CN102088972B - 含有咪唑-5-羧酸类衍生物的药用组合物,其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
治疗高血压的药物组合物，该组合物含有2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐作为活性成分，还含有药学上可接受的载体或稀释剂；以及该组合物的制备方法及其在制备抗高血压药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有咪唑-5-羧酸类衍生物作为活性成分的药用组合物，以及该药用组合物的制备方法和在制备用于降低哺乳动物血压的药物中的用途，特别是用于制备抗高血压药物的用途。
背景技术
血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的主要血管收缩激素，它在多种慢性疾病的病理生理学中起着重要的作用。它存在于多种组织中，其生成的途径主要为：血管紧张素原经肾素作用可转化为十肽的血管紧张素I(AngI)，AngI仅有微弱的收缩血管的作用，可进一步在血管紧张素转化酶的作用下转化为八肽的血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)，它是RAAS的最终生理活性物质，可与特异性的血管紧张素Ⅱ受体结合而产生血管紧缩，血压升高等生理作用。
EP0253310公开了一系列咪唑衍生物，其申请人美国杜邦公司经研究发现代号为DUP753的化合物有很好的降血压作用，并于1994年获得上市批准，成为了第一个非肽类的AngⅡ受体拮抗剂，即氯沙坦钾，它通过选择性地阻断血管平滑肌的血管紧张素Ⅱ对其I型受体的作用而抑制血管收缩，从而达到舒张血管、降低血压的作用。
随着氯沙坦钾的开发上市，各类医药研发机构和公司陆续开展了AngⅡ受体拮抗剂的结构学研究。US5196444公开了一系列苯并咪唑衍生物以及它们的制备方法，这类衍生物具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性和抗高血压活性，从而可用作治疗高血压。其中的坎地沙坦酯由日本武田公司于1997年开发上市，它在体内脱除酯基，水解为其活性代谢物，发挥降血压作用。
US5616599公开了与氯沙坦结构类似的一系列1-联苯甲基咪唑衍生物，结构上的最大变化就是将氯沙坦咪唑环上4位的氯原子改造为1-羟基-1-甲基乙基，5位改造为羧基、羟基以及前药结构酯或酰胺，证明具有良好的降血压作用，由此日本三共公司开发上市了奥美沙坦。
由本申请人于2006年2月20日递交，于2007年8月29日公开的中国专利申请CN200610023991.0中，描述了一系列咪唑-5-羧酸类衍生物，结构上的特点在于咪唑环上5位为偕二酸酯结构，这类化合物具有强有力的血管紧张素Ⅱ拮抗剂和抗血压活性。在该份专利申请中，尤其公开了以下化合物：2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯。
在申请人于2006年12月6日递交的申请PCT/CN2006/003301中，提供了一组具备如式Ⅱ所示的基本结构的化合物。该份申请全文引入本文作为参考。
式中，R选自氢、C1-C4直链或支链烷基、或C3-C7环烷基；
其中，所述的烷基或环烷基是未取代的或被1-3个以下取代基所取代：F、Cl、Br，或OH；
M为金属离子或铵离子。
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯具有明显的血管紧张素受体Ⅱ拮抗活性。与其他AngⅡ受体拮抗剂相比，2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯具有代谢途径更经济的、使用更安全的优点。申请人对2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯经过广泛而深入的研究，进一步改善了该物质的溶解性、生物适用性和制剂适应性，并研究得到适宜临床使用的药用组合物，使之能够满足临床治疗的需要。
发明内容
本发明药物组合物中的药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐，不但代谢途径经济、使用安全，且具有优良的溶解度和物理化学稳定性以及更好的生物适用性，适于作为药物，特别是治疗剂使用。
本发明提供一种具有降血压作用的药用组合物，其含有药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体材料，所述药理活性成分占药用组合物的重量百分比为0.1％-99％，优选1-80％。本发明药用组合物制备简单、杂质含量低、制剂性能优良。
本发明还提供所述药用组合物的制备方法，其通过常规方法制成相应药剂。更具体而言，本发明优选提供了含有药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体材料的颗粒剂、片剂、或胶囊剂的制备方法，其中所述药理活性成分占药用组合物的重量百分比为0.1％-99％，所述制备方法包括干法制粒，流化床湿法制粒，或使用非水溶剂做粘合剂的其它湿法制粒方法的颗粒制备步骤，其中优选干法制粒，流化床湿法制粒，或使用乙醇做粘合剂的其它常规湿法制粒方法的颗粒制备步骤，更加优选流化床湿法制粒的颗粒制备步骤。
本发明的其他目的包括，提供一种治疗哺乳动物，特别是灵长目，更特别是人类，的心血管疾病的方法，包括给予患者个体施以包含药理有效量的2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药物组合物。特别是在降低哺乳动物，特别是灵长目，更特别是人类患者的血压中的应用。同时，本发明提供了所述的药用组合物在制备用于降低哺乳动物血压的药物中的用途。
定义
在本文中，所述术语“活性成分”或“药理活性成分”指2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐，具体指哪一种形式的盐，应根据其上下文确定其确切的含义；若无特别指出或无法确定，指本发明中相关部分说明的2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐。
在本文中，术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的盐，优选的是碱金属盐或碱土金属盐，如钾盐、钠盐、锂盐、镁盐、钙盐、锌盐，特别优选钾盐。若无特别指出，包括其不同晶型、不同异构体、水合物等形式的盐。
