ES2240215T3 - Nuevas formas polimorfas de olanzapina. - Google Patents
Nuevas formas polimorfas de olanzapina.Info
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Abstract
Un proceso para producir un polimorfo de olanzapina según alguna de las Reivindicaciones 11 a 19, el cual proceso comprende el disolver un polimorfo inicial de olanzapina en una solución acuosa ácida, en donde la solución acuosa ácida consta de un ácido orgánico o inorgánico, y precipitar un polimorfo diferente de olanzapina mediante neutralización, en donde la neutralización se lleva a cabo mediante la adición de una solución acuosa o alcohólica de una base.
Description
Nuevas formas polimorfas de olanzapina.
Esta invención tiene que ver con nuevas formas de
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3b][1,5]benzodiazepina
(Fórmula A), también conocida como olanzapina. Más específicamente,
la invención proporciona nuevas formas de olanzapina libre de
solvatos, métodos para preparar las nuevas formas de olanzapina, y
formulaciones farmacéuticas conteniendo las nuevas formas de
olanzapina.
Como se describió en la Patente U.S. Nº 5.736.541
(de ahora en adelante "la patente 541"), la síntesis de
olanzapina, según los métodos descritos en la Patente U.S. Nº
5.229.382, produce un producto metaestable de color apagado
mencionado en la patente 541 como "Forma I". La patente 541
está incorporada aquí por referencia, en su totalidad. La patente
541 revela y reivindica una forma polimórfica de olanzapina más
estable denominada como "Forma II", un método para producir
olanzapina "Forma II", y composiciones farmacéuticas
conteniendo olanzapina "Forma II". La olanzapina "Forma I"
y "Forma II" están caracterizadas en la patente 541 por
difracción de rayos X de polvo. Se reportan los espacios
interplanares (espacios d) y las intensidades relativas típicas
(I/I_{1}).
La Patente U.S. Nº 5.703.232 (de ahora en
adelante "la patente 232") reivindica solvatos de alcoholes
inferiores de olanzapina mencionados en la patente 232 como "Forma
I", y métodos para su preparación. El polimorfo denominado como
"Forma I" en la patente 232 tiene el mismo espacio interplanar
característico, mediante difracción de rayos X, que la "Forma
II" de la patente 541 y, de este modo, debería ser considerado el
mismo polimorfo. De manera similar, el polimorfo denominado como
"Forma II" en la patente 232 tiene el mismo espacio interplanar
característico, mediante difracción de rayos X, que el polimorfo
denominado "Forma I" en la patente 541 y, de este modo, debería
ser considerado el mismo polimorfo. Como se utiliza de ahora en
adelante, los términos "Forma I" y "Forma II" se refieren
a los productos de olanzapina denominados como "Forma I" y
"Forma II" en la patente 541, teniendo los espacios
interplanares y las intensidades relativas típicas mostrados en la
Tabla 1.
La presente invención satisface la necesidad de
formas polimórficas de olanzapina estables adicionales, anhidras y
libre de solvatos, útiles en la preparación de formulaciones
farmacéuticas.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona los polimorfos de olanzapina Forma III, Forma IV y Forma
V, como se define en las reivindicaciones.
La presente invención proporciona nuevas formas
polimórficas de
2-metil-4-[4-metil-1-piperazinil]-10H-tieno[2,3b][1,5]benzodiazepina
(olanzapina) denominadas como "Forma III", "Forma IV" y
"Forma V", métodos para preparar las nuevas formas polimórficas
de olanzapina, y composiciones farmacéuticas conteniéndolas.
La invención produce nuevos polimorfos de
olanzapina sustancialmente puros, con alto rendimiento. La invención
difiere además de la técnica anterior por necesitar únicamente
disolventes acuosos para preparar los polimorfos estables. La
invención también proporciona una ventaja, sobre la técnica
anterior, por aislar los nuevos polimorfos de olanzapina en medios
sin solvente, produciendo de ese modo olanzapina libre de solvatos y
teniendo un contenido despreciable de disolvente.
La invención proporciona tres nuevas formas de
olanzapina, libres de solvatos, denominadas Forma III, Forma IV y
Forma V. Las nuevas formas de olanzapina se caracterizan por sus
únicos modelos de difracción de rayos X y espectros de
infrarrojo.
