CN102725293A

CN102725293A - 奈韦拉平的多晶型形式及其制备

Info

Publication number: CN102725293A
Application number: CN2010800612262A
Authority: CN
Inventors: N·斯蒂格; W·列本伯格; M·R·凯拉
Original assignee: NORTHWEST UNIVERSITY; University of Cape Town
Current assignee: NORTHWEST UNIVERSITY; University of Cape Town
Priority date: 2009-12-17
Filing date: 2010-12-14
Publication date: 2012-10-10
Also published as: WO2011073907A1; DE112010004862T5; ZA201204410B; BR112012014762A2

Abstract

本发明涉及具有至少一个在大约7.1°至7.5°2θ的特征X射线粉末衍射峰的奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（I型）。本发明进一步涉及生产奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式的制备方法。

Description

奈韦拉平的多晶型形式及其制备

发明简介和背景

本发明涉及一种成分的新的多晶型形式。尤其是，本发明涉及11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2',3'-e][1,4]二氮杂

-6-酮或奈韦拉平的新的多晶型形式（IV型）。本发明进一步涉及生产奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式的方法。

奈韦拉平是用于治疗HIV-1（人类免疫缺陷病毒1型）感染和AIDS的熟知的抗逆转录病毒药物。它是非核苷类逆转录酶抑制剂且特定地抑制HIV-1逆转录酶。结构上讲，奈韦拉平是二吡啶并二氮杂酮化学类化合物的成员。

奈韦拉平目前可以两种剂型获得，即片剂（无水形式）和悬浮液（半水合形式）。商业上可获得的奈韦拉平的平均粒径通常大于50μm并且典型地为125μm。

无水的奈韦拉平是指奈韦拉平的已知的非溶剂化/非水合的形式，其目前商业上可获得并且描述于美国专利5366972中。出于本申请的目的，该形式将被称为奈韦拉平的多晶型的最初“I型”。奈韦拉平晶型II和晶型III在美国专利申请US 20050059653A1和US20060183738A1中均有描述。

商业上可获得的非溶剂化/非水合的奈韦拉平（I型）的制备中发现的第一种不利之处在于原料的平均粒径相对太大。因此不得不碾磨或研磨原料以获得允许用于加工和处理的优选的粒径。通常这意味着将平均粒径减小至125μm或更小。

与碾磨或研磨处理有关的不利之处在于，所述处理产生热量，这可能负面地影响热敏感的物质。另一不利之处在于，所述处理增加了固体奈韦拉平微粒中的高能量位点的数目并且该因素可能负面地影响奈韦拉平终产品的稳定性。

碾磨或研磨处理的另外的不利之处在于，设备、安装、运行和操作成本相对高。

碾磨或研磨处理的又一种不利之处在于在处理期间损失一些非常细的微粒的奈韦拉平，因此降低收率和在生产设备之内产生过量的粉尘。

碾磨或研磨处理的再一种不利之处在于经研磨或碾磨的奈韦拉平的粒径分布在相对宽的范围内变化，负面地影响堆积性能、流动性和化合物用于处理和配制成剂型的特性。

发明目的

本发明的一个目的是提供新型（IV型）奈韦拉平。本发明的另一个目的是提供生产奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）的方法。本发明的再一个目的是提供依照这样的方法制备的药物，采用所述方法可以克服前述缺点或至少使得前述缺点最小化。

发明概述

根据本发明的第一方面，提供了包含奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）的组合物。

奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）可以显示出包含至少一个在大约7.1°至7.5°2θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。

奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）可以显示具有介于70摄氏度和100摄氏度之间的范围内的起始温度的差示扫描量热法的放热转变。

奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）可以显示如图2中图示的在200摄氏度之前少于2％的重量损失的导数热重分析轨迹。

进一步根据本发明，奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）显示基于晶体结构的7.14、11.37、12.19、13.05、13.92、14.31、15.18、18.50、18.96、19.15、19.86、20.45、21.50、22.65、23.03、23.53、23.83、24.43、24.73、25.20、25.91、26.99、27.59、28.04、28.86、32.25、35.09、36.18、37.00、37.40、38.46、38.80±2度2θ的X射线衍射谱图。

