CN101596189A - 含有咪唑-5-羧酸类衍生物的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有2－丁基－4－氯－1－[2′－(1H－四唑－5－基)1，1′－联苯基－甲基]咪唑－5－羧酸，1－[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受上的盐为活性成分的药用组合物，所述的药学上可接受的盐包括钾盐、钠盐、钙盐。本发明药用组合物通过选择适当的赋形剂制备为适宜的制剂形式。本发明还提供所述药用组合物的制备方法，以及所述药用组合物用于制备抗高血压药物的用途。

Description

含有咪唑-5-羧酸类衍生物的药用组合物
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有咪唑-5-羧酸类衍生物作为活性成分的药用组合物，以及该药用组合物的制备方法和用于制备心血管药物的用途，特别是用于制备抗高血压药物的用途。
背景技术
血管紧张素II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的主要血管收缩激素，它在多种慢性疾病的病理生理学中起着重要的作用。它存在于多种组织中，其生成的途径主要为：血管紧张素原经肾素作用可转化为十肽的血管紧张素I(AngI)，AngI仅有微弱的收缩血管的作用，可进一步在血管紧张素转化酶的作用下转化为八肽的血管紧张素II(Ang II)，它是RAAS的最终生理活性物质，可与特异性的血管紧张素II受体结合而产生血管紧缩，血压升高等生理作用。
EP0253310公开了一系列咪唑衍生物，美国杜邦公司经研究发现代号为DUP753的化合物有很好的降血压作用，并于1994年获得上市批准，成为了第一个非肽类的AngII受体拮抗剂，即氯沙坦钾，它通过选择性地阻断血管平滑肌的血管紧张素II对其I型受体的作用而抑制血管收缩，从而达到舒张血管、降低血压的作用。
随着氯沙坦钾的开发上市，各类医药研发机构和公司陆续开展了Ang II受体拮抗剂的结构学研究。US5196444公开了一系列苯并咪唑衍生物以及它们的制备方法，这类衍生物具有血管紧张素II拮抗活性和抗高血压活性，从而可用作治疗高血压。其中的坎地沙坦酯由日本武田公司于1997年开发上市，它在体内脱除酯基，水解为其活性代谢物，发挥降血压作用。
US5616599公开了与氯沙坦结构类似的一系列1-联苯甲基咪唑衍生物，结构上的最大变化就是将氯沙坦咪唑环上4位的氯原子改造为1-羟基-1-甲基乙基，5位改造为羧基、羟基以及前药结构酯或酰胺，证明具有良好的降血压作用，由此日本三共公司开发上市了奥美沙坦。
由本申请人于2006年2月20日递交，于2007年8月29日公开的中国专利申请CN200610023991.0中，描述了一系列咪唑-5-羧酸类衍生物，结构上的特点在于咪唑环上5位为偕二酸酯结构，这类化合物具有强有力的血管紧张素II拮抗剂和抗血压活性。在该份专利申请中，尤其公开了以下化合物：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，11-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯。
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯具有明显的血管紧张素受体H拮抗活性。与其他Ang II受体拮抗剂相比，2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯具有代谢途径更经济的、使用更安全的优点。申请人对2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯经过广泛而深入的研究，进一步改善了该物质的溶解性、生物适用性和制剂适应性，并研究得到适宜临床使用的药用组合物，使之能够满足临床治疗的需要。
发明内容
本发明提供2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯溶解度改善的衍生物，具体来说，是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐，这种衍生物不但代谢途径经济、使用安全，且具有更佳的溶解度和更好的生物适用性，更适于作为药物的使用。
本发明还提供含有上述2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物。本发明药用组合物制备简单、制剂性能优良。
本发明还提供上述药用组合物的制备方法。
本发明的其他目的包括，提供一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法，包括给予患者个体施以药理有效量的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐。特别是在治疗哺乳动物高血压患者个体中的应用。
在本文中，所述“活性成分”或“药理活性成分”指2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐，具体指哪一种形式的盐，应根据其上下文确定其确切的含义；若无特别指出或无法确定，指本发明中相关部分说明的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐。
在本文中，“药学上可接受的盐”是指相对无毒的盐，优选的是碱金属盐或碱土金属盐，如钾盐、钠盐、锂盐、镁盐、钙盐、锌盐。若无特别指出，包括其不同晶型、不同异构体、水合物等形式的盐。
