ES2307303T3 - Composicion farmaceutica con rapida desintegracion. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica de desintegración rápida que comprende un medicamento poco soluble como una dispersión sólida en un polímero hidrosoluble que forma gel que incluye un agente tensioactivo, y al menos una substancia sal seleccionada del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, sulfato de potasio, cloruro de potasio, y dihidrogenfosfato de potasio.
Description
Composición farmacéutica con rápida
desintegración.
Esta invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende un medicamento poco soluble mantenido en
un polímero hidrosoluble como dispersión sólida y que presenta una
rápida desintegración.
Con el fin de llegar a remisión y curado de la
indicación de interés por expresión eficaz del efecto
farmacológico del ingrediente activo contenido en una preparación
farmacéutica, no es necesario decir que se debe seleccionar la
forma y formulación de dosificación apropiada de la preparación
farmacéutica dependiendo no solamente de las propiedades
farmacológicas del ingrediente activo sino también de las
propiedades físicoquímicas y el tipo y estado de la enfermedad de
la indicación de interés.
Sin embargo, ocurre frecuentemente que un
compuesto médico desarrollado seleccionado basándose en sus
excelentes efectos farmacológicos es poco soluble en agua a pesar
de la esperada propiedad de actuación rápida en sus
indicaciones.
Dado que los medicamentos poco solubles son
también poco solubles en el tracto digestivo, es general que no
solo sea pobre su absorción desde el tracto digestivo sino que
tampoco pueda esperarse una propiedad de actuación rápida. Además,
en el caso de un medicamento cuya escasa solubilidad dependa del pH,
su propiedad de disolución queda afectada por el pH del tracto
digestivo y de la comida del paciente, de manera que no solamente
su biodisponibilidad tras la administración varía sino que tampoco
puede esperarse su propiedad de actuación rápida en algunos
casos.
Como consecuencia, un problema técnico
importante es diseñar preparaciones farmacéuticas para solubilizar
medicamentos poco solubles por ciertos medios y proporcionar la
propiedad de desintegración rápida, esperando conseguir propiedad
de actuación rápida de los medicamentos poco solubles.
Los procesos conocidos para mejorar la
solubilidad y absorción de un medicamento poco soluble incluyen el
proceso de dividir finamente el medicamento, el proceso para formar
una dispersión sólida, y similares. Entre ellos, el proceso para
formar una dispersión sólida se considera generalmente útil en la
práctica para mejorar la solubilidad y absorción de un medicamento
poco soluble (véase la publicación de Patente japonesa examinada
59-48810 que corresponde a Patente estadounidense
4673564).
El proceso de formación de una dispersión sólida
empleando una base polímera como soporte de un medicamento poco
soluble es adecuado para una composición para una preparación de
liberación sostenida. Va acompañado, sin embargo, de la desventaja
de que la base polímera formada en una dispersión sólida no
contribuye a la desintegración de manera que la velocidad de
desintegración de la preparación en el líquido corporal es lenta,
lo cual retrasa la disolución del medicamento y por tanto no se
puede esperar una propiedad de actuación rápida.
También se está estudiando un proceso para
mejorar la absorción de un medicamento poco soluble mantenido en
una dispersión sólida y la desintegración de la preparación. Entre
los ejemplos de ellos se incluye el moldeado por compresión
obtenido por granulado de una mezcla de un medicamento poco soluble
y un polímero específico tal como polivinilpirrolidona por el
método de granulación de lecho fluidizado y un moldeado de
compresión obtenido por granulación de una mezcla obtenida por
combinación de un medicamento poco soluble, uno o más componentes
seleccionados del grupo consistente en PVP, urea, ácido cítrico,
manita, ácido succínico, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosam
hidroxipropilmetilcelulosa y amino ácido, y uno o más componentes
seleccionados del grupo consistente en un agente tensioactivo,
polietilen glicol, propilen glicol, glicerina, éster de ácido graso
y glicerina y aceite vegetal por el método de granulación en lecho
fluidizado (véase la publicación de Patente japonesa sin examinar
56-110612). Sin embargo, hay espacio para mejorar el
método anterior, particularmente en efectos de desintegración. Es
deseable establecer una técnica de formulación de las utilizadas por
lo general en la práctica, por ejemplo, un simple mezclado de los
componentes y moldeado por compresión posterior de la mezcla
resultante, sin emplear el método de granulación de lecho
fluidizado.
La Patente
EP-A-51706 describe una composición
de desintegración rápida que comprende Triamterene.