更进一步根据本发明，奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）可以显示以下实验X射线衍射谱图：7.52、11.71、12.65、13.49、14.29、14.61、15.49、17.22、17.68、18.80、19.48、20.13、20.78、21.64、21.75、23.07、23.34、23.85、24.64、25.46、26.01、26.92、27.36、27.90、28.54、28.96、29.28、30.17、31.25、32.64、33.35、34.09、34.35、34.80、35.62、36.34、37.17、37.75、38.55度2θ。

奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）可以为微粒形式并且所述微粒可以具有低于125μm的平均最大直径。

根据本发明的第二方面，提供了生产微粒状无水非溶剂化形式的奈韦拉平（I型）的方法，包括如下步骤：

－制备无水非溶剂化的奈韦拉平（I型）在溶剂中的溶液；

－降低该溶液的温度以将在溶液中的奈韦拉平结晶为奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）；

－使奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）与溶剂分开；并且

－使奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）转化为微粒状无水非溶剂化的奈韦拉平（I型）。

进一步根据本发明，所述溶剂为甲醇的形式。

所形成的经转化的微粒状无水非溶剂化奈韦拉平的最大平均直径可以小于125μm。

进一步根据本发明，所形成的微粒状无水非溶剂化奈韦拉平（I型）的粒径分布相比于依照现有技术的方法经受碾磨/研磨的无水非溶剂化奈韦拉平（I型）而言处于相对更窄的范围之内。

制备无水非溶剂化奈韦拉平（I型）在甲醇中的溶液的步骤可以包括将甲醇的温度升高至低于甲醇沸点10摄氏度以内的进一步的步骤。

降低溶液温度的步骤可以包括以每小时至少50摄氏度的速率降低温度的步骤。

可选地，降低溶液温度的步骤可以包括在降低温度的同时搅拌溶液，提供亚稳定非溶剂化晶型（IV型）的步骤。

使奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）与甲醇溶剂分开的步骤可以包括通过从奈韦拉平中沥干甲醇并使所有残留甲醇蒸发来除去甲醇的步骤。

使亚稳定非溶剂化晶型（IV型）转化为微粒状无水非溶剂化的奈韦拉平（I型）的步骤可以包括使亚稳定非溶剂化晶型IV在除去甲醇时自发地崩解以形成具有小于125μm的最大平均粒径的粉末的步骤。

根据本发明的第三方面，提供了根据本发明的第二方面制备的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）。

根据本发明的第四方面，提供了从依照本发明的第二方面的方法制备的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）制备的药物。

根据本发明的第五方面，提供了药学上有效量的依照本发明的第二方面的方法制备的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）在治疗患有免疫受损病症的患者的方法中的用途。

根据本发明的第六方面，提供了药学上有效量的依照本发明的第二方面的方法制备的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）在制备用于治疗患有与免疫缺陷病症有关的机会性疾病的患者的药物的方法中的用途。

根据本发明的第七方面，提供了治疗患有免疫缺陷病症的患者的方法，其包括向这样的患者给予药学上有效量的依照本发明的第二方面的方法制备的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）的步骤。

根据本发明的再一方面，提供了由依照本发明的第二方面的方法制备的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）与至少一种惰性的药学上可接受的载体或稀释剂一起制备的药物，所述药物为选自下组的剂型：片剂、胶囊、粉末、溶液、糖浆、悬浮液、推注注射剂、滴注注射剂、用于重构的粉末、软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、喷雾剂、灌肠剂、冲洗剂、阴道栓剂、透皮贴剂、皮肤贴片和锭剂。

附图简述

现在仅通过举例，参考附图进一步描述本发明，其中：

图1是根据本发明的一种实施方式的奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）的DSC（差示扫描量热法）轨迹。DSC：Shimadzu DSC-60A（日本），采用TA60 2.11版本软件。将样品称重并在封闭的铝坩埚中加热。在惰性氮气气氛中以10K/min加热样品。采用已知量的铟校准DSC。（纵轴：热流(mW)；横轴：温度（摄氏度））；

图2是所述的奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）的DTG（导数热重法）轨迹。TGA：Sh imadzu DTG-60（日本），采用TA60 2.11版本软件。在开放的铝坩埚中将样品以10K/min从25摄氏度加热至300摄氏度。将氮气用作惰性气氛。（纵轴（左）：重量(mg)；横轴：温度（摄氏度）；纵轴（右）：微伏(μV)）；

图3是所述的奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）（顶部）和在环境温度下随时间转化为根据本发明的另一方面的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）的特征XRPD（X射线粉末衍射谱图）。基于CuKα-辐射计算，

