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Diese
Erfindung bezieht sich auf neue Formen von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3b][1,5]benzodiazepin
(Formel A), auch als Olanzapin bekannt. Spezieller stellt die Erfindung
neue Formen von solvatfreiem Olanzapin, Verfahren zur Herstellung
der neuen Formen von Olanzapin und die neuen Formen von Olanzapin
enthaltende pharmazeutische Formulierungen bereit.
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Wie
in der US-Patentschrift Nr. 5,736,541 (hierin nachstehend "die '541-Patentschrift") ergibt die Synthese
von Olanzapin gemäß den in
der US-Patentschrift Nr. 5,229,382 beschriebenen Verfahren ein metastabiles
matt gefärbtes
Produkt, das in der '541-Patentschrift als "Form I" bezeichnet wird.
Die '541-Patentschrift wird
hierin durch Bezug in ihrer Gesamtheit einbezogen. Die '541-Patentschrift
beschreibt und beansprucht eine stabilere polymorphe Form von Olanzapin,
als "Form II" bezeichnet, ein
Verfahren zum Herstellen von Olanzapin der "Form II" und pharmazeutische Zusammensetzungen,
die Olanzapin der "Form
II" enthalten. Olanzapin
der "Form I" und der "Form II" sind in der '541-Patentschrift
durch Pulverröntgenbeugung
gekennzeichnet. Die Gitterebenenabstände (d-Abstände) und typische relative
Intensitäten
(I/I1) sind angegeben.
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Die
US-Patentschrift Nr. 5,703,232 (hierin nachstehend "die '232-Patentschrift") beansprucht niedere Alkoholsolvate
von Olanzapin, das in der '232-Patentschrift
als "Form I" bezeichnet ist,
und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die polymorphe Form, die in
der '232-Patentschrift
als "Form I" bezeichnet wird,
hat den gleichen charakteristischen Gitterebenenabstand durch Röntgenbeugung
wie die "Form II" der '541-Patentschrift
und sollte daher als die gleiche polymorphe Form betrachtet werden.
In ähnlicher
Weise hat die in der '232-Patentschrift
als "Form II" bezeichnete polymorphe
Form den gleichen charakteristischen Gitterebenenabstand durch Röntgenbeugung
wie die in der '541-Patentschrift als "Form I" bezeichnete polymorphe
Form und sollte daher als die gleiche polymorphe Form betrachtet
werden. Wie hierin nachstehend verwendet, beziehen sich die Ausdrücke "Form I" und "Form II" auf die in der '541-Patentschrift
als "Form I" und "Form II" bezeichneten Olanzapinprodukte
mit den in Tabelle 1 gezeigten Gitterebenenabständen und den typischen relativen
Intensitäten.
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Die
vorliegende Erfindung befriedigt ein Bedürfnis für zusätzliche stabile wasserfreie
und solvatfreie polymorphe Formen von Olanzapin, die bei der Herstellung
von pharmazeutischen Formulierungen verwendbar sind.
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Demgemäß stellt
die vorliegende Erfindung polymorphe Formen von Olanzapin der Form
III, der Form IV und der Form V bereit, wie in den Patentansprüchen definiert.
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Die
vorliegende Erfindung stellt neue polymorphe Formen von als "Form III", "Form IV" und "Form V" bezeichnete polymorphe
Formen von 2-Methyl-4-[4-methyl-1-piperazinyl]-10H-thieno[2,3b][1,5]benzodiazepin (Olanzapin),
Verfahren zur Herstellung der neuen polymorphen Formen von Olanzapin
und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen bereit.
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Die
Erfindung stellt neue im Wesentlichen reine polymorphe Formen von
Olanzapin in hoher Ausbeute her. Die Erfindung unterscheidet sich
weiter vom Stand der Technik dadurch, dass sie nur wässrige Lösemittel zum
Herstellen der stabilen polymorphen Formen erfordert. Die Erfindung
ergibt auch einen Vorteil gegenüber dem
Stand der Technik durch Isolieren der neuen polymorphen Formen von
Olanzapin in einem lösemittelfreien
Medium, wodurch Olanzapin frei von Solvaten und mit einem vernachlässigbaren
Lösemittelgehalt
hergestellt wird.
