso), resulta aconsejable añadir aproximadamente de 0,1 a 5% en peso de lubricante y/o deslizante, sobre la base del peso del núcleo de comprimido. Típicamente, en estos casos la proporción de lubricante (tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico de triglicéridos grasos) puede estar comprendida entre 0,5 y 1,0% en peso, y la proporción de deslizante (por ejemplo, talco) aproximadamente entre 2 y 3% en peso.

Además, con la eliminación de los lubricantes internos, se ha puesto de manifiesto que tampoco es necesario añadir un desintegrante a la mezcla de comprimido. De este modo, la proporción de agentes auxiliares se puede reducir, o las sustancias de relleno se pueden incluso eliminar por completo. De hecho, la solubilidad en agua del naproxeno de sodio es tan grande que la desintegración del comprimido difícilmente se puede mejorar mediante la adición de desintegrantes convencionales o combinaciones de sustancias de relleno, tales como celulosa microcristalina con desintegrantes. En consecuencia, preferentemente, las formulaciones de comprimido según la presente invención no contienen cantidades significativas (es decir, menos del 0,1% en peso) de desintegrantes o sustancias de relleno con propiedades desintegrantes, tales como polivinilpirrolidonas reticuladas, silicatos de aluminio y magnesio, celulosa microcristalina, almidones, almidones de carboximetilcelulosa de sodio, etc., y ventajosamente están completamente desprovistas de dichos materiales.

Si el naproxeno de sodio presenta un contenido muy bajo en agua, resulta aconsejable utilizar también, además de lubricantes y/o deslizantes, agentes auxiliares que mejoren la compresibilidad en comprimidos, tales como celulosa microcristalina.

Generalmente, los tiempos de desintegración de los comprimidos según la presente invención están significativamente por debajo de 10 minutos, típicamente dentro del intervalo comprendido entre aproximadamente 2 y 7 minutos. Debido a la elevada solubilidad en agua del naproxeno de sodio y a la eliminación de un lubricante interno, los comprimidos según la presente invención permiten una liberación y resorción particularmente rápidas del ingrediente activo, lo que conlleva un rápido aumento del nivel en sangre y la concentración del mismo en el lugar de actuación. Además, se ha puesto de manifiesto que los comprimidos según la presente invención que contienen, por lo menos, aproximadamente un 5% en peso de componente básico, pueden dar lugar a soluciones significativamente sobresaturadas en medio ácido, lo que contribuye adicionalmente a una rápida resorción. En consecuencia, en comparación con los fármacos de naproxeno conocidos, la presente invención alcanza más rápidamente niveles efectivos en sangre y, en consecuencia, una iniciación acelerada del efecto analgésico. De este modo, la presente invención minimiza el peligro de que el paciente tome prematuramente otro comprimido como consecuencia de una iniciación demasiado lenta del efecto analgésico.

La eliminación de lubricantes y desintegrantes y la reducción o eliminación de otros agentes auxiliares en las formulaciones de comprimidos según la presente invención permiten una disminución significativa del peso y el tamaño de los comprimidos. Dado que la cantidad de naproxeno de sodio equivalente a 200 mg de naproxeno es únicamente de 220 mg, la diferencia de peso con el naproxeno insoluble no es muy grande, incluso si se utiliza un naproxeno de sodio con aproximadamente un 12,5% en peso de agua (naproxeno de sodio dihidrato) con el propósito de alcanzar una mejor compresibilidad. En este caso, la cantidad de naproxeno de sodio dihidrato equivalente a 200 mg de naproxeno es únicamente de 250 mg. En consecuencia, los comprimidos según la presente invención se resorben rápidamente, a la vez que son comparativamente pequeños.

La expresión "núcleo de comprimido" indica, en el contexto de la presente invención, un comprimido sin recubrimiento de azúcar o de película.

En el contexto de la presente invención, el contenido en agua indicado del naproxeno de sodio se determina en cada caso como pérdida por secado a 105ºC. En consecuencia, el agua de cristalización y el agua adsorbida adicionalmente se pierden por completo.

La proporción de naproxeno de sodio en las formulaciones de comprimidos según la presente invención está comprendida aproximadamente entre 30 y 95% en peso, preferentemente aproximadamente entre 60 y 95% en peso, y típicamente entre aproximadamente 70 y 93% en peso, en particular entre aproximadamente 70 y 85% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido. Correspondientemente, la proporción de agente auxiliar en el núcleo de comprimido está comprendida aproximadamente entre 70 y 5% en peso, preferentemente aproximadamente entre 40 y 5% en peso, y típicamente entre aproximadamente 30 y 7% en peso, en particular entre aproximadamente 30 y 15% en peso.

Según una forma de realización de la presente invención, el núcleo de comprimido puede consistir esencialmente en naproxeno de sodio y agente auxiliar básico. La proporción de agente auxiliar básico es, por lo menos, de aproximadamente un 5% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido. Además, el contenido en agua del naproxeno de sodio en esta forma de realización debe estar comprendido preferentemente entre aproximadamente un 10 y un 14% en peso, un contenido en agua de entre aproximadamente un 11 y un 13% en peso, siendo especialmente preferentemente en particular de entre aproximadamente un 11,5 y un 12,5% en peso. Además, los comprimidos deben presentar una dureza de comprimido (medida mediante un analizador de dureza Schleuniger) preferentemente, por lo menos, de aproximadamente 30 N, particularmente, de forma preferente, de por lo menos aproximadamente 40 N.

