CN111018841B - 阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物 - Google Patents

阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阿利沙坦酯的无定形，所述无定形的流动性高、堆密度大，且不存在明显的静电现象；所述无定形的发现可有效减少生产过程中粉尘的产生，为阿利沙坦酯的生产提供了便利；本发明还涉及一种含有阿利沙坦酯无定形的药物组合物，该药物组合物具有稳定性高的特点，使用该药物组合物制备的阿利沙坦酯制剂可以有效保证药物的品质。

Description

阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别的，本发明涉及阿利沙坦酯无定形及该无定形的制备方法及含有该无定形的药物组合物。
背景技术
阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化学名为2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，是一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂。中国专利CN200680000397.8公开了阿利沙坦酯化合物的结构式。阿利沙坦酯毒性小，降压效果优于同类型产品(如氯沙坦)，其通过在体内代谢生成活性代谢产物(EXP3174)，从而发挥其降压作用。
Figure BDA0002137064200000011
现有技术公开的阿利沙坦酯流动性不佳、堆密度小、静电现象明显。中国专利CN200710094131.0公开了一种阿利沙坦酯晶型及制备方法。依据该方法制备得到的阿利沙坦酯晶体具有稳定性高的特点，但是该晶体的堆密度较小，流动性欠佳且干燥后存在明显静电现象，在粉碎、分装和使用时容易产生粉尘，为操作现场的清洁和劳动保护带来不便，另一方面也为产品的准确称量及包装带来不便。
CN200710094021.4和CN201110289695.6分别公开了阿利沙坦酯的制备方法，经发明人重复，其所得晶型与中国专利CN200710094131.0中公开的一致。
鉴于现有技术公开的阿利沙坦酯存在的上述不足，可知获得一种流动性满足后续生产要求、堆密度适当，且不存在明显的静电现象的阿利沙坦酯是本发明首先需要解决的技术问题。
发明内容
发明人首先从解决现有技术存在的不足出发，通过大量实验，得到了改进的阿利沙坦酯原料药，其流动性高于现有技术公开的阿利沙坦酯晶体，堆密度也明显大于现有技术公开的阿利沙坦酯晶体，且不存在明显的静电现象。通过进一步检测发现，所得阿利沙坦酯是以现有技术未公开的无定形形式存在，更令人惊喜的是，所得无定形可以稳定的存在于药物组合物中。本发明所述阿利沙坦酯无定形的发现不仅解决了现有技术阿利沙坦酯晶体存在的缺陷，为阿利沙坦酯的生产提供了便利，同时，阿利沙坦酯无定形的获得也为阿利沙坦酯制剂处方的优化提供了更多的选择。
本发明所述的无定形固体在X-射线粉末衍射(XRD)谱图中没有明显且尖锐的衍射峰。本领域公知，药物无定形(amorphous)是指物质分子以完全无序的方式排列，属于热力学亚稳态结构，因此无定形的XRD谱图通常体现为没有衍射峰或者出现非尖锐的衍射峰，可知X-射线粉末衍射(XRD)谱图显示为没有尖锐特征衍射峰的固体都可以称为无定形。具体的，本发明所述阿利沙坦酯无定形的XRD谱图均未体现出明显且尖锐的衍射峰，符合无定形的特征。更具体的，本发明所述阿利沙坦酯无定形的XRD谱图出现非尖锐的衍射峰，对于图1所示阿利沙坦酯无定形，其X-射线粉末衍射(XRD)谱图有两个宽且弱的非尖锐衍射峰，为2θ在0-30°之间的两个宽且弱的衍射峰；对于图2，所述X-射线粉末衍射(XRD)谱图有一个宽且弱的非尖锐衍射峰，为2θ在0-30°之间的一个宽且弱的衍射峰。更进一步的，对于图1，所述X-射线粉末衍射(XRD) 谱图在2θ为0-15°和15-30°之间分别有一个宽且弱的衍射峰。图1和图2均说明本发明提供的阿利沙坦酯是以无定形的形式存在。
所述阿利沙坦酯无定形的差示扫描量热分析(DSC)谱图可如图3所示，具体的，该谱图显示：该无定形在56±3℃处有吸热峰，在130±3℃处有放热峰，在157±3℃处具有吸热峰。
所述阿利沙坦酯无定形的红外(IR)谱图均如图4所示，具体的，所述阿利沙坦酯无定形在2961、1759、1720、1466、1378、1255、1138、1080、1027、955、906和760cm-1附近具有吸收峰。
