DE19541921A1 - Neue Kristallform von Morphin-6-glucuronid - Google Patents
Neue Kristallform von Morphin-6-glucuronidInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine neue Kristallform von Morphin-6-glucuronid (M6G),
genannt Form A, deren Verwendung, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
Morphin-6-glucuronid, ein Metabolit von Morphin, besitzt starke analgetische
Wirkung.
Die Herstellung von Morphin-6-glucuronid wurde bereits von H. Yoshimura et
al. (Chem. Pharm. Bull. 1968,16, 2114-2119 und Tetrahedron Letters 1968. 4,
483-486). P.-A. Carrupt et al. (J. Med. Chem. 1991. 34. 1272-1275) und C.
Lacy et al. (Tetrahedron Letters 1995, 36, 22, 3949-3950) mittels Königs-Knorr
Synthese beschrieben.
F. Scheinmann et al. (EP 597915) beschreibt die Herstellung mittels der Imidat-
Methode (vergleiche Fischer et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 4988). was zu
einer geringeren Kontamination mit Schwermetallen führen soll.
A. Mertz et al. (WO 93/05057) beschreibt die Synthese von
Morphi nglucuroniden aus Morphin und geschützten, halogenierten
Glucuronsäureestern unter nachfolgender Hydrolyse mit Alkalimetallsalzen.
Weiters wurde Morphin-6-glucuronid durch selektive enzymkatalysierte
Hydrolyse von Morphin-3,6-diglucuronid hergestellt (R.T. Brown et al.,
Tetrahedron Letters 1995,36, 1117-1120).
Die dabei beschriebenen Methoden zur Reinigung und vollständigen
Abtrennung von anorganischen Verunreinigungen sind Säulenchromatographie
(C. Lacy et al.) und Umkristallisation aus Alkohol/Wassergemischen (H.
Yoshimura et al., P.-A. Carrupt et al.).
Durch die oben genannten Herstellungsmethoden wird Morphin-6-glucuronid in
Form von kristallinen Verbindungen erhalten, die stabile Solvate mit den bei
der Reinigung verwendeten Lösungsmitteln (Methanol, Ethanol, Dioxan oder
Acetonitril) bilden. Da die beschriebenen Umkristallisationen eher einem
Fällungsprozeß entsprechen (durch die Zugabe von Alkohol wird die Polarität
der wäßrigen Lösung gesenkt und führt zur Kristallisation), erfolgt die
Abtrennung von anorganischen Salzen nur beschränkt, da diese ebenso
auskristallisieren.
Die so erhaltenen Lösungsmittel-Formen sind sehr hygroskopisch und nehmen
bis zu 20% Wasser auf. Die Solvate sind aber auch aufgrund des hohen
Restlösungsmittelgehaltes - bis zu einigen Gewichtsprozent - nicht für eine
pharmazeutische Verwendung geeignet, im besonderen wenn es sich um
toxische Lösungsmittel wie Methanol, Dioxan oder Acetonitril handelt.
Es besteht daher die Notwendigkeit, Morphin-6-glucuronid in
lösungsmittelfreier, kristalliner Form herzustellen. Diese lösungsmittelfreie
Form von Morphin-6-glucuronid soll den Lösungsmittel-Formen in Reinheit.
Stabilität und physikalisch-chemischen Eigenschaften überlegen sein. Des
weiteren muß das Herstellungsverfahren für Morphin-6-glucuronid auch in
technischem Maßstab durchführbar sein. Insbesondere soll als Lösungsmittel
Wasser verwendet werden.
Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß Morphin-6-glucuronid in einer
neuen kristallinen Form hergestellt werden kann, die verbesserte
Eigenschaften aufweist, wobei das Herstellungsverfahren den oben
beschriebenen Anforderungen entspricht. Erfindungsgemäß wird daher
Morphin-6-glucuronid in einer neuen Kristallform, die als Form A bezeichnet
wird, hergestellt.
Es hat sich gezeigt, daß, trotz der hervorragenden Löslichkeit in Wasser,
Morphin-6-glucuronid unter definierten Bedingungen aus Wasser kristallisiert
werden kann. Die dabei hergestellte Form A weist, verglichen mit
lösungsmittelhaltigen Formen, geringere Schwermetallrückstände und
organische Verunreinigungen, wie Lösungsmittelreste und verwandte
organische Substanzen, auf, besitzt eine höhere Stabilität und ist durch
geringere Hygroskopizität und Wasseraufnahme besser handhabbar.
Die neue Form A von Morphin-6-glucuronid kann durch ihr Infrarotspektrum
und durch ihr Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild charakterisiert werden, wie
nachstehend erläutert wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine neue Kristallform von Morphin-6-
glucuronid, bezeichnet als Form A, mit einem Infrarotspektrum als
Kaliumbromidpreßling mit den folgenden Hauptpeaks:
3400
2920
2880
2845
1610
1505
1470
1420
1400
1260
1155
1105
1060
1020
985
935
870
840
790
760
660
640
525 cm-1.
3400
2920
2880
2845
1610
1505
1470
1420
1400
1260
1155
1105
1060
1020
985
935
870
840
790
760
660
640
525 cm-1.
Das Infrarotspektrum dieser Form A, die nach Beispiel 1 erhalten wird, ist in
Zeichnung 1 dargestellt, wobei die Abszisse die Wellenzahl (cm-1) und die
Ordinate die Durchlässigkeit zeigt.
Das Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild der Form A von Morphin-6-
glucuronid kann erhalten werden, indem man das Material auf einem
Röntgenstrahlen-durchlässigen Träger fixiert und das Bild bzw. Muster in einer
Guinier-deWolff-Kamera durch 6-stündiges Belichten mit einer CuKα₁-Strahlung
photographiert. Der gemessene durchschnittliche Wert der Röntgenstrahl-
Wellenlänge, der für die Berechnungen verwendet worden war, war 1,54050 Å.
Das Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild der Form A von Morphin-6-
glucuronid, ausgedrückt als "d"-Abstände und relative, beobachtete
Intensitäten (Iobs) ist, wie folgt (s = stark, m = mittel, w = schwach, v = sehr, d =
diffus):
Im Gegensatz zum oben angegebenen Pulverbeugungsbild der Form A, besitzt
das Ethanol-Solvat von Morphin-6-glucuronid folgendes, unter denselben
Bedingungen fotografierte, Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild:
Die erfindungsgemäße Form A von Morphin-6-glucuronid besitzt gegenüber
den Lösungsmittel-Formen eine verringerte Wasseraufnahme von weniger als
15 Gewichtsprozent, sowie eine verbesserte 6-Monatsstabilität von mehr als
97%.
Die Form A von Morphin-6-glucuronid kann in jeder beliebigen Weise zur
Verabreichung formuliert werden. Die erfindungsgemäße Form A von Morphin-
6-glucuronid wird somit zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die für die
Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Solche Arzneimittel können mit
üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln
konfektioniert werden und sie können erforderlichenfalls auch andere
therapeutisch wertvolle Wirkstoffe enthalten.
Die Form A von Morphin-6-glucuronid kann in Form von Tabletten oder
Kapseln, welche eine Einheitsdosierung der Verbindung zusammen mit
Hilfsstoffen und Verdünnungsmitteln wie Maisstärke, Calciumcarbonat,
Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, Primogel oder
Talkum enthalten, oral appliziert werden. Die Tabletten werden in
herkömmlicher Weise durch Granulieren der Inhaltsstoffe und Pressen, die
Kapseln durch Einfüllen in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe hergestellt.
Eine weitere Applikationsform der Form A von Morphin-6-glucuronid sind
Suppositorien, die Hilfsstoffe, wie Bienenwachsderivate, Polyethylenglykol oder
Polyethylenglykolderivate, Linol- oder Linolensäureester, zusammen mit einer
Einheitsdosierung der Verbindung enthalten und rektal verabreicht werden
können.
Die Form A von Morphin-6-glucuronid kann auch parenteral, beispielsweise
durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion, appliziert werden.
Für die parenterale Applikation kann sie am in Form einer sterilen wäßrigen
Lösung verwendet, welche andere gelöste Stoffe, wie tonische Mittel, Mittel zur
Einstellung des pH-Wertes, Konservierungsmittel und Stabilisatoren enthalten
kann. Die Verbindung kann destilliertem Wasser zugesetzt werden und der
pH-Wert kann unter Verwendung von beispielsweise Zitronensäure, Milchsäure
oder Salzsäure auf 3 bis 6 eingestellt werden. Ausreichend gelöste Stoffe, wie
Dextrose oder Salzlösung, können zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch
einzustellen. Außerdem können Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoate,
und Stabilisatoren, wie EDTA, zugesetzt werden um eine ausreichende
Haltbarkeit und Stabilität der Lösung sicherzustellen. Die so erhaltene Lösung
kann dann sterilisiert werden und in sterile Glasampullen geeigneter Größe, so
daß sie das gewünschte Lösungsvolumen enthalten, gefüllt werden. Die Form
A von Morphin-6-glucuronid kann auch durch Infusion einer wie oben
beschriebenen parenteralen Formulierung appliziert werden.
Ferner kann die erfindungsgemäße Form A von Morphin-6-glucuronid für
parenterale Application auch in Form einer Lösung eines Lyophilisats
eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Form A von Morphin-6-glucuronid kann auch in Form
einer öligen Zubereitung, einer gepufferten oder ungepufferten Emulsion, eines
Gels oder einer Creme mittels eines transdermalen Pflasters appliziert werden.
Für die orale Applikation beim Menschen wird angenommen, daß der tägliche
Dosierungswert im Bereich von 0,001 bis 100 mg pro Tag für einen typischen
erwachsenen Patienten von 70 kg liegt. Daher können Tabletten oder Kapseln
üblicherweise 0,0003 bis 30 mg an aktiver Verbindung, beispielsweise 0,01 bis
5 mg, für die orale Applikation bis zu dreimal am Tag enthalten. Bei
parenteraler Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,001 bis 100 mg
pro 70 kg und Tag, zum Beispiel etwa 0,5 mg, liegen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der
Form A von Morphin-6-glucuronid.
Die Form A von Morphin-6-glucuronid kann durch Kristallisation unter
kontrollierten Bedingungen hergestellt werden. Es kann dabei sowohl von
solvatfreiem Morphin-6-glucuronid, als auch von einem beliebigen Morphin-6-
glucuronid-Solvat ausgegangen werden.
Zum Umkristallisieren wird Morphin-6-glucuronid in der 2-10-fachen Menge
Wasser unter Erwärmen und Rühren gelöst. Wird von Morphin-6-glucuronid-
Solvat ausgegangen, kann gegebenenfalls zum Rückfluß erhitzt werden, um
Lösungsmittelreste abzudestillieren. Die so gefertigte Lösung kann zur
vollständigen Abtrennung von unlöslichen Bestandteilen filtriert werden, zum
Beispiel über ein Glasfilter oder ein Membranfilter.
Die Korngröße der Kristalle kann über die Wahl der Abkühlrate und der
Rührgeschwindigkeit gesteuert werden.
Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, Impfkristalle der gewünschten Form zu
der Kristallisationslösung zuzusetzen. Die Kristallisation erfolgt durch Abkühlen
einer Lösung von beispielsweise 40-80°C auf etwa 0-30°C während eines
längeren Zeitraumes, beispielsweise 15-360 Minuten. Die dabei erhaltene
Form A von Morphin-6-glucuronid kann durch Zentrifugation oder Filtration
isoliert und mit Wasser nachgewaschen werden.
1,12 kg Morphin-6-glucuronid werden in 4000 ml Wasser unter Erwärmen
gelöst und 5-10 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird
filtriert und das Filter mit 500 ml Wasser nachgewaschen. Die Lösung wird über
einen Zeitraum von 50 Minuten auf 4°C abgekühlt und 8 Stunden bei 4°C
gehalten. Das erhaltene Kristallisat wird abfiltriert, dreimal mit insgesamt
700 ml eiskaltem Wasser gewaschen und 4-10 Stunden bei 75°C unter
vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form A von Morphin-6-glucuronid
(0.92 kg kristallines Pulver) erhalten wird.
Fp: 243-246 (Zersetzung).
Fp: 243-246 (Zersetzung).
1,17 kg Morphin-6-glucuronid werden in 5800 ml Wasser in der Siedehitze
gelöst, filtriert und mit 7600 ml heißem (70°C) Ethanol versetzt, wobei sehr
schnell Kristallisation einsetzt. Innerhalb von 30 Minuten wird auf
Raumtemperatur gekühlt und 2 Stunden bei Raumtemperatur, sowie 20
Stunden bei 4°C gehalten. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, dreimal mit
insgesamt 2200 ml Ethanol/Wasser-Gemisch (4 : 3) und 1000 ml Ethanol
gewaschen und 3 Stunden unter vermindertem Druck getrocknet.
Ausbeute: 1,05 kg kristallines Pulver
Fp: 250-252°C (Zersetzung).
Ausbeute: 1,05 kg kristallines Pulver
Fp: 250-252°C (Zersetzung).
Unterschiedliche Proben der neuen Kristallform und der bekannten Solvafform
(Ethanol) gleicher Qualität werden bei einer Temperatur von 25°C und einer
relativen Luftfeuchte von 60% in Polyethylen-Flaschen gelagert.
Die Gehaltsbestimmungen wurden mittels HPLC durchgeführt.
Die Proben wurden bei konstanter Luftfeuchte bis zur Gewichtskonstanz
gelagert. Die Angaben sind in Gewichtsprozent Wasser angegeben und um
den Wassergehalt der eingesetzten Form korrigiert.
Claims (6)
1. Eine neue Kristallform von Morphin-6-glucuronid, bezeichnet als Form A,
charakterisiert durch ihr Infrarotspektrum als Kaliumbromidpreßling mit den
folgenden Hauptpeaks:
3400
2920
2880
2845
1610
1505
1470
1420
1400
1260
1155
1105
1060
1020
985
935
870
840
790
760
660
640
525 cm-1. und/oder durch ihr Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild, ausgedrückt als "d"- Abstände und relative Intensitäten I:
3400
2920
2880
2845
1610
1505
1470
1420
1400
1260
1155
1105
1060
1020
985
935
870
840
790
760
660
640
525 cm-1. und/oder durch ihr Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild, ausgedrückt als "d"- Abstände und relative Intensitäten I:
2. Verfahren zur Herstellung der neuen Form A von Morphin-6-glucuronid nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Morphin-6-glucuronid auf definierte
Weise aus Wasser kristallisiert wird, indem es durch Erwärmen gelöst und die
Form A durch Abkühlen auskristallisiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 4, zur Herstellung der neuen Form A von Morphin-
6-glucuronid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Morphin-6-
glucuronid in der 2-10-fachen Menge Wasser bei einer Temperatur von
40-100°C gelöst wird und anschließend die Form A durch Kühlen auf 0-30°C
über einen Zeitraum von 15-360 min auskristallisiert.
4. Form A von Morphin-6-glucuronid nach Anspruch 1, hergestellt durch ein
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3.
5. Form A von Morphin-6-glucuronid nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie bei relativen Luftfeuchten von 10-90% weniger als
15% Wasser aufnimmt.
6. Form A von Morphin-6-glucuronid nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß bei einer Temperatur von 25°C und einer relativen
Luftfeuchte von 60% die 6-Monatsstabilität mindestens 97% beträgt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1995141921 DE19541921A1 (de) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | Neue Kristallform von Morphin-6-glucuronid |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1995141921 DE19541921A1 (de) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | Neue Kristallform von Morphin-6-glucuronid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19541921A1 true DE19541921A1 (de) | 1997-05-15 |
Family
ID=7777114
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1995141921 Withdrawn DE19541921A1 (de) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | Neue Kristallform von Morphin-6-glucuronid |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19541921A1 (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106554377A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 吗啡衍生物晶型iii及其制备方法和用途 |
CN106554357A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 吗啡衍生物晶型i及其制备方法和用途 |
CN106554376A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 吗啡衍生物晶型ii及其制备方法和用途 |
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WO1993003051A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-18 | Salford Ultrafine Chemicals And Research Limited | A process for making morphine-6-glucuronide or substituted morphine-6-glucuronide |
WO1993005057A1 (fr) * | 1991-09-04 | 1993-03-18 | Irepa (Institut Regional De Promotion De La Recherche Appliquee) | Procede de synthese de glucuronides d'epoxy-4,5 morphinanes |
-
1995
- 1995-11-10 DE DE1995141921 patent/DE19541921A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
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