CN106554376B - 吗啡衍生物晶型ii及其制备方法和用途 - Google Patents
吗啡衍生物晶型ii及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106554376B CN106554376B CN201510621133.5A CN201510621133A CN106554376B CN 106554376 B CN106554376 B CN 106554376B CN 201510621133 A CN201510621133 A CN 201510621133A CN 106554376 B CN106554376 B CN 106554376B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal form
- morphine derivatives
- preparation
- morphine
- equation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种如式1所示吗啡衍生物晶型II，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为8.70、9.40、12.76、14.98、15.84、20.18和22.18处有衍射峰。此外，还公开了该晶型的制备方法、药物组合物及其用途。与已知晶型相比，本申请的晶型II具有溶解速度快、生物利用度高及适于产业化的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说涉及吗啡衍生物晶型II及其制备方法和用途。
背景技术
吗啡衍生物，其结构式如式1所示：
该吗啡衍生物早已证明是吗啡在人体内的代谢产物，而对它的研究开展较晚，自1950年由Casparis通过老鼠试验证明它比吗啡具有更高的止痛活性开始，到80年代才认识到它才是吗啡代谢物中唯一的活性物质，在吗啡镇痛作用中起到很重要的作用，至此才逐渐为临床医生和医药科学家们所熟知，但是其作用机制和临床使用仅在近二十年才开始展开，现在已有大量的文献对其进行报道，而其开发工作也由英国CeNes公司自上世纪末年开始进行，目前该衍生物正处于III期临床研究阶段，已证明其镇痛效果等同于吗啡，而副作用明显降低，恶心呕吐以及呼吸抑制作用均显著少于吗啡，具有比吗啡更佳的临床安全性。
美国专利US6172206B1公开了一种该吗啡衍生物的晶型A及其制备方法。然而，该晶型在室温下放置不稳定，易产生降解杂质A、杂质B、杂质C等。杂质的具体结构如下：
对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的特性，如化学稳定性、熔点、表观溶解度、溶解速率和密度等。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。在药物的多晶型制成的固体制剂中，溶解度直接影响着生物利用度，通常，溶解度大的药品，生物利用度会更高。因此，药物的多晶型都与药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。
发明内容
本发明人研发了一种相对于式1所示吗啡衍生物其他固态形式具有其他独特性质的新晶型，该晶型稳定性好，生物利用度高，且适于产业化。
本发明的完整特性如下文所述，但是为了方便起见，将本发明的如式1所示吗啡衍生物新晶型称为“晶型II”。
本发明的目的在于提供一种如式1所示吗啡衍生物晶型II。
本发明的另一目的在于提供上述吗啡衍生物晶型II的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供包含上述吗啡衍生物晶型II的药物组合物。
本发明的第四个目的在于提供上述吗啡衍生物晶型II在药物中的应用。
本发明的目的是这样实现的：
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种如式1所示吗啡衍生物晶型II：
使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为8.70、9.40、12.76、14.98、15.84、20.18和22.18处有衍射峰。其d-value分别为10.1555、9.4007、6.9318、5.9092、5.59002、4.3967和4.0046；相对强度均大于或等于20％。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如式1所示晶型II，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.2)°为8.70、9.40、12.76、14.98、15.84、20.18、和22.18处有衍射峰。其d-value分别为10.1555、9.4007、6.9318、5.9092、5.59002、4.3967和4.0046；相对强度均大于或等于20％。
在本发明的一种特别优选实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型II，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在2θ°为8.70、9.40、9.80、11.02、11.58、12.76、13.44、13.78、14.44、14.98、15.30、15.84、16.44、17.22、17.52、18.80、19.76、20.18、20.84、21.60、22.18、22.70、23.26、24.04、24.56、25.28、26.58、26.94、27.26、27.98、28.66、29.58、29.84、30.76、32.00、32.56、33.08、33.56、38.26、和39.06处有衍射峰。