Conforme a la presente invención, se proporciona
un proceso para producir un polimorfo de olanzapina como se define
en las reivindicaciones, el cual proceso comprende el disolver un
polimorfo inicial de olanzapina en una solución acuosa ácida, en
donde la solución acuosa ácida consta de un ácido orgánico o
inorgánico, y precipitar un polimorfo diferente de olanzapina
mediante neutralización, en donde la neutralización se lleva a cabo
mediante la adición de una solución acuosa o alcohólica de una
base.
El proceso para preparar las nuevas formas de
olanzapina implica, en primer lugar, disolver la olanzapina en un
ácido acuoso orgánico o inorgánico, el cual puede ser, por ejemplo,
ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido cítrico, ácido fumárico o ácido maleico, y es,
preferentemente, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico o
ácido acético. La nueva forma de olanzapina es precipitada después
utilizando una solución acuosa o alcohólica de álcali, lo cual puede
ser, por ejemplo, mediante hidróxido potásico, hidróxido sódico o
amoniaco. El disolvente alcohólico puede ser cualquier alcohol mono,
di o polihídrico, preferentemente metanol. La olanzapina obtenida
típicamente contiene menos del 5% de otras formas de olanzapina, y
menos del 1% de otras impurezas. La forma deseada de olanzapina
puede ser obtenida variando el ácido o su concentración, y la
temperatura y pH de precipitación. La solución ácida utilizada al
preparar las nuevas formas de olanzapina puede contener entre un 5%
y un 50% de ácido. La olanzapina se precipita, preferentemente, a
una temperatura entre unos 0ºC y unos 100ºC, más preferentemente
entre unos 0ºC y unos 35ºC, y sumamente preferente, entre unos 10ºC
y unos 30ºC. El pH final de la solución después de la precipitación
está, preferentemente, entre aproximadamente 6 y aproximadamente 12,
y más preferentemente, entre aproximadamente 8 y aproximadamente
11.
La invención también proporciona formulaciones
farmacéuticas conteniendo, como principio activo, al menos una de
las nuevas formas de olanzapina según la invención, o una sal
farmacéuticamente admisible de las mismas. La invención proporciona
además un método para tratar un estado psicótico, ansiedad suave o
estados gastrointestinales administrando a un paciente una cantidad
eficaz de al menos una de las Formas III, IV o V de olanzapina, o
una sal farmacéuticamente admisible de las mismas.
Los objetivos y ventajas anteriores de la
invención son ilustrativos, y no exhaustivos, de los que se pueden
lograr mediante la invención, y los ejemplos presentados aquí no son
limitantes. De este modo, a partir de la invención serán evidentes
estos y otros objetivos y ventajas de la invención, ambos como
formas de realización aquí y como modificadas en vista de cualquier
variación que sea evidente a aquellos especializados en la
técnica.
Las formas de realización de la invención están
explicadas con mayor detalle vía las figuras que acompañan.
La Figura 1 es un espectro FT-IR
de la olanzapina Forma III.
La Figura 2 es un espectro FT-IR
de la olanzapina Forma IV.
La Figura 3 es un espectro FT-IR
de la olanzapina Forma V.
La Figura 4 es el modelo de difracción de rayos X
obtenido para la olanzapina Forma III.
La Figura 5 es el modelo de difracción de rayos X
obtenido para la olanzapina Forma IV.
La Figura 6 es el modelo de difracción de rayos X
obtenido para la olanzapina Forma V.
El proceso de la presente invención consiste en
disolver olanzapina en un ácido acuoso, y precipitar la olanzapina
de la solución resultante utilizando una solución acuosa o
alcohólica de álcali. Las soluciones alcohólicas incluyen alcohol
mono, di o polihídrico. Particularmente se prefiere una solución
metanólica. Los ácidos a utilizar en la presente invención pueden
ser cualquier ácido orgánico o inorgánico apropiado, por ejemplo,
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico,
ácido cítrico, ácido fumárico y ácido maleico. Otros ácidos incluyen
ácido oxálico, ácido láctico, ácido metanosulfónico y ácido
bromhídrico. Los ácidos preferidos son el ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido acético y ácido fórmico. La concentración de ácido
puede oscilar desde el 5% hasta el 50%.