在本文中，术语“组合物”系活性成分与至少一种载体或稀释剂共同存在的形式。要明确的是，所述术语“组合物”也不限于某种物理形态或形式。
在本文中，术语“加速试验”为本领域技术人员所公知，例如可参见中国药典2005版，第二部附录XIX的“稳定性指导原则”，其指在超常的条件下进行，通过加速药物的化学或物理变化，研究药物的稳定性，实验条件一般为温度40±2℃，相对湿度75±5％。同时，在本文中，术语““有关物质”实验测定”，例如可参见中国药典2005版，第二部附录XIX F的“药品杂质分析指导原则”部分，其中包括了对原料药中以及制剂中杂质含量的测定，其指导采用各种现代分离分析手段，将主成分与杂质和降解产物分开，其检测限应满足限度检查的要求，对于需作定量检查的杂质，方法的定量限应满足相应的要求。所述测定方法是本领域技术人员公知的，并且可以根据需要选择不同的方法，例如，在本发明中，针对上述定量测定方法采用了高效液相色谱的面积归一化法。
在本文中，术语“杂质”是指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或经稳定性试验确证的在贮存过程中产生的降解产物。检查对象不能明确为某一单一物质而又仅知为某一类物质时，则其项目名称可采用“其他甾体”、“其他生物碱”、“其他氨基酸”、“还原酸”、“脂肪酸”、“芳香第一胺”、“含氯化合物”、“残留溶剂”或“有关物质”等。
本文所使用的关于活性成分的术语“药理有效量”或“治疗有效量”意思是：为大量需要高血压治疗或其它心血管相关疾病治疗的患者提供给予所述药理活性成分所希望产生的特定药理学反应的药物剂量。要强调的是，在具体实例中，纵使本领域技术人员认为该技术是“治疗有效量”，但给予特定患者的药物的治疗有效量对于治疗本文描述的疾病并不总是有效的。要进一步理解，在特定情况下，活性成分的剂量以口服剂量测定，或者与血中测定的药物水平相关。
本文中所用的百分比和比例(比率)，若无另行说明，均基于重量计。
药用组合物
本发明提供2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐，优选钾盐、钠盐或钙盐的药用组合物。
本发明药用组合物包含2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐作为活性成分，还包含药学上适用的载体或稀释剂。
一个实施方案为，所述药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐占药用组合物的重量百分比为0.1％-99％，其余为药学上适用的载体或稀释剂。
进一步优选的实施方案为：所述药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐占药用组合物的重量百分比为1％-80％，更优选5％-70％，其余为药学上适用的载体或稀释剂。
本发明药用组合物中包含的药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐，可以选择以钾盐形式存在于组合物，或以钠盐形式存在，或以钙盐形式存在，其中最优选钾盐形式。
本发明2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物的一个实施方案是：制备为口服液体制剂，例如：乳剂、混悬液、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液剂等。可选用的液体稀释剂如生理上可接受的液体种类：水、生理盐水、生理可接受浓度的乙醇溶液、液态的聚乙二醇、食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)等。还可含有另外的添加剂，防腐剂如对羟甲酸酯类，山梨酸，抗氧化剂如维生素C、维生素E和半胱氨酸等，以及矫味剂，其可选自阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素及各种香精，矫嗅剂选自芳香油，着色剂选自人工或合成的色素等。在口服液体制剂中，活性成分2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐占液体制剂总重量的0.1％-90％，优选为1％-80％，更优选5％-70％。以常规方法制备为相应制剂。
本发明2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物的另一个实施方案是：制备为口服固体制剂，例如：可口服的片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、干混悬剂。
制备为口服固体制剂时，本发明组合物中包括药学上可接受的载体或稀释剂。所述的载体材料包括填充剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂中的一种或多种。
本发明人在制备口服固体制剂的过程中意外的发现，一些含有结晶水的载体材料或某些其它的载体材料的应用会使制剂在“有关物质”实验测定(中国药典2005版，第二部，同上)方法中或者在加速试验(40℃，RH75％)1-3个月的过程中活性成分的相关杂质含量增加较多，可能会导致有关物质超标。本发明人通过大量实验验证筛选了以下载体材料，包括填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、矫嗅剂、或着色剂等中的一种或多种，除粘合剂外的上述载体材料的干燥失重小于20％重量是非常有利的，更优选所述干燥失重小于15％重量，更优选小于10％重量，更优选小于5％重量，更优选小于3％重量，更优选小于1％重量。
在口服固体制剂的一个实施方案中，所述填充剂选自以下物质中的一种或多种：淀粉、可压性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、氧化镁、氢氧化铝、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠，其中优选微晶纤维素，乳糖，碳酸钙，甘露醇，无水磷酸氢钙。
在口服固体制剂的一个实施方案中，所述崩解剂可选自以下物质中的一种或多种：淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基甲基纤维素，以及泡腾崩解剂如酒石酸和碳酸氢钠的混合物。