在本发明的一种特别优选实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型II，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，以度表示的2θ、晶面间距d值以及相对强度百分比如下：
| 2θ° | d-value | I/I<sub>0</sub> |
| 8.70 | 10.1555 | 100 |
| 9.40 | 9.4007 | 54 |
| 9.80 | 9.0179 | 20 |
| 11.02 | 8.0221 | 16 |
| 11.58 | 7.6354 | 9 |
| 12.76 | 6.9318 | 35 |
| 13.44 | 6.5826 | 12 |
| 13.78 | 6.4210 | 9 |
| 14.44 | 6.1289 | 27 |
| 14.98 | 5.9092 | 53 |
| 15.30 | 5.7863 | 24 |
| 15.84 | 5.5902 | 66 |
| 16.44 | 5.3875 | 26 |
| 17.22 | 5.1452 | 24 |
| 17.52 | 5.0578 | 21 |
| 18.80 | 4.7162 | 14 |
| 19.76 | 4.4892 | 14 |
| 20.18 | 4.3967 | 32 |
| 20.84 | 4.2589 | 18 |
| 21.60 | 4.1108 | 16 |
| 22.18 | 4.0046 | 28 |
| 22.70 | 3.9140 | 21 |
| 23.26 | 3.8210 | 11 |
| 24.04 | 3.6988 | 19 |
| 24.56 | 3.6216 | 11 |
| 25.28 | 3.5201 | 15 |
| 26.58 | 3.3508 | 9 |
| 26.94 | 3.3068 | 15 |
| 27.26 | 3.2687 | 12 |
| 27.98 | 3.1862 | 9 |
| 28.66 | 3.1122 | 10 |
| 29.58 | 3.0174 | 11 |
| 29.84 | 2.9917 | 10 |
| 30.76 | 2.9043 | 10 |
| 32.00 | 2.7945 | 7 |
| 32.56 | 2.7477 | 6 |
| 33.08 | 2.7057 | 6 |
| 33.56 | 2.6681 | 7 |
| 38.26 | 2.3505 | 5 |
| 39.06 | 2.3042 | 6 |
在本发明的一种最优选实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型II，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图如图1所示。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型II，用KBr压片测得的红外吸收图谱，在以下波数显示出吸收峰：
3369(cm-1)、2926(cm-1)、2732(cm-1)、1601(cm-1)、1504(cm-1)、1467(cm-1)、1414(cm-1)、1342(cm-1)、1318(cm-1)、1299(cm-1)、1252(cm-1)、1175(cm-1)、1160(cm-1)、1113(cm-1)、1064(cm-1)、1025(cm-1)、988(cm-1)、960(cm-1)、936(cm-1)、872(cm-1)、837(cm-1)、793(cm-1)、759(cm-1)、711(cm-1)、672(cm-1)、635(cm-1)、602(cm-1)、582(cm-1)、528(cm-1)。更优选地，其红外光谱图如图2所示。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型II，其熔点峰值温度为245.2℃，该晶型具有如图3所示的差示扫描热分析(DSC)图谱。
另一方面，本发明提供了上述吗啡衍生物晶型II的制备方法，包括如下步骤：
(1)将如式1所示吗啡衍生物加入丙酮中制成悬浮液，在温度5-56℃搅拌5～15小时；
(2)冷却，在温度0～30℃时搅拌析晶1～15小时；
(3)过滤，滤饼于20～80℃减压干燥。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型II的制备方法，在上述步骤(2)中，晶体在15小时左右达到转晶平衡。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型II的制备方法，步骤(1)中所述温度优选为30～45℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型II的制备方法，在上述步骤(2)中，所述温度优选为0℃～15℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型II的制备方法，步骤(1)中如式1所示吗啡衍生物与丙酮的重量体积比为1:3～20(g：ml)。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了上述吗啡衍生物晶型II的制备方法，包括如下步骤：
(1)将重量体积比为1:3～20(g：ml)的如式1所示吗啡衍生物和丙酮制成悬浮液，在5-56℃搅拌；
(2)冷却，0～15℃搅拌析晶1～15h；