En este estado de la técnica, los autores de la
presente invención examinaron la propiedad de capacidad de
desintegración de la preparación que habían obtenido añadiendo a
una composición que tiene un medicamento poco soluble, de nuevo
desarrollo, mantenido en una base polímera como una dispersión
sólida, con croscarmelosa sodio que se ha utilizado ordinariamente
como un fuerte desintegrante de propósito general,
carboximetilcelulosa calcio, almidón, hidroxipropil celulosa poco
sustituida o similares, Como resultado de ello, se ha encontrado
que tal desintegrante no pudo impartir suficiente capacidad
desintegrante a la preparación.
Los autores de la presente invención siguieron
investigando poniendo ahora su atención en una preparación
efervescente compuesta de bicarbonato de sodio y un ácido orgánico
tal como ácido cítrico o ácido tartárico. En general, la
composición mixta de un álcali y un ácido queda fácilmente
influenciada por la humedad y por tanto es de presumir que tenga
problemas de estabilidad. Sin embargo, se ha encontrado
inesperadamente que la adición de bicarbonato sódico solo sin
adición de ácido orgánico permite impartir la propiedad de
desintegración rápida a la preparación y que la adición de una sal
específica como el álcali que se utiliza para una preparación
efervescente hace posible también impartir la propiedad de
desintegración rápida a la preparación. Como resultado de posterior
investigación, se ha encontrado que el desintegrante utilizado para
una preparación que tiene un medicamento poco soluble, mantenido en
una base polímera como dispersión sólida, puede impartir a la
preparación la propiedad de desintegración deseada si es una sal
que comprende un álcali y un ácido débil o fuerte y tiene una
entalpía endotérmica normal de solución o calor de solución, no
quedando limitado a bicarbonato de sodio. Basado en este hallazgo,
se ha completado la presente invención. El mecanismo desintegrante
al añadir tal substancia no se tiene claro aún. Sin embargo, dado
que el calor de solución cuando tal substancia se disuelve en agua
es endotérmico, los autores de la presente invención consideran que
los efectos termodinámicos suprimen la gelificación de un polímero
hidro-soluble y, además, la supresión de la
gelificación por los efectos de adición de sal de la substancia que
tiene una entalpia endotérmica normal de solución acelera la
desintegración.
Según esto, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica rápidamente desintegrable que
comprende un medicamento poco soluble mantenido como una dispersión
sólida sobre un polímero hidrosoluble que forma gel que incluye un
agente tensioactivo y al menos una substancia sal seleccionada del
grupo consistente en bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio,
sulfato de potasio, cloruro de potasio, cloruro de sodio y
dihidrogenofosfato de potasio.
Se refiere también a una preparación
farmacéutica que comprende
4'-(2-metil-1,4.5.6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]benzoazepina-6-carbonil)-2-fenil-benzanilida
o una sal del mismo y un vehículo farmacéutico que disuelve el
citado medicamento en un 75% en 15 minutos cuando se realiza un
ensayo utilizando 500 ml del primer fluido (pH 1,2) a 100 r.p.m. de
acuerdo con el segundo método (método de paletas) para disolución,
especificado en la farmacopea Japonesa 13ª edición.
Se conoce la adición de bicarbonato de sodio a
un medicamento poco soluble para mejorar la propiedad de disolución
del medicamento o la adición de anti-ácido tal como bicarbonato de
sodio a un medicamento anti-inflamatorio de base
oxicam para mejorar la disolución y absorción del medicamento
(solicitud de Patente japonesa publicada sin examinar No.
2-704 que corresponde a la Patente estadounidense
5091191, y la solicitud de Patente japonesa publicada sin examinar
No. 3-240729). Tal medicamento no es una composición
obtenida por permitir que una gran cantidad de una base polímera
mantenga en ella el medicamento como dispersión sólida, sino que se
obtiene utilizando una base polímera al mezclar el medicamento con
bicarbonato de sodio o granulando la mezcla resultante.
De aquí en adelante, se describe más
específicamente la composición farmacéutica de la presente
invención.
Con respecto a la substancia sal que comprende
un álcali y un ácido débil o fuerte y tiene una entalpía normal
endotérmica de solución o calor de solución, el término "entalpia
normal o calor" como aquí se emplea significa una entalpia de
disolución (kj/mol) en el momento en que se produce la solución
acuosa en condiciones normales a partir de 1 mol de una substancia
en condiciones normales.
Además del modo de realización de la presente
invención que comprende una substancia sal formada por un álcali y
un ácido débil o fuerte y tiene efectos que mejoran la
desintegración, y tiene una entalpía normal endotérmica de solución
o calor de solución, la presente invención abarca también un modo de
realización que comprende además un desintegrante de los comúnmente
utilizados. La presente invención abarca también un modo de
realización en la medida que no impida el objeto de la presente
invención, más específicamente, el modo de realización que
comprende además un ácido orgánico tal como ácido cítrico en una
medida que no afecte el pH del tracto digestivo.