在本文中，“组合物”系活性成分与至少一种载体或稀释剂共同存在的形式。要明确的是，“组合物”也不限于某种物理形态或形式。
在申请人于2006年12月6日递交的申请PCT/CN2006/003301中，提供了一组具备如式I所示的基本结构的化合物。该份申请全文引入本文作为参考。
式I
式中，R选自氢、C1-C4直链或支链烷基、或C3-C7环烷基；
其中，所述的烷基或环烷基是未取代的或被1-3个以下取代基所取代：F、Cl、Br，或OH；
M为金属离子或铵离子。
在本发明中，申请人进一步具体提供2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯(即R＝异丙基)的药学上可接受的盐，更进一步特别提供2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐、钠盐或钙盐及其制备方法。这些盐具有优良的溶解度和物理化学稳定性，更适宜作为治疗剂的使用。
药用组合物
本发明进一步提供2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐、钠盐或钙盐的的药用组合物。
本发明药用组合物包含2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐作为活性成分，以及还包含药学上适用的载体或稀释剂。
一个技术方案为，所述药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐占药用组合物的重量百分比为0.1％-99％，其余为药学上适用的载体或稀释剂。
进一步优选的技术方案为：所述药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐占药用组合物的重量百分比为1％-80％，其余为药学上适用的载体或稀释剂。
进一步优选的技术方案为：所述药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐占药用组合物的重量百分比为1％-30％，其余为药学上适用的载体或稀释剂。
本发明药用组合物中包含的药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐，可以选择以钾盐形式应用于组合物，或以钠盐形式应用，或以钙盐形式应用。
本发明2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物的一个方案是：制备为口服液体制剂，例如：乳剂、混悬液、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液剂等。可选用的液体稀释剂如生理上可接受的液体种类：水、生理盐水、生理可接受浓度的乙醇溶液、液态的聚乙二醇、食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)等。还可含有另外的添加剂，防腐剂如对羟甲酸酯类，山梨酸，抗氧化剂如维生素C、维生素E和半胱氨酸等，以及矫味剂可选自阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素及各种香精，矫嗅剂可选用芳香油，着色剂可选用人工或合成的色素等。在口服液体制剂中，活性成分2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐占液体制剂总重量的0.1％-90％，优选为1％-80％。以常规方法制备为相应制剂。
本发明2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物的另一个方案是：制备为口服固体制剂，例如：可口服的片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、干混悬剂。
制备为口服固体制剂时，本发明组合物中包括药学上可接受的载体或稀释剂。所述的载体材料包括填充剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂中一种或几种。
所述填充剂选自以下物质一种或几种的组合：淀粉、可压性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、氧化镁、氢氧化铝、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠。
所述崩解剂可选自以下物质一种或几种的组合：淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基甲基纤维素，以及泡腾崩解剂和表面活性剂。
所述表面活性剂可选自以下物质一种或几种的组合：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温类、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂、海藻酸、海藻酸钠、胶体硅酸镁铝。
所述润湿剂可选自以下物质一种或几种的组合：蒸馏水、乙醇。
所述粘合剂可选自以下物质一种或几种的组合：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、糊精、葡萄糖及其糖浆、蔗糖及其糖浆、乳糖及其糖浆、果糖及其糖浆、山梨醇、明胶胶浆、阿拉伯胶浆、黄蓍胶浆、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸、海藻酸钠、聚乙二醇、胶体硅酸镁铝。
所述润滑剂可选自以下物质一种或几种的组合：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠。
