CN101195615B - 咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物 - Google Patents

咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101195615B
CN101195615B CN 200610119184 CN200610119184A CN101195615B CN 101195615 B CN101195615 B CN 101195615B CN 200610119184 CN200610119184 CN 200610119184 CN 200610119184 A CN200610119184 A CN 200610119184A CN 101195615 B CN101195615 B CN 101195615B
Authority
CN
China
Prior art keywords
salt
imidazole
carboxylic acid
methyl
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN 200610119184
Other languages
English (en)
Other versions
CN101195615A (zh
Inventor
安东
郭建辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Huizhou Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to CN 200610119184 priority Critical patent/CN101195615B/zh
Publication of CN101195615A publication Critical patent/CN101195615A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101195615B publication Critical patent/CN101195615B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了咪唑-5-羧酸衍生物在药学上可接受的盐的形式，其制备方法以及药物组合物。本发明的盐在常规溶剂如水、甲醇中溶解性好，并且在动物体内具有良好的生物利用度，适用于开发治疗高血压的常规制剂。

Description

咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物
技术领域
本发明涉及咪唑-5-羧酸衍生物在药学上可接受的盐的形式，其制备方法以及药物组合物。通过对咪唑-5-羧酸类衍生物成盐方法的研究，得到了这类化合物的新形式，有效地解决了该类化合物由于溶解性差而导致的制剂工艺复杂问题。
背景技术
血管紧张素II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的主要血管收缩激素，它在多种慢性疾病的病理生理学中起着重要的作用。它存在于多种组织中，其生成的途径主要为：血管紧张素原经肾素作用可转化为十肽的血管紧张素I(AngI)，AngI仅有微弱的收缩血管的作用，可进一步在血管紧张素转化酶的作用下转化为八肽的血管紧张素II(AngII)，它是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)的最终生理活性物质，可与特异性的血管紧张素II(ATII)受体结合而产生血管紧缩，血压升高等生理作用。
EP0253310公开了一系列咪唑衍生物，美国杜邦公司经研究发现代号为DUP753的化合物有很好的降血压作用，并于1994年获得上市批准，成为了第一个非肽类的AngII受体拮抗剂，即氯沙坦钾，它通过选择性地阻断血管平滑肌的血管紧张素II对其I型受体的作用而抑制血管收缩，从而达到舒张血管、降低血压的作用。
随着氯沙坦钾的开发上市，各类医药研发机构和公司陆续开展了AngII受体拮抗剂的结构学研究。US5196444公开了一系列苯并咪唑衍生物以及它们的制备方法，这类衍生物具有血管紧张素II拮抗活性和抗高血压活性，从而可用作治疗高血压。其中的坎地沙坦酯由日本武田公司于1997年开发上市，它在体内脱除酯基，水解为其活性代谢物，发挥降血压作用。
US5616599公开了与氯沙坦结构类似的一系列1-联苯甲基咪唑衍生物，结构上的最大变化就是将氯沙坦咪唑环上4位的氯原子改造为1-羟基-1-甲基乙基，5位改造为羧基、羟基以及前药结构酯或酰胺，证明具有良好的降血压作用，由此日本三共公司开发上市了奥美沙坦。
PCT/CN2006001914描述了一系列咪唑-5-羧酸类衍生物，结构上的特点在于咪唑环上5位为偕二酸酯结构，这类化合物在动物体内表现出良好的降血压活性。与其他AngII受体拮抗剂相比，该咪唑-5-羧酸类衍生物具有毒性更低的优点。
然而，在对这类咪唑-5-羧酸衍生物的研究过程中，发现其在常规溶剂中具有难溶的特点，需要利用固体分散技术等药剂学方法来增强这类化合物的水溶性，导致制剂工艺复杂化。因此，迫切需要开发咪唑-5-羧酸类衍生物的新形式，解决这类化合物溶解性差的问题，以适合于常规制剂工艺，制备得到更为理想的抗高血压药物。
发明内容
本发明的目的就是提供一种溶解性改善的咪唑-5-羧酸类衍生物的盐，及其制法和用途。
在本发明第一方面，提供了一种通式I所示的药学上可接受的盐，
式中，
R选自氢、C1-C4直链或支链烷基、或C3-C7环烷基，
其中，所述的烷基或环烷基是未取代的或被1-3个以下取代基所取代：F、Cl、Br、或OH；
M为金属离子或铵离子。
在另一优选例中，R选自C2-C4直链或支链烷基。
在另一优选例中，R选自乙基、异丙基、或叔丁基。
在另一优选例中，R为异丙基。
在另一优选例中，所述盐是碱金属盐或碱土金属盐，更佳地为为钾盐、钠盐或钙盐。
在本发明的第二方面，提供了一种制备通式I所示的药学上可接受的盐的方法，包括步骤：
(a)在惰性有机溶剂中，将式II化合物与可提供金属离子或铵离子的试剂反应，从而形成式I所述的盐，
Figure GSB00000861495400031
式中，
R选自氢、C1-C4直链或支链烷基、或C3-C7环烷基，
其中，所述的烷基或环烷基是未取代的或被1-3个以下取代基所取代：F、Cl、Br、或OH；
M为金属离子或铵离子。
在另一优选例中，包括步骤：(b)从反应混合物中分离出式I所示的盐。
更佳地，步骤(b)中，包括从反应液中直接得到固体产物或将反应液减压浓缩得到固体产物粗品；和用有机溶剂重结晶，得到目标产物。
在另一优选例中，所述的金属离子是碱金属离子或碱土金属离子。
在另一优选例中，所述可提供金属离子的试剂选自下组：三甲基硅酸盐、2-乙基己酸盐、碳酸盐或金属氯化物。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本发明式I的盐。