El medicamento poco soluble utilizado en la
presente invención no está particularmente limitado. Sus ejemplos
incluyen los que muestran una solubilidad de 100 ml o más,
preferiblemente 1.000 ml o más, más preferiblemente 10.000 ml o
más, como volumen de disolvente requerido para disolver 1 g de cada
medicamento, que se calcula pulverizando el medicamento, poniendo
el polvo en un disolvente tal como agua, el primero o segundo
fluido, y midiendo después la solubilidad al cabo de 30 minutos
cuando la suspensión se agita vigorosamente durante 30 segundos a
20 \pm 5ºC a intervalos de 5 minutos. El primer fluido y segundo
fluido, como aquí se utilizan, están especificados en el ensayo de
desintegración de la Farmacopea Japonesa, edición 13ª. Por ejemplo,
el primer fluido es una solución acuosa que tiene un valor del pH de
aproximadamente 1,2 y se prepara añadiendo agua a 2 g de cloruro
de sodio y 7,0 ml de ácido clorhídrico hasta 1.000 ml, y el segundo
fluido es una solución acuosa que tiene un valor del pH de
aproximadamente 6,8 y se prepara añadiendo agua a 250 ml de
solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio 0,2 M y 118 ml de
solución acuosa de hidróxido de sodio 0,2 N hasta 1.000 ml. Entre
los ejemplos de medicamento poco soluble se incluyen fármacos para
el sistema nervioso central, fármacos para el sistema circulatorio
orgánico, fármacos para el sistema respiratorio orgánico, fármacos
para el sistema digestivo orgánico, antibióticos, agentes
quimioterapéuticos, fármacos para el sistema metabólico y fármacos
vitaminas, todos ellos poco solubles. Como ejemplo preferido de
medicamento poco soluble para ser utilizado en la presente
invención se puede citar un medicamento que requiera la propiedad de
actuación rápida. Entre los ejemplos ilustrativos se incluyen
4'-(2-metil-1,4,5,6-terahidroimidazo[4.5-ol][1]benzoazepina-6-carbonil-2-fenil-benzanilida,
o una sal del mismo, que es un compuesto conocido descrito en la
Publicación Internacional 95/03305 (citado simplemente como
"Compuesto A" de aquí en adelante en algunos casos, y su
hidrocloruro como "Compuesto A1"),
(Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[(4-dimetilaminopiperidino-)carbonil]metileno]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il]carbonil]-2-fenilbenzanilida
o una sal de la misma que es un compuesto conocido descrito en la
Publicación internacional 95/06035 y
1-[2,3-dihidro-1-(O-metilfenacil)-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzoazepin-3-il)-3-(m-tolil)-urea
que es un compuesto conocido descrito en la Publicación
Internacional 92/11246 (citado como "Compuesto B" de aquí en
adelante en algunos casos), de los cuales el Compuesto A es
preferido y el Compuesto A1 el más preferido.
El Compuesto A ha sido producido por los autores
de la presente invención en compañía del presente solicitante, y
tiene un excelente antagonismo para arginina, vasopresina V1 y/o
receptor V2. Basado en el perfil de esta función, muestra acción
diurética de agua, acción potenciadora de excreción de urea, acción
de inhibición de secreción de factor VIII, acción vasodilatadora,
acción de aceleración de la función cardíaca, acción de contracción
de células mesangiales, acción de inhibición del crecimiento de
células mesangiales, acción de gluconeogénesis hepática, acción de
inhibición de aglutinación de plaquetas, acción de inhibición de
secreción de aldosterona, acción de inhibición de producción de
endotelina, acción de control de agente tampón central, acción de
control de secreción de renina, acción de control de memoria, acción
de control de la temperatura del cuerpo y acción de control de
producción de prostaglandina, es útil como agente diuréico de agua
característico, agente que potencia la excreción de urea, fármaco
vasodilatador, fármaco hipotensor, agente
anti-fallo cardíaco, agente
anti-fallo enal e inhibidor de coagulación de la
sangre y es eficaz en la prevención y/o tratamiento de enfermedades
tales como fallo cardíaco, hiponatremía, síndrome de secreción
inapropiada de hormona antidiurética (SIADH), hipertensión,
insuficiencia renal, (nefrosis, nefritis glomerular, nefropatía
diabética, fallo renal crónico o agudo), edema, edema cerebral,
ascites, cirrosis hepática, hipocaliemia, trastorno del metabolismo
hídrico, diabetes, diversas enfermedades isquémicas, accidentes
cerebrovasculares, fallo circulatorio, úlcera gástrica, náuseas,
émesis, síncope y trastorno de la función renal y también en el
alivio de enfermedades secundarias del infarto cerebral y hemorragia
cerebral.