所述助流剂可选自以下物质一种或几种的组合：胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、滑石粉。
所述的其他修饰性的赋形剂可选自以下物质一种或几种的组合：矫味剂可选自阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素及各种香精，矫嗅剂可选用芳香油，着色剂可选用人工或合成的色素。
当然，所述载体不限于上述种类，只要适合活性成分的特性和特定的制剂过程，在制备固体药用组合物时通常使用的添加剂均可包括在本发明口服固体组合物中。只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式，在制备药用组合物时通常使用的添加剂也可包括在本发明药用组合物中，例如调味剂、色素等。片剂和丸剂也可覆以肠衣或薄膜衣或糖衣。
本发明口服固体药用组合物也可以是服用之前以液体分散，然后吞服的固体制剂，或者能够在口腔中崩解为颗粒状态从而避免吞咽较大体积的固体制剂，如口崩片、分散片、泡腾片，这对于有吞咽障碍的患者而言将是非常有益的。此时应添加具备优良崩解和/分散性能的载体材料，包括但不限于：
优良的崩解剂：如选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠，但不限于此，其用量占片剂总重4-10％，能使片剂遇水后迅速崩解。对于这种希望迅速崩解的制剂而言，粘合剂应选自具备良好的可压性也即可作为干燥粘合剂，同时又具备较强崩解性能的物质，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和低取代羟丙基纤维素等。
适当的泡腾剂：在片剂中加入遇水能够产生二氧化碳气体的物质，这种物质在制剂中常称为泡腾剂，本发明组合物中含有的泡腾剂可选自有机酸如酒石酸或苹果酸与碳酸氢钠的组合，或选用磷酸盐的组合，或选用琥珀酸酐，枸橼酸酐等有机酸酐类，也可达到使之迅速崩解的目的，所制得的片剂称为泡腾片。这种在服用前先以水溶解，对不习惯服用胶囊、片剂、锭剂等固体制剂的患者而言，是非常有益的。一个达到此目的的组合为：药物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、蔗糖细粉、糖精钠、苹果酸、碳酸氢钠、无水碳酸钠、十二烷基硫酸钠、香精。可适用的泡腾剂还有：适当的有机酸如枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、硼酸、马来酸、海藻酸及其酸酐和酸盐等，适当的碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐等。泡腾片可按照常规方法制备。
适当的表面活性剂：适当的表面活性剂的使用，对促进片剂崩解和活性成分的释放是有益的。可选自以下物质之一种或几种的组合：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温类、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
本发明口服固体药用组合物也可以是经过包衣的微丸，可以采用的技术方案包括将药物包覆于空白丸芯表面制成微丸，或将药物与适当的载体混合在一起制备为丸芯再包覆其他衣层。用于制备丸芯的载体材料主要有填充剂和粘合剂，填充剂选自蔗糖、淀粉、糊精、蜂蜡、脂肪酸、聚维酮、甲基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基纤维素等，粘合剂选自例如聚乙二醇、虫胶等。还可通过包覆其他功能性衣层，如膨胀层、隔离层、控释层等，达到改变释放行为的目的。微丸可直接分剂量包装供临床服用，或可进一步添加适宜的赋形剂，按照常规的制备方法制成胶囊剂或压制为片剂。
优选的，在固体口服制剂中，活性成分2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐占固体制剂总重量的1％-50％，进一步优选为1％-30％，更优选为5％-30％。
本发明2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物的另一个方案为：制备非口服的注射给药制剂。“非口服的注射给药制剂”包括适宜于皮下注射、静脉注射、腹膜内注射、静脉滴注注射的制剂，使用合适的分散剂或润滑剂及悬浮剂，由本领域常规方法可制得注射制剂，如无菌注射的水性或油性悬浮剂。可用的液体稀释剂包括但不限于水、等渗盐水、无毒非挥发性油等。
本发明2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物还可包括其他方案，例如还可制备为体外局部用药，如洗剂、霜剂和凝胶剂等，或腔道内用药，如栓剂等。对于栓剂，可供直肠或其他腔道用药，可用药物与一种合适的无刺激性赋形剂混合而成，赋形剂在常温下为固体，而在肠内温度下为液体从而溶解、将药物释放到直肠中，如可可豆脂或聚乙二醇。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂、固体填充的胶囊。从给药的便利性考虑，口服给药是优选的。因此本发明特别提供一种含有2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的口服固体组合物。并且本发明2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的口服固体组合物具有良好的制剂特性，稳定性好，生物利用度高。
如本领域技术人员所容易理解的，对固体口服制剂而言，上述物质的列举并不构成对技术方案的限制，未列举的其他的固体制剂所用的赋形剂同样也可以适用于本方案，因而也包括在本方案中。