（纵轴：相对强度；横轴：2θ（度））；

图4是所述奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）的模拟XRPD谱图，其采用溶剂贡献被抑制同构乙醇溶剂化物的单晶X射线结构计算（纵轴：相对强度；横轴：2θ（度））；

图5是奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）样品的实验XRPD谱图（纵轴：强度(CPS)；横轴：2θ（度））；

图6-11是将采用根据本发明的优选实施方式的方法制备的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）（图10和11）与从供应商获得的市售原料（图6-9）相比的SEM（扫描电子显微镜）图像。（图6、8和10是1000倍放大倍率的特写，以及图7、9和11是4000倍放大倍率的特写）；以及

图12描述了描绘奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）的建议的球棍模型和空间填充模式晶体结构，其采用溶剂贡献被抑制的同构乙醇溶剂化物的单晶X射线结构计算。

本发明优选实施方式的描述

根据本发明优选的实施方式，提供了用于生产奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）的方法。

该方法包括如下步骤：制备常规的（现有技术）无水非溶剂化的奈韦拉平（I型）在甲醇形式的溶剂中的溶液；将该溶液的温度升高至低于甲醇沸点10摄氏度；降低该溶液的温度以使溶液中的奈韦拉平结晶为新的奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）；使奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）与甲醇分开；并且使奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）转化为微粒状无水非溶剂化的奈韦拉平（I型）。

根据本发明所述方法中各步骤进一步的细节：

无水非溶剂化的奈韦拉平（I型）在溶剂中的溶液的制备

根据本发明的优选实施方式，该方法的第一步是制备常规的无水非溶剂化的奈韦拉平（I型）在甲醇中的溶液。在该溶液的制备中，在甲醇中制备奈韦拉平的饱和溶液。将奈韦拉平添加至甲醇中并将温度升高至低于甲醇的沸点10摄氏度以内（大约每1g奈韦拉平50ml甲醇），同时连续搅拌。

接下来的降低溶液温度的步骤包括如下步骤：以每小时至少50摄氏度的速率通过冷藏或通过将容器放置在冰水中来快速降低溶液温度，导致溶液中的奈韦拉平结晶为新的奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）。

可选地，可以在持续搅拌溶液的同时降低溶液温度，导致溶液中的奈韦拉平结晶为新的奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）。

使奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）与溶剂分开的方法

根据本发明进一步的步骤，通过除去甲醇使奈韦拉平的晶型IV与甲醇溶剂分离。通过从奈韦拉平中沥干甲醇并使所有残留甲醇蒸发来除去甲醇。

将晶型IV转化为微粒状非溶剂化无水的奈韦拉平（I型）

根据本发明进一步的步骤，使晶型I V在除去（蒸发）甲醇之后自发地崩解并转化为微粒状无水非溶剂化的奈韦拉平（I型）粉末。

进一步的分析和发现

已令人惊讶地发现所形成的微粒状无水非溶剂化的奈韦拉平（I型）粉末的最大平均粒径小于125μm（未经任何研磨步骤）并且其粒径分布相比于依照现有技术的方法经受碾磨/研磨的常规无水非溶剂化奈韦拉平而言处于相对更窄的范围之内。

获得了奈韦拉平的新亚稳定非溶剂化晶型（IV型）的DSC（差示扫描量热法）（图1）、DTG（导数热重法）（图2）轨迹以及X射线粉末衍射谱图（图3至5）。

由图1显而易见的是IV型不是溶剂合物，因为放热显示了转变为奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）。不存在去溶剂化吸热作用因此证实了该结构不是溶剂合物。

图2显示了奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）的DTA（差热分析法）轨迹（上部轨迹）和TG（热重法）轨迹（下部轨迹）的叠加。因此，从图2显而易见的是IV型不是溶剂合物，因为在样品达到200℃之前有极少的热重损失。

发现奈韦拉平的IV型与奈韦拉平的伯醇溶剂合物同构（具有相同的晶体结构），但是在该结构中没有包含溶剂。我们注意到，奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）的PXRD谱图接近类似于对于含有伯醇CH₃(CH₂)_nOH，其中n=1-7的奈韦拉平的一系列同构溶剂合物的成员获得的典型PXRD谱图。这些溶剂合物以三斜晶系结晶。