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Die
Erfindung stellt drei neue solvatfreie Formen von Olanzapin bereit,
die als Form III, Form IV und Form V bezeichnet werden. Die neuen
Formen von Olanzapin sind durch ihre besonderen Röntgenbeugungsbilder
und Infrarotspektren gekennzeichnet.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen einer polymorphen Form
von Olanzapin, wie in den Patentansprüchen definiert, bereitgestellt,
welches Verfahren umfasst das Auflösen einer anfänglichen
polymorphen Form von Olanzapin in wässriger saurer Lösung, worin
die wässrige
saure Lösung
eine organische oder anorganische Säure umfasst, und das Ausfällen einer
anderen polymorphen Form von Olanzapin durch Neutralisation, worin
die Neutralisation durch die Zugabe einer wässrigen oder alkoholischen
Lösung
einer Base durchgeführt
wird.
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Das
Verfahren zum Herstellen der neuen Formen von Olanzapin umfasst
zuerst das Auflösen
von Olanzapin in einer wässrigen
organischen oder anorganischen Säure,
die z.B. Essigsäure,
Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Citronensäure, Fumarsäure oder
Maleinsäure
sein kann und bevorzugt Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder
Essigsäure
ist. Die neue Form von Olanzapin wird dann unter Verwendung einer
wässrigen
oder alkalischen Lösung
von Alkali ausgefällt,
das z.B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Ammoniak sein kann.
Das alkoholische Lösemittel
kann jeder ein-, zwei- oder mehrwertige Alkohol sein, bevorzugt
Methanol. Das erhaltene Olanzapin enthält typischerweise weniger als
5 % andere Formen von Olanzapin und weniger als 1 % andere Verunreinigungen.
Die erwünschte
Form von Olanzapin kann erhalten werden durch Variieren der Säure oder
ihrer Konzentration und der Temperatur und des pH der Ausfällung. Die
bei der Herstellung der neuen Formen von Olanzapin verwendete Säurelösung kann
zwischen etwa 5 % und etwa 50 % Säure enthalten. Olanzapin wird
bevorzugt bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C, bevorzugter
zwischen etwa 0°C
und etwa 35°C
und am bevorzugtesten zwischen etwa 10°C und etwa 30°C ausgefällt. Der
End-pH der Lösung
nach der Ausfällung
liegt bevorzugt zwischen etwa 6 bis etwa 12 und bevorzugter zwischen
etwa 8 und etwa 11.
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Die
Erfindung stellt auch pharmazeutische Formulierungen bereit, die
als aktiven Bestandteil wenigstens eine der neuen Formen von Olanzapin
gemäß der Erfindung
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten. Die Erfindung
stellt weiter ein Verfahren zur Behandlung eines psychotischen Zustandes,
eines schwachen Angstzustandes oder gastrointestinaler Zustände durch
Verabreichen einer wirksamen Menge von wenigstens einem Olanzapin
der Form III, der Form IV oder der Form V oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes davon an einen Patienten bereit.
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Die
vorstehenden Aufgaben und Vorteile der Erfindung sind erläuternd und
nicht erschöpfend
für diejenigen,
die durch die Erfindung erzielt werden können, und die hierin vorgelegten
Beispiele sind nicht beschränkend.
Daher werden diese und andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung
aus der Beschreibung hierin ersichtlich, sowohl als hierin verkörpert als
auch modifiziert im Hinblick auf sämtliche Variationen, die für den Fachmann
ersichtlich sind.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Ausführungsformen
der Erfindung werden im Einzelnen mittels der beigefügten Figuren
erläutert:
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1 ist
ein FT-IR-Spektrum von Olanzapin der Form III.
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2 ist
ein FT-IR-Spektrum von Olanzapin der Form IV.
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3 ist
ein FT-IR-Spektrum von Olanzapin der Form V.
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4 ist
das für
Olanzapin der Form III erhaltene Röntgenbeugungsbild.
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5 ist
das für
Olanzapin der Form IV erhaltene Röntgenbeugungsbild.
