AT403162B - Neue kristallform von morphin-6-glucuronid - Google Patents
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Description
AT 403 162 B
Die Erfindung betrifft eine neue Kristallform von Morphin-6-glucuronid (M6G), genannt Form A, deren Verwendung, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
Morphin-6-glucuronid, ein Metabolit von Morphin, besitzt starke analgetische Wirkung.
Die Herstellung von Morphin-6-glucuronid wurde bereits von H. Yoshimura et al. (Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 2114-2119 und Tetrahedron Letters 1968, 4, 483-486), P.-A. Carrupt et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 1272-1275) und C. Lacy et al. (Tetrahedron Letters 1995, 36, 22, 3949-3950) mittels Königs-Knorr Synthese beschrieben. F. Scheinmann et al. (EP 597915) beschreibt die Herstellung mittels der Imidat-Methode (vergleiche Fischer et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 4988), was zu einer geringeren Kontamination mit Schwermetallen führen soll. A. Mertz et al. (WO 93/05057) beschreibt die Synthese von Morphinglucuroniden aus Morphin und geschützten, halogenierten Glucuronsäureestern unter nachfolgender Hydrolyse mit Alkalimetallsalzen. Weiters wurde Morphin-6-glucuronid durch selektive enzymkatalysierte Hydrolyse von Morphin-3,6-diglucu-ronid hergestellt (R.T. Brown et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 1117-1120).
Die dabei beschriebenen Methoden zur Reinigung und vollständigen Abtrennung von anorganischen Verunreinigungen sind Säulenchromatographie (C. Lacy et al.) und Umkristallisation aus Alko-hol/Wassergemischen (H. Yoshimura el al., P.-A. Carrupt et al.).
Durch die oben genannten Herstellungsmethoden wird Morphin-6-glucuronid in Form von kristallinen Verbindungen erhalten, die stabile Solvate mit den bei der Reinigung verwendeten Lösungsmitteln (Methanol, Ethanol, Dioxan oder Acetonitril) bilden. Da die beschriebenen Umkristallisationen eher einem Fällungsprozeß entsprechen (durch die Zugabe von Alkohol wird die Polarität der wäßrigen Lösung gesenkt und führt zur Kristallisation), erfolgt die Abtrennung von anorganischen Salzen nur beschränkt, da diese ebenso auskristallisieren.
Die so erhaltenen Lösungsmittel-Formen sind sehr hygroskopisch und nehmen bis zu 20% Wasser auf. Die Solvate sind aber auch aufgrund des hohen Restlösungsmittelgehaltes - bis zu einigen Gewichtsprozent -nicht für eine pharmazeutische Verwendung geeignet, im besonderen wenn es sich um toxische Lösungsmittel wie Methanol, Dioxan oder Acetonitril handelt.
Es besteht daher die Notwendigkeit, Morphin-6-glucuronid in lösungsmittelfreier, kristalliner Form herzustellen. Diese lösungsmittelfreie Form von Morphin-6-glucuronid soll den Lösungsmittel-Fomen in Reinheit, Stabilität und physikalisch-chemischen Eigenschaften überlegen sein. Des weiteren muß das Herstellungsverfahren für Morphin-6-glucuronid auch in technischem Maßstab durchführbar sein. Insbesondere soll als Lösungsmittel Wasser verwendet werden.
Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß Morphin-6-glucuronid in einer neuen kristallinen Form hergestellt werden kann, die verbesserte Eigenschaften aufweist, wobei das Herstellungsverfahren den oben beschriebenen Anforderungen entspricht. Erfindungsgemäß wird daher Morphin-6-glucuronid in einer neuen Kristallform, die als Form A bezeichnet wird, hergestellt.
Es hat sich gezeigt, daß, trotz der hervorragenden Löslichkeit in Wasser, Morphin-6-glucuronid unter definierten Bedingungen aus Wasser kristallisiert werden kann. Die dabei hergestellte Form A weist, verglichen mit lösungsmittelhaltigen Formen, geringere Schwermetallrückstände und organische Verunreinigungen, wie Lösungsmittelreste und verwandte organische Substanzen, auf, besitzt eine höhere Stabilität und ist durch geringere Hygroskopizität und Wasseraufnahme besser handhabbar.
Die neue Form A von Morphin-6-glucuronid kann durch ihr Infrarotspektrum und durch ihr Röntgen-strahlen-Pulverbeugungsbild charakterisiert werden, wie nachstehend erläutert wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine neue Kristallform von Morphin-6-glucuronid, bezeichnet als Form A, mit einem Infrarotspektrum als Kaliumbromidpreßling mit den folgenden Hauptpeaks: 2
AT 403 162 B 3400 1060 2920 1020 2880 985 2845 935 1610 870 1505 840 1470 790 1420 760 1400 660 1260 640 1155 1105 525 cm-1.