在本发明的第四方面，提供了式I所示的盐在制备抗高血压药物中的用途。
在本发明的第五方面，提供了一种治疗疾病的方法，其中所述疾病可通过抑制血管紧张素II的I型受体而得以减轻或治疗，它方法包括步骤：给需要治疗的病人使用0.05-30mg/kg体重/天的式I化合物的药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述的盐是碱金属盐或碱土金属盐。
在另一优选例中，所述的疾病是高血压。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现咪唑-5-羧酸类衍生物的某些盐类(尤其是碱金属和碱土金属盐)的溶解性特别好，在此基础上完成了本发明。
药学上可接受的盐
如本文所用，“本发明化合物”或“本发明的盐”可互换使用，都指由式II化合物所形成的式I所示的药学上可接受的盐，尤其是碱金属盐或碱土金属盐。具体地本发明化合物是通式(I)所述咪唑-5-羧酸类衍生物的药学上可接受的盐
Figure GSB00000861495400041
式中，R选自氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C7环烷基，其中所述的烷基或环烷基是未取代的或被1-3个以下取代基所取代：F、Cl、Br、或OH；
M为金属离子或铵离子。
在另一优选例中，R优选C2-C4直链或支链烷基；更优选乙基、异丙基、叔丁基。
本发明中，最优选2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯(即R＝异丙基)在药学上可接受的盐的形式。
在本发明中，在药学上可接受的盐的形式，是指相对无毒的盐。优选的是咪唑-5-羧酸类衍生物的碱金属盐或碱土金属盐，如钾盐、钠盐、锂盐、镁盐、钙盐、锌盐；优选钾盐、钠盐、钙盐。
特别优选的是2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐、钠盐或钙盐。
制备方法
本发明还提供了以通式(II)所述咪唑-5-羧酸类衍生物为原料，制备这类化合物在药学上可接受的盐(尤其是碱金属盐或碱土金属盐)的方法，包括步骤(a)在惰性有机溶剂中，将式II化合物与可提供金属离子的试剂反应，
Figure GSB00000861495400051
从而形成式I所示的化合物的碱金属盐或碱土金属盐。
在一具体例中，该方法包括：
(i).在有机溶剂中，将2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯与可提供金属离子的试剂反应；
(ii).从反应液中直接得到固体产物或将反应液减压浓缩得到固体产物粗品；
(iii).用有机溶剂重结晶，得到目标产物。
可用于本发明方法的可提供金属离子(或铵离子)的试剂包括有机酸盐、有机碱类、无机碱类、金属氯化物类等。
有机酸盐包括十二烷基磷酸盐、十六烷基磷酸盐、乙酸盐、2-乙基己酸盐等，如十二烷基磷酸钠、十二烷基磷酸钾、十六烷基磷酸钠、十六烷基磷酸钾、乙酸钠、乙酸钾、2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等。
有机碱类包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、甲硫醇钠、甲硫醇钾、甲基硅醇钠、甲基硅醇钾、三甲基硅醇钠、三甲基硅醇钾等。
无机碱类包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸锌、碳酸锂、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢镁、碳酸氢锌、碳酸氢锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁等。
金属氯化物包括氯化钙、氯化钾、氯化镁、氯化锌等。
通常，上述制备过程为控温反应，反应温度的选择对不同的成盐反应有着不可忽视的影响，一般反应温度为0℃～80℃，优选0℃～50℃。
反应结束后，可用常规方法分离或纯化本发明的化合物。例如，可直接析出固体产物，或将溶液减压浓缩后得到固体产物。对于粗品可以例如少量乙酸乙酯洗涤后，在有机溶剂中重结晶即得本发明所述的盐。
药物组合物和施用方法
本发明化合物可给药于人，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。所述化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。需要指出，本发明的化合物可以混合给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～1000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的盐在常规溶剂如水、甲醇中溶解性好，适用于常规制剂。
(b)本发明的盐在动物体内证明具有良好的生物利用度。
因此，本发明化合物更适合开发成为一种优良的抗高血压药物，从而应用于临床。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
实施例1
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯(化合物1)
将2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸(US5138069报道方法制备)，与三苯基氯甲烷反应，得到2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸。于100ml单口瓶中依次加入2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，0.523g，K2CO3 0.124g，N，N-二甲基乙酰胺5ml，室温搅拌20min，室温下加入异丙氧基甲酸氯甲酯0.562g，45-50℃反应16h。反应结束后，过滤，滤液中加30ml水，用乙酸乙酯30ml萃取两次，有机相干燥，浓缩后得到油状物1.724g，不用纯化，直接用于下面反应。
再加入二氧六环10ml，加入4mol/L的盐酸溶液5ml，室温反应16h。停止反应，加入碳酸氢钠水溶液调节反应液pH 6-7，有混浊出现，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤，再干燥，浓缩，得到2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯0.436g。
1HNMR：(CDCl3)
δH(ppm)：0.89(t，3H，J＝14.6)，1.24(d，6H，J＝6.3)，1.37(m，2H，J＝22.1)，1.69(m，2H，J＝30.5)，2.64(t，2H，J＝15.5)，4.81(m，1H，J＝12.4)，5.54(s，2H)，5.86(s，2H)，6.95-7.64(8H)，8.08(d，1H，J＝7.42)