本发明药用组合物中，药理活性成分的含量可以是5mg-400mg，优选人体日剂量的三分之一或二分之一，或日剂量的倍数，即单位组合物可以含有剂量约数的量，用以构成每日剂量。如以通用的动物有效剂量与人用剂量的换算方法，根据动物试验结果推算，可以为5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，50mg，60mg，70mg，80mg，90mg，100mg，120mg，140mg，160mg，180mg，200mg，400mg。
本发明所得药用组合物可用于制备治疗哺乳动物心血管疾病的药物，特别降低血压的药物。
治疗
本发明还提供所述药用组合物治疗哺乳动物高血压的方法，包括将含有药理有效量或治疗有效量的活性成分的组合物施用于患者个体，方法可以是通过口服、注射或其他方式。可以一天一次，也可以分作二至三次给药。
本文所使用的关于活性成分的“治疗有效量”意思是：为大量需要高血压治疗或其它心血管相关疾病治疗的患者提供给予所述药理活性成分所希望产生的特定药理学反应的药物剂量。要强调的是，在具体实例中，纵使本领域技术人员认为该技术是“治疗有效量”，但给予特定患者的药物的治疗有效量对于治疗本文描述的疾病并不总是有效的。要进一步理解，在特定情况下，活性成分的剂量以口服剂量测定，或者与血中测定的药物水平相关。
然而，应该理解，针对任一特定病人的特定剂量水平取决于多个因素：要实现的细胞或生理反应的类型或程度、所使用的特定物质或组合物的活性、所使用的特定物质或组合物、所述病人的年龄、体重、总体健康状态、性别和饮食、给药时间、给药途径和所述物质的排泄速率、治疗的持续时间、与所述特定物质联合使用或同时使用的药物、和医药领域公知的类似因素。
以下通过具体的实施例对本发明作进一步详细的说明。正如本领域技术人员所应知道的，本发明中所表述的实施方案和实施例仅以举例的目的提供，并不构成对具体技术方案中载体或稀释剂的选择、组合物的制备方法，以及组合物的用途的限制。
具体实施方式
(一)2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的制备
已知的(见CN200610023991.0)，2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯可通过下述方法制备得到：
按文献报道方法制备2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，于100ml单口瓶中依次加入2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，0.523g，K2CO3 0.124g，N，N-甲基乙酰胺5ml，室温搅拌20min，室温下加入异丙氧基甲酸氯甲酯0.562g，45-50℃反应16h。反应结束后，过滤，滤液中加30ml水，用乙酸乙酯30ml萃取两次，有机相干燥，浓缩后得到油状物1.724g，不用纯化，直接用于下面反应。
再加入二氧六环10ml，加入4mol/L的盐酸溶液5ml，室温反应16h.停止反应，加入碳酸氢钠水溶液调节反应液pH 6-7，有混浊出现，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤，再干燥，浓缩，得到2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯0.436g，以下称化合物一。
在此基础上，可制备2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的各种药学上可适用的盐。以下以举例的方式对2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾、钠、钙盐的制备进行说明。
实施例12-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐的制备
Figure A20081004344900141
于100ml三口烧瓶中，加入2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯2.50g(4.52mmol)和四氢呋喃(THF)25ml。搅拌溶解后，加入溶解在15mlTHF中的三甲基硅醇钾0.645g(4.52mmol，90％含量，Aldrich公司)，室温28℃，反应17h。
反应结束后，反应液中有少量白色絮状物，过滤，滤液减压浓缩后得到白色固体粗品。用异丙醚和乙醇(3∶1v/v)的混合溶液重结晶，得到1.42g 2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐，收率53％，以下称化合物二。
实施例22-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钠盐的制备
Figure A20081004344900151
取2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯2.5g(4.53mmol)，室温环境下，溶解于15ml用金属钠干燥过的无水四氢呋喃(THF)中，加入1.0M三甲基硅醇钠二氯甲烷溶液4.6ml，25℃反应24h.再浓缩反应液体积至1/2，静置48h，有白色固体析出，过滤后得到产物粗品0.923g，收率35.5％。经乙醇异丙醚重结晶，得到2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐0.563g，以下称化合物三。