Dado que el citado compuesto es poco soluble en
agua, sobreviene el importante problema técnico de la
solubilización de Compuesto A al diseñar su preparación, para
conseguir una buena biodisponibilidad. Además, dado que se espera
que este compuesto aumente el volumen de orina debido a los efectos
farmacológicos, se desea una expresión rápida de la eficacia del
fármaco tras su administración después de la cena con el fin de
prevenir la expresión de la eficacia del fármaco durante el sueño.
Un problema técnico importante es, por tanto impartir propiedades
tanto de una desintegración rápida como de una disolución rápida a
una preparación farmacéutica que contiene Compuesto A al diseñar la
preparación.
Para que el Compuesto A utilizado en la presente
invención presente la propiedad de actuación rápida, es necesario
que la preparación farmacéutica se desintegre rápidamente
disolviendo así rápidamente el medicamento contenido en la
preparación. Un ejemplo para sus patrones de evaluación es como
sigue. Cuando una preparación farmacéutica (por ejemplo, en la
forma de una tableta) que contiene Compuesto A se somete a ensayo
empleando 500 ml del primer fluido (pH: 1,2) a 100 r.p.m. de acuerdo
con el segundo método (método de paletas) del método de ensayo de
disolución especificado en la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, el
tiempo requeridopara la disolución del 75% del Compuesto A está
dentro de los 15 minutos. Preferiblemente, el tiempo requerido para
la disolución del 75% del Compuesto A está dentro de los 10 minutos.
La cantidad de Compuesto A no está particularmente limitada siempre
que sea una cantidad farmacológica utilizada ordinariamente para el
tratamiento.
El polímero soluble que forma gel utilizable en
la presente invención no queda particularmente limitado siempre que
el Compuesto A se pueda mantener en general en él como una
dispersión sólida. Los preferidos son los derivados de celulosa.
Entre los ejemplos específicos del derivado de celulosa se incluyen
hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo
"TC-5E", "Metolosa 90", "Metolosa
65SH", nombres comerciales, producidos por
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), hidroxipropilcelulosa
(por ejemplo, "Nisso HPC", nombre comercial, producido por
Nippon Soda Co., Ltd.), metil celulosa (por ejemplo, "Metolosa
SM", nombre registrado, producido por Shin-Etsu
Chemical Co, Ltd) e hidroxietilcelulosa ("NATROSOL", nombre
comercial, producido por Hercules Japan Ltd.). Más preferido es
hidroxipropilmetilcelulosa. Estos polímeros hidrosolubles que forman
gel se pueden utilizar solos o en combinación.
Para aumentar la solubilidad de la dispersión
sólida de la presente invención, se añade un agente tensioactivo.
El agente tensioactivo no está particularmente limitado siempre que
sea farmacéuticamente aceptable. Entre los ejemplos del mismo se
incluyen agentes tensioactivos aniónicos tales como alquilsulfato de
sodio y agentes tensioactivos no iónicos tales como ésteres de
ácido graso y polioxietilen sorbitano (por ejemplo Polisorbato 80
"Rheodol TW-0120", nombre comercial, producido
por Kao Corp.), ésteres de ácido graso y polioxietileno y derivados
de aceite de ricino y polioxietileno (por ejemplo, aceite de ricino
hidrogenado y polioxietileno (60); "HCO-60"
nombre comercial, producido por Nikko Chemicals Co., Ltd.).
Estos agentes tensioactivos se pueden utilizar
solos o en combinación
Cuando se prepara una dispersión sólida de un
medicamento poco soluble, un polímero hidrosoluble que forma gel y
un agente tensioactivo, que se van a utilizar en la presente
invención, se añade el polímero hidrosoluble que forma gel en una
cantidad de 0,5 a 20 partes en peso, preferiblemente 1 a 10 partes
en peso, más preferiblemente 1 a 5 partes en peso, basado en una
parte en peso del medicamento poco soluble. El agente tensioactivo
se añade en una cantidad de 0,1 a 3 partes en peso, preferiblemente
0,2 a 1,5 partes en peso, más preferiblemente 0,25 a 1,25 partes en
peso por cada parte en peso del medicamento poco soluble.
La substancia sal utilizada en la presente
invención, que comprende un álcali y un ácido débil o fuerte y
tiene un entalpía endotérmica normal de solución o calor de solución
(que de aquí en adelante se abreviará simplemente como "mejorador
de la desintegración") puede ser bicarbonato de sodio (19,1
kJ/mol, 4,3 kcal/mol), bicarbonato de potasio (5,3 kcal/mol),
sulfato de potasio (23,7 kJ/mol, 6,38 kcal/mol), cloruro de potasio
(17,2 kJ/mol, 4,19 kcal/mol), cloruro de sodio (3,9 kJ/mol, 1,18
kcal/mol) y dihidrogenofosfato de potasio (19.6 kJ/mol, 4,85
kcal/mol). Entre ellos, los preferidos son bicarbonato de sodio,
bicarbonato de potasio, sulfato de potasio y dihidrogenofosfato de
potasio. El bicarbonato de sodio y/o bicarbonato de potasio son los
más preferidos, y el aún más preferido es el bicarbonato de sodio.