(3)过滤，得到无色针状晶体，20～80℃减压干燥，为晶型II。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，包含上述式1所示吗啡衍生物晶型II和药学上可接受的辅料。这里，所述组合物根据不同的适应情况制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射液、冻干粉针、滴丸剂、缓释控释制剂等剂型。
第四方面，本发明提供了上述式1所示吗啡衍生物晶型II在制备治疗镇痛药物中的应用，优选地在制备治疗术后镇痛药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明所述吗啡衍生物晶型II的熔点峰值温度为245.2℃，在水中溶解速度快，水中溶解度≥100mg/mL，溶解性生物利用度高，适合制成多种药物组合物，可制成多种制剂如片剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释控释制剂、冻干粉针剂等。此外，本发明所述制备方法制得的吗啡衍生物晶型II纯度高，制备方法条件温和，操作简便，室温下放置稳定，重现性好，生产过程易于控制，安全性高，适合工业化生产。
附图说明
图1为结晶型吗啡衍生物晶型II的X粉末衍射图谱。
图2为结晶型吗啡衍生物晶型II的红外光谱图。
图3为结晶型吗啡衍生物晶型II的差示扫描热分析(DSC)图谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
红外吸收光谱(IR)
测试单位：北京大学分析测试中心
仪器：Spotlight200傅立叶变换红外光谱仪
检测依据：中华人民共和国药典(2010年版)二部附录IVC：红外分光光度法
预处理情况：分别取大约2mg样品和100mg左右干燥的色谱纯溴化钾粉末研磨成细粉末后，装入压片模具内，在压片机上压制半透明锭片
分析参数：红外光谱(KBr压片法)测试；分辨率4cm-1；扫描次数：64次
粉末X-射线衍射
测试单位：北京大学分析测试中心
仪器：Dmax/2400全自动多晶X射线衍射仪
检测依据：中华人民共和国药典(2010年版)二部附录IXF：X射线粉末衍射法
预处理情况：将所测试样品取出适量，放入干净的玛瑙研钵中研磨混匀
分析参数：石墨单色器；CuKα1；扫描范围：2θ：3～40°，扫描速度：4°/min，
步长：0.02°，管流管压：40kV，100mA；
狭缝设置：(DS：1/2°；SS:1/2°；RS：0.3mm)
差示扫描热分析(DSC)
测试单位：北京大学分析测试中心
仪器：SDT Q600热重及差示扫描联合测定仪
检测依据：中华人民共和国药典(2010年版)二部附录VIIIQ：热分析法
预处理情况：无
分析参数：测定温度范围：20～245℃；升温速率：10℃/min；
高纯氮气流量：50mL/min；采样点间隔：0.2秒/点
实施例1
将1g式1所示吗啡衍生物(根据CN201410116005.0所述方法制备)与3ml丙酮制成悬浮液，5℃搅拌15h，在0℃搅拌析晶10h，过滤，60℃减压干燥。所得吗啡衍生物在衍射角度2θ°为8.70、9.40、9.80、11.02、11.58、12.76、13.44、13.78、14.44、14.98、15.30、15.84、16.44、17.22、17.52、18.80、19.76、20.18、20.84、21.60、22.18、22.70、23.26、24.04、24.56、25.28、26.58、26.94、27.26、27.98、28.66、29.58、29.84、30.76、32.00、32.56、33.08、33.56、38.26、39.06处有吸收峰，为晶型II。其X粉末衍射图谱如图1所示。
本发明的结晶型式1所示吗啡衍生物晶型II，其粉末X射线图以2θ、d-value、I/I0等参数表达II晶型，如下表所示：
| 2θ° | d-value | I/I<sub>0</sub> |
| 8.70 | 10.1555 | 100 |
| 9.40 | 9.4007 | 54 |
| 9.80 | 9.0179 | 20 |
| 11.02 | 8.0221 | 16 |
| 11.58 | 7.6354 | 9 |
| 12.76 | 6.9318 | 35 |
| 13.44 | 6.5826 | 12 |
| 13.78 | 6.4210 | 9 |
| 14.44 | 6.1289 | 27 |
| 14.98 | 5.9092 | 53 |
| 15.30 | 5.7863 | 24 |
| 15.84 | 5.5902 | 66 |
| 16.44 | 5.3875 | 26 |
| 17.22 | 5.1452 | 24 |
| 17.52 | 5.0578 | 21 |
| 18.80 | 4.7162 | 14 |
| 19.76 | 4.4892 | 14 |
| 20.18 | 4.3967 | 32 |
| 20.84 | 4.2589 | 18 |
| 21.60 | 4.1108 | 16 |
| 22.18 | 4.0046 | 28 |
| 22.70 | 3.9140 | 21 |
| 23.26 | 3.8210 | 11 |
| 24.04 | 3.6988 | 19 |
| 24.56 | 3.6216 | 11 |
| 25.28 | 3.5201 | 15 |
| 26.58 | 3.3508 | 9 |
| 26.94 | 3.3068 | 15 |
| 27.26 | 3.2687 | 12 |
| 27.98 | 3.1862 | 9 |
| 28.66 | 3.1122 | 10 |
| 29.58 | 3.0174 | 11 |
| 29.84 | 2.9917 | 10 |
| 30.76 | 2.9043 | 10 |