En general, sin embargo, resulta preferente utilizar en el núcleo de comprimido una proporción baja, de aproximadamente por lo menos un 0,1% en peso, de uno o más agentes auxiliares adicionales además de uno o más agentes auxiliares básicos, que están presentes en una cantidad total de aproximadamente, por lo menos, un 5% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido. En este caso, la proporción de naproxeno de sodio es preferentemente, como máximo, del 94,9% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido.

En principio, los agentes auxiliares que se pueden utilizar en el núcleo de comprimido pueden ser materiales solubles en agua, o poco solubles en agua, o insolubles. Por ejemplo, ocasionalmente puede resultar deseable utilizar en la mezcla de comprimido un agente aglutinante insoluble o una sustancia de relleno insoluble, celulosa nativa y microcristalina, almidones, almidones modificados, fosfato de calcio y óxido de silicio y/o un desintegrante, tal como croscarmelosa, crospovidona y almidón carboximetílico de sodio reticulado. En general, sin embargo, resulta preferente utilizar predominantemente o exclusivamente agentes auxiliares solubles en agua en el núcleo de comprimido. En el contexto de la presente invención, "soluble en agua" describe aquellos materiales que son solubles en agua 25ºC en una concentración de aproximadamente, por lo menos, un 1% en peso. Resulta particularmente preferente la utilización del agente auxiliar soluble en agua povidona como agente auxiliar adicional, además del agente auxiliar básico.

La proporción total de dichos agentes auxiliares (que preferentemente pueden ser solubles en agua) está comprendida, incluyendo el agente auxiliar básico, entre aproximadamente un 5 y un 70% en peso, preferentemente entre aproximadamente un 20 y un 40% en peso, y en particular entre aproximadamente un 25 y un 35% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido. De este modo, la proporción de naproxeno de sodio en el núcleo de comprimido puede estar comprendida preferentemente entre aproximadamente 30 y 93% en peso, particularmente, de forma preferente, entre aproximadamente 60 y 80% en peso, y en particular, aproximadamente, entre 65 y 75% en peso.

Son preferentemente adecuadas como agentes auxiliares en el núcleo de comprimido, además de los agentes auxiliares básicos, las sustancias de relleno. Además, si se desea, el núcleo de comprimido puede contener uno o más tensoactivos iónicos o no iónicos, por ejemplo laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, polisorbato o monopalmitato de sacarosa. La proporción de tensoactivos, si están presentes, puede estar comprendida, por ejemplo, entre aproximadamente 0,1 y 10% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido. Sin embargo, preferentemente no es mayor de aproximadamente un 5% en peso.

Preferentemente, son agentes auxiliares básicos adecuados aquellos materiales que, en una concentración de un 1% en peso en agua a 25ºC, dan lugar a una solución o suspensión acuosa con un pH de por lo menos 7,5. Son ejemplos de agentes auxiliares básicos adecuados las sales básicas de metales alcalinos, las sales básicas de metales alcalinotérreos y las sales básicas de amonio, por ejemplo en forma de carbonatos, hidrogenocarbonatos, fosfatos, hidrogenofosfatos, óxidos, hidróxidos, citratos, tartratos, acetatos o propionatos, particularmente sales básicas de sodio, sales básicas de potasio y sales básicas de amonio, tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de amonio, citrato de trisodio, tartrato de disodio, tartrato de dipotasio, óxido de magnesio, óxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de dipotasio, fosfato de trisodio, fosfato de tripotasio, fosfato de tricalcio, acetato de sodio, acetato de potasio, propionato de sodio, etc., aminoácidos básicos, tales como lisina y arginina, y similares. En general, resultan preferentes los agentes auxiliares básicos solubles en agua, tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, citrato de trisodio y fosfato de trisodio. Son particularmente preferentes el hidrogenocarbonato de sodio, el hidrogenocarbonato de potasio o una mezcla de ambos, particularmente el hidrogenocarbonato de sodio.

Los agentes auxiliares básicos facilitan la formación de un micromedio básico sobre la superficie del comprimido y de este modo, presumiblemente, contrarrestan una rápida precipitación del naproxeno ácido en el estómago acídico. La proporción de agente auxiliar básico en el núcleo de comprimido puede estar comprendida preferentemente entre un 5 y un 70% en peso, en particular entre aproximadamente un 10 y un 30% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido. Típicamente, se utiliza mayoritariamente entre aproximadamente un 15 y un 25% en peso de agente auxiliar básico, por ejemplo entre aproximadamente un 18 y un 22% en peso.

Como sustancias de relleno en el núcleo de comprimido, resultan generalmente adecuados agentes auxiliares que mejoran la compresibilidad. Sin embargo, en general resultan preferentes sustancias de relleno entre neutras y débilmente ácidas que mejoran la compresibilidad, preferentemente las que no presentan ningún efecto tamponador. En el contexto de la presente invención, la expresión "sustancia de relleno de neutra a débilmente ácida" comprende en particular sustancias de relleno que, a una concentración del 1% en peso en agua a 25ºC, da lugar a una solución o suspensión acuosa con un valor de pH comprendido entre 4 y 7,5. Preferentemente, se utilizan sustancias de relleno solubles en agua. Son ejemplos de sustancias de relleno preferentemente adecuadas los azúcares tales como sacarosa, glucosa, fructosa y lactosa, las hexosas tales como manitol, xilitol, maltitol y sorbitol, los almidones hidrolizados o enzimáticamente divididos, tales como maltodextrina, las ciclodextrinas tales como \beta-ciclodextrina y \gamma-ciclodextrina, la polivinilpirrolidona no reticulada (soluble en agua), alcoholes polivinílicos, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos y sales de amonio de ácidos orgánicos o inorgánicos, particularmente sales de sodio, potasio, magnesio y calcio, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, sulfato de magnesio, dicitrato de trimagnesio, dicitrato de tricalcio, lactato de calcio, gluconato de calcio, hidrogenofosfato de calcio y similares. Son sustancias de relleno particularmente preferentes las hexosas, tales como sorbitol y manitol, la polivinilpirrolidona no reticulada, la maltodextrina y el cloruro de sodio, particularmente la polivinilpirrolidona no reticulada soluble en agua, que también resulta aparentemente adecuada para retrasar la precipitación del naproxeno en el estómago. Las Povidonas K25-K90 (BASF, Alemania) tales como la Povidona K25 y las Povidonas K29-32 son, por ejemplo, adecuadas como polivinilpirrolidonas no reticuladas solubles en agua.