La olanzapina Forma I o Forma II puede ser
utilizada como materia de partida en la invención. La olanzapina
preferida, utilizada para preparar los nuevos polimorfos de la
invención, es la olanzapina Forma I obtenida por el método descrito
en la Patente U.S. Nº 5.229.382, la cual está incorporada aquí
mediante referencia en su totalidad.
La olanzapina Forma I o Forma II se mezcla con el
ácido seleccionado, y se agita a una temperatura adecuada hasta que
se disuelva completamente. Después, se neutraliza la solución
utilizando una base seleccionada de, por ejemplo, hidróxido sódico
acuoso o alcohólico, hidróxido potásico acuoso o alcohólico, o
amoniaco acuoso. Otras bases comprenden bases orgánicas tales como
monometilamina acuosa, dimetilamina acuosa y piridina. También se
pueden utilizar carbonatos y bicarbonatos sódico y potásico, aunque
no son preferidos generalmente debido a la efervescencia durante la
neutralización. El disolvente alcohólico puede ser cualquier alcohol
mono, di o polihídrico. El metanol es un disolvente alcohólico
preferido, como son el etanol y el isopropanol.
El término "neutralización" es para ser
entendido en su amplio sentido, significando la adición de base para
asegurar la completa neutralización del ácido.
La temperatura de precipitación está,
preferentemente, entre unos 0ºC y unos 100ºC, más preferentemente
entre unos 0ºC y unos 35ºC, y muy preferentemente, entre unos 10ºC y
unos 30ºC. Durante la precipitación, se ajusta el pH del precipitado
para que esté, preferentemente, entre alrededor de 6 y alrededor de
12, y más preferentemente, entre aproximadamente 8 y aproximadamente
11. Los nuevos polimorfos de la invención son obtenidos en forma
sustancialmente pura. El término "sustancialmente pura", como
se utiliza aquí, significa que los polimorfos contienen menos del 5%
de otras formas de olanzapina, y menos del 1% de otras impurezas,
agua o solvatos.
Los nuevos polimorfos de la invención han sido
caracterizados mediante modelos de difracción de rayos X (DRX) de
polvo, obtenidos utilizando un difractómetro de rayos X Shimadzu
XRD-6000, equipado con un goniómetro de amplio
rango, y utilizando la radiación k alfa del cobre como se expone en
las Figuras 4-6. En la Tabla 3 se exponen los
espacios interplanares (en ángstroms) e intensidades relativas
típicas (I/I_{1}), suficientes para identificar la olanzapina
Formas III, IV, y V según la invención. En la Tabla 5 se expone el
juego completo de espacios interplanares e intensidades relativas
para la olanzapina Formas III, IV, y V. Los nuevos polimorfos fueron
caracterizados además mediante espectroscopia de infrarrojo (IR)
obtenida en un disco de BrK, utilizando un sistema Shimadzu
FT-IR 8201 PC, como se expone en las Figuras
1-3. En la Tabla 2 se exponen las absorbancias de IR
(en números de ondas, cm^{-1}) suficientes para identificar la
olanzapina Formas III, IV, y V. En la Tabla 4 se muestra el juego
completo de absorbancias de IR para la olanzapina Formas III, IV, y
V.
La olanzapina Forma III se puede preparar
disolviendo olanzapina Forma I o Forma II en ácido acético acuoso de
aproximadamente el 50%, y precipitando el compuesto utilizando
amoniaco acuoso de aproximadamente el 15%, hasta un pH final de
aproximadamente 8. Alternativamente, la olanzapina Forma III se
puede obtener disolviendo olanzapina Forma I o Forma II en ácido
acético acuoso de aproximadamente el 33%, y precipitando el
compuesto utilizando hidróxido sódico acuoso de aproximadamente el
50%, hasta un pH de aproximadamente 10. La olanzapina Forma III se
caracteriza por el espectro de infrarrojo (IR) de la Figura 1 y por
el modelo de difracción de rayos X (DRX) de la Figura 4. Las
absorbancias de IR y los picos de DRX, suficientes para identificar
la olanzapina Forma III, están contenidos en las Tablas 2 y 3,
respectivamente. En las Tablas 4 y 5, respectivamente, se
proporcionan el juego completo de absorbancias de IR y los picos de
DRX para la olanzapina Forma III.