| 32.00 | 2.7945 | 7 |
| 32.56 | 2.7477 | 6 |
| 33.08 | 2.7057 | 6 |
| 33.56 | 2.6681 | 7 |
| 38.26 | 2.3505 | 5 |
| 39.06 | 2.3042 | 6 |
结晶型式1所示吗啡衍生物的晶型II的熔点峰值温度为245.2℃，该晶型具有如图3所示的差示扫描热分析(DSC)图谱。
结晶型式1所示吗啡衍生物的晶型II产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰：
3369(cm-1)、2926(cm-1)、2732(cm-1)、1601(cm-1)、1504(cm-1)、1467(cm-1)、1414(cm-1)、1342(cm-1)、1318(cm-1)、1299(cm-1)、1252(cm-1)、1175(cm-1)、1160(cm-1)、1113(cm-1)、1064(cm-1)、1025(cm-1)、988(cm-1)、960(cm-1)、936(cm-1)、872(cm-1)、837(cm-1)、793(cm-1)、759(cm-1)、711(cm-1)、672(cm-1)、635(cm-1)、602(cm-1)、582(cm-1)、528(cm-1)。红外光谱图如图2所示。
实施例2
将1g式1所示吗啡衍生物与5ml丙酮制成悬浮液，10℃搅拌5h，在5℃搅拌析晶1h，过滤，50℃减压干燥。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型II。
实施例3
将1g式1所示吗啡衍生物与10ml丙酮制成悬浮液，56℃搅拌11h，在20℃搅拌析晶15h，过滤，70℃减压干燥。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型II。
实施例4
将1g式1所示吗啡衍生物与15ml丙酮制成悬浮液，48℃搅拌10h，在30℃析晶12h，过滤，80℃减压干燥。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型II。
实施例5
将1g式1所示吗啡衍生物与17ml丙酮制成悬浮液，35℃搅拌15h，在30℃搅拌析晶10h，过滤，40℃减压干燥。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型II。
实施例6
将1g式1所示吗啡衍生物与20ml丙酮制成悬浮液，42℃搅拌8h，在25℃搅拌析晶5h，过滤，30℃减压干燥。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型II。
实施例7
将1g式1所示吗啡衍生物与8ml丙酮制成悬浮液，20℃搅拌6h，在15℃搅拌析晶3h，过滤，20℃减压干燥。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型II。
实施例8
将1g式1所示吗啡衍生物与15ml丙酮制成悬浮液，35℃搅拌9h，在23℃搅拌析晶8h，过滤，45℃减压干燥。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型II。
实施例9
将1g式1所示吗啡衍生物与16ml丙酮制成悬浮液，25℃搅拌13h，在28℃搅拌析晶3h，过滤，35℃减压干燥。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型II。
实施例10：
实施例1所述方法制得的II晶型式1所示吗啡衍生物按照200mg/粒、乳糖80.8mg/粒、羧甲基淀粉钠72mg/粒、滑石粉7.2mg/粒和10％聚乙烯吡咯烷酮5.1mg/粒。
以制成1000粒II晶型式1所示吗啡衍生物胶囊剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取上述量的II晶型式1所示吗啡衍生物、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，加10％PVP乙醇溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入上述量的滑石粉，混合均匀，充填胶囊。
实施例11：
实施例1所述方法制得的II晶型式1所示吗啡衍生物按照200mg/片、淀粉34mg/片、微晶纤维素60mg/片、滑石粉6mg/片和2％羟丙基甲基纤维素(K4M型号)6mg/片。
以制成1000片II晶型式1所示吗啡衍生物片剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取上述量的II晶型式1所示吗啡衍生物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加适量2％HPMC水溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片。
实施例12：
实施例1所述方法制得的II晶型式1所示吗啡衍生物按照50g，葡萄糖150g，500ml注射用水溶解于稀配罐中，温度控制在50～60℃，搅拌直至完全溶解，将溶解液冷却到25℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入磷酸盐缓冲液将该溶解液的pH值调节为4.0，再加入注射用水至5000ml，灌封，在105℃灭菌30分钟，得到注射液。
测试实施例1：