La proporción de sustancia de relleno en el núcleo de comprimido, si está presente, está generalmente comprendida entre aproximadamente un 1 y un 50% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido. Generalmente, resulta preferente una proporción comprendida entre aproximadamente un 3 y un 30% en peso, en particular entre aproximadamente un 10 y un 25% en peso, y típicamente entre aproximadamente un 15 y un 20% en peso.

La formulación de comprimido según la presente invención puede contener sustancias de relleno y agentes auxiliares básicos, o únicamente agentes auxiliares básicos. Si el núcleo de comprimido contiene sustancias de relleno, así como agentes auxiliares básicos, la cantidad óptima puede ser, ocasionalmente, ligeramente inferior a las cantidades mencionadas anteriormente. Además, la cantidad total de sustancia de relleno y agentes auxiliares básicos alcanza, como máximo, aproximadamente el 70% en peso, preferentemente, como máximo, aproximadamente el 40% en peso, y de forma particularmente preferente, como máximo, aproximadamente el 30% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido.

Según una forma de realización particularmente preferente, la formulación de comprimido según la presente invención contiene como componente básico hidrogenocarbonato de sodio y/o hidrogenocarbonato de potasio y, como sustancia de relleno soluble en agua, polivinilpirrolidona no reticulada. Preferentemente, la formulación puede contener, sobre la base del peso del núcleo de comprimido, entre aproximadamente un 5 y un 20% en peso, en particular entre aproximadamente un 7 y un 15% en peso, de polivinilpirrolidona no reticulada, y entre aproximadamente un 5 y un 20% en peso, en particular entre aproximadamente un 12 y un 18% en peso, de hidrogenocarbonato de sodio y/o hidrogenocarbonato de potasio. Preferentemente, el núcleo de comprimido puede contener además palmitato de sacarosa, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente el 2,5% en peso. Preferentemente, el núcleo de comprimido puede consistir en naproxeno de sodio, polivinilpirrolidona no reticulada, hidrogenocarbonato de sodio y/o hidrogenocarbonato de potasio y, si se desea, palmitato de sacarosa.

Con esta forma de realización preferente, la desintegración del núcleo de comprimido en el estómago acídico se acelera a través de los hidrogenocarbonatos, ya que los comprimidos reaccionan como un comprimido efervescente. La polivinilpirrolidona es un agente auxiliar que impide la cristalización y facilita la formación de soluciones sobresaturadas de naproxeno, y retrasa su cristalización. El efecto de efervescencia en presencia de tensoactivos da lugar a una espuma con una gran área de superficie. De este modo, se evita la formación, a partir de aglomerados masivos de naproxeno precipitado, de aglomerados cristalinos de naproxeno mayores y muy poco solubles, y de este modo su redisolución se acelera al alcanzar el duodeno.

En consecuencia, si se desea, la mezcla de comprimido también puede contener un tensoactivo, tal como dodecilsulfato de sodio, como agente auxiliar. Sin embargo, la proporción de tensoactivo, si está presente, generalmente no es mayor de aproximadamente el 5% en peso, y puede ser, por ejemplo, de aproximadamente un 0,1% a un 5% en peso, preferentemente de aproximadamente un 0,1 a un 3% en peso, típicamente de aproximadamente el 2% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido. Sin embargo, la adición de un tensoactivo no es obligatoria, motivo por el cual el núcleo de comprimido según la presente invención puede estar también preferentemente desprovisto de tensoactivo. Si el contenido en agua del naproxeno de sodio está comprendido dentro del intervalo entre 0,05 y 6% en peso, en general se indica una proporción comparativamente elevada de agente auxiliar a efectos de contrarrestar la reducción de las propiedades de compresión en comprimidos de naproxeno de sodio. En consecuencia, en este caso, resulta generalmente preferente una proporción de agente auxiliar, particularmente de sustancia de relleno y agente auxiliar básico, de aproximadamente 30 a 50% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido.

Los comprimidos según la presente invención pueden contener el ingrediente activo naproxeno de sodio en dosificaciones convencionales, siendo posibles también dosis elevadas debido a la baja proporción de agente auxiliar. En consecuencia, los comprimidos según la presente invención pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 110 mg a 660 mg de naproxeno de sodio (sobre la base del naproxeno de sodio deshidratado; correspondientes a de 100 mg a 600 mg de naproxeno), en los que resulta preferente que la dosificación esté comprendida dentro del intervalo de aproximadamente 220 mg a 440 mg.