La olanzapina Forma IV se puede preparar
disolviendo olanzapina Forma I o Forma II en ácido fórmico acuoso de
aproximadamente el 38%, y precipitando el compuesto utilizando
hidróxido sódico metanólico de aproximadamente el 10%, hasta un pH
final de aproximadamente 8. Alternativamente, la olanzapina Forma IV
se puede preparar disolviendo olanzapina Forma I o Forma II en ácido
acético acuoso de aproximadamente el 43%, y precipitando el
compuesto utilizando amoniaco de aproximadamente el 25%, hasta un pH
de aproximadamente 10. La olanzapina Forma IV se caracteriza por el
espectro de infrarrojo (IR) de la Figura 2 y por el DRX de la Figura
5. Las absorbancias de IR y los picos de DRX, suficientes para
identificar la olanzapina Forma IV, están contenidos en las Tablas 2
y 3, respectivamente. En las Tablas 4 y 5, respectivamente, se
proporcionan el juego completo de absorbancias de IR y los picos de
DRX para la olanzapina Forma IV.
La olanzapina Forma V se puede preparar
disolviendo olanzapina Forma I o Forma II en ácido clorhídrico
acuoso de aproximadamente el 10%, y precipitando el compuesto
utilizando hidróxido sódico acuoso de aproximadamente el 10%, hasta
un pH final de aproximadamente 8'5. Alternativamente, la olanzapina
Forma V se puede preparar disolviendo olanzapina Forma I o Forma II
en ácido acético acuoso de aproximadamente el 40%, y precipitando el
compuesto utilizando hidróxido sódico acuoso de aproximadamente el
50%, hasta un pH de aproximadamente 9. La olanzapina Forma V también
puede ser obtenida disolviendo olanzapina Forma I o Forma II en
ácido fórmico de aproximadamente el 20%, y precipitando el compuesto
utilizando amoniaco acuoso de aproximadamente el 25%. También, la
olanzapina Forma V se puede preparar disolviendo olanzapina Forma I
o Forma II en ácido acético de aproximadamente el 50%, y
precipitando el compuesto utilizando amoniaco de aproximadamente el
25%, hasta un pH final de aproximadamente 9. La olanzapina Forma V
se caracteriza por el espectro de IR de la Figura 3 y por el DRX de
la Figura 6. Las absorbancias de IR y los picos de DRX, suficientes
para identificar la olanzapina Forma V, están contenidos en las
Tablas 2 y 3, respectivamente. En las Tablas 4 y 5, respectivamente,
se proporcionan el juego completo de absorbancias de IR y los picos
de DRX para la olanzapina Forma V.
Los métodos de la invención se pueden utilizar
para la purificación de olanzapina, así como para la preparación de
las nuevas formas polimórficas. Por ejemplo, la olanzapina Forma I
97% pura (mediante HPLC) puede ser transformada en olanzapina Forma
III, aproximadamente 99% pura (HPLC), disolviendo olanzapina en
ácido acético acuoso de aproximadamente el 33%, y precipitando la
olanzapina Forma III utilizando hidróxido sódico acuoso de
aproximadamente el 50%, hasta un pH final de aproximadamente 10.
Se ha descubierto que la olanzapina tiene una
amplia gama de efectos terapéuticos, particularmente para el
tratamiento de la esquizofrenia, trastornos de trastornos
esquizofreniformes, psicosis, estados de ansiedad suave y trastornos
intestinales funcionales. Los diversos trastornos que se pueden
tratar utilizando olanzapina están descritos detalladamente en la
patente 541, columna 4, línea 62, hasta la columna 8, línea 55.
Las formulaciones farmacéuticas según la
invención constan de olanzapina Forma III, IV o V, o una sal
farmacéuticamente admisible de la misma como principio activo, junto
con uno o más soportes, excipientes o diluyentes farmacéuticamente
admisibles. Se puede utilizar cualquier técnica convencional para la
preparación de formulaciones farmacéuticas según la invención. Los
ejemplos de soportes adecuados comprenden azúcares, almidones, goma
de acacia, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe,
metilcelulosa, metil y propilhidroxibenzoato, talco, estearato
magnésico o aceite mineral. El principio activo puede estar
contenido en una formulación que proporcione liberación rápida,
liberación sostenida o liberación retardada después de la
administración al paciente.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser
formuladas para liberación transdérmica, liberación oral, o como
supositorio. Las formulaciones pueden estar en forma de cápsulas,
comprimidos o geles para liberación oral, o como suspensión para
liberación transdérmica. Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención pueden contener, preferentemente, 0'25 a 100 mg
de principio activo o, más preferentemente, 1 a 30 mg de principio
activo junto con un soporte farmacéuticamente admisible.