在已有生物样品中测定吗啡的LC-MS方法基础上，实验选用健康Beagle狗6只，体重为8～10kg，分成二组，每组3只，用来观察不同晶型式1所示吗啡衍生物给狗口服后的生物利用度。研究A晶型式1(根据US6172206B1中的实施例1制备)所示吗啡衍生物与II晶型式1所示吗啡衍生物在犬体内的药代动力学，并以吗啡为参比制剂，评价A号晶型与II号晶型的生物利用度是否等效。并通过计算其药代动力学参数对其进行生物等效性评价。结果：II晶型式1所示吗啡衍生物与A晶型式1所示吗啡衍生物在Beagle犬体内的主要药代动力学参数如下：达峰时间Tmax分别为(1.571±0.398)、(1.498±0.3988)、达峰浓度Cmax分别为(197.076±80.461)、(186.205±50.322)mg/ml；消除相对半衰期T1/2分别为(0.915±0.126)、(0.909±0.112)h；药时曲线的曲线下面积AUC0-∞分别为(456.268±85.557)、(436.364±75.205)mg*h/ml。由此可见II晶型式1所示吗啡衍生物与A晶型生物利用度一致。
测试实施例2
对晶型A(根据US6172206B1实施例1来制备)和II晶型在室温(25±2℃)条件下的稳定性进行了对比研究，并用HPLC进行了有关物质的检测跟踪研究，其中，HPLC的检测条件如下，采用waters2695型高效液相色谱仪(HPLC)，色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse XDB-phenyl，流动相为A：10mg磷酸二氢钾，磷酸调PH3.0；流动相B：乙腈相，采用梯度洗脱，梯度为
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 35 | 15 | 85 |
| 60 | 15 | 85 |
稳定性研究的具体结果如下：
其中，NA表示未检测出
由上表的数据可以看出，在室温下，0个月时晶型A和晶型II均没有A、B、C这三个降解杂质，经过48个月之后，晶型A的杂质分别增加了0.56％、0.58％、0.58％，而晶型II分别仅增加了0.018％、0.012％、0.015％，晶型A的降解杂质是晶型II的30倍左右，由此可以看出在室温条件下晶型II远远比晶型A稳定。
Claims (8)
1.一种如式1所示吗啡衍生物晶型II：
使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在2θ°为8.70、9.40、9.80、11.02、11.58、12.76、13.44、13.78、14.44、14.98、15.30、15.84、16.44、17.22、17.52、18.80、19.76、20.18、20.84、21.60、22.18、22.70、23.26、24.04、24.56、25.28、26.58、26.94、27.26、27.98、28.66、29.58、29.84、30.76、32.00、32.56、33.08、33.56、38.26和39.06处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的吗啡衍生物晶型II，用KBr压片测得的红外吸收图谱，在以下波数显示吸收峰：
3369cm-1、2926cm-1、2732cm-1、1601cm-1、1504cm-1、1467cm-1、1414cm-1、1342cm-1、1318cm-1、1299cm-1、1252cm-1、1175cm-1、1160cm-1、1113cm-1、1064cm-1、1025cm-1、988cm-1、960cm-1、936cm-1、872cm-1、837cm-1、793cm-1、759cm-1、711cm-1、672cm-1、635cm-1、602cm-1、582cm-1和528cm-1。
3.如权利要求1或2所述的吗啡衍生物晶型II，其吸热转变温度在245.2℃。
4.如权利要求1至3中任一项所述的吗啡衍生物晶型II的制备方法，包括如下步骤：
1)将如式1所示吗啡衍生物加入丙酮中制成悬浮液中，在温度5-56℃时搅拌5～15小时；
2)冷却，在温度0～30℃时搅拌析晶1～15小时；
3)过滤，滤饼于20～80℃减压干燥。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述温度为30～45℃。
6.如权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)中式1所示吗啡衍生物与丙酮的重量体积比为1：3～20。
7.一种药物组合物，包含权利要求1至3中任一项所述的吗啡衍生物晶型II和药学上可接受的辅料。
8.权利要求1至3中任一项所述的吗啡衍生物晶型II在制备治疗镇痛药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510621133.5A CN106554376B (zh) | 2015-09-25 | 2015-09-25 | 吗啡衍生物晶型ii及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510621133.5A CN106554376B (zh) | 2015-09-25 | 2015-09-25 | 吗啡衍生物晶型ii及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106554376A CN106554376A (zh) | 2017-04-05 |
| CN106554376B true CN106554376B (zh) | 2019-04-12 |
Family