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5 ist
das für
Olanzapin der Form V erhaltene Röntgenbeugungsbild.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Das
Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht in dem Auflösen von
Olanzapin in wässriger
Säure und
dem Ausfällen
von Olanzapin aus der erhaltenen Salzlösung unter Verwendung einer
wässrigen
oder alkoholischen Lösung
von Alkali. Alkoholische Lösungen
umfassen jeden ein-, zwei- oder mehrwertigen Alkohol. Eine methanolische
Lösung
ist besonders bevorzugt. Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Säuren können jede
geeignete organische oder anorganische Säure sein, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Citronensäure, Fumarsäure und
Maleinsäure.
Andere Säuren
umfassen Oxalsäure,
Milchsäure,
Methansulfonsäure
und Bromwasserstoffsäure.
Bevorzugte Säuren
sind Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Essigsäure
und Ameisensäure.
Die Konzentration der Säure
kann im Bereich von 5 % bis 50 % liegen.
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Als
Ausgangsmaterial kann in der Erfindung entweder Olanzapin der Form
I oder der Form II verwendet werden. Das bevorzugte Olanzapin, das
zur Herstellung der neuen polymorphen Formen der Erfindung verwendet
wird, ist Olanzapin der Form I, erhalten durch das Verfahren, das
in der US-Patentschrift Nr. 5,229,382 beschrieben ist, welche hierin
durch Bezug in ihrer Gesamtheit eingeschlossen ist.
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Olanzapin
der Form I oder der Form II wird mit der ausgewählten Säure vermischt und bei einer
geeigneten Temperatur gerührt,
bis es vollständig
aufgelöst
ist. Die Lösung
wird dann unter Verwendung einer Base neutralisiert, ausgewählt aus
z.B. wässrigem
oder alkoholischem Natriumhydroxid, wässrigem oder alkoholischem
Kaliumhydroxid oder wässrigem
Ammoniak. Andere Basen umfassen organische Basen, wie wässriges
Monomethylamin, wässriges
Dimethylamin und Pyridin. Natrium- und Kaliumcarbonate und -bicarbonate
können
ebenfalls verwendet werden, obwohl sie allgemein aufgrund der Efferveszenz
während
der Neutralisation nicht bevorzugt sind. Das Alkohollösemittel
kann jeder ein-, zwei- oder mehrwertige Alkohol sein. Methanol ist
ein bevorzugtes alkoholisches Lösemittel
wie auch Ethanol und Isopropanol.
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Der
Ausdruck "Neutralisation" ist in seiner breitesten
Bedeutung zu verstehen und bedeutet die Zugabe von Base, um eine
vollständige
Neutralisation der Säure
sicherzustellen.
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Die
Temperatur der Ausfällung
liegt bevorzugt zwischen etwa 0°C
und etwa 100°C,
bevorzugter zwischen etwa 0°C
und etwa 35°C
und am bevorzugtesten zwischen etwa 10°C und etwa 30°C. Während der Ausfällung wird
der pH des Präzipitats
bevorzugt auf zwischen etwa 6 und etwa 12 und bevorzugter zwischen etwa
8 und etwa 11 eingestellt. Die neuen polymorphen Formen der Erfindung
werden in im Wesentlichen reiner Form erhalten. Der Ausdruck "im Wesentlichen rein", wie hierin verwendet,
bedeutet, dass die polymorphen Formen weniger als 5 % andere Formen
von Olanzapin und weniger als 1 % andere Verunreinigungen, Wasser
oder Solvate enthalten.
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Die
neuen polymorphen Formen der Erfindung sind durch Pulverröntgenbeugungsbilder
(XRD-Bilder) gekennzeichnet worden, erhalten unter Verwendung eines
Shimadzu-Röntgenbeugungsgeräts XRD-6000, ausgerüstet mit
einem Breitbereich-Goniometer und unter Verwendung von Kupfer-Kα-Strahlung,
wie in den 4 bis 6 angegeben.