本发明的另一目的在于提供可以稳定制备本发明所述阿利沙坦酯无定形的方法，所述阿利沙坦酯无定形的制备方法包含如下步骤：
1)将阿利沙坦酯晶体常温或加热溶解于有机溶剂中；
2)将所得溶液减压浓缩至干后，真空干燥至恒重并冷却至室温，得到阿利沙坦酯无定形。
其中，步骤1)中所述阿利沙坦酯晶体优选专利CN200710094131.0方法所得晶体，所述有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷-甲醇混合溶剂，且V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶0～5，所述有机溶剂与阿利沙坦酯的体积-质量比控制在1.5～2ml/g；必要时可加入适量活性炭脱色；步骤2)中所述减压浓缩的相对压力≤-0.05MPa，温度控制在0-40℃；所述真空干燥的相对压力≤-0.09MPa，温度30-50℃。更具体的，如果要获得如附图1所示的阿利沙坦酯无定形，则需要在较低的料液温度下浓缩，或者以较低的相对压力进行浓缩，例如在相对压力-0.05MPa，温度25℃的条件下，或者在相对压力-0.09MPa，温度40℃的条件下。如果要获得如附图2所示的阿利沙坦酯无定形，则需要选择较高的相对压力，以及较高的料液温度进行浓缩，例如在相对压力-0.05MPa，温度40℃的条件下进行浓缩。
制备方法的各项技术参数(如溶剂配比、温度、相对压力等)是稳定获得本发明所述阿利沙坦酯无定形的关键，技术参数的区别可能对应不同的实验结果，例如，通过对比实验发现：在其他条件不变的前提下，采用V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶10的二氯甲烷-甲醇混合溶剂，所得阿利沙坦酯即为专利公开的晶型形态。
发明人通过实验发现，本发明所述无定形阿利沙坦酯粉体的堆密度均明显大于结晶粉体，同时还发现所述无定形粉体的静电现象显著减弱，另外，所述无定形粉体的流动性也都明显高于现有技术公开的晶型粉体，所述无定形阿利沙坦酯的使用可以大大减少生产过程中的粉尘污染，还可以为阿利沙坦酯的后续生产提供了便利。
本发明的再一目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的阿利沙坦酯无定形。
所述药物组合物，由本发明所述阿利沙坦酯无定形和药用辅料组成，具体的，所述药用辅料包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
所述药物组合物可制备成包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等制剂，优选的，所述药物组合物可制备成片剂。
所述各辅料为领域内常用的辅料，具体的，所述填充剂包括但不限于淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素等；所述粘合剂包括但不限于羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆、明胶等；所述崩解剂包括但不限于交联聚维酮、碳酸钙、碳酸钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、复合硅酸盐、藻酸等；所述润滑剂包括但不限于微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，根据需要，还可以对所述药物组合物使用常用的包衣材料进行进一步包衣处理。
本发明所述的阿利沙坦酯无定形均可以稳定的存在于药物组合物中，具体的，通过本领域常规方法制备得到的片剂在加速条件下(40℃/75％RH)储存6 个月后，经XRD检测发现，其仍然以无定形形态存在，且含量基本不变，可以有效保证药物的品质。
本发明的一个优选的技术方案，所述阿利沙坦酯药物组合物的处方如下：
Figure BDA0002137064200000041
将上述处方中的原料药与内加部分的辅料按处方比例依次混合均匀，使用干法制粒的方法制粒，得到内相颗粒；按处方比例依次加入外加部分的辅料混合得到药物组合物；将所得药物组合物压片，并将得到的片剂进行包衣。
实验发现，所述制剂中的阿利沙坦酯无定形均可以稳定的存在，具体的，在对所得片剂进行粉末衍射谱图研究发现：阿利沙坦酯仍以无定形型态存在，且经一段时间储存后其无定形型态保持稳定。
发明人通过实验发现，本发明提供的阿利沙坦酯无定形可以稳定的存在于药物组合物中，因此，如果通过检测手段证明原料药在制剂产品中以无定形存在，则应被视为使用了本发明提供的阿利沙坦酯无定形。所述检测手段除了晶体粉末衍射外(XRD)，还可以进一步包括差示扫描量热法(DSC)，红外光谱法(IR)，拉曼光谱法(Raman)，固体核磁共振法(SSNMR)的方法及其他一切可以佐证药物组合物中阿利沙坦酯形态的检测方法。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
1、提供了现有技术未公开的阿利沙坦酯无定形，所述无定形的堆密度大于现有技术公开的晶体，且不存在明显的静电现象，流动性也明显高于现有技术公开的晶体。
2、提供了阿利沙坦酯的制备方法，依据所述方法可以稳定地制备所需要的阿利沙坦酯无定形。
3、提供了含有阿利沙坦酯的药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的阿利沙坦酯无定形。
附图说明
附图1实施例1所得阿利沙坦酯无定形XRD谱图
附图2实施例3所得阿利沙坦酯无定形XRD谱图
附图3实施例1所得阿利沙坦酯无定形DSC谱图
附图4实施例1所得阿利沙坦酯无定形红外谱图
附图5实施例5所得药物组合物XRD谱图
具体实施方式
本发明所有检测数据/谱图采用本领域常规型号的分析检测仪器，采用惯用的检测方法，在本领域公知的检测条件下均可获得，以下结合实施例和附图对本发明作进一步详细的举例描述，但发明的实施方式不限于此。
本发明图1所示的X-射线粉末衍射(XRD)谱图采用锐影(Empyrean)X- 射线衍射仪检测得到，检测条件：Cu靶Kα1射线，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/32°，放散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3～50°，步长 0.02°，每步停留时间40s。
本发明图2所示的X-射线粉末衍射(XRD)谱图采用Rigaku MiniFlex 600X- 射线衍射仪检测得到，检测条件：Cu靶Kα1射线，电压40kV，电流15mA，狭缝：Soller(inc.)2.5deg、IHS 10.0mm、DS 0.625deg、SS 13.0mm、Soller(rec.)2.5 deg，放散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3～70°，步长0.02°，5步 /min。
本发明DSC谱图采用Netzsch公司的DSC 204F1差示扫描量热仪检测得到，采用N2气氛(纯度≥99.99％，20ml/min)，升温曲线从室温记录至180℃，升温速度为10℃/min。
本发明红外谱图采用KBr压片法检测获得。
实施例1
将16.5ml二氯甲烷加入盛有10g的阿利沙坦酯晶体的烧瓶中，加热回流直至溶清，溶液在相对压力-0.05MPa、25℃下浓缩去除溶剂后，所得固体在相对压力-0.09MPa、40℃下真空干燥至恒重，冷却至室温后得阿利沙坦酯无定形，所获得的无定形不存在明显的静电现象。XRD谱图如附图1所示，DSC谱图如附图3所示，IR谱图如附图4所示。
实施例2
将20ml二氯甲烷/甲醇混合溶液(V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶5)加入盛有10g的阿利沙坦酯晶体的烧瓶中，加热回流直至溶清，溶液在相对压力-0.09MPa、40℃水浴下浓缩去除溶剂后，所得固体在相对压力-0.095MPa、50℃下真空干燥至恒重，冷却至室温后得到与实施例1相同的阿利沙坦酯无定形，所获得的无定形不存在明显的静电现象。
实施例3
将16.5ml二氯甲烷加入盛有10g的阿利沙坦酯晶体的烧瓶中，加热回流直至溶清，溶液在相对压力-0.05MPa、40℃下浓缩去除溶剂后，所得固体在相对压力-0.09MPa、50℃下真空干燥至恒重，冷却至室温后得阿利沙坦酯无定形， XRD谱图如附图2所示，IR谱图如附图4所示。所获得的无定形不存在明显的静电现象。
实施例4
将20ml二氯甲烷/甲醇混合溶液(V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶10)加入盛有10g的阿利沙坦酯晶体的烧瓶中，加热回流直至溶清。然后按照实施例2的操作条件得到固体，得阿利沙坦酯晶型，该晶型熔点为156-157℃。
实施例5
依据专利CN200710094131.0公开的方法制备，直接得到细小松散的结晶粉体(简称专利结晶)，干燥后存在明显静电现象。将实施例1和3的粉体粉碎并通过100目筛筛分得到与结晶粉体粒径相近的粉体，分别用固定漏斗法测定粉体休止角；用量筒敲击法测定粉体堆密度，结果如下表所示：
样品 休止角(°) 堆密度(g/ml)
实施例1所得无定形 33-36 0.77
实施例3所得无定形 33-36 0.79
专利结晶 48-53 0.51 
从以上数据可以看出：与专利CN200710094131.0所得晶体相比，本发明制备得到的阿利沙坦酯无定形具有更小的休止角和更大的堆密度，可知本发明提供的阿利沙坦酯无定形具有更好的流动性。
实施例6
以实施例1方法所得的阿利沙坦酯无定形为原料制备成药物组合物，并进一步制备成片剂，如下：
Figure BDA0002137064200000081
将上述处方中的原料药与内加部分的辅料按处方比例依次混合均匀，使用干法制粒机制粒，得到内相颗粒；按处方比例依次加入外加部分的辅料混合得到药物组合物；将所得药物组合物压片，并将得到的片剂进行包衣。
将所述片剂检测后，所得XRD谱图如附图5所示，结果显示有效成分在制剂中依然以无定形的形态存在。将所得片剂在40℃/75％RH条件下储存6个月后，经XRD检测发现，其仍然以无定形形态存在，且含量基本不变。
同样的，采用实施例3方法所得的阿利沙坦酯无定形为原料制备成药物组合物，有效成分在进一步制备得到的片剂具有与上述片剂一致的稳定性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种阿利沙坦酯无定形，其特征在于所述无定形的XRD谱图无尖锐的衍射峰，所述无定形的XRD谱图在2θ为0-30°之间有两个宽且弱的衍射峰，所述无定形具有如附图1所示的XRD谱图。
2.根据权利要求1所述的阿利沙坦酯无定形，其特征在于所述无定形的DSC谱图在56±3℃处有吸热峰，在130±3℃处有放热峰，在157±3℃处具有吸热峰。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的阿利沙坦酯无定形，其特征在于所述无定形具有如附图3所示的DSC谱图。
4.根据权利要求1-2任意一项所述的阿利沙坦酯无定形，其特征在于所述无定形的红外谱图体现为在2961、1759、1720、1466、1378、1255、1138、1080、1027、955、906和760cm-1处具有吸收峰。
5.根据权利要求3所述的阿利沙坦酯无定形，其特征在于所述无定形的红外谱图体现为在2961、1759、1720、1466、1378、1255、1138、1080、1027、955、906和760cm-1处具有吸收峰。
6.一种制备权利要求1-5任意一项所述的阿利沙坦酯无定形的方法，其特征在于所述方法包含以下步骤：
1)将阿利沙坦酯晶体常温或加热溶解于有机溶剂中；
2)将所得溶液减压浓缩至干后，真空干燥至恒重并冷却至室温，得到阿利沙坦酯无定形；
其中，步骤1)中所述有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷-甲醇混合溶剂，且V二氯甲烷:V甲醇＝100:0～5，所述有机溶剂与阿利沙坦酯的体积-质量比控制在1.5～2ml/g；步骤2)中所述减压浓缩的相对压力≤-0.05MPa，温度0-40℃；所述真空干燥的相对压力≤-0.09MPa，温度30-50℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述减压浓缩的相对压力为-0.05MPa，所述温度为25℃；或者所述减压浓缩的相对压力-0.09MPa，所述温度40℃。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述减压浓缩的相对压力为-0.05MPa，所述温度为40℃。
9.根据权利要求6-8任意一项所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的阿利沙坦酯晶体为专利CN200710094131.0方法所得阿利沙坦酯晶体，所述步骤1)所得溶液可加入适量活性炭脱色。
10.一种阿利沙坦酯药物组合物，其特征在于所述阿利沙坦酯药物组合物含有如权利要求1-5任意一项所述的阿利沙坦酯无定形。
11.一种阿利沙坦酯片剂，其特征在于所述阿利沙坦酯片剂由如权利要求10所述阿利沙坦酯药物组合物制备得到。
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