计算了出现在乙醇溶剂合物中的完整奈韦拉平结构的模拟PXRD谱图，并且得出奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型(IV型)是不合溶剂的，来自所包含的乙醇分子的贡献得到抑制。图12阐释了奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型(IV型)的晶体结构。空通道的横截面面积具有～3.5和的最大和最小线性尺寸，导致致使结构不稳定的异常低的晶体密度。

奈韦拉平的新的非溶剂化晶型(IV型)通过它的X射线衍射图样来表征。奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型(IV型)在大约7.1°至7.5°2-θ以非溶剂化的形式显示至少一个特征峰。在奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型(IV型)的模拟和实验X射线粉末衍射谱图中有关峰的2θ值和强度百分比分别显示在表1和2中。

表1：源于基于奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型(IV型)的结构的谱图模拟XRPD数据

表2：奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）的实验XRPD数据

模拟XRPD谱图（图4）产生的峰基本上与IV型的实验XRPD谱图（图3（上部）和5）中的峰一一对应。该对应性支持了IV型的预测结构。

图4与图3（上部）和5的XRPD谱图之间的完美匹配是不可预料的，原因在于在单晶中相对于入射的X射线辐射所有晶胞具有相同取向。在粉末中，相对于入射的X射线辐射束每个微晶具有其自身的取向。在XRPD谱图上显示的是各自集中的光晕而不是显示诸如对于单晶显示偏转的X射线集中的单个点，使得衍射谱图的分析相对更加复杂。

如果任其干燥（在正常的大气条件下），IV型转化为奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）。扫描电子显微镜(SEM)图像（图6至11）将采用本发明的优选方法制备的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）（图10和11）与从供应商获得的市售原料（图6至9）进行了比较。使用粒径分析证明获得的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）的微粒特性并且发现符合英国药典（BritishPharmacopoeia）关于“非常细的粉末”(<125μm)的指南。

应当意识到，采用根据本发明用于制备奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）的方法缓解了制备常规的无水非溶剂化奈韦拉平（I型）的现有技术方法的不利之处。特别是，在其形成之后不需要将形成的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）进行研磨或碾磨和随后过筛。发现所形成的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）的流动性远优于常规的无水非溶剂化奈韦拉平（I型）。这归因于所形成的颗粒的形状和窄范围的粒径分布。

发现根据本发明用于形成奈韦拉平的微粒状非溶剂化无水形式（I型）的方法提供了相对更廉价的常规方法的替代方案，并且同样提供了在许多方面优于常规无水非溶剂化的奈韦拉平（I型）的产品。

将奈韦拉平的微粒状非溶剂化无水形式（I型）配制用于以任何常规的途径给药，并且本发明在其范围内包括适合于用于人或兽药中的包含奈韦拉平的微粒状非溶剂化无水形式（I型）的药物组合物。

提供该药物组合物以常规的方式借助于药学上可接受的载体或赋形剂使用并且如果需要的话其可以含有其它的活性成分。典型地将奈韦拉平的微粒状非溶剂化无水形式（I型）配制用于经口、经颊、局部或肠胃外给药。

口服给药是优选的剂型，尤其是以片剂和胶囊的形式。用于口服的药物组合物适宜地采取通过常规的手段采用可接受的赋形剂制备的片剂、胶囊、粉末、溶液、糖浆或悬浮液的形式。经颊给药组合物采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

进一步将奈韦拉平的微粒状非溶剂化无水形式（I型）配制用于通过推注或滴注进行肠胃外给药。用于注射的制剂以添加了防腐剂的安瓿或多剂量容器中的单位剂型存在。组合物进一步采取诸如在油性或水性介质中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并且含有配方剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，活性成分为用于采用合适的介质重构的粉末形式。

再进一步将奈韦拉平的微粒状非溶剂化无水形式（I型）配制成局部给药，包括以常规方式制备的软膏剂、霜剂、凝胶、洗液、粉末、透皮贴剂、皮肤贴片或喷雾剂。

再进一步将奈韦拉平的微粒状非溶剂化无水形式（I型）配制成直肠和阴道用的组合物，诸如含有常规的栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。

对于口服而言，奈韦拉平的微粒状非溶剂化无水形式（I型）的适宜的每日剂量方案目前为成人每天1至2剂、总共100mg至400mg，对于儿童每千克2mg至7mg，取决于患者的状况。

将依照本发明的方法制备的奈韦拉平的微粒状非溶剂化无水形式（I型）配制成药物，并且用于治疗患有免疫缺陷病症的患者的方法，该方法通过给予这样的患者其药学上有效量的成人每天1至2剂、总共100mg至400mg，儿童每千克2mg至7mg（取决于患者的状况）来实施。