En una forma de realización de la presente invención, se da a conocer un comprimido que comprende naproxeno de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa, talco y estearato de magnesio. En otra forma de realización de la presente invención, se da a conocer un comprimido que comprende de 50 a 60% en peso de naproxeno de sodio, de 15 a 25% en peso de hidrogenocarbonato de sodio, de 15 a 25% en peso de celulosa microcristalina, de 2 a 6% en peso de croscarmelosa, de 1 a 5% en peso de talco, y de 0,5 a 2,2% en peso de estearato de magnesio. En otra forma de realización de la presente invención, se da a conocer un comprimido que comprende de 55 a 65% en peso de naproxeno de sodio, de 10 a 25% en peso de hidrogenocarbonato de sodio, de 2 a 15% en peso de celulosa microcristalina, de 2 a 6% en peso de croscarmelosa, de 1 a 5% en peso de talco, y de 0,5 a 2,2% en peso de estearato de magnesio. En otra forma de realización de la presente invención, se da a conocer un comprimido que comprende de 55 a 65% en peso de naproxeno de sodio, de 10 a 25% en peso de hidrogenocarbonato de sodio, de 5 a 10% en peso de hidroxipropilcelulosa, de 2 a 15% en peso de celulosa microcristalina, de 2 a 6% en peso de croscarmelosa, de 1 a 5% en peso de talco, y de 0,5 a 2,2% en peso de estearato de magnesio.

Las formulaciones de comprimido según la presente invención pueden estar recubiertas preferentemente con un recubrimiento de azúcar o de película en el que, en principio, todos los materiales de recubrimiento de azúcar y de película convencionales resultan adecuados como materiales de recubrimiento. El espesor del recubrimiento no es crítico; sin embargo, en general la proporción del mismo, sobre la base del peso del núcleo de comprimido, está comprendida únicamente entre aproximadamente el 1 y el 10% en peso, preferentemente entre aproximadamente el 3 y el 6% en peso.

Los comprimidos según la presente invención se pueden preparar comprimiendo la mezcla del naproxeno de sodio y del componente de agente auxiliar en núcleos de comprimido y, si se desea, recubriendo dichos núcleos de comprimido con un recubrimiento de azúcar o de película. La preparación de comprimidos se puede llevar a cabo de un modo conocido mediante prensas de compresión convencionales. Similarmente, se puede aplicar un recubrimiento de azúcar o de película de un modo conocido mediante métodos convencionales. En general, resulta preferente, antes de la preparación de los comprimidos, granular el naproxeno de sodio en forma seca, opcionalmente junto con el agente auxiliar o una parte del mismo. Preferentemente, para la formación de los comprimidos se puede utilizar un granulado con un tamaño de gránulo comprendido aproximadamente entre 0,25 y 1,25 mm, en particular aproximadamente entre 0,4 y 1,0 mm, o bien el núcleo de comprimido de los comprimidos según la presente invención puede consistir en un granulado con este tamaño de gránulo. Si el naproxeno de sodio presenta un volumen aparente de por lo menos 0,4 ml/g, se puede prescindir, si se desea, de la granulación. Para determinar el volumen aparente, se rellena lenta y cuidadosamente un cilindro de medición de 250 ml, sin agitar, con una cantidad de sustancia pesada con precisión. Finalmente, la sustancia con la que se ha rellenado el cilindro se nivela, si es necesario utilizando un cepillo para nivelar la superficie de dicha sustancia dentro del cilindro, y se lee el volumen de la sustancia en cuestión. El volumen aparente es el cociente entre el volumen leído y la masa de la sustancia introducida.

Los agentes auxiliares básicos y las sustancias de relleno que se pueden utilizar opcionalmente se pueden mezclar antes de la granulación, o simplemente se pueden mezclar en la mezcla final inmediatamente antes de la formación de los comprimidos, o una parte de ambos componentes se puede utilizar en la granulación y el resto añadirse a la mezcla final. Sin embargo, si el comprimido contiene sustancia de relleno así como agente auxiliar básico, en general resulta preferente añadir la sustancia de relleno ya en la etapa de granulación, y el agente auxiliar básico únicamente en la mezcla final.

La presente invención también se refiere a un método para alcanzar una iniciación acelerada del efecto analgésico, que comprende la preparación de comprimidos según la presente invención y la administración de los mismos a un paciente afectado de dolor.

La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. En los mismos, Kollidon CL (Hoechst, Alemania) indica una polivinilpirrolidona reticulada insoluble en agua; Povidona K25-K90 (BASF, Alemania) indica polivinilpirrolidonas no reticuladas solubles en agua; Hipromellosa 2.910, 6 y 15 mPa\cdots (Shin Etsu, Japón) es una hidroxipropilmetilcelulosa soluble en agua; Magrogol 4000 y Magrogol 6000 (Hoechst, Alemania) es un polietilenglicol altamente polimerizado, cerúleo y soluble en agua con un peso molecular promedio comprendido entre 4.000 y 6.000, respectivamente; y dióxido de titanio (Schweizerhalle, Suiza) es un pigmento blanco insoluble en agua.

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Ejemplo 1

a) Se mezclaron homogéneamente 231,0 kg de naproxeno de sodio en una mezcladora convencional con 30,0 kg de Povidona K25 y 3,0 kg de laurilsulfato de sodio durante 10 minutos. La mezcla se compactó en un compactor de rodillo, y el material compactado se rompió sobre un tamiz con una anchura de malla de 1,0 mm. Las porciones con un tamaño de gránulo menor de 0,4 mm se compactaron y rompieron otra vez.

Se mezclaron en una mezcladora convencional con el material compactado 50,0 kg de hidrogenocarbonato de sodio y 2,0 kg de estearato de magnesio, tamizados a través de un tamiz con una anchura de malla de 0,71 mm, durante 10 minutos. La mezcla final obtenida se comprimió en una prensa rotativa con 16 prensas con una producción promedio de 50.000 comprimidos por hora. Los comprimidos ovales biconvexos obtenidos tenían un peso de 316 mg, una longitud de 11,5 mm, una anchura de 7,5 mm y una altura de 4,5 mm.