在口服固体制剂的一个实施方案中，所述表面活性剂可选自以下物质中的一种或多种：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温类、溴化十六烷基三甲铵、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂、海藻酸、海藻酸钠、胶体硅酸镁铝。
在口服固体制剂的一个实施方案中，所述粘合剂可选自以下物质中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、糊精、葡萄糖及其糖浆、蔗糖及其糖浆、乳糖及其糖浆、果糖及其糖浆、山梨醇、明胶胶浆、阿拉伯胶浆、黄蓍胶浆、微晶纤维素、水、乙醇、异丙醇，其中优选聚乙烯吡咯烷酮，乙醇，异丙醇，水，淀粉浆，微晶纤维素中的一种或多种，特别优选微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和水的组合，聚乙烯吡咯烷酮和乙醇的组合，以及聚乙烯吡咯烷酮、水和乙醇的组合。
在口服固体制剂的一个实施方案中，润滑剂可选自以下物质中的一种或多种：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠，优选硬脂酸镁。
在口服固体制剂的一个实施方案中，所述的其他修饰性的赋形剂可选自以下物质中的一种或多种：矫味剂，其可选自阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素及各种香精；矫嗅剂选自芳香油；着色剂选自人工或合成的色素。
当然，所述载体不限于上述种类，只要适合活性成分的特性和特定的制剂过程，在制备固体药用组合物时通常使用的添加剂均可包括在本发明口服固体组合物中。只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式，在制备药用组合物时通常使用的添加剂也可包括在本发明药用组合物中，例如调味剂、色素等。片剂和丸剂也可覆以肠衣或薄膜衣或糖衣。
本发明口服固体药用组合物也可以是服用之前以液体分散，然后吞服的固体制剂，或者能够在口腔中崩解为颗粒状态从而避免吞咽较大体积的固体制剂，如口崩片、分散片、泡腾片，这对于有吞咽障碍的患者而言将是非常有益的。此时应添加具备优良崩解和/分散性能的载体材料，包括但不限于：
优良的崩解剂：如选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠，但不限于此，其用量占片剂总重1-10％，优选4-10％，能使片剂遇水后迅速崩解。对于这种希望迅速崩解的制剂而言，粘合剂应选自具备良好的可压性也即可作为干燥粘合剂，同时又具备较强崩解性能的物质，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和低取代羟丙基纤维素等。
适当的泡腾剂：在片剂中加入遇水能够产生二氧化碳气体的物质，这种物质在制剂中常称为泡腾剂(泡腾崩解剂)，本发明组合物中含有的泡腾剂可选自有机酸如酒石酸或苹果酸与碳酸氢钠的组合，或选用磷酸盐的组合，或选用琥珀酸酐，枸橼酸酐等有机酸酐类，也可达到使之迅速崩解的目的，所制得的片剂称为泡腾片(或泡腾崩解片)。这种在服用前先以水溶解的方式，对不习惯服用胶囊、片剂、锭剂等固体制剂的患者而言，是非常有益的。在使用泡腾崩解片的情况下，申请人通过大量的广泛试验，令人惊喜地发现了这样一组配方：药理活性成分占制剂总重量的5％-15％，泡腾崩解剂占制剂总重量的35％-60％，羧甲基纤维素钠占制剂总重量的5％-15％，微晶纤维素占制剂总重量的10％-50％，润滑剂占制剂总重量的0.1％-5％，其中泡腾崩解剂选自酒石酸与碳酸氢钠的组合，酒石酸与碳酸氢钠的比例为1∶0.8-1.2。在“有关物质”实验测定方法中或者在加速试验(40℃，RH75％)1-3个月的过程中，发现符合上述配方的药剂的活性成分的相关杂质含量显著较低。
可适用的泡腾剂还有：适当的有机酸如枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、硼酸、马来酸、海藻酸及其酸酐和酸盐等，适当的碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐等。泡腾片可按照常规方法制备。
适当的表面活性剂：适当的表面活性剂的使用，对促进片剂崩解和活性成分的释放是有益的。可选自以下物质之的一种或多种的组合：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温类、溴化十六烷基三甲铵、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
优选的，在固体口服制剂中，活性成分2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐占固体制剂总重量的1％-80％，进一步优选为5％-70％，更优选为30％-60％。申请人通过大量的广泛试验，确定了如下的优选口服固体组合物：药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐占固体制剂总重量的30％-60％，填充剂占固体制剂总重量的20％-67％，崩解剂占固体制剂总重量的1％-10％，粘合剂占固体制剂总重量的0％-10％(对于某些制备方法，例如直接压片法，可以不使用粘合剂，而当使用粘合剂时，其含量优选1％-10％)，润滑剂占固体制剂总重量的0.1％-5％，其中所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、碳酸钙、甘露醇、和无水磷酸氢钙中的一种或多种；所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和水的组合，聚乙烯吡咯烷酮和乙醇的组合，以及聚乙烯吡咯烷酮、水和乙醇的组合；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉。在“有关物质”实验测定方法中或者在加速试验(40℃，RH75％)1-3个月的过程中，发现符合上述配方的药剂的活性成分的相关杂质含量显著较低。
在本发明的特别优选的实施方案中，其中所述药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐占固体制剂总重量的30％-60％，微晶纤维素占固体制剂总重量的20％-67％，交联聚乙烯吡咯烷酮占固体制剂总重量的1％-10％，聚乙烯吡咯烷酮占固体制剂总重量的0％-10％(当存在时，优选为1％-10％)，硬脂酸镁占固体制剂总重量的0.1％-5％。在“有关物质”实验测定方法中或者在加速试验(40℃，RH75％)1-3个月的过程中，发现符合上述配方的药剂的活性成分的相关杂质含量显著较低。