ID=58415682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510621133.5A Active CN106554376B (zh) | 2015-09-25 | 2015-09-25 | 吗啡衍生物晶型ii及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106554376B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997013775A1 (en) * | 1995-10-11 | 1997-04-17 | Nycomed Imaging As | New crystalline form of morphine-6-glucuronide |
| DE19541921A1 (de) * | 1995-11-10 | 1997-05-15 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue Kristallform von Morphin-6-glucuronid |
| CN103864866A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-06-18 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物 |
-
2015
- 2015-09-25 CN CN201510621133.5A patent/CN106554376B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997013775A1 (en) * | 1995-10-11 | 1997-04-17 | Nycomed Imaging As | New crystalline form of morphine-6-glucuronide |
| DE19541921A1 (de) * | 1995-11-10 | 1997-05-15 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue Kristallform von Morphin-6-glucuronid |
| CN103864866A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-06-18 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106554376A (zh) | 2017-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102351857B (zh) | 盐酸托烷司琼化合物 | |
| MX2014005362A (es) | Forma iv del clorhidrato de ivabradina. | |
| CN101691372B (zh) | 枸橼酸爱地那非晶型c及其制备方法和用途 | |
| CN102367252A (zh) | 一种盐酸托烷司琼化合物 | |
| CN101671337B (zh) | 枸橼酸爱地那非晶型a及其制备方法和用途 | |
| CN101597272B (zh) | 艾拉莫德的钾盐化合物,其制备方法和药物应用 | |
| CN109400598B (zh) | 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用 | |
| CN108299267A (zh) | (r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN102964384A (zh) | 阿德福韦酯没食子酸共晶及其制备方法和组合物 | |
| CN108640910A (zh) | 阿瑞吡坦l-脯氨酸溶剂化物-组合物和共晶体 | |
| CN106554376B (zh) | 吗啡衍生物晶型ii及其制备方法和用途 | |
| CN106554377B (zh) | 吗啡衍生物晶型iii及其制备方法和用途 | |
| JP7466642B2 (ja) | レンバチニブメシル酸塩結晶形ｘｉ及びその調製方法 | |
| TWI378929B (en) | Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
| CN106554357B (zh) | 吗啡衍生物晶型i及其制备方法和用途 | |
| CN103351387B (zh) | 吡咯喹啉醌锂盐晶体及其制备方法和应用 | |
| CN107663173A (zh) | 恩杂鲁胺及其制备方法和用途 | |
| CN111689972A (zh) | 一种替莫唑胺与橙皮素的共晶及其制备方法 | |
| EP2767544A1 (en) | Amorphous substance of 17 -acetoxy-11 -(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione and preparation method thereof | |
| CN104693192A (zh) | 一种化合物的晶型a及其制备方法和应用 | |
| CN102372673B (zh) | 布南色林结晶及其制备方法 | |
| CN101607960B (zh) | 醋茶溴索及其组合物 | |
| CN105399725A (zh) | 曲格列汀化合物其盐、晶体、药物组合物和用途 | |
| WO2018130226A1 (zh) | 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 | |
| CN109320501A (zh) | 阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |