CN103408571B - 利福布丁的晶型i及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药领域，具体涉及利福布丁的晶型I及其制备方法和用途。本发明要解决的就是问题是现有的无定形利福布丁流动性不好、稳定性较差。本发明解决上述问题的技术方案是提供一种利福布丁的晶型I，本发明还提供了利福布丁晶型I的制备方法和用途。本发明提供的利福布丁晶型I的流动性和稳定性优于无定形的利福布丁，保证了利福布丁胶囊制剂生产的装量差异和用药安全，及可保证原料药及制剂具有更长的有效期。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及利福布丁的晶型I及其制备方法和用途。
技术背景
利福布丁，是利福霉素类广谱抗生素，化学名为4-脱氧-3,4-[2-螺(N-异丁基-4-哌啶基)]-(1H)-咪唑并-(2,5-双氢)利福霉素S。其结构如式A所示：
利福布丁能干扰结核杆菌的DNA和RNA合成，对生长繁殖期结核杆菌有较强的抑制作用，与其它抗结核药无交叉耐药性，对结核杆菌的抑菌作用比利福平约强4倍，对利福平耐药的结核杆菌菌株亦有效。目前主要用于治疗鸟分枝杆菌感染引起的结核病。
目前，无文献报道具有结晶形态的利福布丁，也无专利就结晶形态的利福布丁提出保护，在目前公开的所有文献及专利报道中，亦无法查到具有晶型的利福布丁的X-射线粉末衍射或者示差扫描量热等图谱。
不同结晶形态的利福布丁具有不同的造价、稳定性以及流动性，目前文献提及的利福布丁均为无定形粉末形态。无定形粉末流动性不好，在固体制剂生产过程中，流动性不好的原料会引起胶囊装量差异或者片剂片重差异直接影响用药安全性和疗效。同时，无定形的原料其稳定性也不如结晶形的原料好，会导致药物存储过程中过快失效，缩短药品有效期。
发明内容
本发明要解决的就是问题是现有的无定形利福布丁流动性不好、稳定性较差。
本发明解决上述问题的技术方案是提供一种利福布丁的晶型I，该晶型I以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图在7.0±0.2°、7.9±0.2°、9.6±0.2°、11.6±0.2°、12.8±0.2°、15.9±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、18.7±0.2°、19.9±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、23.4±0.2°和25.6±0.2°具有特征峰。
在示差扫描量热分析图谱上，利福布丁的晶型I在180.5±2℃具有晶体熔融引起的吸热峰。
本发明还提供了利福布丁晶型I的制备方法，包括以下步骤：
a、将无定形的利福布丁加入到溶剂中，加热，搅拌至利福布丁溶解；
b、梯度降温至-5～5℃，析出晶体；
c、过滤出晶体，干燥，得到利福布丁的晶型I。
其中，上述利福布丁晶型I的制备方法中，步骤a所述的溶剂为环己烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的至少一种。
其中，上述利福布丁晶型I的制备方法中，步骤a所述无定形利福布丁加入到溶剂中，其中无定形利福布丁的质量浓度为0.01g/mL～0.1g/mL。
其中，上述利福布丁晶型I的制备方法中，步骤b所述的梯度降温为每小时降温5～20℃。
其中，上述利福布丁晶型I的制备方法中，步骤c所述的干燥为室温下减压干燥。
本发明还提供了利福布丁晶型I在制备抗结核药物中的用途。
药物组合物，是以上述利福布丁晶型I为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。药物组合物的优选组成成分为：利福布丁晶型I为1份，预胶化淀粉为0.1～0.5份，聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液（4wt%）为0.05～0.2份，滑石粉为0.1～0.3份，硬脂酸镁为0.01～0.1份。
本发明还提供了含有利福布丁晶型I的胶囊。其中，典型的药物可接受的制备胶囊的辅料包括：甘露醇、葡聚糖、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、碳酸钙、硅胶、明胶。
本发明还提供了含有利福布丁晶型I的胶囊的使用方法，该方法包括：对于因感染鸟分枝杆菌引起肺结核的病人，通常情况下，单独或者与其他药物合用每日分一次给予含有150毫克I型利福布丁的胶囊两粒或者每日分两次每次给予含有I型利福布丁的胶囊一粒，用于治疗其肺结核。
本发明的有益效果在于：将无定形利福布丁制成具有结晶形态的利福布丁后，利福布丁晶型I的流动性远远优于无定形的利福布丁，同时，其稳定性也高于无定形的利福布丁。将利福布丁晶型I用于利福布丁胶囊的制备中，其优良的流动性使得胶囊填装更加容易，胶囊重量差异更小，保证了利福布丁胶囊制剂生产的装量差异和用药安全，同时由于晶型药物的稳定性高于无定形药物，因此可保证原料药及制剂具有更长的有效期。
附图说明
图1无定形的利福布丁的X-射线衍射图谱。采用X’PertProMRDX-射线衍射仪，（PANalytical,Netherland），CuKα1辐射(0.154056nm)，石墨单色器，管电压40kV，管电流40mA，2θ扫描范围0°～70°，扫描速率0.01°/s，步长0.01°。由图可见，无定形的利福布丁的X-射线衍射图谱没有明显的特征峰。
图2利福布丁晶型I的X-射线衍射图谱。采用X’PertProMRDX-射线衍射仪，（PANalytical,Netherland），CuKα1辐射(0.154056nm)，石墨单色器，管电压40kV，管电流40mA，2θ扫描范围0°～70°，扫描速率0.01°/s，步长0.01°。由图可见，利福布丁晶型I在7.0、7.9、9.6、11.6、12.8、15.9、16.5、17.1、18.7、19.9、21.8、22.8、23.4和25.6°的2θ角下有特征峰。
图3无定形的利福布丁的示差扫描量热图谱。采用DSC-7（Perkin-Elmer）示差扫描量热仪，升温速度为10℃/分钟，升温范围为室温至200℃。由图可见，无定形的利福布丁的示差扫描量热图谱上没有明显的吸热及放热峰。
图4利福布丁晶型I的示差扫描量热图谱。采用DSC-7（Perkin-Elmer）示差扫描量热仪，升温速度为10℃/分钟，升温范围为室温至200℃。由图可见，利福布丁晶型I在180.5℃具有晶体熔融引起的吸热峰。
具体实施方式
利福布丁的晶型I，该晶型I以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图在7.0±0.2°、7.9±0.2°、9.6±0.2°、11.6±0.2°、12.8±0.2°、15.9±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、18.7±0.2°、19.9±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、23.4±0.2°和25.6±0.2°具有特征峰。
在示差扫描量热分析图谱上，利福布丁的晶型I在180.5±2℃具有晶体熔融引起的吸热峰。
利福布丁晶型I的制备方法，包括以下步骤：
a、将无定形的利福布丁加入到溶剂中，加热，搅拌至利福布丁溶解；
b、梯度降温至-5～5℃，析出晶体；
c、过滤出晶体，干燥，得到利福布丁的晶型I。
其中，上述利福布丁晶型I的制备方法中，步骤a所述的溶剂为环己烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的至少一种。本发明在实验阶段曾使用过其他溶剂，但都不能得到福布丁晶型I。
其中，上述利福布丁晶型I的制备方法中，步骤a所述无定形利福布丁加入到溶剂中，其中无定形利福布丁的质量浓度为0.01g/mL～0.1g/mL。如果质量浓度过高会导致无定形利福布丁溶解不完全；如果质量浓度过低了会使结晶析不出来。
其中，上述利福布丁晶型I的制备方法中，步骤b所述的梯度降温为每小时降温5～20℃。缓慢梯度降温结晶有助于形成纯度更高的结晶，但降温太慢了对于实际操作来说过程太长，而太快了会使结晶形态不好。
其中，上述利福布丁晶型I的制备方法中，步骤c所述的干燥为室温下减压干燥。
实施例1福布丁晶型I的制备
将无定形利福布丁10克在搅拌下加入到700毫升正己烷中，加热至回流，保持搅拌、回流30分钟直至固体全部溶解，停止加热，缓慢降温，保持降温速度每小时10℃，当温度达到0℃，将含有结晶的液体通过布氏漏斗过滤，固体置于真空干燥箱减压干燥至恒重，得到利福布丁的晶型I为7.4克。该方法得到的利福布丁的晶型I，具有以下的特征：在X-射线粉末衍射图谱上：在7.0、7.9、9.6、11.6、12.8、15.9、16.5、17.1、18.7、19.9、21.8、22.8、23.4和25.6°的2θ角下有特征峰；在示差扫描量热分析图谱上，在180.5℃具有晶体熔融引起的吸热峰。
实施例2福布丁晶型I的制备
将无定形利福布丁10克在搅拌下加入到200毫升正己烷与乙酸乙酯体积比19:1的混合溶剂中，加热至回流，保持搅拌、回流30分钟直至固体全部溶解，停止加热，缓慢降温，保持降温速度每小时10℃，当温度达到0℃，将含有结晶的液体通过布氏漏斗过滤，固体置于真空干燥箱减压干燥至恒重，得到利福布丁的晶型I为6.2克。该方法得到的利福布丁的晶型I，具有以下的特征：在X-射线粉末衍射图谱上：在7.0、7.9、9.6、11.6、12.8、15.9、16.5、17.1、18.7、19.9、21.8、22.8、23.4和25.6°的2θ角下有特征峰；在示差扫描量热分析图谱上，在180.5℃具有晶体熔融引起的吸热峰。
实施例3福布丁晶型I的制备
将无定形利福布丁10克在搅拌下加入到100毫升正己烷与乙酸甲酯体积比50:1的混合溶剂中，加热至回流，保持搅拌、回流30分钟直至固体全部溶解，停止加热，缓慢降温，保持降温速度每小时10℃，当温度达到0℃，将含有结晶的液体通过布氏漏斗过滤，固体置于真空干燥箱减压干燥至恒重，得到利福布丁的晶型I为4.3克。该方法得到的利福布丁的晶型I，具有以下的特征：在X-射线粉末衍射图谱上：在7.0、7.9、9.6、11.6、12.8、15.9、16.5、17.1、18.7、19.9、21.8、22.8、23.4和25.6°的2θ角下有特征峰；在示差扫描量热分析图谱上，在180.5℃具有晶体熔融引起的吸热峰。
实施例4福布丁晶型I的制备
将无定形利福布丁10克在搅拌下加入到400毫升正己烷与乙酸丁酯体积比15:1的混合溶剂中，加热至回流，保持搅拌、回流30分钟直至固体全部溶解，停止加热，缓慢降温，保持降温速度每小时10℃，当温度达到0℃，将含有结晶的液体通过布氏漏斗过滤，固体置于真空干燥箱减压干燥至恒重，得到利福布丁的晶型I为4.3克。该方法得到的利福布丁的晶型I，具有以下的特征：在X-射线粉末衍射图谱上：在7.0、7.9、9.6、11.6、12.8、15.9、16.5、17.1、18.7、19.9、21.8、22.8、23.4和25.6°的2θ角下有特征峰；在示差扫描量热分析图谱上，在180.5℃具有晶体熔融引起的吸热峰。
实施例5福布丁晶型I的制备
将无定形利福布丁10克在搅拌下加入到700毫升正己烷中，加热至回流，保持搅拌、回流30分钟直至固体全部溶解，停止加热，缓慢降温，保持降温速度每小时5℃，当温度达到0℃，将含有结晶的液体通过布氏漏斗过滤，固体置于真空干燥箱减压干燥至恒重，得到利福布丁的晶型I为7.5克。该方法得到的利福布丁的晶型I，具有以下的特征：在X-射线粉末衍射图谱上：在7.0、7.9、9.6、11.6、12.8、15.9、16.5、17.1、18.7、19.9、21.8、22.8、23.4和25.6°的2θ角下有特征峰；在示差扫描量热分析图谱上，在180.5℃具有晶体熔融引起的吸热峰。
实施例6福布丁晶型I的制备
将无定形利福布丁10克在搅拌下加入到700毫升正己烷中，加热至回流，保持搅拌、回流30分钟直至固体全部溶解，停止加热，缓慢降温，保持降温速度每小时20℃，当温度达到0℃，将含有结晶的液体通过布氏漏斗过滤，固体置于真空干燥箱减压干燥至恒重，得到利福布丁的晶型I为7.1克。该方法得到的利福布丁的晶型I，具有以下的特征：在X-射线粉末衍射图谱上：在7.0、7.9、9.6、11.6、12.8、15.9、16.5、17.1、18.7、19.9、21.8、22.8、23.4和25.6°的2θ角下有特征峰；在示差扫描量热分析图谱上，在180.5℃具有晶体熔融引起的吸热峰。
实施例7含利福布丁晶型I胶囊的制备
配方组成（重量份）：利福布丁的晶型I为1份，预胶化淀粉为0.25份，聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液（4wt%）为0.08份，滑石粉为0.15份，硬脂酸镁为0.05份。
制备方法：
（1）将各原料分别粉碎，过100目筛，称量备用。
（2）将I型利福布丁与预胶化淀粉混合均匀，然后加入聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，混合均匀作为软材。
（3）使用摇摆颗粒机将软材挤过40目不锈钢筛网制成颗粒，50℃鼓风干燥6小时。
（4）将滑石粉和硬脂酸镁加入到干燥好的颗粒中，混合均匀，通过胶囊填充机装入二号胶囊即可。
实施例8利福布丁的X-射线衍射实验
采用X’PertProMRDX-射线衍射仪，（PANalytical,Netherland），CuKα1辐射(0.154056nm)，石墨单色器，管电压40kV，管电流40mA，2θ扫描范围0°～70°，扫描速率0.01°/s，步长0.01°。得到了无定形的利福布丁的X-射线衍射图谱（图1）以及利福布丁晶型I的X-射线衍射图谱（图2），从图谱可以看出：无定形的利福布丁的X-射线衍射图谱没有明显的特征峰；利福布丁晶型I在7.0、7.9、9.6、11.6、12.8、15.9、16.5、17.1、18.7、19.9、21.8、22.8、23.4和25.6°的2θ角下有特征峰。
实施例9利福布丁示差扫描量热分析实验
利福布丁的X-射线衍射实验采用DSC-7（Perkin-Elmer）示差扫描量热仪，升温速度为10℃/分钟，升温范围为室温至200℃。得到了无定形的利福布丁的示差扫描量热图谱（附图：图3）以及利福布丁晶型I的示差扫描量热图谱（附图：图4），从图谱可以看出：无定形的利福布丁的示差扫描量热图谱上没有明显的吸热及放热峰；利福布丁晶型I在180.5℃具有晶体熔融引起的吸热峰。
实施例10利福布丁流动性实验
利福布丁固体粉末的流动性实验采用颗粒休止角测定仪FT-104（瑞柯仪器）进行测定。
表1无定形的利福布丁与利福布丁晶型I的流动性比较
实验结果为：无定形的利福布丁粉末的休止角为43度，利福布丁晶型I粉末的休止角为25～28度。
从上述结果可以看出：利福布丁晶型I粉末的颗粒间摩擦力小，易于流动。
实施例11利福布丁固体稳定性考察
将无定形的利福布丁以及利福布丁晶型I分别放置于40℃，湿度为75%的恒温恒湿箱内进行加速实验，一月后进行有关物质测定，测定方法按照美国药典（USP34）利福布丁有关物质测定方法。
表2无定形的利福布丁与利福布丁晶型I的稳定性比较
结果如下：在HPLC图谱上，0月无定形的利福布丁在相对保留时间为0.5、0.6、0.8、1.4的杂质分别为0.14%、0.26%、0.45%、0.33%，总杂质1.4%；放置1个月无定形的利福布丁相对保留时间0.5、0.6、0.8、1.4的杂质分别为0.19%、0.36%、0.74%、0.51%，总杂质2.1%；1月的实施例1～6利福布丁晶型I（利用同一批无定形的利福布丁结晶得到的），相对保留时间为0.5、0.6、0.8、1.4的总杂质分别为1.7%、1.6%、1.8%、1.5%、1.5%、1.6%，与0月无定形的利福布丁在相应保留时间的总杂质含量接近。
从上述实验结果可以看出：利福布丁晶型I在加速实验下，稳定性明显好于无定形的利福布丁。
Claims (6)
1.利福布丁的晶型I，其特征在于：该晶型I以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图在7.0±0.2°、7.9±0.2°、9.6±0.2°、11.6±0.2°、12.8±0.2°、15.9±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、18.7±0.2°、19.9±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、23.4±0.2°和25.6±0.2°具有特征峰。
2.权利要求1所述的利福布丁晶型I的制备方法，包括以下步骤：
a、将无定形的利福布丁加入到溶剂中，加热至回流，至利福布丁溶解；
b、梯度降温至-5～5℃，析出晶体；
c、过滤出晶体，干燥，得到利福布丁的晶型I；
步骤a所述的溶剂为环己烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的至少一种；
步骤a所述无定形利福布丁加入到溶剂中，其中无定形利福布丁的质量浓度为0.01g/mL～0.1g/mL；
步骤b所述的梯度降温为每小时降温5～20℃；
步骤c所述的干燥为室温下减压干燥。
3.权利要求1所述的利福布丁晶型I在制备抗结核药物中的用途。
4.药物组合物，是以权利要求1所述的利福布丁晶型I为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。
5.根据权利要求4所述药物组合物，其特征在于：该药物组合物的组成成分重量份为：利福布丁晶型I为1份，预胶化淀粉为0.1～0.5份，4wt％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为0.05～0.2份，滑石粉为0.1～0.3份，硬脂酸镁为0.01～0.1份。
6.含有权利要求1所述的利福布丁晶型I的胶囊。
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