ESI(+)m/z：：552.7
Mp：134.5-136℃
实施例2
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钾盐(化合物2)
Figure GSB00000861495400091
于100ml三口烧瓶中，加入2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯2.50g(4.52mmol)和四氢呋喃(THF)25ml。搅拌溶解后，加入溶解在15mlTHF中的三甲基硅醇钾0.645g(4.52mmol，90％含量，Aldrich公司)，室温28℃，反应17h。
反应结束后，反应液中有少量白色絮状物，过滤，滤液减压浓缩后得到白色固体粗品。用异丙醚和乙醇(3∶1v/v)的混合溶液重结晶，得到1.42g 2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钾盐，收率53％。
Mp：189.5～189.7℃
元素分析：
C27H28ClKN6O5
  分析项目   测定值％   计算值％
  C   54.76   54.81
  H   4.75   4.74
  N   14.20   14.21
IR(KBr)
Figure GSB00000861495400101
1HNMR：(CD3OD)
     δ        H(ppm)：     0.87(t，3H，J＝14.3)，      1.274(d，6H，J＝6.2)，1.31(m，2H，J＝22.22)，     158(m，2H，J＝15.6)，       2.66(t，2H，J＝15.4)，4.84(m，1H，J＝8.8)，5.56(s，2H)，5.86(s，2H)，6.95-7.64(8H)
+c-ESI m/z：591.6(M+1)
实施例3
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钾盐(化合物2)
Figure GSB00000861495400102
取2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯2.0g(3.62mmol)，溶解于20ml异丙醇中，室温(25℃)下缓缓加入15％的2-乙基己酸钾4.83g(3.98mmol)，升温至75℃，反应17h。
停止加热，自然降温至室温，静置48h，有少量白色固体析出，过滤，得到白色固体0.51g，收率24％。经纯化后即为2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钾盐。
实施例4
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钾盐(化合物2)
Figure GSB00000861495400111
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯2.212g(4mmol)中加入无水乙醇15ml，再加入碳酸钾0.276g(2mmol)，升温至30℃，反应20h，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体，用乙醇-异丙醚重结晶，得到纯化后的产物2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钾盐1.63g，收率69％。
实施例5
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钠盐(化合物3)
Figure GSB00000861495400112
取2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯2.5g(4.53mmol)，室温环境下，溶解于15ml用金属钠干燥过的无水四氢呋喃(THF)中，加入1.0M三甲基硅醇钠二氯甲烷溶液4.6ml，25℃反应24h。再浓缩反应液体积至1/2，静置48h，有白色固体析出，过滤后得到产物粗品0.923g，收率35.5％。经乙醇异丙醚重结晶，得到2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钠盐0.563g。
Mp：93.0～96.8℃
元素分析：
C27H28ClN6NaO5
  分析项目   测定值％   计算值％
  C   56.44   56.40
  H   4.90   4.91
  N   14.60   14.62
IR(KBr)
Figure GSB00000861495400121
1HNMR：(CDCl3)
δH(ppm)：0.88(t，3H，J＝14.7)，1.27(d，6H，J＝6.2)，1.33(m，2H，J＝15.4)，1.58(m，2H，J＝30.5)，2.66(t，2H，J＝15.4)，4.84(m，1H，J＝4.01)，5.55(s，2H)，5.86(s，2H)，6.88-7.54(8H)
+c-ESI m/z：575.6(M+1)
实施例6
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钠盐(化合物3)
Figure GSB00000861495400131
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯2.212g(4mmol)中加入无水甲醇15ml，再加入碳酸钠0.212g(2mmol)，升温至40℃，反应20h，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体，用乙醇-异丙醚重结晶，得到纯化后的产物2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钠盐1.40g，收率61％。
实施例7
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钙盐(化合物4)
Figure GSB00000861495400132
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯2.212g(4mmol)中加入无水甲醇15ml，再加入氢氧化钙0.148g(2mmol)，升温至30℃，反应20h，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体，用丙酮-异丙醚重结晶，得到纯化后的产物2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钙盐1.77g，收率77.1％。
Mp：156.2～156.7℃
元素分析：
C54H58CaCl2N12O10
  分析项目   测定值％   计算值％
  C   56.60   56.64
  H   5.10   5.07
  N   14.66   14.68
IR(KBr)