Das Infrarotspektrum dieser Form A, die nach Beispiel t erhalten wird, ist in Zeichnung 1 dargestellt, wobei die Abszisse die Wellenzahl (cm-1) und die Ordinate die Durchlässigkeit zeigt.
Das Röntgenstrahlen-Fulverbeugungsbild der Form A von Morphin-6-glucuronid kann erhalten werden, indem man das Material auf einem Röntgenstrahlen-durchlässigen Träger fixiert und das Bild bzw. Muster in einer Guinier-deWolff-Kamera durch 6-stündiges Belichten mit einer CuK^-Strahlung photographiert. Der gemessene durchschnittliche Wert der RöntgenstrahlWellenlänge, der für die Berechnungen verwendet worden war, war 1,54050 Ä.
Das Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild der Form A von Morphin-6-glucuronid, ausgedrückt als "d"-Abstände und relative, beobachtete Intensitäten (l0bs) ist, wie folgt (s = stark, m = mittel, w = schwach, v = sehr, d = diffus): d (Ä) (10_1 nm) Jobs d (Ä) (10'1 nm) lobs 10,518421 m 3,507856 w 9,555722 m 3,473911 VW 9,347691 m 3,300012 m 9,020460 w 3,270051 w 8,003157 w 3,143124 VW 6,898302 VS 3,113572 m 6,678446 w 2,966280 m 6,554282 md 2,835742 s 6,309124 VW 2,815796 wd 6,072258 w 2,779654 md 5,813260 VS 2,701992 w 5,450617 w 2,688437 w 5,320214 VW 2,652100 wd 5,195968 w 2,572548 s 5,064255 md 2,533824 sd 4,957970 m 2,518047 vwd 4,871266 m 2,500930 vwd 4,741054 md 2,482534 s 4,513697 VW 2,437035 w 4,404392 VW 2,249553 VS 4,307431 w 2,219137 m 4,267524 VW 2,182040 w 4,203408 w 2,106317 md 3,975454 w 2,060768 m 3,906257 md 1,931605 VW 3,822676 VW 1,908806 VW 3,782239 VW 1,749272 md 3,652414 3,572967 s VW 1,703910 md 3
AT 403 162 B
Im Gegensatz zum oben angegebenen Pulverbeugungsbild der Form A, besitzt das Ethanol-Solvat von Morphin-6-glucuronid folgendes, unter denselben Bedingungen fotografierte, Röntgenstrahlen-Pulverbeu-gungsbild: d (Ä) (10 1 nm) lobs d (Ä) (10-1 nm) lobs 9.923882 w 3.275457 st 8.224315 VW. 3.113572 VW 8.036401 VW 3.082198 m 7.754598 w 3.005415 w 7.463098 s 2.964076 VW 6.855597 m 2.957483 VW 6.724779 VW 2.923898 w 6.554282 m 2.871365 wd 6.366053 m 2.799069 w 6.278502 m 2.769095 wd 6.154070 w 2.696553 m 5.942185 m 2.649482 m 5.883685 s 2.642526 VW 5.273371 VW 2.572548 m 5.107402 w 2.540193 w 5.034813 st 2.523546 VW 4.923538 wd 2.506350 VW 4.656244 w 2.496304 VW 4.561106 VW 2.464420 m 4.457094 VW 2.424666 w 4.377289 W 2.403870 w 4.338464 w 2.373720 wd 4.246699 w 2.321682 VW 4.154390 w 2.313134 VW 4.074522 m 2.049584 w 4.014076 s 2.026620 W 3.969425 W 2.006617 w 3.927739 m 2.000363 w 3.888859 w 1.946386 w 3.839474 m 1.941431 VW 3.762347 VW 1.914450 VW 3.723197 VW 1.907941 VW 3.674558 m 1.889124 VW 3.602342 m 1.879031 VW 3.572967 VW 1.843418 w 3.421275 s 1.827933 w 3.405068 VW 1.809265 w 3.330542 w
Die erfindungsgemäße Form A von Morphin-6-glucuronid besitzt gegenüber den Lösungsmittel-Formen eine verringerte Wasseraufnahme von weniger als 15 Gewichtsprozent, sowie eine verbesserte 6-Monatssta-bilität von mehr als 97%.
Die Form A von Morphin-6-glucuronid kann in jeder beliebigen Weise zur Verabreichung formuliert werden. Die erfindungsgemäße Form A von Morphin-6-glucuronid wird somit zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die für die Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Solche Arzneimittel können mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln konfektioniert werden und sie können erforderlichenfalls auch andere therapeutisch wertvolle Wirkstoffe enthalten.