本发明进一步提供上述固体口服药用组合物的制备方法。所述散剂的制备方法例如可以为将活性成分与载体材料充分干燥，粉碎，优选干法粉碎方法，粉碎后的物料中能通过6号筛的细粉含量不少于95％，粉碎后的物料均匀混合，分剂量，包装。
所述颗粒剂的制备方法可采用常规的制备方法，如湿法制粒，干法制粒。本发明人意外的发现以水溶液做粘合剂，如PVPP XL(交聚维酮)水溶液，采用常规的湿法制粒手段时，如高剪切制粒，过筛制粒法制备的制剂在“有关物质”实验测定方法中或者在加速试验(40℃，RH75％)1-3个月的过程中活性成分的相关杂质含量增加较多，可能会导致有关物质超标。使用醇做粘合剂溶剂进行常规的湿法制粒，如高剪切制粒，过筛制粒时对制剂的杂质含量没有影响。此外，本发明人特别发现使用流化床制粒的方式时，粘合剂使用水溶液或醇溶液都不会影响到所得制剂的杂质含量。因此在本发明中颗粒剂的制备方法优选干法制粒，流化床湿法制粒，或使用非水溶剂做粘合剂的其它湿法制粒方法，特别优选流化床湿法制粒的方法。
所述干法制粒，是把所述药理活性成分和载体材料充分粉碎，混合，将混合粉末直接压缩成较大片剂或片状物后，重新粉碎成所需大小的颗粒。可选压片法，即将固体粉末首先在重型压片机上压实，制成胚片，然后破碎成所需大小的颗粒；或滚压法，即将固体粉末装入滚压式干法制粒机，利用滚筒或压轮滚压成片状物，再破碎制成所需大小的颗粒。采用这种方法制粒时，填充剂中优选包含压缩成形性好的载体，如微晶纤维素、喷雾干燥乳糖，可压性淀粉。
所述流化床湿法制粒，是将所述药理活性成分和载体材料充分粉碎，将混合粉末装入流化床制粒机，从床层下部通过筛板吹入适宜温度的气流，使物料在流化状态下混合均匀，并均匀喷入适宜浓度的粘合剂液体，使粉末凝结成粒，经反复的喷雾和干燥，当颗粒的大小符合要求时停止喷雾，继续送热风干燥至颗粒的水分含量达到要求。制备本发明所述制剂时，进风温度优选35-75℃，并且在优选范围内干燥阶段的温度可高于制粒阶段。适宜浓度的粘合剂液体在本发明中优选聚乙烯吡咯烷酮和水的组合，或聚乙烯吡咯烷酮、水和乙醇的组合，按重量计聚乙烯吡咯烷酮占粘合剂液体总量的2-8％。按本方法制备的颗粒，颗粒的水分含量优选控制在3％以下。
所述非水溶剂做粘合剂的其它湿法制粒方法，是用药学上可接受的易于挥发除去的非水溶剂，如乙醇、异丙醇、丙二醇作粘合剂，利用除流化床制粒法外的其他常规湿法制粒方法制备湿颗粒，并干燥。所述粘合剂还可包含固态粘合剂，如羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠。所述固态粘合剂可溶解或混悬于所述非水溶剂中，制备粘合剂液体。所述其他湿法制粒方法可选过筛制粒法、利用挤压式制粒机制粒、利用摇摆式制粒机制粒，利用高剪切制粒机制粒等方法。可根据实验条件选择适宜的制备方法。
所述片剂的制备方法可采用常规的制备方法，如粉末直接压片法，湿法制粒后压片，干法制粒后压片。其中优选粉末直接压片法，干法制粒后压片，流化床湿法制粒后压片，或使用非水溶剂做粘合剂的其它湿法制粒方法后压片的方法，特别优选流化床湿法制粒后压片的方法。
所述胶囊剂的制备方法可采用常规的制备方法，如粉末装胶囊，湿法制粒后装胶囊，干法制粒后装胶囊。其中优选粉末装胶囊，干法制粒后装胶囊，流化床湿法制粒后装胶囊，或使用非水溶剂做粘合剂的其它湿法制粒方法后装胶囊的方法，特别优选流化床湿法制粒后装胶囊的方法。
本发明口服固体药用组合物也可以是经过包衣的微丸，可以采用的实施方案包括将药物包覆于空白丸芯表面制成微丸，或将药物与适当的载体混合在一起制备为丸芯再包覆其他衣层。用于制备丸芯的载体材料主要有填充剂和粘合剂，填充剂选自蔗糖、淀粉、糊精、蜂蜡、脂肪酸、聚维酮、甲基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基纤维素等，粘合剂选自例如聚乙二醇、虫胶等。还可通过包覆其他功能性衣层，如膨胀层、隔离层、控释层等，达到改变释放行为的目的。微丸可直接分剂量包装供临床服用，或可进一步添加适宜的赋形剂，按照常规的制备方法制成胶囊剂或压制为片剂。
本发明2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物的另一个实施方案为：制备非口服的注射给药制剂。“非口服的注射给药制剂”包括适宜于皮下注射、静脉注射、腹膜内注射、静脉滴注注射的制剂，使用合适的分散剂或润滑剂及悬浮剂，由本领域常规方法可制得注射制剂，如无菌注射的水性或油性悬浮剂。可用的液体稀释剂包括但不限于水、等渗盐水、无毒非挥发性油等。
本发明2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物还可包括其他实施方案，例如还可制备为体外局部用药，如洗剂、霜剂和凝胶剂等，或腔道内用药，如栓剂等。对于栓剂，可供直肠或其他腔道用药，可用药物与合适的无刺激性赋形剂混合而成，赋形剂在常温下为固体，而在肠内温度下为液体从而溶解、将药物释放到直肠中，所述赋形剂如可可豆脂或聚乙二醇。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂、固体填充的胶囊。从给药的便利性考虑，口服给药是优选的。因此本发明特别提供一种含有2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的口服固体组合物。并且本发明2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的口服固体组合物具有良好的制剂特性，稳定性好，生物利用度高。
如本领域技术人员所容易理解的，对固体口服制剂而言，上述物质的列举并不构成对技术方案的限制，未列举的其他的固体制剂所用的赋形剂同样也可以适用于本方案，因而也包括在本方案中。
本发明药用组合物中，药理活性成分的含量可以是5mg-400mg，优选人体日剂量的三分之一或二分之一，或日剂量的倍数，即单位组合物可以含有剂量约数的量，用以构成每日剂量。如以通用的动物有效剂量与人用剂量的换算方法，根据动物试验结果推算，可以为5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，50mg，60mg，70mg，80mg，90mg，100mg，120mg，140mg，160mg，180mg，200mg，或400mg。
然而，应该理解，针对任一特定病人的特定剂量水平取决于多个因素：要实现的细胞或生理反应的类型或程度、所使用的特定物质或组合物的活性、所使用的特定物质或组合物、所述病人的年龄、体重、总体健康状态、性别和饮食、给药时间、给药途径和所述物质的排泄速率、治疗的持续时间、与所述特定物质联合使用或同时使用的药物、和医药领域公知的类似因素。
治疗
本发明所得药用组合物可用于制备治疗哺乳动物，特别是灵长目，更特别是人类，的心血管疾病的药物，特别降低血压的药物。本发明提供所述药用组合物治疗哺乳动物，特别是灵长目，更特别是人类，的高血压的方法，包括将含有药理有效量或治疗有效量的活性成分的组合物施用于患者个体，给药方法可以是通过口服、注射或其他方式。可以一天一次，也可以分作二至三次给药。本发明还包括将本发明所得的药用组合物与具有降低哺乳动物血压作用的进一步活性成分的联合应用，所述具有降低哺乳动物血压作用的进一步活性成分选自利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂，钙离子拮抗剂中的一种或多种。
以下通过具体的实施例对本发明作进一步详细的说明。正如本领域技术人员所应知道的，本发明中所表述的实施方案和实施例仅以举例的目的提供，并不构成对具体技术方案中载体或稀释剂的选择、组合物的制备方法，以及组合物的用途的限制。
具体实施方式
(一)2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的制备
已知的(例如可参见CN200610023991.0)2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯可通过下述方法制备得到：
按文献报道方法制备2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，于100ml单口瓶中依次加入2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，0.523g，K2CO3 0.124g，N，N-二甲基乙酰胺5ml，室温搅拌20min，室温下加入异丙氧基甲酸氯甲酯0.562g，45-50℃反应16h。反应结束后，过滤，滤液中加30ml水，加入4mol/L的盐酸溶液5ml，室温反应16h。停止反应，加入碳酸氢钠水溶液调节反应液pH 6-7，有混浊出现，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤，再干燥，浓缩，得到2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯0.436g，以下称化合物一。
在此基础上，可制备2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的各种药学上可适用的盐。以下以举例的方式对2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾、钠、钙盐的制备进行说明。
实施例1 2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐的制备
于100ml三口烧瓶中，加入2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯2.50g(4.52mmol)和四氢呋喃(THF)25ml。搅拌溶解后，加入溶解在15mlTHF中的三甲基硅醇钾0.645g(4.52mmol，90％含量，Aldrich公司)，室温28℃，反应17h。
反应结束后，反应液中有少量白色絮状物，过滤，滤液减压浓缩后得到白色固体粗品。用异丙醚和乙醇(3∶1 v/v)的混合溶液重结晶，得到1.42g 2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐，收率53％，以下称化合物二。
实施例2 2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钠盐的制备
取2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯2.5g(4.53mmol)，室温环境下，溶解于15ml用金属钠干燥过的无水四氢呋喃(THF)中，加入1.0M三甲基硅醇钠二氯甲烷溶液4.6ml，25℃反应24h。再浓缩反应液体积至1/2，静置48h，有白色固体析出，过滤后得到产物粗品0.923g，收率35.5％。经乙醇异丙醚重结晶，得到2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐0.563g，以下称化合物三。
实施例3 2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钙盐的制备
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯2.212g(4mmol)中加入无水甲醇15ml，再加入氢氧化钙0.148g(2mmol)，升温至30℃，反应20h，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体，用丙酮-异丙醚重结晶，得到纯化后的产物2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钙盐1.77g，收率77.1％，以下称化合物四。
(二)2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾、钠、钙盐的性质研究
溶解行为研究
将(一)中得到的化合物在水中和甲醇中分别进行溶解性试验，按中国药典(2005年版，第二部)中对溶解程度的定义，结果如下表1：
表1
| 试验化合物 | 在水中的溶解性 | 在甲醇中的溶解性 |
| 化合物一 | 微溶 | 微溶 |
| 化合物二 | 易溶 | 易溶 |
| 化合物三 | 易溶 | 易溶 |
| 化合物四 | 易溶 | 易溶 |
注：微溶，指1g化合物能在100ml-1000ml的溶剂中溶解；
易溶，指1g化合物能在1ml-10ml的溶剂中溶解。
由上述试验结果可知，2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾、钠、钙盐的溶解性明显优于原型2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯。
稳定性研究
以钾盐为例，对该类型的盐的稳定性进行研究。具体如下：
热稳定性实验
取少量化合物二，置于60℃高温环境下保存，并于第0、5、10天检测其纯度，实验结果如下表2所示：
表2
从上述实验结果可知在60℃高温环境下保存，化合物二纯度仅稍有下降，这表明了本发明提供化合物二具有良好的热稳定性。
光稳定性实验
取少量化合物二，置于照度为4500lx±500lx光照环境下保存，并于第0、5、10天检测化合物二的纯度，实验结果如下表3所示：
表3
| 试验化合物 | 化合物二 |
| 检测时间(天) | 0 | 5 | 10 |
| 纯度(％) | 99.57 | 99.46 | 99.72 |
从上述实验结果可知在照度为4500lx±500lx光照环境下保存，化合物二的纯度几乎不变，这表明了本发明提供的化合物二具有优异的光稳定性。
吸湿性实验
取少量化合物二，置于湿度为92.5％高湿环境下保存，并于第0、5、10天检测化合物二的纯度，实验结果如下表4所示：
表4
从上述实验结果可知在湿度为92.5％高湿环境下保存，化合物二的纯度几乎不变，这表明了本发明提供的化合物二在高湿环境下非常稳定。
上述试验结果表明，本发明提供的2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐形式在高温、光照或高湿的环境下均比较稳定，具备优良的制剂适应性，适于制成制剂供临床使用。
(三)2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐的药理作用研究
以下，以2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐作为代表性的活性成分，对该类型的盐的药理作用以及相关的医药用途进行研究。
吸收实验
采用比格犬作为试验动物，每组六只动物，分别以3.0mg/kg、9.0mg/kg和27mg/kg将2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐混悬于生理盐水中单剂量灌胃给药，各剂量组在设定的时间点采集血样，分离制备血浆，采用液相色谱串联质谱法测定血浆中该活性成分的代谢产物EXP3174(2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸)的浓度，根据药物浓度-时间曲线计算代谢物EXP3174的药动学参数，对主要药动学参数Cmax和AUC0-t与剂量进行相关性考察，结果表明：在3.0mg/kg-27mg/kg剂量范围内，Cmax和AUC0-t值随着剂量增加而增加。
降血压活性实验
采用大鼠自发性高血压模型(SHR)，以15mg/kg和30mg/kg，将2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐混悬于生理盐水中灌胃给药，给药前后血压分别下降10mm汞柱和20mm汞柱，结果表明：将该化合物以大于或等于15mg/kg的剂量经口服给药吸收后，对大鼠具有明显的降血压作用。
生物利用度实验
4只SD大鼠以10.72mg/kg的剂量灌胃给予化合物二，4只SD大鼠以7.9mg/kg的剂量静脉给予EXP3174后，测定大鼠血浆中EXP3174的药物浓度，研究了大鼠灌胃给予化合物二后的绝对生物利用度，结果见下表5。
表5
| 药动学参数 | 化合物二组 | EXP3174组 |
| AUC0-t(ug·h/ml) | 20.0±8.3 | 101±19 |
| AUC0-∞(ug·h/ml) | 28.7±9.7 | 105±23 |
| t1/2β(h) | 8.41±2.22 | 10.8±2.00 |
| MRT0-t(h) | 8.69±2.13 | 6.48±0.82 |
化合物二的原形直接给药后，以同样的动物模型和计算方法，测定生物利用度为4.1％。
结论：以AUC0-t计算，平均绝对生物利用度为26.7％，与化合物二原形直接给药相比，生物利用度增大了6.5倍。
(四)含有2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物
以下以举例方式，对本发明含有2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物进行说明。
表6列举了一部分在下述制剂实施例所用的载体材料的干燥失重：
表6
| 载体材料 | 干燥失重 |
| 微晶纤维素MCC101 | 小于7％ |
| 乳糖 | 小于1％ |
| PVPP XL | 小于5％ |
| 甘露醇 | 小于0.5％ |
| 交联聚维酮 | 小于5％ |
| 酒石酸 | 小于0.5％ |
| 碳酸氢钠 | 小于0.25％ |
| 羧甲基纤维素钠 | 小于10％ |
| 硬脂酸镁 | 小于6％ |
| 预胶化淀粉 | 小于15％ |
| 磷酸氢钙二水合物 | 小于22％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮(PVP 29/32) | 小于5％ |
实施例4散剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 10g
乳糖 40g
制备：分别粉碎过60目筛，按等量递加法逐渐加入处方量的乳糖，至混合均匀，分装即得该药物的散剂。在该方案中，还可视需要加入适量的矫味剂、矫嗅剂以及防腐剂。
实施例5颗粒剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 10g
淀粉 10g
蔗糖 10g
羧甲基淀粉钠 2g
浓度为70％的淀粉浆 适量
制备：分别粉碎过60目筛，将药物与淀粉、蔗糖及羧甲基淀粉钠均匀混合，加入适量淀粉浆制软材，以14目筛制粒，60℃干燥4小时，14目筛整粒，分装即得该药物的颗粒剂。在该方案中，还可视需要加入适量的矫味剂、矫嗅剂以及防腐剂。
实施例6胶囊剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐 15g
微晶纤维素 17g，
乳糖 15g
羧甲基淀粉钠 2g
硬脂酸镁 1g
10％的交联聚维酮(PVPK30)乙醇溶液 适量
制备：将药物与乳糖混合粉碎过80筛，加入预先粉碎的80目筛的微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，加入PVPK30的乙醇溶液适量，制软材，以摇摆式制粒机制备粒，50-60℃干燥至颗粒水分含量低于3％。整粒，装入1号胶囊，即得。制得的胶囊45分钟溶出度为95.5％。
实施例7片剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钙盐 10g
微晶纤维素 15g
乳糖 15g
交联聚维酮 5g
硬脂酸镁 1g
制备：将药物与各赋形剂充分粉碎过60目筛，混合均匀，直接压片即得。制得的片剂表面光洁，脆碎度检查合格，45分钟溶出度为93.7％。
实施例8片剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐 10g
乳糖 20g
羟丙甲基纤维素101 15g
羧甲基淀粉钠 4g
硬脂酸镁 1g
制备：将药物与处方量乳糖混合，充分粉碎，过60目筛，加入处方量的羟丙甲基纤维素101和羧甲基淀粉钠，混合均匀，加入适量蒸馏水，制成软材，以14目筛制粒，湿颗粒于60℃热风干燥4小时，以14目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。制得的片剂表面光洁，脆碎度检查合格，45分钟溶出度为85.5％。
实施例9片剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 5g
聚维酮(Plasdone K-29/32) 5g
微晶纤维素 20g
乳糖 20g
交联聚维酮 4g
硬脂酸镁 4g
制备：将药物和聚维酮(Plasdone K-29/32)溶解在适量甲醇中，喷雾干燥，将喷雾干燥样品与其余物料混合均匀，压片，45分钟时测定溶出度为95.5％。
对比例10’片剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐 150.2g
微晶纤维素MCC101 260.0g
乳糖 20.0g
PVPP XL 40.0g
硬脂酸镁 3.4g
水 适量
制备：将API粉碎过80目筛，载体材料过60目筛，API、微晶纤维素、乳糖、PVPP XL混合均匀，加入适量的水制软材，过22目筛湿法制粒，湿颗粒在温度为60℃的烘箱内烘干，并用30目筛整粒，在制得的颗粒中加入硬脂酸镁混匀，压制成1000片。经“稳定性考察”中“有关物质”实验测定，原料药中的主杂质含量为0.09％，而制剂中杂质含量为0.79％。
实施例10片剂
处方
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐 150.2g
微晶纤维素MCC101 260.0g
乳糖 20.0g
PVPP XL 40.0g
硬脂酸镁 3.4g
制备：将API粉碎过80目筛，载体材料过60目筛，API、微晶纤维素、乳糖、PVPP XL混合均匀，用干法制粒机制粒，在制得的颗粒中加入硬脂酸镁混匀，压制成1000片。经“有关物质”实验测定，原料药中的主杂质含量为0.09％，而制剂中杂质含量为0.39％。
实施例11片剂
处方
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 20g
微晶纤维素 20g
乳糖 15g
交联聚维酮 5g
硬脂酸镁 1g
制备：将药物与各赋形剂充分粉碎过60目筛，混合均匀，直接压片即得。制得的片剂表面光洁，脆碎度检查合格。
对比例11’片剂
处方
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 20g
预胶化淀粉 20g
磷酸氢钙二水合物 15g
交联聚维酮 5g
硬脂酸镁 1g
制备：将药物与各赋形剂充分粉碎过60目筛，混合均匀，直接压片即得。制得的片剂表面光洁，脆碎度检查合格。
针对对比例11’和实施例11进行的加速试验制剂中有关物质的测定试验条件：将供试品放置在40℃，RH 75％的加速试验条件下1个月。下表7显示了试验结果。
表7
从上述实验结果可知在加速试验条件下，没有采用本发明配方制得的片剂的杂质增长快，含量高，在加速试验进行1个月时其杂质含量显著高于本发明配方所制得的片剂杂质含量。
对比例12’片剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 53.4g
微晶纤维素MCC 10176.0g
PVPP XL(内加) 2.8g
PVPP XL(外加) 4.2g
PVP 29/32 4.2g
硬脂酸镁 0.9g
水 适量
制备：
粘合剂的配置：将PVP 29/32溶解在适量的水中，加水稀释成浓度为4％的PVP 29/32水溶液。
将API、微晶纤维素、用于内加的PVPP XL加入高剪切制粒机，启动搅拌桨混合均匀，搅拌中将粘合剂缓缓加入至物料中，启动切割刀制备湿颗粒。将湿颗粒在温度为60℃的烘箱内烘干，并用30目筛整粒，加入用于外加的PVPP XL、硬脂酸镁，混匀后压制成1000片。
实施例12片剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 53.4g
微晶纤维素MCC101 76.0g
PVPP XL(内加) 2.8g
PVPP XL(外加) 4.2g
PVP 29/32 4.2g
硬脂酸镁 0.9g
水 适量
制备：
粘合剂的配置：将PVP 29/32溶解在适量的水中，加水稀释成浓度为4％的PVP 29/32水溶液。
将流化床(WBF-2型，重庆英格造粒包衣技术有限公司)预热后，将API、微晶纤维素、用于内加的PVPP XL加入流化床，进风温度为40℃，将粘合剂通过底喷加入，制备湿颗粒，烘干，加入用于外加的PVPPXL、硬脂酸镁，混匀后压制成1000片。
针对对比例12’和实施例12进行的加速试验制剂中有关物质的测定
试验条件：将供试品放置在40℃，RH 75％的条件下。下表8显示了试验结果。
表8
从上述实验结果可知在加速试验条件下，采用高剪切制粒工艺制得片剂的杂质增长快，含量高，在加速试验进行3个月时其杂质含量约为流化床制粒制得片剂的2倍。
实施例13口崩片剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐 5g
甘露醇 10g
微晶纤维素 10g
交联聚维酮 2.25g
硬脂酸镁 0.25g
柠檬香精 0.12g
阿斯巴甜 0.12g
滑石粉 0.2g
制备：将药物与甘露醇混合粉碎过80目筛，其余成分粉碎过60目筛，混合均匀，直接压片即得。该片剂在5ml蒸馏水中，3分钟内崩解。
实施例14泡腾片剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 20g
酒石酸 50g
碳酸氢钠 56g
羧甲基纤维素钠 20g
微晶纤维素 30g
滑石粉 6g
硬脂酸镁 2g
制备：将药物、酒石酸、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素药物混合过16目筛，以7％聚维酮异丙醇溶液制粒，干燥，过30目筛制粒；碳酸氢钠粉碎过30目筛，与制得的颗粒相混合，加入滑石粉，硬脂酸镁，混合均匀，压片即得泡腾片。
实施例15泡腾片剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 80g
酒石酸 130g
碳酸氢钠 135g
羧甲基纤维素钠 50g
微晶纤维素 130g
滑石粉 5g
硬脂酸镁 5g
制备：将药物、酒石酸、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素药物混合过16目筛，以7％聚维酮异丙醇溶液制粒，干燥，过30目筛制粒；碳酸氢钠粉碎过30目筛，与制得的颗粒相混合，加入滑石粉，硬脂酸镁，混合均匀，压片即得泡腾片。经“有关物质”实验测定，原料药中的主杂质含量为0.09％，而制剂中杂质含量为0.27％。
实施例16栓剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐 10g
可可豆脂 60g
PEG6000 60g
泊洛沙姆188 5g
硬脂酸 5g
制备：将药物粉碎过80目筛，加入到在80-90℃水浴加热融熔的可可豆脂中，搅拌使混合均匀，至药物粉末完全消失，制备为栓剂。
实施例17微丸
丸芯处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 5g
微晶纤维素 20g
低取代羟丙基纤维素 10g
硬脂酸镁 1g
十二烷基硫酸钠 1g
隔离层包衣液处方：
羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 606) 13g
聚乙二醇400 2.6g
滑石粉 6.5g
水 适量
制备：将药物粉碎过80目筛，其余载体材料分别粉碎过60目筛，将十二烷基硫酸钠溶于适量水，将药物、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合均匀，用十二烷基硫酸钠溶液制备软材，应用挤出滚圆设备制备微丸，将微丸60℃烘干，筛分，取18～24目微丸置于流化床中包隔离层。
将羟丙基甲基纤维素溶于水，加入聚乙二醇400，将滑石粉分散在其中配制隔离层包衣液，将制备的微丸用流化床底喷包衣，包衣增重为4％。包隔离层微丸40℃干燥30min即得微丸。45分钟时测定溶出度为88.7％。
实施例18注射剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 5g
注射用水 45g
制备：将药物溶解于注射用水中，过滤除菌，分装入安瓿中。
实施例19糖浆剂
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 10g
70％蔗糖溶液 40g
山梨酸 3g
维生素C 5g
制备：将药物与其他赋形剂溶解于70％蔗糖溶液中，分装入深色玻璃容器中，灭菌，即得。
本文中提及的所有文献和出版物均通过引用将其全文或相关部分引入本文。鉴于本发明公开的上述详细内容，本领域技术人员可以在不违背本发明的精神和范围的情况下对本发明作各种修饰、修改和改变，这些等价形式同样落入本申请所附权利要求书所限定的范围之内。
Claims (8)
1.一种具有降血压作用的药用组合物，其为选自片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、干混悬剂的固体制剂形式，含有药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸的1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐，以及药学上可接受的载体材料，所述药理活性成分占药用组合物的重量百分比为30％-60％；所述载体材料包括微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、和任选的聚乙烯吡咯烷酮，其中微晶纤维素占固体制剂总重量的20％-67％；交联聚乙烯吡咯烷酮占固体制剂总重量的1％-10％；聚乙烯吡咯烷酮占固体制剂总重量的0％-10％；硬脂酸镁占固体制剂总重量的0.1％-5％。
2.一种具有降血压作用的药用组合物，其为选自片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、干混悬剂的固体制剂形式，含有药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸的1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐，以及药学上可接受的载体材料，其中所述药理活性成分占制剂总重量的5％-15％，所述载体材料包括泡腾崩解剂、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和润滑剂，其中所述泡腾崩解剂选自酒石酸与碳酸氢钠的组合，其中酒石酸与碳酸氢钠的比例为1∶0.8-1.2，占制剂总重量的35％-60％；所述羧甲基纤维素钠占制剂总重量的5％-15％；所述微晶纤维素占制剂总重量的10％-50％；所述润滑剂占制剂总重量的0.1％-5％。
3.如权利要求1或2所述的药用组合物，其中所述颗粒剂、片剂、胶囊剂通过包括干法制粒，流化床湿法制粒，或使用非水溶剂做粘合剂的其它湿法制粒步骤的方法来制备。
4.如权利要求1或2所述的药用组合物，其中所述颗粒剂、片剂、胶囊剂通过包括流化床湿法制粒步骤的方法来制备。
5.如权利要求1或2所述的药用组合物，其中所述片剂通过粉末直接压片的方法来制备，其中所述胶囊剂通过粉末直接填充的方法来制备。
6.如权利要求1-5任一项所述的药用组合物在制备用于降低哺乳动物血压的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述药用组合物与具有降低哺乳动物血压作用的进一步活性成分联合应用。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述具有降低哺乳动物血压作用的进一步活性成分选自利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂，钙离子拮抗剂中的一种或多种。
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