Die Gitterebenenabstände
(in Angström)
und typische relative Intensitäten
(I/I1), die ausreichend sind, um Olanzapin
der Formen III, IV und V gemäß der Erfindung
zu identifizieren, sind in der Tabelle 3 wiedergegeben. Das vollständige Set
von Gitterebenenabständen
und relativen Intensitäten
für Olanzapin
der Formen III, IV und V sind in Tabelle 5 wiedergegeben. Die neuen
polymorphen Formen wurden weiter gekennzeichnet durch Infrarotspektroskopie
(IR-Spektroskopie), erhalten in einer KBr-Scheibe unter Verwendung
eines Shimadzu FT-IR 8201 PC-Systems, wie in den 1 bis 3 wiedergegeben.
Die IR-Absorptionen (in Wellenzahlen, cm–1),
die ausreichend sind, um Olanzapin der Formen III, IV und V zu identifizieren,
sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Das vollständige Set von IR-Absorptionen
für Olanzapin
der Formen III, IV und V sind in Tabelle 4 wiedergegeben.
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Olanzapin
der Form III kann hergestellt werden durch Auflösen von Olanzapin der Form
I oder der Form II in etwa 50 %iger wässriger Essigsäure und
Ausfällen
der Verbindung unter Verwendung von etwa 15 %igem wässrigem
Ammoniak bis zu einem End-pH von etwa B. Alternativ kann Olanzapin
der Form III erhalten werden durch Auflösen von Olanzapin der Form
I oder der Form II in etwa 33 %iger wässriger Essigsäure und Ausfällen der
Verbindung unter Verwendung von etwa 50 %igem wässrigem Natriumhydroxid bis
zu einem pH von etwa 10. Olanzapin der Form III ist durch das Infrarotspektrum
(IR-Spektrum) von 1 und das Röntgenbeugungsbild (XRD) von 4 gekennzeichnet.
Die IR-Absorptionen und XRD-Spitzen, die ausreichend sind, um Olanzapin
der Form III zu identifizieren, sind in den Tabellen 2 und 3 enthalten.
Das vollständige
Set von IR-Absorptionen und XRD-Spitzen für Olanzapin der Form III sind
in den Tabellen 4 und 5 enthalten.
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Olanzapin
der Form IV kann hergestellt werden durch Auflösen von Olanzapin der Form
I oder der Form II in etwa 38 %iger wässriger Ameisensäure und
Ausfällen
der Verbindung unter Verwendung von etwa 10 %igem methanolischem
Natriumhydroxid bis zu einem End-pH von etwa 8. Alternativ kann
Olanzapin der Form IV hergestellt werden durch Auflösen von
Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 43 %iger wässriger
Essigsäure
und Ausfällen
der Verbindung unter Verwendung von etwa 25 %igem Ammoniak bis auf
einen End-pH von etwa 10. Olanzapin der Form IV ist durch das IR-Spektrum
von 2 und durch das XRD von 5 gekennzeichnet.
Die IR-Absorptionen
und XRD-Spitzen, die ausreichend sind, um Olanzapin der Form IV
zu identifizieren, sind in den Tabellen 2 und 3 enthalten. Das vollständige Set
von IR-Absorptionen
und XRD-Spitzen für
Olanzapin der Form IV sind in den Tabellen 4 und 5 wiedergegeben.
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Olanzapin
der Form V kann hergestellt werden durch Auflösen von Olanzapin der Form
I oder der Form II in etwa 10 %iger wässriger Chlorwasserstoffsäure und
Ausfällen
der Verbindung unter Verwendung von etwa 10 %igem wässrigem
Natriumhydroxid bis auf einen End-pH von etwa 8,5. Alternativ kann
Olanzapin der Form V hergestellt werden durch Auflösen von
Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 40 %iger wässriger
Essigsäure
und Ausfällen
der Verbindung unter Verwendung von etwa 50 %igem wässrigem
Natriumhydroxid bis auf einen End-pH von etwa 9. Olanzapin der Form
V kann ebenfalls erhalten werden durch Auflösen von Olanzapin der Form
I oder der Form II in etwa 20 %iger Ameisensäure und Ausfällen der
Verbindung unter Verwendung von etwa 25 %igem wässrigem Ammoniak. Olanzapin
der Form V kann auch hergestellt werden durch Auflösen von
Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 50 %iger Essigsäure und
Ausfällen
der Verbindung unter Verwendung von etwa 25 %igem Ammoniak bis auf
einen End-pH von etwa 9. Olanzapin der Form V ist durch das IR-Spektrum
von 3 und durch das XRD von 6 gekennzeichnet. Die
IR-Absorptionen und XRD-Spitzen,
die ausreichend sind, um Olanzapin der Form V zu identifizieren,
sind in den Tabellen 2 und 3 enthalten. Das vollständige Set
von IR-Absorptionen und XRD-Spitzen für Olanzapin der Form V sind
in den Tabellen 4 und 5 wiedergegeben.
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Die
Verfahren der Erfindung können
sowohl zur Reinigung von Olanzapin als auch zur Herstellung der neuen
polymorphen Formen verwendet werden. So kann z.B. 97 % reines (durch
HPLC) Olanzapin der Form I in etwa 99 % reines Olanzapin der Form
III (HPLC) umgewandelt werden durch Auflösen von Olanzapin in etwa 33
%iger wässriger
Essigsäure
und Ausfällen
von Olanzapin der Form III unter Verwendung von etwa 50 %igem wässrigem
Natriumhydroxid bis auf einen End-pH von etwa 10.
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Es
wurde festgestellt, dass Olanzapin einen breiten Bereich von therapeutischen
Wirkungen hat, insbesondere zur Behandlung von Schizophrenie, schizophrenieformen
Störungen,
Psychose, schwachen Angstzuständen
und funktionellen Darmstörungen.
Die verschiedenartigen Störungen,
die unter Verwendung von Olanzapin behandelt werden können, sind
im Einzelnen in der '541-Patentschrift
in Spalte 4, Zeile 62 bis Spalte 8, Zeile 55 beschrieben.
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Pharmazeutische
Formulierungen gemäß der Erfindung
umfassen Olanzapin der Form III, IV oder V oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil zusammen mit einem
oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Arzneimittelträgern oder
Verdünnungsmitteln.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen gemäß der Erfindung
kann jede herkömmliche
Technik verwendet werden. Beispiele von geeigneten Trägern umfassen
Zucker, Stärken,
Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup,
Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talkum, Magnesiumstearat
oder Mineralöl.
Der aktive Bestandteil kann in einer Formulierung enthalten sein,
die rasche Freisetzung, Langzeitwirkung oder verzögerte Freisetzung
nach Verabreichung an den Patienten ergibt.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen können
zur transdermalen Abgabe, oralen Abgabe oder als Suppositorium formuliert
werden. Formulierungen können
in Form von Kapseln, Tabletten oder Gelen für orale Abgabe oder als Suspension
für transdermale
Abgabe vorliegen. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung können
bevorzugt 0,25 bis 100 mg aktiven Wirkstoff oder bevorzugter 1 bis 30
mg aktiven Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
enthalten.
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Verfahren
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Olanzapin
der Form I, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde erhalten
durch das Verfahren, das in der US-Patentschrift Nr. 5,229,382 beschrieben
ist. IR-Spektren
wurden in einer KBr-Scheibe unter Verwendung eines Shimadzu FT-IR
8201 PC-Systems erhalten. Die für
die drei polymorphen Formen, d.h. die Formen III, IV und V, erhaltenen
IR-Spektren sind in den 1, 2 und 3 gezeigt.
Eine Zusammenfassung von Wellenzahlen, die ausreichend sind, um
Olanzapin der Formen III, IV und V zu iden tifizieren, ist in Tabelle
2 wiedergegeben. Tabelle 4 enthält
eine vollständige
Auflistung von IR-Absorptionen für
Olanzapin der Formen III, IV und V gemäß der Erfindung. Pulverröntgenbeugungsbilder
wurden auf einem Shimadzu-Röntgenbeugungsgerät XRD-6000 erhalten, das
mit einem Breitbereich-Goniometer ausgerüstet war und Kupfer-Kα-Strahlung verwendete.
Die Pulverröntgenbeugungsbilder
für die
drei polymorphen Formen, d.h. die Formen III, IV und V, sind in
den 4, 5 und 6 wiedergegeben.
Die Gitterebenenabstände,
die ausreichend sind, um Olanzapin der Formen III, IV und V zu identifizieren,
und ihre relativen Intensitäten
sind in Tabelle 3 angegeben. Das vollständige Set von Gitterebenenabständen und
relativen Intensitäten
für Olanzapin der
Formen III, IV und V sind in Tabelle 5 wiedergegeben.
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BEISPIEL 1:
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Olanzapin
der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und
30 ml Wasser durch Rühren
aufgelöst.
Aktivkohle (0,5 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde über Celite
filtriert. Die klare Lösung
wurde bei 20°C
gehalten, und eine 15 %ige wässrige
Ammoniaklösung
wurde während
einer Zeit von 30 Minuten zugesetzt, um den pH auf 8 einzustellen.
Die Mischung wurde filtriert und getrocknet, wodurch Olanzapin der
Form III (9,6 g) erhalten wurde, welches durch IR und XRD gekennzeichnet
wurde.
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BEISPIEL 2:
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Olanzapin
der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und
40 ml Wasser aufgelöst,
und der Inhalt wurde über
Celite filtriert. Die klare Lösung
wurde bei 20°C
gehalten, und 30 ml 25 %ige wässrige
Ammoniaklösung
wurde rasch während
10 Minuten zugesetzt, um den pH auf etwa 6 einzustellen. Der Feststoff
fiel langsam aus, und die Lösung
wurde 30 Minuten gerührt.
Weitere 30 ml Ammoniaklösung
wurden zu der Masse zugesetzt, um einen pH von etwa 10 zu erhalten.
Die Mischung wurde 1 Stunde weiter gerührt und filtriert und getrocknet,
wodurch Olanzapin der Form IV (9,4 g) erhalten wurde, welches durch
IR und XRD gekennzeichnet wurde.
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BEISPIEL 3:
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Olanzapin
der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 40 ml Essigsäure und
60 ml Wasser aufgelöst,
und die Mischung wurde über
Celite filtriert. Die klare Lösung
wurde bei 20°C
gehalten, und 50 ml 50 %ige wässrige
Natriumhydroxidlösung
wurde rasch unter Rühren
zugesetzt, wodurch eine gummiartige Masse erhalten wurde. Nach weiterem
30-minütigem
Rühren
wurde eine feine Suspension erhalten. Der pH der Mischung wurde
auf etwa 9 unter Verwendung von zusätzlicher Natriumhydroxidlösung eingestellt.
Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, wodurch
Olanzapin der Form V (9,4 g) erhalten wurde, welches durch IR und
XRD gekennzeichnet wurde.
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BEISPIEL 4:
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Olanzapin
der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 25 ml Ameisensäure und
40 ml Wasser unter Rühren
aufgelöst.
Aktivkohle (0,5 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde über Celite
filtriert. Die klare Lösung
wurde auf 10°C
bis 15°C
gehalten und mit 10 %iger methanolischer Natriumhydroxidlösung auf
einen pH von 8 neutralisiert. Das Produkt wurde durch Filtration
isoliert und getrocknet, wodurch Olanzapin der Form IV (9,3 g) erhalten
wurde, welches durch IR und XRD gekennzeichnet wurde.
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BEISPIEL 5:
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Olanzapin
der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 10 ml Ameisensäure und
40 ml Wasser aufgelöst,
und die Lösung
wurde über
Celite filtriert. Diese Lösung
wurde langsam zu einer gerührten
wässrigen 25
%igen Ammoniaklösung
(70 ml) zugesetzt, zu welcher einige Impfkristalle von Olanzapin
der Form V zugesetzt waren. Die Temperatur wurde während der
Zugabe zwischen 15°C
bis 25°C
gehalten. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und filtriert und getrocknet,
wodurch Olanzapin der Form V (9,4 g) erhalten wurde, welches durch
IR und XRD gekennzeichnet wurde.
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BEISPIEL 6:
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Olanzapin
der Form I (10 g), das durch das in der US-Patentschrift Nr. 5,229,352
beschriebene Verfahren erhalten wurde und eine Reinheit von 97 %
(HPLC) hatte, wurde in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und
60 ml Wasser aufgelöst,
und die Lösung
wurde über
Celite filtriert. Die Lösung
wurde unter Rühren
auf 20°C
gehalten, und 50 %ige wässrige
Natriumhydroxidlösung
wurde zugesetzt, um den pH auf zwischen 6 und 6,2 einzustellen.