Die Form A von Morphin-6-glucuronid kann in Form von Tabletten oder Kapseln, welche eine Einheitsdosierung der Verbindung zusammen mit Hilfsstoffen und Verdünnungsmitteln wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, Primogel oder Talkum enthalten, oral appliziert werden. Die Tabletten werden in herkömmlicher Weise durch Granulieren der Inhaltsstoffe und Pressen, die Kapseln durch Einfüllen in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe hergestellt. 4
AT 403 162 B
Eine weitere Applikationsform der Form A von Morphin-6-glucuronid sind Suppositorien, die Hilfsstoffe, wie Bienenwachsderivate, Polyethylenglykol oder Polyethylenglykolderivate, Linol- oder Linolensäureester, zusammen mit einer Einheitsdosierung der Verbindung enthalten und rektal verabreicht werden, können.
Die Form A von Morphin-6-glucuronid kann auch parenteral, beispielsweise durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion, appliziert werden. Für die parenterale Applikation kann sie am in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, welche andere gelöste Stoffe, wie tonische Mittel, Mittel 2ur Einstellung des pH-Wertes, Konservierungsmittel und Stabilisatoren enthalten kann. Die Verbindung kann destilliertem Wasser zugesetzt werden und der pH-Wert kann unter Verwendung von beispielsweise Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure auf 3 bis 6 eingestellt werden. Ausreichend gelöste Stoffe, wie Dextrose oder Salzlösung, können zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch einzustellen. Außerdem können Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoate, und Stabilisatoren, wie EDTA, zugesetzt werden um eine ausreichende Haltbarkeit und Stabilität der Lösung sicherzustellen. Die so erhaltene Lösung kann dann sterilisiert werden und in sterile Glasampullen geeigneter Größe, so daß sie das gewünschte Lösungsvolumen enthalten, gefüllt werden. Die Form A von Morphin-6-glucuronid kann auch durch Infusion einer wie oben beschriebenen parenteralen Formulierung appliziert werden.
Ferner kann die erfindungsgemäße Form A von Morphin-6-glucuronid für parenterale Application auch in Form einer Lösung eines Lyophilisats eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Form A von Morphin-6-glucuronid kann auch in Form einer öligen Zubereitung, einer gepufferten oder ungepufferten Emulsion, eines Gels oder einer Creme mittels eines transdermalen Pflasters appliziert werden. Für die orale Applikation beim Menschen wird angenommen, daß der tägliche Dosierungswert im Bereich von 0,001 bis 100 mg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten von 70 kg liegt. Daher können Tabletten oder Kapseln üblicherweise 0,0003 bis 30 mg an aktiver Verbindung, beispielsweise 0,01 bis 5 mg, für die orale Applikation bis zu dreimal am Tag enthalten. Bei parenteraler Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,001 bis 100 mg pro 70 kg und Tag, zum Beispiel etwa 0,5 mg, liegen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Form A von Morphin-6-glucuronid.
Die Form A von Morphin-6-glucuronid kann durch Kristallisation unter kontrollierten Bedingungen hergestellt werden. Es kann dabei sowohl von solvatfreiem Morphin-6-glucuronid, als auch von einem beliebigen Morphin-6-glucuronid-Solvat ausgegangen werden.
Zum Umkristallisieren wird Morphin-6-glucuronid in der 2-10-fachen Menge Wasser unter Erwärmen und Rühren gelöst. Wird von Morphin-6-glucuronid-Solvat ausgegangen, kann gegebenenfalls zum Rückfluß erhitzt werden, um Lösungsmittelreste abzudestillieren. Die so gefertigte Lösung kann zur vollständigen Abtrennung von unlöslichen Bestandteilen filtriert werden, zum Beispiel über ein Glasfilter oder ein Membranfilter.
Die Korngröße der Kristalle kann über die Wahl der Abkühlrate und der Rührgeschwindigkeit gesteuert werden.
Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, Impfkristalle der gewünschten Form zu der Kristallisationslösung zuzusetzen. Die Kristallisation erfolgt durch Abkühlen einer Lösung von beispielsweise 40-80‘C auf etwa 0-30 *C während eines längeren Zeitraumes, beispielsweise 15-360 Minuten. Die dabei erhaltene Form A von Morphin-6-glucuronid kann durch Zentrifugation oder Filtration isoliert und mit Wasser nachgewaschen werden.
Beispiele:
Beispiel 1:
Herstellung der Form A aus Morphin-6-glucuronid-Solvat 1,12 kg Morphin-6-glucuronid werden in 4000 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und 5-10 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird filtriert und das Filter mit 500 ml Wasser nachgewaschen. Die Lösung wird über einen Zeitraum von 50 Minuten auf 4*C abgekühlt und 8 Stunden bei 4*C gehalten. Das erhaltene Kristallisat wird abfiltriert, dreimal mit insgesamt 700 ml eiskaltem Wasser gewaschen und 4-10 Stunden bei 75’C unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form A von Morphin-6-glucuronid (0.92 kg kristallines Pulver) erhalten wird.
Fp: 243-246 (Zersetzung) 5
Claims (6)
- AT 403 162 B Beispiel
- 2: Herstellung einer Solvat-Form von Morphin-6-glucuronid 1,17 kg Morphin-6-glucuronid werden in 5800 ml Wasser in der Siedehitze gelöst, filtriert und mit 7600 ml heißem (70 * C) Ethanol versetzt, wobei sehr schnell Kristallisation einsetzt. Innerhalb von 30 Minuten wird auf Raumtemperatur gekühlt und 2 Stunden bei Raumtemperatur, sowie 20 Stunden bei 4*C gehalten. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, dreimal mit insgesamt 2200 ml Ethanol/Wasser-Gemisch (4:3) und 1000 ml Ethanol gewaschen und
- 3 Stunden unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 1,05 kg kristallines Pulver Fp: 250-252 * C (Zersetzung) Beispiel 3: Stabilität: Unterschiedliche Proben der neuen Kristalform und der bekannten Solvatform (Ethanol) gleicher Qualität werden bei einer Temperatur von 25 "C und einer relativen Luftfeuchte von 60% in Polyethylen-Flaschen gelagert. Die Gehaltsbestimmungen wurden mittels HPLC durchgeführt. Start 1 Monat 3 Monate 6 Monate EtOH-Solvat Gehalt 98,9% 97,0% 95,4% 89,7% Form A Gehalt 99,5% 99,1 % 99,2% 99,3% Beispiel 4: Hygroskopizität: Die Proben wurden bei konstanter Luftfeuchte bis zur Gewichtskonstanz gelagert. Die Angaben sind in Gewichtsprozent Wasser angegeben und um den Wassergehalt der eingesetzten Form korrigiert. rel. Feuchte 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% EtOH-Solvat Form A 11,4% 7% 12,1% 7,3% 16,0% 7,6% 17,0% 8,0% 17,2% 7,9% 17,5% 8.1% 17,7% 9,1% 17,8% 11,8% 17,7% 12,5% Patentansprüche 1. Eine neue Kristallform von Morphin-6-glucuronid, bezeichnet als Form A, charakterisiert durch ihr infrarotspektrum als Kaliumbromidpreßling mit den folgenden Hauptpeaks: 6 AT 403 162 B 3400 1060 2920 1020 2880 985 2845 935 1610 870 1505 840 1470 790 1420 760 1400 660 1260 640 1155 1105 525 cm"1. und/oder durch ihr Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild, ausgedrückt als "d"-Abstände und relative Intensitäten I: d (Ä)(10_1 nm) I d (Ä) (10'1 nm) I 10,518421 m 3,507856 w 9,555722 m 3,473911 VW 9,347691 m 3,300012 m 9,020460 w 3,270051 w 8,003157 w 3,143124 VW 6,898302 VS 3,113572 m 6,678446 w 2,966280 m 6,554282 md 2,835742 s 6,309124 VW 2,815796 wd 6,072258 w 2,779654 md 5,813260 VS 2,701992 w 5,450617 w 2,688437 w 5,320214 VW 2,652100 wd 5,195968 w 2,572548 S 5,064255 md 2,533824 sd 4,957970 m 2,518047 vwd 4,871266 m 2.500930 vwd 4,741054 md 2,482534 s 4,513697 VW 2,437035 w 4,404392 VW 2,249553 vs 4,307431 w 2,219137 m 4,267524 VW 2,182040 w 4,203408 w 2,106317 md 3,975454 w 2,060768 m 3,906257 md 1,931605 VW 3,822676 VW 1,908806 VW 3,782239 VW 1,749272 md 3,652414 s 1,703910 md 3,572967 VW Verfahren zur Herstellung der neuen Form A von Morphin-6-glucuronid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Morphin-6-glucuronid aus Wasser kristallisiert wird, indem es durch Erwärmen gelöst und die Form A durch Abkühlen auskristallisiert wird. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung der neuen Form A von Morphin-6-glucuronid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Morphin-6-glucuronid in der 2-10-fachen Menge Wasser bei einer Temperatur von 40-100 *C gelöst wird und anschließend die Form A durch Kühlen auf 0-30 * C über einen Zeitraum von 15-360 min auskristallisiert. 7 AT 403 162 B
- 4. Form A von Morphin-6-glucuronid nach Anspruch 1, hergestellt durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3.
- 5. Form A von Morphin-6-glucuronid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie bei relativen s Luftfeuchten von 10-90% weniger als 15% Wasser aufnimmt.
- 6. Form A von Morphin-6-glucuronid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei einer Temperatur von 25 · C und einer relativen Luftfeuchte von 60% die 6-Monatsstabilität mindestens 97% beträgt. io Hiezu 1 Blatt Zeichnungen 75 20 25 30 35 40 45 50 8 55
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