Para determinar la dureza de los comprimidos, se midió la fuerza necesaria para aplastar los comprimidos entre las mandíbulas motorizadas de un analizador de dureza Schleuniger. La dureza promedio (promedio de 10 mediciones) fue de 58 N.

El tiempo de desintegración de los comprimidos se midió mediante el método de desintegración descrito en la Farmacopea Europea, 4ª edición, capítulo 2.9.1, página 191, utilizando agua (pH de aproximadamente 7) como medio de desintegración. El tiempo de desintegración promedio de los comprimidos (promedio de 6 mediciones) fue de 5,2 minutos.

b) Se cargaron 316 kg de los comprimidos obtenidos en un recubridor Glatt Coater y se pulverizaron con una solución de 3,5 kg de Hipromellosa 2910, 0,75 kg de lactosa monohidrato y 0,75 kg de Magrogol 6000 en 10 kg de agua y 40 kg de etanol (96%) a una temperatura de producto comprendida entre 35ºC y 42ºC, y se aislaron. En las mismas condiciones, los núcleos de comprimido recubiertos con película aislados se pulverizaron con una suspensión de 2,8 kg de Hipromellosa 2910, 3,6 kg de lactosa monohidrato, 1,0 kg de Magrogol 4000 y 2,6 kg de dióxido de titanio en 56 kg de agua y 24 kg de etanol (96%). Los comprimidos recubiertos con película secos se trataron con una solución de 2 kg de Magrogol 6000 y 17 kg de agua. El peso final de los comprimidos recubiertos con película fue de 333 mg. Los comprimidos recubiertos de película contenían 220 mg de naproxeno de sodio deshidratado, correspondientes a 200 mg de naproxeno.

Análogamente, se proporcionaron con éxito recubrimientos de película que contenían como agente formador de película carragenano, alcohol polivinílico e hidroxipropilmetilcelulosa, así como ablandadores convencionales, tales como polietilenglicoles, citrato de trietilo y triacetina.

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Ejemplo 2

Tal como se describe en el ejemplo 1, se prepararon 316 kg de la mezcla final para la formación de comprimidos. Análogamente al ejemplo 1, dicha mezcla se comprimió a efectos de formar comprimidos oblongos, biconvexos, con muesca de rotura en un lado, y los comprimidos obtenidos se procesaron hasta obtener comprimidos con recubrimiento de película tal como se describe en el ejemplo 1. Los núcleos de comprimido tenían un peso de 632 mg, una longitud de 17,0 mm, una anchura de 8,0 mm, una altura de 5,0 mm y un contenido de naproxeno de sodio deshidratado de 440 mg (correspondientes a 400 mg de naproxeno); la dureza promedio fue de 78 N y el tiempo de desintegración promedio de 5,7 minutos. El peso final de los comprimidos recubiertos con película fue de 666 mg.

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Ejemplos 3-28

a) Se prepararon las formulaciones de comprimido indicadas en la tabla 1 análogamente al ejemplo 1a.

A efectos de obtener el granulado, el naproxeno de sodio (con diversos contenidos en agua) se mezcló con los excipientes utilizados en granulación en seco (agentes auxiliares A), si estaban presentes, en una mezcladora convencional durante 10 minutos; la mezcla obtenida o, dado el caso, el naproxeno de sodio utilizado sin agentes auxiliares, se compactó en un compactor de rodillo, el material compactado se rompió sobre un tamiz con una anchura de malla de 1,0 mm, y las porciones con un tamaño de gránulo inferior a 0,4 mm se compactaron y rompieron de nuevo. En el ejemplo 25, se utilizó un naproxeno de sodio con un tamaño de partícula promedio de 0,1-0,2 mm y un volumen aparente de 0,4 g/ml y, sin compactación previa, se utilizó directamente para la formación de comprimidos. En los ejemplos 20-22, se preparó un granulado con un tamaño de gránulo de 0,4-1,25 mm (ejemplo 20), 0-0,25 mm (ejemplo 21) o 0-1,25 mm (ejemplo 22) y se utilizó en la formación de los comprimidos.

El granulado obtenido (tamaño de gránulo comprendido dentro del intervalo de 0,4 a 1,0 mm, a menos que se indique lo contrario) se mezcló en una mezcladora convencional con agentes auxiliares (agentes auxiliares B), si estaban presentes, durante 10 minutos. La mezcla obtenida final se comprimió en una prensa rotativa con 16 prensas con una producción promedio de 40.000-60.000 comprimidos por hora. Los comprimidos ovales biconvexos obtenidos tenían un peso de 285-345 mg, una longitud de 11,5 mm, una anchura de 7,5 mm y una altura de aproximadamente 4,0-5,0 mm.

El contenido en agua del naproxeno de sodio utilizado, la proporción de naproxeno de sodio en la formulación de comprimido, así como los agentes auxiliares A y B utilizados y sus proporciones en la formulación de comprimido, se agrupan en la tabla 1. A efectos de determinar la dureza (resistencia al aplastamiento) de los comprimidos, se midió la fuerza necesaria para aplastar los comprimidos entre las mandíbulas motorizadas de un analizador de dureza Schleuniger. Todos los valores indicados en la tabla 1 son el valor promedio de 10 mediciones.