实施例32-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钙盐的制备
Figure A20081004344900152
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯2.212g(4mmol)中加入无水甲醇15ml，再加入氢氧化钙0.148g(2mmol)，升温至30℃，反应20h，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体，用丙酮-异丙醚重结晶，得到纯化后的产物2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钙盐1.77g，收率77.1％，以下称化合物四。
(二)2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾、钠、钙盐的性质研究
实施例4溶解行为研究
将(一)中得到的化合物在水中和甲醇中分别进行溶解性试验，按中国药典中对溶解程度的定义，结果如下：
  试验化合物   在水中的溶解性   在甲醇中的溶解性
  化合物一   微溶   微溶
  化合物二   易溶   易溶
  化合物三   易溶   易溶
  化合物四   易溶   易溶
注：微溶，指1g化合物能在100ml-1000ml的溶剂中溶解；
易溶，指1g化合物能在1ml-10ml的溶剂中溶解。
由上述试验结果可知，2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾、钠、钙盐的溶解性明显优于原型2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯。
实施例5稳定性研究
以钾盐为例，对该类型的盐的稳定性进行研究。具体如下：
热稳定性实验
取少量化合物二，置于60℃高温环境下保存，并于第0、5、10天检测其纯度，实验结果如下表所示：
Figure A20081004344900161
从上述实验结果可知在60℃高温环境下保存，化合物二纯度仅稍有下降，这表明了本发明提供化合物二具有良好的热稳定性。
光稳定性实验
取少量化合物二，置于照度为4500lx±500lx光照环境下保存一个月，并于第0、5、10天检测化合物二的纯度，实验结果如下表所示：
Figure A20081004344900171
从上述实验结果可知在照度为4500lx±500lx光照环境下保存，化合物二的纯度几乎不变，这表明了本发明提供的化合物二具有优异的光稳定性。
吸湿性实验
取少量化合物二，置于湿度为92.5％高湿环境下保存，并于第0、5、10天检测化合物二的纯度，实验结果如下表所示：
Figure A20081004344900172
从上述实验结果可知在湿度为92.5％高湿环境下保存，化合物二的纯度几乎不变，这表明了本发明提供的化合物二在高湿环境下非常稳定。
上述试验结果表明，本发明提供的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐形式在高温、光照或高湿的环境下均比较稳定，具备优良的制剂适应性，适于制成制剂供临床使用。
(三)2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐的药理作用研究
以下，以2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐作为代表性的活性成分，对该类型的盐的药理作用以及相关的医药用途进行研究。
实施例6吸收实验
采用比格犬作为试验动物，每组六只动物，分别以3.0mg/kg、9.0mg/kg和27mg/kg将2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐混悬于生理盐水中单剂量灌胃给药，各剂量组在设定的时间点采集血样，分离制备血浆，采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中该活性成分的代谢产物EXP3174(2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸)的浓度，根据药物浓度-时间曲线计算代谢物EXP3174的药动学参数，对主要药动学参数Cmax和AUC0-t与剂量进行相关性考察，结果表明：在3.0mg/kg-27mg/kg剂量范围内，Cmax和AUC0-t值随着剂量增加而增加。
实施例7降压活性实验
采用大鼠自发性高血压模型(SHR)，以15mg/kg和30mg/kg，将2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐混悬于生理盐水中灌胃给药，给药前后血压分别下降10mm汞柱和20mm汞柱，结果表明：将该化合物以大于或等于15mg/kg的剂量经口服给药吸收后，对大鼠具有明显的降压作用。
实施例8生物利用度实验
4只SD大鼠以10.72mg/kg的剂量灌胃给予化合物二，4只SD大鼠以7.9mg/kg的剂量静脉给予EXP3174后，测定大鼠血浆中EXP3174的药物浓度，研究了大鼠灌胃给予化合物二后的绝对生物利用度，结果见下表。
  药动学参数   化合物二组   EXP3174组
  AUC0-t(ug·h/ml)   20.0±8.3   101±19
  AUC0-∞(ug·h/ml)   28.7±9.7   105±23
  t1/2β(h)   8.41±2.22   10.8±2.00
  MRT0-t(h)   8.69±2.13   6.48±0.82
化合物一直接给药后，以同样的动物模型和计算方法，测定平均绝对生物利用度为4.1％。