Der ausgefallene Feststoff wurde 45 Minuten gerührt und filtriert. Der nasse
Kuchen wurde in Wasser (50 ml) aufgenommen, und zusätzliches
Natriumhydroxid wurde zugesetzt, um den pH auf 10 einzustellen.
Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt
und filtriert. Das Produkt wurde getrocknet, wodurch Olanzapin der
Form III mit einer Reinheit von >99
% (9,1 g) erhalten wurde, welches durch IR und XRD gekennzeichnet wurde.
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BEISPIEL 7:
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Olanzapin
der Form I (10 g) wurde in 50 ml 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter
Rühren
aufgelöst. Aktivkohle
(0,5 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde über Celite filtriert. Die klare
Lösung
wurde bei 15°C
gehalten und auf einen pH von 8,5 mit 10 %iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert.
Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, wodurch
Olanzapin der Form V (9,5 g) erhalten wurde, welches durch IR und
XRD gekennzeichnet wurde.
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BEISPIEL 8:
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Olanzapin
der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und
30 ml Wasser aufgelöst,
und die Mischung wurde über
Celite filtriert. Diese Lösung
wurde zu 60 ml einer gerührten
25 %igen Ammoniaklösung
zugesetzt, die mit einigen Kristallen von Olanzapin der Form V angeimpft
war. Die Temperatur wurde während
der Zugabe der Lösung
der Form I zu der wässrigen
Ammoniaklösung
auf 15°C
bis 25°C
gehalten, und der pH der Masse nach vollständiger Zugabe betrug 9. Nach
einstündigem
Rühren
wurde das Produkt durch Filtration isoliert und getrocknet, wodurch
Olanzapin der Form V erhalten wurde, welches durch IR und XRD gekennzeichnet
wurde.
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Sämtliche
der vorstehenden Beispiele können
in gleicher Weise unter Verwendung von Olanzapin der Form II als
Ausgangsmaterial anstelle von Olanzapin der Form I durchgeführt werden.
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In
den vorstehend vorgelegten Beispielen sind bestimmte repräsentative
Ausführungsformen
der Erfindung beschrieben. Die verwendeten Materialien und die Verfahrensschritte
sollen die Erfindung erläutern, und
die Erfindung ist nicht auf die Verfahren, Verfahrensschritte oder
andere in den Beispielen beschriebene Bedingungen beschränkt. Die
Beispiele sind nicht beschränkend
und können
modifiziert oder variiert werden, und Elemente davon können zugefügt oder
weggelassen werden, ohne die Erfindung zu verlassen, wie für den Fachmann
ersichtlich ist.
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TABELLE – 1 RÖNTGENBEUGUNGSSPITZEN
VON OLANZAPIN DER FORM I UND DER FORM II ZUSAMMENFASSUNG
DES d-ABSTANDS UND DES I/I
1-INTENSITÄTSVERHÄLTNISSES
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TABELLE – 2 FT-IR-SPITZEN
VON OLANZAPIN DER FORM III DER FORM IV UND DER FORM V ZUSAMMENFASSUNG
VON WELLENZAHLEN
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TABELLE – 3 RÖNTGENBEUGUNGSSPITZEN
VON OLANZAPIN DER FORM III DER FORM IV UND DER FORM V ZUSAMMENFASSUNG
DES d-ABSTANDS UND DES I/I
1-INTENSITÄTSVERHÄLTNISSES
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TABELLE – 4 VOLLSTÄNDIGE FT-IR-SPITZEN
VON OLANZAPIN DER FORM III DER FORM IV UND DER FORM V ZUSAMMENFASSUNG
VON WELLENZAHLEN
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TABELLE – 5 VOLLSTÄNDIGE RÖNTGENBEUGUNGSSPITZEN
VON OLANZAPIN DER FORM III DER FORM IV UND DER FORM V ZUSAMMENFASSUNG
DES d-ABSTANDS UND DES I/I
1-INTENSITÄTSVERHÄLTNISSES