TABLA 1

1

TABLA 1 (continuación)

2

TABLA 1 (continuación)

3

El tiempo de desintegración de los comprimidos se midió mediante el método de desintegración descrito en la Farmacopea Europea, 4ª edición, capítulo 2.9.1, página 191, utilizando agua (pH de aproximadamente 7) como medio de desintegración. Todos los tiempos de desintegración indicados en la tabla 1 son el promedio de 6 mediciones.

Los comprimidos según la presente invención según el ejemplo 3 se pueden preparar en una prensa de formación de comprimidos de procesamiento lento. Los comprimidos tienen una dureza de únicamente 36 N y muestran una tendencia esporádica al encapsulamiento. Resulta interesante su liberación de ingrediente activo a un pH de 1,2 (figura 2) en comparación con los ejemplos 27 y 28. Los ejemplos 27 y 28 se diferencian del ejemplo 3 por el hecho de que los comprimidos no contienen agente auxiliar básico. La superioridad de la formulación según la presente invención se pone de manifiesto en la reducción del tiempo de desintegración de 13,4 a 3,2 minutos y en particular con el ensayo de disolución en jugo gástrico artificial (figura 2), en los que se favorece la sobresaturación. Se produce una concentración de naproxeno disuelto aproximadamente 15 veces mayor (en forma sobresaturada, aproximadamente un 39% en lugar del 2,5%). Este resultado se ve confirmado similarmente por el ejemplo 27. Ciertamente, mediante la adición de celulosa microcristalina y Povidona K25, se alcanza una mayor resistencia a la rotura de una desintegración marginalmente mejorada, aunque la sobresaturación esencial para el aumento del nivel en sangre se reduce decisivamente en comparación con el ejemplo 3.

Los comprimidos según los ejemplos 3-6 contienen naproxeno de sodio con diversas pérdidas por secado. No es necesaria ninguna adición de lubricante con elevadas pérdidas por secado. Si se añade demasiado estearato de magnesio (ejemplo 6), la dureza del comprimido desciende por debajo de 30 N. Además, los comprimidos según el ejem-
plo 7 ya no se pueden preparar con una dureza suficiente debido al bajo contenido en agua del naproxeno de sodio.

Todos los comprimidos según los ejemplos 8-16 dan lugar a una dureza de comprimido suficiente y a tiempos de desintegración favorables. El componente básico se puede compactar con el naproxeno de sodio, así como también se puede añadir a la mezcla final. Todos los agentes auxiliares básicos se han mostrado adecuados. Sin embargo, resultan preferentes los agentes auxiliares básicos tales como hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de sodio. La influencia positiva de la Povidona K25 en la obtención de comprimidos suficientemente duros y resistentes a la abrasión resulta innegable.

Los comprimidos de los ejemplos 17, 20-23 y 26 contienen agente auxiliar básico, así como sustancias de relleno insolubles como celulosa microcristalina y desintegrantes tales como crospovidona, almidón de maíz y croscarmelosa. Además de la Povidona K25, se ha puesto de manifiesto que el sorbitol también resulta adecuado a efectos de ser compactado con naproxeno de sodio. Los resultados con respecto a dureza y tiempos de desintegración muestran que la celulosa microcristalina proporciona únicamente una contribución despreciable para alcanzar los comprimidos duros, y que su combinación con desintegrantes típicos en comparación con las expectativas no estimula significativamente la desintegración. Aparentemente, este hecho se asocia con el naproxeno de sodio altamente soluble en agua, que está presente en exceso.

Resulta ventajosa la utilización de tensoactivos, tales como laurilsulfato de sodio y monopalmitato de sacarosa, o una combinación de ambos tensoactivos. En jugo gástrico artificial, aparece una espuma de poros muy finos debido a la interacción del dióxido de carbono saliente y el tensoactivo, lo que impide la aglomeración del naproxeno precipitado. El ejemplo 18 (figura 2) alcanzó correspondientemente el nivel más elevado de sobresaturación, con prácticamente el 70% de naproxeno disuelto.

El ejemplo 19 ilustra un comprimido con un contenido en ingrediente activo comparativamente bajo del 31%. La polivinilpirrolidona y el ingrediente activo se compactan preferentemente, en este caso, junto con una fracción del hidrogenocarbonato de sodio y el resto del componente básico añadido a la mezcla final.

En el ejemplo 25, el manitol y la povidona ayudan a la formación de una mezcla de naproxeno de sodio, que es capaz de conformarse bien en comprimidos, y se mezcla además con hidrogenocarbonato de sodio y talco, y se comprime en comprimidos. Sin embargo, un prerrequisito para la compresión directa del naproxeno de sodio en comprimidos es su densidad aparente, de por lo menos 0,4 g/ml.

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Ejemplo 29 Ensayo de disolución

La liberación de ingrediente activo a partir de los comprimidos obtenida en los ejemplos preferentes se analizó mediante el método descrito en la Farmacopea Europea, 4ª edición, capítulo 2.9.3, página 194, (Paddle Equipment) en 1.000 ml de ácido clorhídrico 0,1 M (jugo gástrico artificial, pH 1,2).

Los perfiles de disolución de algunas formulaciones se representan gráficamente en la figura 2 para su ilustración. La figura 2 muestra el perfil de disolución, medido mediante el método de Paddle en ácido clorhídrico 0,1 M a 50 rpm, de los comprimidos no recubiertos (núcleos de comprimido) según los ejemplos 1, 3, 18, 26, 27 y 28. El naproxeno es un ácido orgánico con una solubilidad fuertemente dependiente del pH. En el intervalo de pH de 1-5, la solubilidad está claramente por debajo de 0,1 g/l. Únicamente por encima de un valor de pH de 6, dicha solubilidad aumenta fuertemente como consecuencia de la formación de la sal y alcanza un valor de aproximadamente 20 g/l a pH 7,4. Si la liberación in vitro se mide a pH 7,4, no resulta sorprendente que para todos los comprimidos se observe una rápida liberación de ingrediente activo. Sin embargo, el ensayo in vitro a pH 7,4 no revela prácticamente nada sobre el comportamiento en vivo, ya que los comprimidos llegan en primer lugar al estómago acídico, e incluso en el intestino delgado superior un valor del pH de 7,4 es inusualmente elevado. En consecuencia, no se indican los resultados de liberación a pH 7,4 correspondientes a la farmacopea.

Sorprendentemente, con los comprimidos según la presente invención a un pH de 1,2, se pueden alcanzar sobresaturaciones con hasta aproximadamente un 70% de naproxeno disuelto, tal como ilustran los ejemplos 1, 18 y 26. Asimismo, se debe mencionar explícitamente que el valor de pH del medio de disolución en cada caso no fue modificado por el agente auxiliar básico y se mantuvo por debajo de 1,3.

El declive de las curvas, incipiente tras aproximadamente 10-20 minutos, es una consecuencia de la progresiva cristalización del naproxeno en condiciones in vitro, con lo que la sobresaturación se elimina progresivamente. Es cierto que el fenómeno de la sobresaturación tiene un papel importante en la resorción in vivo, y que las sobresaturaciones se estabilizan a través de la compleja composición de los jugos gástricos e intestinales de una forma claramente mejor que en condiciones in vitro.

Además, se debe tener en cuenta que, en condiciones in vivo, el fenómeno de la sobresaturación en el estómago se ve, en todo caso, reforzado mediante la utilización según la presente invención de naproxeno de sodio con agentes auxiliares básicos tamponadores de ácido, así como de posibles agentes auxiliares retrasadores de la cristalización, tales como la polivinilpirrolidona. Además, la resorción se puede acelerar adicionalmente mediante la combinación de agentes auxiliares básicos formadores de CO_{2} con tensoactivo, con lo que se forma una espuma fina que, a través de su amplia superficie, divide muy finamente el naproxeno amorfo que puede precipitar potencialmente, y se disuelve de nuevo rápidamente con los valores más elevados de pH presentes en el duodeno, con lo que el mismo se encuentra disponible para una resorción inmediata.

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Ejemplo 30

Se pesan 116,504 kg de naproxeno de sodio, 8,473 kg de croscarmelosa de sodio, 2,118 kg de talco, 39,717 kg de hidrogenocarbonato de sodio y 37,811 kg de celulosa microcristalina y se rellena con ello a través de un tamiz de vibración con un tamaño de malla de 1,5 mm un tanque de 1.200 l en este orden. Los ingredientes se mezclan durante 20 minutos a una velocidad de 6 rpm.

Se pesan 2,915 kg de estearato de magnesio y se tamizan a través de un tamiz de 1 mm. Esto se añade a la premezcla descrita anteriormente. Tras la adición de estearato de magnesio, la premezcla se mezcla durante otros 5 minutos a la misma velocidad de mezcla.

Tras mezclarse, la premezcla se compacta en un compactor de rodillo de escala industrial con un tamaño de separación fijo. La fuerza de compactación se ajusta a 35-40 kN a efectos de alcanzar una estructura de gránulo adecuada. El tamaño de malla del granulado es un tamiz de 1,0 mm. Las partículas menores de 100 \mum se separan mediante un tamiz de vibración y se reciclan directamente mediante un transporte por vacío a la tolva de alimentación del compactor y se vuelven a compactar.

Tras la etapa de compactación, los gránulos se mezclan durante 5 minutos a efectos de volverlos homogéneos. A continuación, el talco (4,1 kg) y el estearato de magnesio (1.538 kg) restantes se añaden a los gránulos y se mezclan durante 5 minutos adicionales.

La mezcla final se utiliza para la formación de comprimidos en un instrumento rotativo de formación de comprimidos. Se obtienen comprimidos con un peso final de 400 mg y una dureza de 80-120 N.

Tras la formación de los comprimidos, se prepara una solución de recubrimiento dispersando 6,144 kg de Opadry Blue HP en 24,576 kg de agua purificada. Esta solución se agita durante 2 horas antes de su utilización. En un tambor de recubrimiento, dicha solución se pulveriza sobre los núcleos hasta que la masa de los comprimidos alcanza los 410 mg.

Claims (35)

1. Comprimido no efervescente para la administración oral de naproxeno de sodio, que comprende un núcleo de comprimido y, si se desea, un recubrimiento de azúcar o de película sobre dicho núcleo de comprimido, en el que el núcleo de comprimido consiste en entre 30 y 95% en peso de naproxeno de sodio, sobre la base del peso del núcleo de comprimido, y entre 70 y 5% en peso de componente de agente auxiliar, sobre la base del peso del núcleo de comprimido, comprendiendo dicho componente de agente auxiliar uno o más agentes auxiliares básicos seleccionados de entre sales básicas de metales alcalinos, sales básicas de metales alcalinotérreos, sales básicas de amonio y aminoácidos básicos, en una cantidad total, por lo menos, del 5%, sobre la base del peso del núcleo de comprimido, en el que el
naproxeno de sodio presenta un contenido en agua del 0,05 al 14% en peso, medido como pérdida por secado a 105ºC.

2. Comprimido según la reivindicación 1, en el que el núcleo de comprimido consiste en entre 60 y 95% en peso de naproxeno de sodio y entre 40 y 5% en peso de componente de agente auxiliar, sobre la base del peso del núcleo de comprimido.

3. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el núcleo de comprimido consiste en entre 70 y 93% en peso de naproxeno de sodio y entre 30 y 7% en peso de componente de agente auxiliar, sobre la base del peso del núcleo de comprimido.

4. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el naproxeno de sodio presenta un contenido en agua del 6 al 12,5% en peso.

5. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el componente de agente auxiliar comprende uno o más agentes auxiliares básicos en una cantidad total del 10 al 30% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido.

6. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el componente de agente auxiliar comprende uno o más agentes auxiliares básicos en una cantidad total del 15 al 25% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido.

7. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agente auxiliar básico es soluble en agua.

8. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente auxiliar básico se selecciona de entre hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, citrato de trisodio y fosfato de trisodio.

9. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agente auxiliar básico se selecciona de entre hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio.

10. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el componente de agente auxiliar comprende una o más sustancias de relleno entre neutras y débilmente ácidas que mejoran la compresibilidad.

11. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el componente de agente auxiliar comprende una o más sustancias de relleno solubles en agua entre neutras y débilmente ácidas que mejoran la compresibilidad.

12. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el componente de agente auxiliar comprende una o más sustancias de relleno seleccionadas de entre azúcares, hexosas, almidones hidrolizados o divididos enzimáticamente, ciclodextrinas, polivinilpirrolidona no reticulada, sales de metales alcalinos entre neutras y débilmente ácidas, sales de metales alcalinotérreos de neutras a débilmente ácidas, y sales de amonio entre neutras y débilmente ácidas.

13. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el componente de agente auxiliar comprende una o más sustancias de relleno seleccionadas de entre hexosas, polivinilpirrolidona no reticulada, maltodextrina y cloruro de sodio.

14. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el componente de agente auxiliar comprende polivinilpirrolidona no reticulada como sustancia de relleno.

15. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el componente de agente auxiliar comprende una o más sustancias de relleno no solubles en agua que mejoran la compresibilidad y la desintegración del comprimido.

16. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el componente de agente auxiliar comprende una o más sustancias de relleno, seleccionadas de entre celulosas nativas y microcristalinas, almidones, almidones modificados, fosfatos de calcio y óxido de silicio.

17. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en el que la proporción de sustancia de relleno está comprendida entre el 3 y el 30% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido.

18. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, en el que la proporción de sustancia de relleno está comprendida entre el 10 y el 25% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido.

19. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que el componente de agente auxiliar básico comprende, por lo menos, un agente auxiliar básico seleccionado de entre hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio, y polivinilpirrolidona no reticulada como sustancia de relleno.

20. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que el componente de agente auxiliar básico comprende, sobre la base del peso del núcleo de comprimido, de 5 a 20% en peso de agente auxiliar básico, seleccionado de entre hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio, y de 5 a 20% en peso de polivinilpirrolidona no reticulada como sustancia de relleno.

21. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que el componente de agente auxiliar comprende un desintegrante.

22. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el componente de agente auxiliar comprende un desintegrante seleccionado de entre croscarmelosa, crospovidona y almidón carboximetílico de sodio reticulado.

23. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que el componente de agente auxiliar comprende uno o más lubricantes y/o deslizantes.

24. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que el núcleo de comprimido no contiene ningún lubricante y no contiene ningún deslizante.

25. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que el componente de agente auxiliar contiene uno o más tensoactivos iónicos o no iónicos.

26. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el que el componente de agente auxiliar contiene uno o más tensoactivos seleccionados de entre laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, polisorbato y monopalmitato de sacarosa.

27. Comprimido según la reivindicación 25 a 26, en el que la proporción de tensoactivo es del 0,1 al 5% en peso, sobre la base del peso del núcleo de comprimido.

28. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que el núcleo de comprimido consiste en un granulado con una distribución de tamaño de gránulo comprendida entre 0,25 y 1,25 mm.

29. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en el que la dureza del núcleo de comprimido es, por lo menos, de 30 N.

30. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, con un contenido de naproxeno de sodio comprendido entre 110 y 660 mg, sobre la base del naproxeno de sodio deshidratado.

31. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 28 a 30, en el que el núcleo de comprimido consiste en naproxeno de sodio y agente auxiliar básico.

32. Comprimido según la reivindicación 1, que comprende naproxeno de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa, talco y estearato de magnesio.

33. Comprimido según la reivindicación 32, que comprende de 50 a 60% en peso de naproxeno de sodio, de 15 a 25% en peso de hidrogenocarbonato de sodio, de 15 a 25% en peso de celulosa microcristalina, de 2 a 6% en peso de croscarmelosa, de 1 a 5% en peso de talco, y de 0,5 a 2,2% en peso de estearato de magnesio.

34. Comprimido según la reivindicación 32, que comprende de 55 a 65% en peso de naproxeno de sodio, de 10 a 25% en peso de hidrogenocarbonato de sodio, de 2 a 15% en peso de celulosa microcristalina, de 2 a 6% en peso de croscarmelosa, de 1 a 5% en peso de talco, y de 0,5 a 2,2% en peso de estearato de magnesio.

35. Comprimido según la reivindicación 34, que comprende de 55 a 65% en peso de naproxeno de sodio, de 10 a 25% en peso de hidrogenocarbonato de sodio, de 5 a 10% en peso de hidroxipropilcelulosa, de 2 a 15% en peso de celulosa microcristalina, de 2 a 6% en peso de croscarmelosa, de 1 a 5% en peso de talco, y de 0,5 a 2,2% en peso de estearato de magnesio.