结论：以AUC0-t计算，化合物二的平均绝对生物利用度为26.7％，与化合物一直接给药相比，生物利用度增大了6.5倍。
(四)含有2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物
以下以举例方式，对本发明含有2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物进行说明。本领域内技术人员应理解，可以对本发明的组合物进行各种调整和改变，且不脱离本发明的精神和范围。因此，只要所述调整和改变在所附权利要求书及其等同替代的范围之内，预期本发明涵盖该发明的调整和改变。
实施例9
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，
1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐10g
乳糖40g
制备：分别粉碎过60目筛，按等量递加法逐渐加入处方量的乳糖，至混合均匀，分装即得该药物的散剂。在该方案中，还可视需要加入适量的矫味剂、矫嗅剂以及防腐剂。
实施例10
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐10g
淀粉10g
蔗糖10g
羧甲基淀粉钠2g
浓度为70％的淀粉浆适量
制备：分别粉碎过60目筛，将药物与淀粉、蔗糖及羧甲基淀粉钠均匀混合，加入适量淀粉浆制软材，以14目筛制粒，60℃干燥4小时，14目筛整粒，分装即得该药物的颗粒剂。在该方案中，还可视需要加入适量的矫味剂、矫嗅剂以及防腐剂。
实施例11
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐15g
微晶纤维素17g，
乳糖15g
羧甲基淀粉钠2g
硬脂酸镁1g
10％的交联聚维酮(PVPK30)乙醇溶液适量
制备：将药物与乳糖混合粉碎过80目筛，加入预先粉碎的80目筛的微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，加入PVPK30的乙醇溶液适量，制软材，以摇摆式制粒机制备粒，50-60℃干燥至颗粒水分含量低于3％。整粒，装入1号胶囊，即得。制得的胶囊45分钟溶出度为95.5％。
实施例12
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钙盐10g
微晶纤维素15g
乳糖15g
交联聚维酮5g
硬脂酸镁1g
制备：将药物与各赋形剂充分粉碎过60目筛，混合均匀，直接压片即得。
制得的片剂表面光洁，脆碎度检查合格，45分钟溶出度为93.7％。
实施例13
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐10g
乳糖20g
羟丙甲基纤维素101 15g
羧甲基淀粉钠4g
硬脂酸镁1g
制备：将药物与处方量乳糖混合，充分粉碎，过60目筛，加入处方量的羟丙甲基纤维素101和羧甲基淀粉钠，混合均匀，加入适量蒸馏水，制成软材，以14目筛制粒，湿颗粒于60℃热风干燥4小时，以14目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。制得的片剂表面光洁，脆碎度检查合格，45分钟溶出度为85.5％。
实施例14
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐5g
聚维酮(Plasdone K-29/32)5g
微晶纤维素20g
乳糖20g
交联聚维酮4g
硬脂酸镁4g
制备：将药物和聚维酮(Plasdone K-29/32)溶解在适量甲醇中，喷雾干燥，将喷雾干燥样品与其余物料混合均匀，压片，45分钟时测定溶出度为95.5％。
实施例15
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐5g
甘露醇10g
微晶纤维素10g
交联聚维酮2.25g
硬脂酸镁0.25g
柠檬香精0.12g
阿斯巴甜0.12g
滑石粉0.2g
制备：将药物与甘露醇混合粉碎过80目筛，其余成分粉碎过60目筛，混合均匀，直接压片即得。该片剂在5ml蒸馏水中，3分钟内崩解。
实施例16
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐20g
酒石酸50g
碳酸氢钠56g
羧甲基纤维素20g
微晶纤维素30g
滑石粉6g
硬脂酸镁2g
制备：将药物、酒石酸、羧甲基纤维素、微晶纤维素药物混合过16目筛，以7％聚维酮异丙醇溶液制粒，干燥，过30目筛制粒；碳酸氢钠粉碎过30目筛，与制得的颗粒相混合，加入滑石粉，硬脂酸镁，混合均匀，压片即得泡腾片。
实施例17
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐10g
可可豆脂60g
PEG6000 60g泊洛沙姆188 5g硬脂酸5g
制备：将药物粉碎过80目筛，加入到在80-90℃水浴加热融熔的可可豆脂中，搅拌使混合均匀，至药物粉末完全消失，制备为栓剂。
实施例18
丸芯处方：
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐5g
微晶纤维素20g
低取代羟丙基纤维素10g
硬脂酸镁1g
十二烷基磺酸钠1g
隔离层包衣液处方：
羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 606)13g
聚乙二醇4002.6g
滑石粉6.5g
水适量
制备：将药物粉碎过80目筛，其余辅料分别粉碎过60目筛，将十二烷基磺酸钠溶于适量水，将药物、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合均匀，用十二烷基磺酸钠溶液制备软材，应用挤出滚圆设备制备微丸，将微丸60℃烘干，筛分，取18～24目微丸置于流化床中包隔离层。
将羟丙基甲基纤维素溶于水，加入聚乙二醇400，将滑石粉分散在其中配制隔离层包衣液，将制备的微丸用流化床底喷包衣，包衣增重为4％。包隔离层微丸40℃干燥30min即得微丸。45分钟时测定溶出度为88.7％。
实施例19
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐5g
注射用水45ml
制备：将药物溶解于注射用水中，过滤除菌，分装入安瓿中。
实施例20
处方：
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐10g
70％蔗糖溶液40g
山梨酸3g
维生素C5g
制备：将药物与其他赋形剂溶解于70％蔗糖溶液中，分装入深色玻璃容器中，灭菌，即得。

Claims (10)

1.一种具有降压作用的药用组合物，含有药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体材料，所述药理活性成分占药用组合物的重量百分比为0.1％-99％。
2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐在药用组合物中的重量为5mg-400mg。
3.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐，是指该活性成分的碱金属盐或碱土金属盐，选自该活性成分的钾盐、钠盐或钙盐中之一种。
4.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，其为口服液体制剂形式，所述的口服液体制剂选自混悬剂、糖浆剂、溶液剂、酏剂，所述的稀释剂选自水、生理盐水、乙醇溶液、聚乙二醇、食用油，并进一步含有防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、矫嗅剂或着色剂中之一种或几种。
5.如权利要求4所述的药用组合物，其特征在于，所述的防腐剂选自对羟甲酸酯类或山梨酸，抗氧化剂选自维生素C、维生素E或半胱氨酸，矫味剂选自阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素及各种香精，矫嗅剂选用芳香油，着色剂可选用人工或合成的色素。
6.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，其为注射剂形式，所述的稀释剂选自注射用水、等渗盐水、无毒非挥发性油。
7.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，其为栓剂形式，所述载体选自可可豆脂或聚乙二醇。
8.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，其为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、干混悬剂，所述药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐占药用组合物总重量的1％-50％，所述的载体材料包括填充剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂中之一种或几种。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述填充剂选自以下物质一种或几种的组合：淀粉、可压性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、氧化镁、氢氧化铝、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；崩解剂可选自以下物质一种或几种的组合：淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基甲基纤维素，以及泡腾崩解剂和表面活性剂，所述表面活性剂可选自以下物质一种或几种的组合：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温类、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂、海藻酸、海藻酸钠、胶体硅酸镁铝；润湿剂可选自以下物质一种或几种的组合：蒸馏水、乙醇；粘合剂可选自以下物质一种或几种的组合：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、糊精、葡萄糖及其糖浆、蔗糖及其糖浆、乳糖及其糖浆、果糖及其糖浆、山梨醇、明胶胶浆、阿拉伯胶浆、黄蓍胶浆、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸、海藻酸钠、聚乙二醇、胶体硅酸镁铝；润滑剂可选自以下物质一种或几种的组合：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠；助流剂可选自以下物质一种或几种的组合：胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、滑石粉。
10.如权利要求1至10任一所述的药用组合物制备降低哺乳动物血压的药物的用途。
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