La olanzapina Forma II utilizada como materia de
partida fue obtenida mediante el método descrito en la Patente U.S.
Nº 5.229.382. Se obtuvieron espectros de IR en un disco de BrK
utilizando un sistema Shimadzu FT-IR 8201 PC. En las
Figuras 1, 2, y 3, respectivamente, se muestran los espectros de IR
obtenidos para las tres formas polimórficas, esto es, Formas III,
IV, y V. En la Tabla 2 se proporciona un resumen de números de ondas
suficientes para identificar las Formas III, IV, y V de olanzapina.
La Tabla 4 contiene un listado completo de absorbancias de IR para
las Formas III, IV, y V de olanzapina según la invención. Se
obtuvieron modelos de difracción de rayos X de polvo en un
difractómetro de rayos X Shimadzu XRD-6000, equipado
con un goniómetro de amplio rango, utilizando la radiación k alfa
del cobre. En las Figuras 4, 5 y 6, respectivamente, se proporcionan
los modelos de difracción de rayos X de polvo para las tres formas
polimórficas, esto es, las Formas III, IV, y V. En la Tabla 3 se
exponen los espacios d interplanares suficientes para identificar
las Formas III, IV, y V de olanzapina. En la Tabla 5 se proporcionan
el juego completo de espacios d interplanares y las intensidades
relativas para las Formas III, IV, y V de olanzapina.
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g) en una
mezcla de 30 ml de ácido acético y 30 ml de agua con agitación. Se
añadió carbón vegetal activado (0'5 g) y se filtró el contenido
sobre celita. La solución transparente fue mantenida a 20ºC y se
añadió solución acuosa de amoniaco al 15%, durante un periodo de 30
minutos, para ajustar el pH a 8. Se filtró y desecó el contenido
para obtener olanzapina Forma III (9'6 g), la cual fue caracterizada
mediante IR y DRX.
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g) en una
mezcla de 30 ml de ácido acético y 30 ml de agua, y se filtró el
contenido sobre celita. La solución transparente fue mantenida a
20ºC, y se añadió rápidamente 30 ml de solución acuosa de amoniaco
al 25%, en 10 minutos, para ajustar el pH a aproximadamente 6. Los
sólidos precipitaron lentamente, y se agitó la solución durante 30
minutos. A la masa se añadió 30 ml adicionales de solución de
amoniaco, para obtener un pH de aproximadamente 10. El contenido fue
agitado adicionalmente durante 1 hora, y filtrado y desecado para
obtener olanzapina Forma IV (9'4 g), la cual fue caracterizada
mediante IR y DRX.
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g) en una
mezcla de 40 ml de ácido acético y 60 ml de agua, y se filtró el
contenido sobre celita. La solución transparente fue mantenida a
20ºC, y se añadió rápidamente 50 ml de solución acuosa de hidróxido
sódico al 50%, con agitación, para obtener una masa gomosa. Al
agitar durante 30 minutos adicionales, se obtuvo una suspensión
fina. Se ajustó el pH a aproximadamente 9 utilizando solución
adicional de hidróxido sódico. El producto fue recuperado por
filtración y desecado para obtener olanzapina Forma V (9'4 g), la
cual fue caracterizada mediante IR y DRX.
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g) en una
mezcla de 25 ml de ácido fórmico y 40 ml de agua con agitación. Se
añadió carbón vegetal activado (0'5 g), y se filtró el contenido
sobre celita. La solución transparente fue mantenida entre 10 y
15ºC, y se neutralizó con solución metanólica de hidróxido sódico al
10%, hasta un pH de 8. El producto fue recuperado por filtración y
desecado para obtener olanzapina Forma IV (9'3 g), la cual fue
caracterizada mediante IR y DRX.
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g) en una
mezcla de 10 ml de ácido fórmico y 40 ml de agua, y se filtró la
solución sobre celita. Esta solución fue lentamente añadida a una
solución acuosa de amoniaco al 25% (70 ml) con agitación, a la que
se añadieron unos pocos cristales de siembra de olanzapina Forma V.
La temperatura fue mantenida entre 15 y 25ºC durante la adición. El
contenido fue agitado durante 1 hora, y filtrado y desecado para
obtener olanzapina Forma V (9'4 g), la cual fue caracterizada
mediante IR y DRX.
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g), obtenida
mediante el método descrito en la Patente U.S. Nº 5.229.352 y
teniendo una pureza del 97% (HPLC), en una mezcla de 30 ml de ácido
acético y 60 ml de agua, y se filtró la solución sobre celita. La
solución transparente fue mantenida a 20ºC con agitación, y se
añadió solución acuosa de hidróxido sódico al 50% para ajustar el pH
entre 6 y 6'2. Los sólidos que precipitaron fueron agitados durante
45 minutos y filtrados. La pasta húmeda fue recogida en agua (50 ml)
y se añadió hidróxido sódico adicional para ajustar el pH a 10. El
contenido fue agitado durante 1 hora, y filtrado. Se desecó el
producto para obtener olanzapina Forma III >99% pura (9'1 g), la
cual fue caracterizada mediante IR y DRX.
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g) en 50 ml de
ácido clorhídrico al 10% con agitación. Se añadió carbón vegetal
activado (0'5 g) y se filtró el contenido sobre celita. La solución
transparente fue mantenida a 15ºC y neutralizada, hasta pH 8'5, con
solución acuosa de hidróxido sódico al 10%. El producto fue
recuperado por filtración y desecado para obtener olanzapina Forma V
(9'5 g), la cual fue caracterizada mediante IR y DRX.
Se disolvió olanzapina Forma I (10 g) en una
mezcla de 30 ml de ácido acético y 30 ml de agua, y se filtró el
contenido sobre celita. Esta solución fue añadida a 60 ml de una
solución acuosa de amoniaco al 25%, con agitación, sembrada con unos
pocos cristales de olanzapina Forma V. La temperatura fue mantenida
entre 15 y 25ºC durante la adición de la solución de Forma I a la
solución acuosa de amoniaco, y el pH de la masa era 9 después de la
terminación de la adición. Después de agitar durante 1 hora, el
producto fue recuperado por filtración y desecado para obtener
olanzapina Forma V, la cual fue caracterizada mediante IR y DRX.
Todos los Ejemplos anteriores pueden ser
igualmente hechos funcionar utilizando olanzapina Forma II como
materia de partida en lugar de olanzapina Forma I.
Algunas formas de realización representativas de
la invención están descritas en los ejemplos dados arriba. Los
materiales utilizados y las etapas del proceso están propuestos como
ilustrativos de la invención, y la invención no se limita a los
métodos, etapas del proceso o cualquier otra condición descrita en
los ejemplos. Los ejemplos no son limitantes y se pueden modificar o
variar, y los elementos añadidos u omitidos sin apartarse de la
invención, como se aprecia por aquellos especializados en la
técnica.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (21)
1. Un proceso para producir un polimorfo de
olanzapina según alguna de las Reivindicaciones 11 a 19, el cual
proceso comprende el disolver un polimorfo inicial de olanzapina en
una solución acuosa ácida, en donde la solución acuosa ácida consta
de un ácido orgánico o inorgánico, y precipitar un polimorfo
diferente de olanzapina mediante neutralización, en donde la
neutralización se lleva a cabo mediante la adición de una solución
acuosa o alcohólica de una base.
2. Un proceso según la Reivindicación 1, en donde
el ácido es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido
fórmico, ácido cítrico, ácido fumárico o ácido maleico, y/o en donde
la solución de la base es hidróxido sódico acuoso, hidróxido sódico
alcohólico, hidróxido potásico acuoso, hidróxido potásico alcohólico
o amoniaco acuoso.
3. Un proceso según la Reivindicación 1 ó 2, en
donde la solución alcohólica de la base consta de un alcohol
seleccionado de un alcohol mono, di, o polihídrico, preferentemente
metanol.
4. Un proceso según alguna de las
Reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo además la etapa de recuperar
dicho polimorfo diferente de olanzapina conteniendo menos del 5% de
la forma inicial de olanzapina, y menos del 1% de otras
impurezas.
5. Un proceso según alguna de las
Reivindicaciones 1 a 4, en donde el polímero inicial de olanzapina
es olanzapina Forma I o Forma II, en donde la olanzapina Forma I es
un polimorfo de olanzapina que tiene un típico modelo de difracción
de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios
interplanares:
Tabla
(continuación)
y la olanzapina Forma II es un polimorfo de
olanzapina que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de
polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
6. Un proceso según alguna de las
Reivindicaciones 1 a 5, en donde el polimorfo diferente de
olanzapina es olanzapina Forma III que tiene un típico modelo de
difracción de rayos X de polvo representado por los siguientes
espacios interplanares:
\newpage
o en donde el polimorfo diferente de olanzapina
es olanzapina Forma IV que tiene un típico modelo de difracción de
rayos X de polvo representado por los siguientes espacios
interplanares:
o en donde el polimorfo diferente de olanzapina
es olanzapina Forma V que tiene un típico modelo de difracción de
rayos X de polvo representado por los siguientes espacios
interplanares:
Tabla
(continuación)
7. Un proceso según alguna reivindicación
precedente, en donde la precipitación es dirigida a una temperatura
entre unos 0ºC y unos 100ºC, o entre unos 0ºC y unos 35ºC, o entre
unos 0ºC y unos 30ºC.
8. Un proceso según alguna reivindicación
precedente, en donde la precipitación comprende el ajustar el pH
entre aproximadamente 6 y aproximadamente 12, o entre
aproximadamente 8 y aproximadamente 11.
9. Un proceso según alguna reivindicación
precedente, en donde la solución ácida consta de aproximadamente el
5% hasta aproximadamente el 50% de ácido, opcionalmente en donde la
solución ácida es ácido acético a aproximadamente el 50% y la
solución básica es amoniaco acuoso a aproximadamente el 15%.
10. Un proceso según alguna reivindicación
precedente, en donde la solución ácida es ácido fórmico a
aproximadamente el 38% y la solución básica es hidróxido sódico
metanólico a aproximadamente el 10%, o en donde la solución ácida es
ácido clorhídrico a aproximadamente el 10% y la solución básica es
hidróxido sódico acuoso a aproximadamente el 10%, o en donde la
solución ácida es ácido acético a aproximadamente el 43% y la
solución básica es amoniaco acuoso a aproximadamente el 25%, o en
donde la solución ácida es ácido acético a aproximadamente el 40% y
la solución básica es hidróxido sódico acuoso a aproximadamente el
50%, o en donde la solución ácida es ácido fórmico a aproximadamente
el 20% y la solución básica es amoniaco acuoso a aproximadamente el
25%, o en donde la solución ácida es ácido acético a aproximadamente
el 33% y la solución básica es amoniaco acuoso a aproximadamente el
50%, o en donde la solución ácida es ácido acético a aproximadamente
el 50% y la solución básica es amoniaco acuoso a aproximadamente el
25%.
11. El polimorfo de olanzapina Forma III que
tiene un típico modelo de difracción de rayos X de polvo
representado por los siguientes espacios interplanares:
opcionalmente caracterizado además por,
sustancialmente, el siguiente modelo de difracción de rayos X de
polvo en donde d representa el espacio interplanar y I/I_{1}
representa las típicas intensidades relativas:
\newpage
12. El polimorfo de olanzapina Forma III según la
Reivindicación 11, caracterizado además por tener un espectro
de infrarrojo que tiene absorbancias en los números de ondas
siguientes:
13. El polimorfo de olanzapina Forma III según la
Reivindicación 11 ó 12, producido mediante el proceso de disolver
olanzapina Forma I o Forma II en ácido acético acuoso al 50%, y
precipitar olanzapina Forma III, sustancialmente pura, con amoniaco
acuoso al 15%; o disolver olanzapina Forma I o Forma II en ácido
acético acuoso de aproximadamente el 33%, y precipitar olanzapina
Forma III, sustancialmente pura, con amoniaco acuoso a
aproximadamente el 50%; en donde la olanzapina Forma I es un
polimorfo de olanzapina que tiene un típico modelo de difracción de
rayos X de polvo representado por los siguientes espacios
interplanares:
Tabla
(continuación)
y la olanzapina Forma II es un polimorfo de
olanzapina que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de
polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
Tabla
(continuación)
14. El polimorfo de olanzapina Forma IV que tiene
un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por
los siguientes espacios interplanares:
opcionalmente caracterizado además por,
sustancialmente, el siguiente modelo de difracción de rayos X de
polvo en donde d representa el espacio interplanar y I/I_{1}
representa las típicas intensidades relativas:
\newpage
15. El polimorfo de olanzapina Forma IV según la
Reivindicación 14, caracterizado además por tener un espectro
de infrarrojo que tiene absorbancias en los números de ondas
siguientes:
16. El polimorfo de olanzapina Forma IV según la
Reivindicación 14 ó 15, producido mediante el proceso de disolver
olanzapina Forma I o Forma II en ácido fórmico acuoso de
aproximadamente el 38%, y precipitar olanzapina Forma IV,
sustancialmente pura, utilizando hidróxido sódico metabólico a
aproximadamente el 10%; o disolver olanzapina Forma I o Forma II en
ácido acético acuoso de aproximadamente el 43%, y precipitar
olanzapina Forma IV, sustancialmente pura, utilizando amoniaco
acuoso a aproximadamente el 25%; en donde la olanzapina Forma I es
un polimorfo de olanzapina que tiene un típico modelo de difracción
de rayos X de polvo representado por los siguientes espacios
interplanares:
Tabla
(continuación)
y la olanzapina Forma II es un polimorfo de
olanzapina que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de
polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
17. El polimorfo de olanzapina Forma V que tiene
un típico modelo de difracción de rayos X de polvo representado por
los siguientes espacios interplanares:
\newpage
opcionalmente caracterizado además por,
sustancialmente, el siguiente modelo de difracción de rayos X de
polvo en donde d representa el espacio interplanar y I/I_{1}
representa las típicas intensidades relativas:
18. El polimorfo de olanzapina Forma V según la
Reivindicación 17, caracterizado además por tener un espectro
de infrarrojo que tiene absorbancias en los números de ondas
siguientes:
\newpage
19. El polimorfo de olanzapina Forma V según la
Reivindicación 17 ó 18, producido mediante el proceso de disolver
olanzapina Forma I o Forma II en ácido clorhídrico acuoso de
aproximadamente el 10%, y precipitar olanzapina Forma V,
sustancialmente pura, utilizando hidróxido sódico acuoso a
aproximadamente el 10%; o disolver olanzapina Forma I o Forma II en
ácido acético de aproximadamente el 40%, y precipitar olanzapina
Forma V, sustancialmente pura, utilizando hidróxido sódico acuoso a
aproximadamente el 50%; o disolver olanzapina Forma I o Forma II en
ácido fórmico acuoso de aproximadamente el 20%, y precipitar
olanzapina Forma V, sustancialmente pura, utilizando amoniaco acuoso
a aproximadamente el 25%; o disolver olanzapina Forma I o Forma II
en ácido acético acuoso de aproximadamente el 50%, y precipitar
olanzapina Forma V, sustancialmente pura, utilizando amoniaco acuoso
a aproximadamente el 25%; en donde la olanzapina Forma I es un
polimorfo de olanzapina que tiene un típico modelo de difracción de
rayos X de polvo representado por los siguientes espacios
interplanares:
Tabla
(continuación)
y la olanzapina Forma II es un polimorfo de
olanzapina que tiene un típico modelo de difracción de rayos X de
polvo representado por los siguientes espacios interplanares:
20. Una formulación farmacéutica conteniendo,
como principio activo, al menos un polimorfo de olanzapina asociado
con uno o más soportes, excipientes o diluyentes para el mismo
farmacéuticamente admisibles; en donde al menos un polimorfo de
olanzapina es la olanzapina Forma III, la olanzapina Forma IV o la
olanzapina Forma V, y sales y mezclas de las mismas; y en donde las
Formas III, IV y V de olanzapina son polimorfos de olanzapina que
tienen típicos modelos de difracción de rayos X de polvo
representados por los siguientes espacios interplanares:
\newpage
21. El empleo de olanzapina Forma III, Forma IV o
Forma V, como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 11
a 20, y sales y mezclas de las mismas, para la fabricación de un
medicamento para tratar un estado psicótico, ansiedad suave o
estados gastrointestinales.
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