Estos mejoradores de la desintegración se pueden utilizar solos o en
combinación.
La cantidad del mejorador de desintegración
utilizado en la presente invención no está limitado en particular
siempre que sea una cantidad farmacéuticamente aceptable. Se añade
preferiblemente en una cantidad de al menos 0,1 parte en peso, más
preferiblemente 0,1 a 6 partes en peso, aún más preferiblemente 0,3
a 1 parte en peso basado en cada parte en peso del polímero
hidrosoluble que forma gel. Las cantidades inferiores a 0,1 parte
en peso muestran pequeños efectos, y es deseable suprimir la
cantidad de un excipiente de la formulación.
El medicamento poco soluble, el polímero poco
soluble que forma gel, el agente tensioactivo y el mejorador de
desintegración se añaden en cantidades (% en peso/peso) de 1 a 30%,
3 a 60%, 0 a 20% y 3 a 50%, respectivamente, preferiblemente 3 a
15%, 10 a 50%, 0 a 10% y 5 a 30%, respectivamente, basado cada uno
en la cantidad total de la preparación.
Una composición farmacéutica o preparación
farmacéutica según la presente invención preferida es la que
comprende hidroxipropilmetilcelulosa como polímero hidrosoluble
formador de gel, bicarbonato de sodio como una substancia sal que
comprende un álcali y un ácido débil o fuerte y tiene una entalíia
endotérmica normal de solución o calor de solución y un éster de
ácido graso y polioxietilen sorbitano como agente tensioactivo.
A continuación se describirá con detalle la
composición farmacéutica o el procedimiento de producción de la
preparación que comprende la misma según la presente invención.
Se puede preparar una composición que comprende
una dispersión sólida que comprende un medicamento poco soluble
mantenido en un polímero hidrosoluble que forma gel que contiene un
agente tensioactivo, de una forma conocida. Por ejemplo, un
medicamento poco soluble, un agente tensioactivo, etc. se pueden
preparar por suspensión o disolución de Compuesto A y un polímero
hidrosoluble que forma gel y el agente tensioactivo en agua o un
disolvente orgánico (por ejemplo, un alcohol inferior tal como
metanol o etanol o un disolvente orgánico basado en halógeno tal
como diclorometano) y secando después la solución o suspensión por
pulverización. Alternativamente, la dispersión sólida se puede
preparar por la etapa de pulverización de la solución o suspensión
a un excipiente y posterior granulación. La granulación se puede
llevar a cabo de la manera conocida, por ejemplo, por granulador de
lecho fluidizado (fabricado por Okawara Seisakujo), una mezcladora
vertical (fabricada por San-Ei Seisakujo) o un
granulador de agitación (fabricado por Fukae Kogyo). En el caso de
granulador de lecho fluidizado, la granulación se lleva a cabo en
general en condiciones de operación, por ejemplo, a una presión de
pulverización de 0,3 a 3 kg/cm^{2} y temperatura del producto de
20 a 45ºC hasta que el tamaño del gránulo alcanza el nivel
deseado.
La preparación farmacéutica de la presente
invención se puede utilizar en la forma de tabletas, gránulos o
cápsulas. Entre ellas, las tabletas moldeadas por compresión y las
cápsulas que tienen una dispersión sólida en presentan efectos de
la presente invención más deseables. Las preparaciones de estas
formas se pueden obtener de una manera conocida. Por ejemplo, las
tabletas se pueden preparar en una máquina de tableteado de un solo
troquel (fabricada por Kikusui Seisakujo) o máquina rotatoria de
tableteado (fabricada por Hata Seisakujo). La presión de moldeado
en el tableteado puede fijarse según se desee basándose en la
dureza, propiedad de desintegración, etc. del producto moldeado y
no está particularmente limitada. Entre los ejemplos de la presión
de moldeo se incluye 0,3 ton/troquelado a 1 ton/troquelado.