应当进一步意识到，根据本发明而不背离随附的权利要求的范围，采用用于制备药物的方法和采用这样的方法制备的药物可能在细节上发生变化。

Claims

1.组合物，其包含奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）显示出包含至少一个在大约7.1°至7.5°2θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。

3.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）显示出具有介于70摄氏度和100摄氏度之间的范围内的起始温度的差示扫描量热法的放热转变。

4.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其中奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）显示出如图2中图示的直到200摄氏度时少于2％的重量损失的导数热重分析轨迹。

5.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其中奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）具有如下计算的X射线衍射谱图：7.14、11.37、12.19、13.05、13.92、14.31、15.18、18.50、18.96、19.15、19.86、20.45、21.50、22.65、23.03、23.53、23.83、24.43、24.73、25.20、25.91、26.99、27.59、28.04、28.86、32.25、35.09、36.18、37.00、37.40、38.46、38.80±2度2θ。

6.根据权利要求1的组合物，其中奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）具有如下的实验X射线衍射谱图：7.52、11.71、12.65、13.49、14.29、14.61、15.49、17.22、17.68、18.80、19.48、20.13、20.78、21.64、21.75、23.07、23.34、23.85、24.64、25.46、26.01、26.92、27.36、27.90、28.54、28.96、29.28、30.17、31.25、32.64、33.35、34.09、34.35、34.80、35.62、36.34、37.17、37.75、38.55度2θ。

7.根据权利要求1至6中任一项的组合物，其中奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）为微粒形式，并且其中该微粒具有小于125μm的平均最大直径。

8.根据权利要求1至7中任一项的组合物，其具有基本上如图12中图示的晶体结构。

9.生产奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）的方法，其包括如下步骤：制备无水非溶剂化奈韦拉平（I型）在溶剂中的溶液；降低该溶液的温度以使溶液中的奈韦拉平结晶为奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）；使奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）与所述溶剂分开；并且使奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）转化为微粒状无水非溶剂化的奈韦拉平（I型）。

10.根据权利要求9的方法，其中所述溶剂是以甲醇的形式存在。

11.根据权利要求10的方法，其中所述制备无水非溶剂化奈韦拉平（I型）在甲醇中的溶液的步骤包括将甲醇的温度升高至低于甲醇沸点10摄氏度以内的进一步的步骤。

12.根据权利要求11的方法，其中所述降低溶液温度的步骤包括以每小时至少50摄氏度的速率降低温度的步骤。

13.根据权利要求12的方法，其中所述降低溶液温度的步骤包括在降低温度的同时搅拌溶液，提供亚稳定非溶剂化晶型（IV型）的进一步的步骤。

14.根据权利要求10至13中任一项的方法，其中所述使奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）与甲醇溶剂分开的步骤包括通过从奈韦拉平中沥干甲醇并使所有残留甲醇蒸发来除去甲醇的步骤。

15.根据权利要求14的方法，其中所述使亚稳定非溶剂化晶型（IV型）转化为微粒状无水非溶剂化奈韦拉平（I型）的步骤包括使亚稳定非溶剂化晶型IV在除去甲醇时自发地崩解以形成具有小于125μm的最大平均粒径的粉末的进一步的步骤。

16.根据权利要求9至15中任一项的方法制备的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）。

17.依照权利要求9至15中任一项的方法从奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）与至少一种惰性的药学上可接受的载体或稀释剂一起制备的药物，所述药物为选自下组的剂型：片剂、胶囊、粉末、溶液、糖浆、悬浮液、推注注射剂、滴注注射剂、用于重构的粉末、软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、喷雾剂、灌肠剂、冲洗剂、阴道栓剂、透皮贴剂、皮肤贴片和锭剂。

18.治疗患有免疫缺陷病症的患者的方法，其包括向该患者给予药学上有效量的依照权利要求9至15中任一项的方法制备的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）的步骤。

19.药学上有效量的依照权利要求9至15中任一项的方法制备的奈韦拉平的微粒状无水非溶剂化形式（I型）在治疗患有免疫受损病症的患者的方法中的用途。

20.组合物，其包含基本上如本文所述并且参考附图例示的奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（IV型）。

21.生产基本上如本文所述并且参考附图例示的奈韦拉平的亚稳定非溶剂化晶型（I型）的方法。