1HNMR：(DMSO-d6)
δH(ppm)：0.82(t，3H，J＝14.6)，1.22(d，6H，J＝6.2)，1.27(m，2H，J＝37.7)，1.54(m，2H，J＝15.4)，2.64(t，2H，J＝15.4)，4.80(m，1H，J＝12.5)，5.53(s，2H)，5.84(s，2H)，6.95-7.64(8H)，
+c-ESI m/z：553.3(M-19)
实施例8
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钙盐(化合物4)
Figure GSB00000861495400151
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯2.212g(4mmol)中加入无水甲醇25ml，再加入无水氯化钙0.222g(2mmol)和吡啶0.36g(4.5mmol)，升温至30℃，反应17h，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体，用乙醇-异丙醚重结晶，得到纯化后的产物2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钙盐1.01g，收率44.0％。
实施例9
2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钙盐(化合物4)
将2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钾盐591mg(1mmol)溶解在5ml水中，室温下，缓缓加入CaCl2水溶液(将122mg溶解在2ml水中)，有白色浑浊生成，加毕，搅拌2h，减压浓缩至干，得到白色固体，用乙醇-异丙醚重结晶，得到白色固体产物2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，钙盐257mg，收率45％。
实施例10溶解性实验
称取上述制备的各化合物，置于一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，溶解性描述如下：
易溶：1g化合物能在1ml～10ml的溶剂中溶解；
溶解：1g化合物能在10ml～30ml的溶剂中溶解；
略溶：1g化合物能在30ml～100ml的溶剂中溶解；
微溶：1g化合物能在100ml～1000ml的溶剂中溶解；
Figure GSB00000861495400161
实施例11化合物在体内的代谢转化
SD大鼠口服灌胃给予各化合物，剂量20mg/kg，给药后在不同时间点眼眶取血，预处理后，采用HPLC方法分析血浆中原形化合物的量。结果：血液中检测不到原形化合物，而2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸(简称为EXP3174)的血药浓度逐渐上升，根据结构特点推定各化合物在体内迅速转化成了EXP3174，由此以EXP3174作为化合物在体内吸收的指标。
实施例12SD大鼠药物吸收实验
大鼠静脉给药：健康SD大鼠，以7.9mg/kg的剂量经大鼠尾静脉注射给予EXP3174(给药容积为10ml/kg)，于给药前和给药后不同时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉，分离制备血浆，采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中EXP3174的浓度，根据药物浓度-时间曲线计算EXP3174的药动学参数。
大鼠灌胃给药：健康SD大鼠，分别灌胃给予与上述EXP3174等摩尔剂量的各化合物，于给药后不同时间点采集血样，分离制备血浆，采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中化合物活性代谢物EXP3174的浓度，根据药物浓度-时间曲线计算代谢物EXP3174的药动学参数。
由上述大鼠动物实验，得到化合物的Tmax、生物利用度如下：
  化合物   Tmax   生物利用度
  化合物1   2h   4.11％
  化合物2   0.5h   26.7％
  化合物3   0.5h   22.6％
  化合物4   0.5h   21.3％
实施例13药物组合物
化合物2         23g
淀粉            140g
微晶纤维素      67g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
按类似方法，分别制得含化合物3或4的胶囊。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.选自以下的药学上可接受的盐：
Figure FSB00000931551100011
2.一种制备2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐、钠盐或钙盐的方法，其特征在于，包括步骤：
在惰性有机溶剂中，将2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯与可提供钠离子、钾离子或钙离子的试剂反应，从而形成2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐、钠盐或钙盐。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括包括步骤：从反应混合物中分离出所述的2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐、钠盐或钙盐。
4.一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的载体和权利要求1所述的盐。
5.如权利要求1所述盐在制备抗高血压药物中的用途。
CN 200610119184 2006-12-06 2006-12-06 咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物 Active CN101195615B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200610119184 CN101195615B (zh) 2006-12-06 2006-12-06 咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200610119184 CN101195615B (zh) 2006-12-06 2006-12-06 咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101195615A CN101195615A (zh) 2008-06-11
CN101195615B true CN101195615B (zh) 2013-03-27