Tal preparación farmacéutica se puede preparar
de la manera conocida utilizando, por ejemplo, como aditivo, un
excipiente tal como lactosa, almidón de maíz, ácido silícico anhidro
ligero, celulosa microcristalina o celulosa cristalina ("Avicel
PH102", nombre comercial, producto de Asahi Kasei), un
aglutinante tal como un almidón, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma arábiga en
polvo, gelatina o pululano; un desintegrante tal como croscarmelosa
sodio ("Ac-Di-Sol", nombre
comercial producido por Asahi Kasei), carboximetilcelulosa calcio,
almidón o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución; un agente
tensioactivo tal como "Polisorbate 80" (producido por Kao
Astra Co., Ltd), aceite de ricino hidrogenado polioxietileno
("HCO-80", nombre comercial, producto de Nikko
Chemicals) o "PLURONIC F68" (substancia copolimerizada de
polioxietileno polioxipropileno producida por Asahi Denka Kogyo
K.K.); antioxidante tal como sulfito de sodio o ascorbato de
sodio; lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de
calcio, talco, éster de ácido graso y sacarosa, polietilen glicol o
ácido esteárico; agente ácido, tal como ácido cítrico, ácido
tartárico o ácido málico, edulcorante artificial tal como sacarina
sodio, glicirrizinato de dipotasio, aspártamo, estevia o somatina;
sabor tal como limón, lima, naranja, o menta; colorante tal como
Amarillo 5 para Alimentos, Rojo 2 para Alimentos o Azul 2 para
Alimentos y estabilizante.
Con el fin de hacerla agradable al paladar, la
dispersión sólida en preparación en tableta o gránulo, o la propia
preparación de tableta o gránulo se puede recubrir de una manera
conocida. Entre los ejemplos de agente de recubrimiento se incluyen
hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa,
hidroximetil-celulosa e hidroxipropilcelulosa.
Pueden utilizarse solos o en combinación y es posible el
recubrimiento de una sola capa o de dos o más capas. El
recubrimiento se lleva a cabo de una manera conocida, por ejemplo
por el método de recubrimiento en caldera, método de recubrimiento
en lecho fluidizado o método de recubrimiento en tambor a través de
pulverización de una dispersión o solución de una base de
recubrimiento en agua o un disolvente orgánico.
A continuación se describirá la invención
específicamente con referencia a Ejemplos. De manera incidental,
las preparaciones obtenidas en Ejemplos y Ejemplos Comparativos se
evalúan según el ensayo de la propiedad de desintegración. Se
evaluó por el ensayo de disolución o ensayo de desintegración.
Con respecto a las tabletas preparadas en los
Ejemplos 1 a 5 y Ejemplos Comparativos 1 a 3, se realizó un ensayo
a 100 r.p.m. en 500 ml de un primer fluido (pH 1,2) como se
especifica en el método de ensayo de desintegración de la
Farmacopea Japonesa por empleo del segundo método (método de
paletas) del método de ensayo de disolución de la Farmacopea
Japonesa, 13ª edición, y se midió el tiempo requerido para
disolución del 75% del medicamento.
Con respecto a las tabletas obtenidas en los
Ejemplos 6 a 8, se realizó un ensayo de acuerdo con el método de
ensayo de desintegración de la Farmacopea Japonesa, 13ª Edición,
utilizando agua como solución de ensayo.
En 45,5 partes en peso de una solución mixta 9:1
en peso de metanol y agua, se disolvieron 1 parte en peso de
Compuesto A1, 3 partes en peso de "HPMC 2910" y 0,5 partes en
peso de "Polisorbato 80" y se preparó una dispersión sólida por
secado por pulverización.
Se mezclaron uniformemente 45 mg de la
dispersión sólida obtenida antes (preparación de una dispersión
sólida de Compuesto A1), 75 mg de lactosa y 30 mg de bicarbonato de
sodio. A la mezcla resultante se le dio forma de tabletas, con un
peso cada una de 150 mg (Compuesto A1, 10 mg) y un diámetro de 7,5
mm en una prensa de aceite a una presión de tableteado de 500
kg/troquelado. El resultado del ensayo de disolución fue 4
minutos.
Se mezclaron uniformemente 45 mg de la
dispersión sólida obtenida antes (preparación de una dispersión
sólida de Compuesto A1), 90 mg de lactosa y 15 mg de bicarbonato de
sodio. A la mezcla resultante se le dio forma de tabletas, cada una
con un peso de 150 mg (Compuesto A1:10 mg) y un diámetro de 7,5 mm
con una prensa de aceite a una presión de tableteado de 500
kg/trquelado. El resultado del ensayo de disolución fue 5
minutos.
Se mezclaron uniformemente 45 mg de la
dispersión sólida obtenida antes (preparación de una dispersión
sólida de Compuesto A1), 75 mg de lactosa y 30 mg de bicarbonato de
sodio. A la mezcla resultante se le dio forma de tabletas, cada una
con un peso de 150 mg (Compuesto A1:10 mg) y un diámetro de 7,5 mm
con una prensa de aceite a una presión de tableteado de 500
kg/trouelado. El resultado del ensayo de disolución fue 5
minutos.
En 4.550 g de una solución mixta 9:1 en peso de
metanol y agua, se disolvieron 100 g de Compuesto A1, 300 g de
"HPMC 2910" y 50 g de "Polisorbat 80". Utilizando entonces
un granulador de lecho fluidizado ("Uniglatt", fabricado por
Okawara Seisakujo) se fluidificaron 442 g de lactosa y 150 g de
bicarbonato de sodio y la solución antes preparada se pulverizó a
la mezcla fluidizada, obteniéndose un polvo granulado. Se mezclaron
entonces uniformemente 834 g del polvo granulado resultante, 240 g
de celulosa cristalina ("Avicel PH 102", nombre comercial
producido por Asahi Kasei), 120 g de croscarmelosa sodio
("Ac-Di-Sol", nombre comercial,
producido por Asahi Kasei) y 6 g de estearato de magnesio. A la
mezcla resultante se le dió forma de tabletas con 150 mg de peso
cada una (Compuesto A1: 10 mg) y un diámetro de 7,5 mm en una
máquina de tabletas rotatoria (fabricada por Hata Seisakujo) a una
presión de tableteado de 700 kg/troquelado. El resultado del ensayo
de solución fue 9 minutos.
En 4.550 g de una solución mixta 9:1 en peso de
metanol y agua, se disolvieron 100 g de Compuesto A1, 300 g de
"HPMC 29,10" y 50 g de aceite de ricino hidrogenado polietileno
(60) ("Nikkol 60", nombre comercial; producido por Nikko
Chemicals). Utilizando entonces un granulador de lecho fluidizado
("Uniglatt", fabricado por Okawara Seisakujo), se fluidizaron
435 g de lactosa y 150 g de bicarbonato de sodio y la solución
obtenida antes se pulverizó a la mezcla fluidizada, con lo que se
preparó un polvo granulado. Se mezclaron uniformemente entonces 828
g del polvo granulado resultante y 1572 g de lactosa y la mezcla
resultante se introdujo en cápsulas (cápsulas No. 1) en una
cantidad de 0,3 g cada una (Compuesto A1: 10 mg) por cápsula, con lo
que se tuvieron las cápsulas preparadas. El resultado del ensayo de
disolución fue de aproximadamente 4 minutos.
Ejemplo comparativo
1
Se mezclaron uniformemente 45 mg de la
dispersión sólida obtenida antes (en la preparación de una
dispersión sólida de Compuesto A1), 75 mg de lactosa y 30 mg de
croscarmelosa sodio
("Ac-Di-sol", nombre
comercial, producido por Asahi Kasei). A la mezcla resultante se le
dio forma de tabletas con un peso de 150 mg cada una (Compuesto
A1:10 mg) y un diámetro de 7,5 mm en una prensa de aceite con una
presión de tableteado de 500 kg/troquelado. El resultado del
ensayo de disolución era de 48 minutos.
Ejemplo comparativo
2
Se mezclaron uniformemente 45 mg de la
dispersión sólida obtenida antes (en la preparación de una
dispersión sólida de Compuesto A1), 75 mg de lactosa y 30 mg de
carboximetil almidón sodio ("Primojel", nombre comercial,
producido por Matsutani Chemical). A la mezcla resultante se le dio
forma de tabletas con un peso de 150 mg cada una (Compuesto A1:10
mg) y un diámetro de 7,5 mm en una prensa de aceite a una presión
de tableteado de 500 kg/troquelado. El resultado del ensayo de
disolución fue 27 minutos.
Ejemplo comparativo
3
Se mezclaron uniformemente 45 mg de la
dispersión sólida obtenida antes (en la preparación de una
dispersión sólida de Compuesto A1), 75 mg de lactosa y 30 mg de
carbonato de sodio. A la mezcla resultante se le dio forma de
tabletas con un peso de 150 mg cada una (Compuesto A1:10 mg) y un
diámetro de 7,5 mm en una prensa de aceite a una presión de
tableteado de 500 kg/troquelado. El resultado del ensayo de
disolución fue 55 minutos.
Se sometieron las preparaciones de la presente
invención que se habían obtenido en los Ejemplos 1 a 5 al ensayo
de disolución, dando por resultado en cada uno un tiempo de
disolución dentro de los 9 minutos. Por otra parte, las
preparaciones obtenidas en los Ejemplos Comparativos 1 a 3 se
sometieron a un ensayo de disolución, resultando en cada uino un
tiempo de disolución de 27 minutos o mayor (véase Tabla 1).
El desintegrante utilizado ordinariamente y la
substancia sal que comprende un álcali y un ácido débil o fuerte y
que no tiene entalpía endotérmica normal de solución, es decir, que
tiene entalpía exotérmica normal de solución como carbonato de
sodio (-26,7 kJ/mol) que se empleó como una tableta efervescente no
consiguió una desintegración rápida.. Por otra parte, se confirmó
que las preparaciones según la presente invención presentaban la
propiedad de desintegración rápida.
Se disolvieron en metanol 1 g de Compuesto B,
3,5 g de "HPMC 2910" y 0,5 g de aceite de ricino hidrogenado
polioxietileno ("HCO-60", nombre comercial,
producido por Nikko Chemicals), y se preparó una dispersión sólida
por secado de pulverización.
Se mezclaron uniformemente entonces 100 mg de la
dispersión sólida obtenida antes (preparación de una dispersión
sólida de Compuesto B) y 50 mg de bicarbonato de sodio. A la mezcla
resultante se le dio forma de tabletas teniendo cada una un peso de
150 mg y un diámetro de 7,5 mm en una prensa de aceite a una
presión de tableteado de 500 kg/troquelado. El resultado del ensayo
de desintegración era 10 minutos.
Se mezclaron uniformemente una porción de 200 mg
de la dispersión sólida obtenida antes (en la preparación de una
dispersión sólida de Compuesto B) y 75 mg de bicarbonato de sodio y
a la mezcla resultante se le dio forma de tabletas con un peso de
275 mg cada una y un diámetro de 7,5 mm en una prensa de aceite
bajo una presión de tableteado de 500 kg/troquelado. El resultado
del ensayo de disolución fue 15 minutos.
Se mezclaron uniformemente una porción de 200 mg
de la dispersión sólida obtenida antes (en la preparación de una
dispersión sólida de Compuesto B) y 100 mg de bicarbonato de sodio y
a la mezcla resultante se le dio forma de tabletas con un peso de
300 mg cada una y un diámetro de 7,5 mm en una prensa de aceite
bajo una presión de tableteado de 500 kg/troquelado. El resultado
del ensayo de disolución fue 10 minutos.
Los resultados del ensayo de disolución llevado
a cabo en las tabletas obtenidas en los Ejemplos 6 a 8 fueron todos
de 15 minutos.
En consecuencia, la composición farmacéutica de
la presente invención presenta una desintegración rápida de
medicamentos poco solubles que tienen estructuras completamente
diferentes independientemente de la presencia o ausencia de sus
sales y es una técnica de preparación de medicamento que tiene alto
rendimiento para propósitos generales.
La composición farmacéutica según la presente
invención presenta una desintegración rápida. Debido a la rápida
disolución del medicamento poco soluble desde la composición, se
puede alcanzar una buena biodisponibilidad. Además, la preparación
que comprende la anterior composición farmacéutica presenta por
tanto una rápida desintegración independientemente del pH en el
tracto digestivo y el medicamento contenido en la preparación
presenta una disolución rápida.
Claims (7)
1. Una composición farmacéutica de
desintegración rápida que comprende un medicamento poco soluble como
una dispersión sólida en un polímero hidrosoluble que forma gel que
incluye un agente tensioactivo, y al menos una substancia sal
seleccionada del grupo que consiste en bicarbonato de sodio,
bicarbonato de potasio, sulfato de potasio, cloruro de potasio, y
dihidrogenfosfato de potasio.
2. Una composición según la reivindicación
1, donde la substancia sal es bicarbonato de sodio y/o bicarbonato
de potasio.
3. Una composición según las
reivindicaciones 1 ó 2, que comprende la substancia sal en una
cantidad de 0,1 parte en peso, o más, basado en 1 parte en peso del
polímero hidrosoluble que forma gel.
4. Una composición según la reivindicación
3 que comprende la substancia sal en una cantidad de 0,1 a 6 partes
en peso basado en 1 parte del polímero soluble en agua que forma
gel.
5. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 que está en forma de tabletas, gránulos o
cápsulas.
6. Una composición según cualquiera de las
reivindicación precedentes, donde el medicamento poco soluble es
4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4.5-d][1]benzoazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida
o una sal de la misma.
7. Una preparación farmacéutica que
comprende
4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4.5-d][1]benzoazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida
o una sal de la misma y un vehículo farmacéutico que presenta la
disolución del 75% del citado medicamento dentro de los 15 minutos
cuando se lleva a cabo un ensayo utilizando 500 ml del primer fluido
(pH: 1,2) a 100 r.p.m. de acuerdo con el segundo método (método de
paletas) para disolución especificado en la Farmacopea Japonesa,
13ª edición, comprendiendo el vehículo farmacéutico un polímero
hidrosoluble formador de gel, un agente tensioactivo, y una
substancia sal seleccionada del grupo que consiste en bicarbonato de
sodio, bicarbonato de potasio, sulfato de potasio, cloruro de
potasio, cloruro de sodio y dihidrogenfosfato de potasio.
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