Family

ID=39546257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200610119184 Active CN101195615B (zh) 2006-12-06 2006-12-06 咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101195615B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2103610B1 (en) * 2006-12-06 2011-09-21 Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc. Salts of imidazol-5-carboxylic acid derivatives, preparation methods and use thereof
CN101596189A (zh) * 2008-06-05 2009-12-09 上海艾力斯生物医药有限公司 含有咪唑-5-羧酸类衍生物的药用组合物
CN111018841B (zh) * 2013-11-01 2023-04-07 深圳信立泰药业股份有限公司 阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物
CN106188012B (zh) * 2014-06-20 2018-11-30 深圳信立泰药业股份有限公司 一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组合物
CN115974848B (zh) * 2017-10-24 2024-04-02 深圳信立泰药业股份有限公司 阿利沙坦酯钙盐晶型及含有所述钙盐晶型的药物组合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1071426A (zh) * 1991-10-04 1993-04-28 化学药物研究股份公司 咪唑-5-羧酸衍生物的新的缩醛的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1071426A (zh) * 1991-10-04 1993-04-28 化学药物研究股份公司 咪唑-5-羧酸衍生物的新的缩醛的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101195615A (zh) 2008-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100506818C (zh) 咪唑-5-羧酸类衍生物、制备方法及其应用
JP4437141B2 (ja) オルメサルタンメドキソミルの精製法
US20060094883A1 (en) Process for preparing telmisartan
CN101195615B (zh) 咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物
CN105294585B (zh) 一种治疗痛风的化合物
CA2875507A1 (en) Solid forms of an antiviral compound
JP5290190B2 (ja) イミダゾール−５−カルボン酸誘導体の塩、製造方法及びその医薬組成物
CN101544572A (zh) 一种氨溴索衍生物及其制备方法
CN101402641A (zh) 含噻吩并吡啶的肟类衍生物、其制备方法和用途
CN104017031A (zh) 降血糖药物和组合物
GB2603382A (en) Pyridine sulfonamide phosphate compound, preparation method therefor and application thereof
CN104031098A (zh) 降糖药物
CN101712676B (zh) 水溶性葛根素衍生物及其制备方法与用途
CN101715448B (zh) 一种咪唑-5-羧酸衍生物的治疗用途
CN101597271A (zh) 艾拉莫德的衍生物,其制备方法和药物应用
EP1622899A1 (en) Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
CN102101858B (zh) 雷莫司琼衍生物及其制备方法和用途
CN103570657A (zh) 一类含偕二甲基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN114671839B (zh) 达格列净的固体形式复合物及其制备方法与应用
CN102558064B (zh) 抗高血压化合物及其制备方法和应用，以及其在药学上可接受的盐
CN102850333A (zh) 奥美沙坦酯晶体及其制备方法
JP2001525405A (ja) （Ｅ）−３−［１−ｎ−ブチル−５−［２−（２−カルボキシフェニル）メトキシ−４−クロロフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［（５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）メチル］−プロプ−２−エン酸一アルギニル塩
CN1711247A (zh) 塞来考昔的前药
CN101781300B (zh) 一种恩替卡韦的盐化合物，其制备方法和药物应用
WO2006136916A2 (en) Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SHANGHAI ALLIS BIO-PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI ALLIS MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Effective date: 20090918

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20090918

Address after: Pudong New Area Zhou Zhu highway 337, Shanghai, China Code: 201318

Applicant after: Shanghai Allist Biomedical Co., Ltd.

Address before: Shanghai City, Pudong Zhangjiang Cailun Road No. 4 Building 780 post encoding: 201203

Applicant before: Shanghai Allist Pharmaceuticals Co., Ltd.

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SHANGHAI ALLIST PHARMACEUTICALS CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI ALLIST BIOMEDICAL CO., LTD.

Effective date: 20130104

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 201318 PUDONG NEW AREA, SHANGHAI TO: 201203 PUDONG NEW AREA, SHANGHAI

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20130104

Address after: 201203 Shanghai City Harley Road, Zhangjiang hi tech Park No. 1118 5 floor

Applicant after: Shanghai Allist Pharmaceuticals Co., Ltd.

Address before: 201318 Shanghai city Pudong New Area Zhu Zhou Road No. 337

Applicant before: Shanghai Allist Biomedical Co., Ltd.

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SHENZHEN SALUBRIS ASSETS MANAGEMENT CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI ALLIST PHARMACEUTICALS CO., LTD.

Effective date: 20130124

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 201203 PUDONG NEW AREA, SHANGHAI TO: 518040 SHENZHEN, GUANGDONG PROVINCE

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20130124

Address after: 518040, Anhui building, south of Shennan Road, Shenzhen, Guangdong, 1921, Futian District

Applicant after: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd.

Address before: 201203 Shanghai City Harley Road, Zhangjiang hi tech Park No. 1118 5 floor

Applicant before: Shanghai Allist Pharmaceuticals Co., Ltd.

EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20080611

Assignee: Jiangsu Ellis Bio-Pharmaceutical Co., Ltd.

Assignor: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd.

Contract record no.: 2013440020021

Denomination of invention: Salt of imidazole-carboxylic acid derivant, production method and pharmaceutical composition thereof

License type: Common License

Record date: 20130123

Application publication date: 20080611

Assignee: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd.

Assignor: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd.

Contract record no.: 2013440020019

Denomination of invention: Salt of imidazole-carboxylic acid derivant, production method and pharmaceutical composition thereof

License type: Common License

Record date: 20130123

LICC Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SHENZHEN SALUBRIS ASSETS MANAGEMENT CO., LTD.

Effective date: 20141231

Owner name: HUIZHOU XINLITAI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SHENZHEN SALUBRIS ASSETS MANAGEMENT CO., LTD.

Effective date: 20141231

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 518040 SHENZHEN, GUANGDONG PROVINCE TO: 516083 HUIZHOU, GUANGDONG PROVINCE

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20141231

Address after: 516083, No. 42, West Petrochemical Avenue, Dayawan West, Huizhou, Guangdong, Huizhou

Patentee after: HUIZHOU XINLITAI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Patentee after: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd.

Address before: 518040, Anhui building, south of Shennan Road, Shenzhen, Guangdong, 1921, Futian District

Patentee before: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd.

EC01 Cancellation of recordation of patent licensing contract

Assignee: Jiangsu Ellis Bio-Pharmaceutical Co., Ltd.

Assignor: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd.

Contract record no.: 2013440020021

Date of cancellation: 20150127

LICC Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SHENZHEN SALUBRIS PHARMACEUTICALS CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SHENZHEN SALUBRIS ASSETS MANAGEMENT CO., LTD.

Effective date: 20150716

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150716

Address after: 516083, No. 42, West Petrochemical Avenue, Dayawan West, Huizhou, Guangdong, Huizhou

Patentee after: HUIZHOU XINLITAI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Patentee after: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd.

Address before: 516083, No. 42, West Petrochemical Avenue, Dayawan West, Huizhou, Guangdong, Huizhou

Patentee before: HUIZHOU XINLITAI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Patentee before: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd.