ES2354286T3 - Cristal de un compuesto de indol que contiene sulfonamida y procedimiento de producción del mismo. - Google Patents
Cristal de un compuesto de indol que contiene sulfonamida y procedimiento de producción del mismo. Download PDFInfo
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Abstract
Una forma cristalinaREI (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3&952;cianobencenosulfonamida que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2± 0,2º) de 11,4º en una difracción de rayos X en polvo.
Description
La presente invención se refiere a compuestos de indol que contienen sulfonamida que son útiles como agentes antitumorales con acción inhibidora de la angiogénesis y a un procedimiento para prepararlos.
Los compuestos de indol que contienen sulfonamida son útiles como agentes antitumorales con acción inhibidora de la angiogénesis y, entre ellos, la N-(3-ciano-4-metil-1 Hindol-7-il)-3-cianobenCenosulfonamida (en adelante en el presente documento denominada “compuesto (5b)”) (véase el documento de patente 1) exhibe un efecto antitumoral especialmente notable. En el Ejemplo 1 del documento de patente 1 se divulga un procedimiento para preparar el compuesto (5b).
[Documento de Patente 1] WO00/50395.
Divulgación de la invención
Después de ejecutar varias veces el ensayo del Ejemplo 1 del documento de Patente 1, los presentes inventores han descubierto que no siempre es posible obtener cristales consistentes. El ingrediente activo de un fármaco debe suministrarse de forma estable como producto de calidad consistente. Por tanto, cuando el ingrediente activo de un fármaco se obtiene en forma de una sustancia cristalina, preferentemente consiste en una forma de cristal sencillo y tiene propiedades físicas satisfactorias tales como estabilidad frente a la luz y otras influencias.
También es deseable desarrollar un procedimiento para la producción estable de dichos cristales a escala industrial. Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar cristales del compuesto (5b) que consten de una forma de cristal sencillo y un procedimiento para prepararlos.
Como resultado de investigaciones exhaustivas, los presentes inventores han descubierto que se puede obtener una forma de cristal sencillo del compuesto (5b) usando un disolvente específico durante la cristalización del compuesto (5b) y han tenido éxito en la realización de la presente invención.
Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes [1] a [30].
[1] Una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,2º) de 11,4º en una difracción de rayos X en polvo.
[2] Una forma cristalina (Forma C) d acuerdo con [1] que además tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,2º) de 19,1º en una difracción de rayos X en polvo.
[3] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [1] o [2] de N-(3-ciano-4-metil1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico de absorción en un número de onda de 1410 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).
[4] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [3] que además tiene un pico de de absorción en un número de onda de 1443 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).
[4-2] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [1] o [2] que tiene un pico de de absorción en un número de onda de 1410 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr). [4-3] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [4-2] que además tiene un pico de de absorción en un número de onda de 1443 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).
[5] Una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida de acuerdo con [1] o [2] que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 143,4 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
[6] Una forma cristalina (Forma C) d acuerdo con [5] que además tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 131,1 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
[6-2] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [43] que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 143,4 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido. [6-3] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [6-2] que además tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 131,1 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
[7] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con uno de [1] a [6-3], que se caracteriza porque dicha N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida cristaliza usando un simple disolvente seleccionado del grupo constituido por alcohol n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, alcohol s-butílico, alcohol t-butílico y agua, o un disolvente mixto de los mismos como disolvente de cristalización.
[8] Un procedimiento de acuerdo con [7], en el que el disolvente de cristalización es un disolvente simple de alcohol isopropílico o alcohol s-butílico, o un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua, o un disolvente mixto de alcohol isopropílico y agua.
[9] Un procedimiento de acuerdo con [7], en el que el disolvente de cristalización es un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua (proporción en volumen -0 3:1-5:1)
o un disolvente mixto de alcohol isopropílico y agua (proporción en volumen= 9:110:1).
[10] Un procedimiento de acuerdo con [7], en el que el disolvente de cristalización es un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua (proporción en volumen 3,9:14,1:1).
[11] Un procedimiento de acuerdo con [7], en el que la N-(3-ciano-4-metil-1 H-indol7-il)-3-cianobencenosulfonamida se calienta y disuelve en un disolvente y, después, se cristaliza.
[12] Un procedimiento de acuerdo con [7], en el que la N-(3-ciano-4-metil-1H-indol7-il)-3-cianobencenosulfonamida se calienta y disuelve en un disolvente y, después, se cristaliza mediante enfriamiento gradual.
[13] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6-3] que se caracteriza porque la de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida se calienta a 80-130ºC.
[14] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6-3] que se caracteriza porque la de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida se calienta y agita en agua a 60-90ºC.
[15] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6-3] que se caracteriza porque una forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida hidrato se calienta a 80-130ºC.
[16] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a ]6-3] que se caracteriza porque una forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida hidrato se calienta y agita en agua a 6090ºC.
[17] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a ]6-3] que se caracteriza porque una mezcla que comprende una forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida anhidrato y una forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida hidrato se calientan 80-130ºC.
[18] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a ]6-3] que se caracteriza porque una mezcla que comprende una forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida anhidrato y una forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida hidrato se calientan y agitan en agua 60-90ºC.
[19] Una forma cristalina (Forma A) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida hidrato que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,2º) de 8,5º en una difracción de rayos X en polvo.
[20] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con [19] que además tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,2º) de 25,8º en una difracción de rayos X en polvo.
[21] Una forma cristalina (Forma A) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida hidrato de acuerdo con [19] o [20] que tiene un pico de absorción en un número de onda de 616 ± 1cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).
[22] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con [21] que además tiene un pico de de absorción en un número de onda de 802 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).
[22-2] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con [19] o [20] que tiene un pico de de absorción en un número de onda de 616 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr). [22-3] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con [22-2] que además tiene un pico de de absorción en un número de onda de 802 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).
[23] Una forma cristalina (Forma A) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida hidrato de acuerdo con [19] o [20] que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 134,7 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
[24] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con la reivindicación 23 que además tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 126,3 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
[24-2] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con [19] a [22-3] que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 134,7 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido. [24-3] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con [24-2] que además tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 126,3 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido. [24-4] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma A) de N-(3ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida hidrato de acuerdo con uno cualquiera de [19] a ]24] que se caracteriza porque una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida se recristaliza en un disolvente mixto de etanol y agua.
[25] Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6-3].
[26] Un inhibidor de la angiogénesis que comprende una forma cristalina de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6-3].
[27] Un agente antitumoral, agente terapéutico contra el cáncer de páncreas, agente terapéutico contra el cáncer colorrectal, agente terapéutico contra el cáncer gástrico, agente terapéutico contra el cáncer de mama, agente terapéutico contra el cáncer de próstata. agente terapéutico contra el cáncer de pulmón, agente terapéutico contra el cáncer de ovarios, inhibidor de la metástasis cancerosa, agente terapéutico contra la retinopatía diabética, agente terapéutico contra la artritis reumatoide o agente terapéutico contra el angioma, que comprende una forma cristalina de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6-3].
[28] Un procedimiento para prevenir o tratar una enfermedad para la que la inhibición de la angiogénesis es eficaz, que comprende administrar a un paciente una cantidad farmacológicamente eficaz de una forma cristalina de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6-3].
[29] Un procedimiento para prevenir o tratar antitumoral cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de ovarios, metástasis cancerosa, retinopatía diabética, artritis reumatoide o angioma, que comprende administrar a un paciente una cantidad farmacológicamente eficaz de una forma cristalina de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6-3].
[30] Uso de una forma cristalina de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6-3] para la fabricación de un agente antitumoral, agente terapéutico contra el cáncer de páncreas, agente terapéutico contra el cáncer colorrectal, agente terapéutico contra el cáncer gástrico, agente terapéutico contra el cáncer de mama, agente terapéutico contra el cáncer de próstata, agente terapéutico contra el cáncer de pulmón, agente terapéutico contra el cáncer de ovarios, inhibidor de la metástasis cancerosa, agente terapéutico contra la retinopatía diabética, agente terapéutico contra la artritis reumatoide o agente terapéutico contra el angioma. Las formas de realización [25] a [30] no forman parte del sujeto-materia reivindicada.
De acuerdo con el procedimiento de preparación de la invención, es posible preparar fácilmente cristales (Forma C) constituidos por una forma de cristal sencillo del compuesto (5b) a escala industrial. Los respectivos cristales (Forma A y Forma C) de la invención se pueden preparar en forma de una forma de cristal sencillo mediante cristalización o similar y tiene propiedades satisfactorias, incluyendo estabilidad a la luz, que los convierte en adecuados para usar como ingrediente activo de un agente antitumoral. Los cristales de Forma A también son útiles como intermedios para preparar los cristales en Forma C mediante un procedimiento de transición térmica.
La Fig. 1 es una figura que representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo 3A. La Fig. 2 es una figura que representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1B. La Fig. 3 es una figura que representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C. La Fig. 4 es una figura que representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1F. La Fig. 5 es una figura que representa un espectro de RMN de 13C en estado sólido de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C. La Fig. 6 es una figura que representa un espectro de RMN de 13C en estado sólido de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1F. La Fig. 7 es una figura que representa un espectro de absorción en infrarrojos (KBr) de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C. La Fig. 8 es una figura que representa un espectro de absorción en infrarrojos (KBr) de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1F. La Fig. 9 es una figura que representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1E.
La presente invención se describirá con mayor detalle a continuación. Los cristales de la invención son cristales (Forma A y Forma C) del compuesto (5b) que tiene las características descritas más adelante. Las condiciones de medición para la difracción de rayos X en polvo, el espectro de absorción en infrarrojos (KBr) y el espectro de RMN de 13C en estado sólido no están particularmente restringidas pero, preferentemente, la medición se lleva a cabo en las condiciones descritas en la presente memoria.
Una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida anhidrato
Los cristales (Forma C) de la invención son cristales anhidratos constituidos por una forma de cristal sencillo del compuesto (5b) y son cristales que se caracterizan por tener un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,2º) de 11,4º o cristales que se caracterizan por tener picos de difracción a ángulos de difracción (2θ± 0,2º) de 11,4º y 19,1º, en una difracción de rayos X en polvo.
Estos picos característicos en una difracción de rayos X en polvo no se observan con el cristal obtenido mediante el procedimiento de producción divulgado en el documento de Patente 1 (véase el Ejemplo 1B, la Tabla 6 y la Fig. 2 más adelante). Los cristales (Forma C) de la invención también son cristales caracterizados por tener un pico de absorción en un número de onda de 1410 ± 1 cm-1 o cristales que tienen picos de absorción en un número de onda de 1410 ± 1 cm-1 y un número de onda de 1443 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr). Además, los cristales (Forma C) de la invención son cristales caracterizados por tener un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 143,4 ppm o cristales que se caracterizan por tener picos en desplazamientos químicos de aproximadamente 143,3 ppm y aproximadamente 131,1 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
Dado que el ángulo de difracción (2θ) en una difracción de rayos X en polvo generalmente tiene un error de ángulo de difracción en el intervalo de ± 0,2, los valores mencionados con anterioridad para el ángulo de difracción deben interpretarse como que incluyen valores dentro de un intervalo de ± 0,2º.
Por tanto, el presente invención no sólo abarca cristales cuyo pico del ángulo de difracción en una difracción de rayos X en polvo coincide exactamente con un error de ± 0,2º.
Específicamente, en la presente memoria, “tener un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ ± 0,2°) de 11,4º” significa “tener un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ) en el intervalo de 11,2º-11,6º y “tener un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ ± 0,2°) de 19,1º” significa “tener un pico de difracción en un ángulo de difracción 2θ) en el intervalo de 18,9ºC-19,2º”.
Asimismo, en la presente memoria “tener un pico de absorción en un número de onda de 1410 ± 1 cm-1” significa “tener un pico de absorción en un número de onda en el intervalo de 1409-144 cm-1” y “tener pico de absorción en un número de onda de 1443 ± 1 cm-1” significa “tener un pico de absorción en un número de onda en el intervalo de 1442-1443 cm-1”
En la presente memoria, “tener un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 143,4 ppm” significa “tener un pico sustancialmente equivalente a un desplazamiento químico de 143,4 ppm cuando un espectro de RMN de 13C en estado sólido se mide en condiciones ordinarias de medición. Asimismo, “tener un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 131,1 ppm” tal como se usa en la presente memoria significa asimismo “tener un pico sustancialmente equivalente a un desplazamiento químico de 131,1 ppm cuando un espectro de RMN de 13C en estado sólido se mide en condiciones ordinarias de medición”.
Una forma cristalina (Forma A) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida hidrato
Los cristales (Forma A) de la invención son cristales hidrato compuestos por una forma de cristal sencillo del compuesto (5b) y son cristales que se caracterizan por tener un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,2º) de 8,5º o cristales que se caracterizan por tener picos de difracción en ángulos de difracción (2θ± 0,2º) de 8,5º y 25,8º, en una difracción de rayos X en polvo.
Los cristales (Forma A) de la invención también son cristales caracterizados por tener un pico de absorción en un número de onda de 616 ± 1 cm-1 o cristales que tienen picos de absorción en un número de onda de 616 ± 1 cm-1 y un número de onda de 802 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr). Además, los cristales (Forma A) de la invención son cristales caracterizados por tener un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 134,7 ppm o cristales que se caracterizan por tener picos en desplazamientos químicos de aproximadamente 134,7 ppm y aproximadamente 126,3 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
Dado que el ángulo de difracción (2θ) en una difracción de rayos X en polvo generalmente tiene un error de ángulo de difracción en el intervalo de ± 0,2, los valores mencionados con anterioridad para el ángulo de difracción deben interpretarse como que incluyen valores dentro de un intervalo de ± 0,2º. Por tanto, la presente invención no sólo abarca cristales cuyos ángulos de difracción del pico en la difracción de rayos X en polco coinciden exactamente, sino también cristales cuyos ángulos de difracción del pico coinciden con un error de ± 0,2º.
En la presente memoria, “tener un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ ± 0,2°) de 8,5º” significa “tener un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ) en el intervalo de 8,3º-8,7º y “tener un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ ± 0,2°) de 25,8” significa “tener un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ) en el intervalo de 25,6ºC-26,0º”.
Asimismo, en la presente memoria, “tener un pico de absorción en un número de onda de 616 ± 1 cm-1” significa “tener un pico de absorción en un número de onda en el intervalo de 615-617 cm-1” y “tener un pico de absorción en un número de onda de 802 ± 1 cm-1” significa “tener un pico de absorción en un número de onda en el intervalo de 801-803 cm-1”.
En la presente memoria, “tener un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 134,7 ppm” significa “tener un pico sustancialmente equivalente a un desplazamiento químico de 134,7 ppm cuando un espectro de RMN de 13C en estado sólido se mide en condiciones ordinarias de medición”. Asimismo, “tener un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 126,3 ppm” tal como se usa en la presente memoria significa “tener un pico sustancialmente equivalente a un desplazamiento químico de 126,3 ppm cuando un espectro de RMN de 13C en estado sólido se mide en condiciones ordinarias de medición”.
Los cristales (Forma A) de la invención se pueden obtener mediante, por ejemplo, recristalización de los cristales (Forma C) de la invención en un disolvente mixto de etanol y agua.
Procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) (procedimiento de cristalización)
Los cristales (Forma C) de la invención se pueden producir de forma estable a escala industrial a través de la producción del compuesto (5b) de acuerdo con el Ejemplo 1 del documento de Patente 1 o el Ejemplo de producción 3A de la presente memoria y, después, cristalizando el compuesto (5b) en un disolvente específico. El compuesto (5b) usado para la cristalización puede estar en cualquier forma.
Es decir, puede ser un compuesto hidrato o anhidrato, amorfo o cristalino (incluidas las combinaciones de múltiples formas de cristal), o una mezcla de los mismos.
El disolvente usado para la cristalización es un disolvente simple seleccionado del grupo constituido por alcohol n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, alcohol s-butílico, alcohol t-butílico y agua, o un disolvente mixto de los mismos. Un disolvente mixto es, preferentemente, una mezcla de dos disolventes diferentes seleccionados del grupo enumerado con anterioridad. Los disolventes preferidos son un disolvente simple de alcohol isopropílico o alcohol s-butílico, un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua o un disolvente mixto de alcohol isopropílico y agua, disolventes más preferidos son un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua o un disolvente mixto de alcohol isopropílico y agua, y un disolvente todavía más preferido es un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua.
La proporción de mezclado (proporción en volumen) cuando se usa un disolvente mixto de alcohol s-butílico 1 y agua es, preferentemente 3:1-5:1, más preferentemente 3,9:1-4,1:1, e incluso más preferentemente 4:1.
La proporción de mezclado (proporción en volumen) cuando se usa un disolvente mixto
de alcohol isopropílico y agua es, preferentemente 5:1-100:1, más preferentemente 9:14,100:1, e incluso más preferentemente 9,9:10,1:1 y más preferentemente 10:1.
La cantidad de disolvente usado puede seleccionarse de forma adecuada entre la cantidad mínima en la que el compuesto (5b) se disolverá mediante calentamiento y la cantidad máxima a la que el rendimiento de los cristales no se reduce significativamente, y, preferentemente, es una cantidad de 3-40 veces (v/p), más preferentemente una cantidad de 10-20 veces (v/p), incluso más preferentemente una cantidad de 15-17 veces (v/p) y, más preferentemente, una cantidad de 15,7:16,3 veces (v/p) en términos de la proporción en volumen con respecto al peso del compuesto (5b).
La temperatura para la disolución del compuesto (5b) puede seleccionarse de forma adecuada como la temperatura a la cual el compuesto (5b) se disolverá en el disolvente, pero, preferentemente, es de 75ºC hasta la temperatura de calentamiento de reflujo. Preferentemente, el enfriamiento durante la cristalización se lleva a cabo de forma adecuada ajustando la velocidad del enfriamiento considerando el efecto sobre la calidad y el grado de los cristales, se prefiere un enfriamiento gradual (enfriamiento a una velocidad de 40ºC/h o menor). Más preferentemente, la velocidad de enfriamiento es de 5-20ºC/h e incluso más preferentemente es de aproximadamente 10ºC/h. La temperatura final de la cristalización puede seleccionarse de forma adecuada en vista del rendimiento y la calidad de los cristales, pero es, preferentemente, desde la temperatura ambiente hasta 0ºC, más preferentemente 95ºC e incluso más preferentemente 6,5-7,5ºC.
Los cristales precipitados pueden separarse mediante un procedimiento de filtración habitual, lavarse con un disolvente adecuado en caso necesario y, después, secarse proporcionando los cristales deseados. El disolvente usado para lavar los cristales es el mismo que el disolvente de cristalización y preferentemente es alcohol s-butílico.
Cuando los cristales separados mediante el procedimiento de filtración constan (principalmente) de cristales anhidratos (Forma C), el secado se puede realizarse simplemente en reposo al aire, pero en el caso de la producción en masa esto no es eficiente y, por tanto, se prefiere el secado mediante calentamiento. La temperatura de secado puede seleccionarse de forma adecuada dependiendo en el volumen de producción, pero es, preferentemente, 40130ºC, más preferentemente 65-75ºC e incluso más preferentemente 70ºC. El tiempo de secado puede seleccionarse de forma adecuada como el tiempo hasta el cual el disolvente residual disminuye por debajo del volumen prescrito, dependiendo del volumen de producción, el aparato de secado y la temperatura de secado. El secado se puede llevar a cabo bajo un flujo de aire o a presión reducida pero preferentemente se lleva a cabo a presión reducida. El grado de reducción de la presión se puede seleccionar de forma adecuada dependiendo del volumen de producción, el aparato de secado y la temperatura de secado.
Procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) (procedimiento de transición térmica)
Los cristales (Forma C) también se pueden producir mediante transición térmica del compuesto (5b). El compuesto (5b) usado para la transición térmica puede estar en cualquier forma. Es decir, puede ser un compuesto hidrato o anhidrato, amorfo o cristalino (incluidas las combinaciones de múltiples formas de cristal), o una mezcla de los mismos. Una forma particularmente preferida es la de cristales hidratos del compuesto (5b) o una mezcla de cristales anhidratos del compuesto (5b) y cristales hidratos del compuesto (5b). La mezcla puede ser, por ejemplo, una mezcla obtenida mediante enfriamiento rápido durante la recristalización del compuesto (5b) (véanse los Ejemplos 2B y 1D de la presente memoria).
El secado térmico del compuesto (5b) con un aparato de secado por calor puede dar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida anhidrato.
La temperatura de calentamiento puede seleccionarse de forma adecuada dependiendo en el volumen de producción, pero es, preferentemente, 80-130ºC, más preferentemente 119-121ºC e incluso más preferentemente 120ºC. El tiempo de secado puede seleccionarse de forma adecuada como el tiempo hasta el cual el disolvente residual disminuye por debajo del volumen prescrito, dependiendo del volumen de producción, el aparato de secado y la temperatura de secado, pero preferentemente es entre 10 minutos y 12 horas, y, más preferentemente, entre 30 minutos y 3 horas. El secado se puede llevar a cabo bajo un flujo de aire o a presión reducida pero preferentemente se lleva a cabo a presión reducida. El grado de reducción de la presión se puede seleccionar de forma adecuada dependiendo del volumen de producción, el aparato de secado y la temperatura de secado.
Asimismo, el compuesto (5b) se puede suspender en agua, agitar durante el calentamiento y, después, filtrarse, para dar los cristales (Forma C). La cantidad de agua usada no está particularmente restringida pero, preferentemente, es una cantidad de 5-30 veces (v/p), más preferentemente una cantidad de 18-22 veces (v/p) y e incluso más preferentemente una cantidad de 20 veces (v/p) con respecto a los cristales que contienen hidrato que se van a suspender. La temperatura para la agitación en calentamiento puede ser de 60-90ºC, preferentemente 75-85ºC y más preferentemente 80ºC. El tiempo para la agitación
en calentamiento puede ser de 1-24 horas, preferentemente 3-18 horas y, más preferentemente, 16-18 horas.
Los cristales anhidrato obtenidos pueden someterse a secado adicional con el mismo procedimiento y condiciones que el procedimiento y condiciones de secado descritos para el procedimiento de cristalización.
Los cristales (Forma C) obtenidos mediante el procedimiento descrito en lo que antecede constan de una forma de cristal sencillo que es estable, no se convierte fácilmente en otras formas de cristal o una forma amorfa y tiene propiedades físicas satisfactorias tales como ausencia de higroscopicidad, y son, por tanto, adecuados para la formulación.
Composición farmacéutica que comprende cristales de la invención
El uso del compuesto (5b) como agente antitumoral se divulga con detalle en el documento de Patente 1 y los cristales de la invención pueden usarse de un modo similar al ingrediente activo de un agente antitumoral.
Además, los cristales (Forma C) de la invención tienen una estabilidad y propiedades físicas satisfactorias y son, por tanto, la forma más adecuada para el uso del compuesto (5b) como el ingrediente activo de un agente antitumoral.
Los cristales de la invención se pueden formular mediante un procedimiento habitual en comprimidos, polvos, polvo fino, gránulos, comprimidos con cubierta, cápsulas, jarabe, pastillas, un inhalador, supositorio, inyección, pomada, pomada ocular, gotas oculares, gotas nasales, gotas óticas, papilla, loción o similares. Para la formulación se pueden emplear excipientes, aglutinantes, lubricantes, agentes colorantes, correctores del gusto de uso habitual y, en caso necesario, estabilizantes, emulsionantes, aceleradores de la absorción, tensioactivos, agentes de ajuste de pH, antisépticos, antioxidantes y similares, aunque también se pueden añadir de acuerdo con procedimientos habituales otros componentes de uso frecuente como materiales de partida.
Como ejemplos de dichos componentes se pueden mencionar aceites animales o vegetales tales como aceite de soja, sebo de carne y glicéridos sintéticos; hidrocarburos tales como parafina líquida, escualeno y parafina sólida; aceites de éster tales como miristato de octildecilo y miristato de isopropilo; alcoholes superiores tales como alcohol cetoestearílico y alcohol behenílico; resinas de silicona; aceites de silicona; tensioactivos tales como éster de ácido graso de polioxietileno; éster de ácido graso de sorbitano; éster de ácido graso de glicerina, éster de ácido graso de polioxietilensorbitano, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno y copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; polímeros hidrosolubles tales como hidroxietilcelulosa, ácido poliacrílico, polímero de carboxivinilo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona y metilcelulosa; alcoholes inferiores tales como etanol y alcohol isopropílico; alcoholes polihídricos tales como glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol y sorbitol; azúcares tales como glucosa y sacarosa; polvos inorgánicos tales como anhídrido silícico, silicato de magnesio aluminio y silicato de aluminio, agua purificada y similares.
Como ejemplos de excipientes se pueden mencionar lactosa, almidón de maíz, azúcar blanda blanca, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa cristalina, dióxido de silicio y similares, como ejemplos de aglutinantes se pueden mencionar alcohol polivinílico, éter polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, goma tragacanto, gelatina, goma shellac, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, polímero de bloque polipropilenglicol-polioxietileno, meglumina y similares, como ejemplos de disgregantes se pueden mencionar almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato cálcico, hidrogenocarbonato sódico, citrato cálcico, dextrina, pectina, carboximetilcelulosa de calcio y similares, como ejemplos de lubricantes se pueden mencionar estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, aceites vegetales hidrogenados y similares, como ejemplos de agentes colorantes se pueden mencionar los aprobados para la adición de sustancias farmacéuticas, y como ejemplos de correctores del gusto se pueden proporcional polvo de cacao, mentol, polvo aromático, aceite de menta, alcanfor, polvo de canela y similares.
Para la producción de una preparación oral, el compuesto de la invención o su sal farmacológicamente aceptable se pueden combinar con un excipiente y, en caso necesario, un ligante, disgregante, lubricante, agente colorante, agente corrector del gusto o similares, y después se puede convertir en un polvo, polvo fino, gránulos, comprimidos, comprimidos recubiertos o cápsulas.
Asimismo, no hay restricción del revestimiento de azúcar y, en caso necesario, de otro revestimiento adecuado de los comprimidos o gránulos.
Para la producción de una preparación líquida tal como un jarabe o una preparación farmacéutica para inyección, el compuesto de la invención o su sal farmacológicamente aceptable se puede combinar con un agente de ajuste del pH, solubilizante, agente de isotonicidad o similares, y, en caso necesario, con un auxiliar de disolución, estabilizantes o similares, y pueden formularse mediante un procedimiento habitual.
El procedimiento de producción de una preparación externa no está particularmente restringido y puede ser de acuerdo con un procedimiento habitual. Específicamente, como materiales base para preparación farmacéutica se pueden usar varios materiales de uso habitual para sustancias farmacéuticas, cuasi fármacos, cosméticos y similares. Como ejemplos de materiales base específicos que se van a usar se pueden mencionar materiales tales como aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites éster, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceites de silicona, tensioactivos, fosfolípidos, alcoholes, alcoholes polihídricos, polímeros hidrosolubles, minerales de arcilla, agua purificada y similares, y, en caso necesario, también se pueden añadir agentes de ajuste del pH, antioxidantes, agentes quelantes, agentes antisépticos/de resistencia al moho, agentes colorantes, aromáticos y similares, aunque los materiales base para una preparación externa de la invención no se
5 limitan a éstos. Si es necesario también se pueden incluir componentes tales como estimulantes de la circulación, agentes bactericidas, agentes antiflash, activadores celulares, vitaminas, aminoácidos, humectantes, agentes queratolíticos y similares. Las cantidades de dichos materiales base son las cantidades que proporcionan las concentraciones indicadas para la producción de preparaciones externas habituales.
10 La forma de administración de los cristales de la invención no está particularmente restringida y pueden administrarse por vía oral o por vía parenteral mediante un procedimiento de uso habitual. Por ejemplo, los cristales pueden administrarse tras su formulación en comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, jarabe, pastillas, un inhalador, supositorio, inyección, pomada, pomada ocular, gotas oculares, gotas nasales, gotas óticas, papilla, loción o
15 similares. La dosificación de una sustancia farmacéutica de acuerdo con la invención se puede seleccionar de forma adecuada seleccionada dependiendo de la edad, el sexo, el peso corporal del paciente, la gravedad de los síntomas, el tipo de afección concreto y el tipo de forma de dosificación o sal. Los siguientes son ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden una
20 forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida anhidrato (compuesto (5b), cristales en Forma C), que se van a usar para el tratamiento o prevención en seres humanos.
La formulación completa para la preparación de 100 mg (contenido por comprimido) 25 [Tabla 1]
- Ingrediente
- Finalidad de uso Contenido (mg)
- Compuesto (5b), cristales en Forma C
- Agente principal 100,0
- Manitol
- excipiente 123,8
- Almidón de maíz
- excipiente 36,0
- Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución
- disgregante 48,0
- Hidroxipropilcelulosa
- aglutinante 9,6
- Estearato de magnesio Hidroxipropilmetilcelulosa
- lubricante Agente de 2,6
- Macrogol
- revestimiento Agente de 5,7
- revestimiento
- 1,2
- Continuación
- Talco Óxido de titanio Óxido de hierro amarillo
- Agente de revestimiento Agente de revestimiento Agente de revestimiento 2,6 0,45 0,05
- Total
- 330 mg
La formulación completa para la preparación de 50 mg (contenido por comprimido) [Tabla 2]
- Ingrediente
- Finalidad de uso Contenido (mg)
- Compuesto (5b), cristales en Forma C
- Agente principal 50
- Manitol
- excipiente 61,9
- Almidón de maíz
- excipiente 18,0
- Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución
- disgregante 24,0
- Hidroxipropilcelulosa
- aglutinante 4,8
- Estearato de magnesio
- lubricante Agente de 1,3
- 3,4
- Hidroxipropilmetilcelulosa
- revestimiento Agente de
- 0,7
- Macrogol
- revestimiento Agente de
- 1,6
- Talco
- revestimiento Agente de
- Óxido de titanio
- revestimiento 0,27
- Óxido de hierro amarillo
- Agente colorante 0,03
- Total
- 166 mg
La formulación completa para la preparación de 10 mg (contenido por comprimido) [Tabla 3]
- Ingrediente
- Finalidad de uso Contenido (mg)
- Compuesto (5b), cristales en Forma C Manitol Almidón de maíz
- Agente principal excipiente excipiente 10,0 89,9 38,0
- Continuación
- Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución
- disgregante 16,0
- Hidroxipropilcelulosa
- aglutinante 4,8
- Estearato de magnesio
- lubricante Agente de 1,3
- 3,4
- Hidroxipropilmetilcelulosa
- revestimiento Agente de
- 0,7
- Macrogol
- revestimiento Agente de
- 1,6
- Talco
- revestimiento Agente de
- Óxido de titanio
- revestimiento 0,27
- Óxido de hierro amarillo
- Agente colorante 0,03
- Total
- 166 mg
La formulación completa para la preparación de 2 mg (contenido por comprimido)
[Tabla 4]
- Ingrediente
- Finalidad de uso Contenido (mg)
- Compuesto (5b), cristales en Forma C
- agente principal 2,0
- Manitol
- excipiente 95,9
- Almidón de maíz
- excipiente 40,0
- Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución
- disgregante 16,0
- Hidroxipropilcelulosa
- aglutinante 4,8
- Estearato de magnesio
- lubricante Agente de 1,3
- 3,4
- Hidroxipropilmetilcelulosa
- revestimiento Agente de
- 0,7
- Macrogol
- revestimiento Agente de
- 1,6
- Talco
- revestimiento Agente de
- Óxido de titanio
- revestimiento 0,27
- Óxido de hierro amarillo
- Agente colorante 0,03
- Total
- 166 mg
Las preparaciones farmacéuticas que tienen las formulaciones indicadas con anterioridad se pueden obtener mediante protocolos farmacéuticos habituales.
5
A continuación se explicará la presente invención con mayor detalle y, específicamente, mediante los ejemplos siguientes, comprendiendo que la invención no se limita, de ningún modo, a los ejemplos.
10 Ejemplo 1A: Producción de 3-ciano-4-metil-7-nitro-1H-indol
[Fórmula química 1]
A 740 ml de dimetilformamida se añadieron 235 ml (2,52 ml) de oxicloruro fosforoso a
15 0ºC, seguido de agitación a 0ºC durante 0,5 horas. Después, a la mezcla de reacción se añadió una solución de 370 g (2,10 mol) de 4-metil-7-nitro-1H-indol (documento WO0/50395) en dimetilformamida (1110 ml) a 0ºC, seguido de calentamiento y agitación a 60ºC durante e2 horas. Después, a la mezcla de reacción se añadió, gota a gota, una solución de 292 g (4,20
20 mol) de clorhidrato de hidroxilamina en dimetilformamida (1.850 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de 80ºC, seguido de calentamiento y agitación a 60ºC durante 40 minutos. Después de añadir 11,1 l de agua helada a la mezcla de reacción enfriando en un baño de hielo, la mezcla se agitó de forma adicional durante la noche. Los cristales se recogieron mediante filtración y se lavaron con agua. Los cristales se suspendieron en 11,1 l
25 de agua, a la suspensión se añadió una solución 1N de hidróxido sódico para ajustar el pH A 7 y, después, los cristales se recogieron mediante filtración y se lavaron con agua para dar 412 g del compuesto del título (rendimiento: 97,6%).
El análisis HPLC confirmó que el compuesto obtenido era idéntico al 3-ciano-4-metil-7nitro-1H-indol descrito en el documento WO00/50395. 30
(Condiciones de la HPLC)
Fase móvil: CH3CN/H2O/HCIO4 al 70%= 500/500/1 (v/v/v)
Caudal: 1,0 ml/min
Detección: UV (254 nm)
5 Columna: YMC-Pack Pro C18 250 x 4,6 mm
Ejemplo 2A: Producción de 7-amino-3-metil-1H-indol
10 [Fórmula química 2]
Después de suspender 400 g (1,99 mol) del 3-ciano-4-metil-8-nitro-1H-indol obtenido en
el Ejemplo 1A en una mezcla de 6 l de acetato de etilo y 6 l de metanol, la suspensión se
sometió a hidrogenación en presencia de 40 g de 10% de paladio sobre carbono a la
15 temperatura habitual, a 405 kPa. Después de eliminar el catalizador mediante filtración, el filtrado se trató con carbón activado y se concentró, dando cristales en bruto. Los cristales en bruto se disolvieron en 6 l de 1,2-dimetoxietano a una temperatura externa de 60ºC y, después, gota a gota se añadieron 12 l de agua. Después de confirmar la precipitación de cristales, la mezcla se agitó durante 1,5 horas enfriando en un baño de hielo, y se filtró, y los cristales se
20 lavaron dos veces con agua (1 l). Los cristales se secaron al aire a 50ºC durante 16 horas, dando 289 g del compuesto del título (rendimiento: 84,8%). 84,8%). El análisis HPLC confirmó que el compuesto obtenido era idéntico al 7-amino-3-ciano-4metil-1H-indol descrito en el documento WO00/50395.
25 (Condiciones de la HPLC) Fase móvil: CH3CN/H2O/HCIO4 al 70%= 400/600/1 (v/v/v) Caudal: 1,0 ml/min Detección: UV (282 nm) Columna: YMC-Pack Pro C18 250 x 4,6 mm
Ejemplo 3A: Producción de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida (cristales anhidratos (Forma C))
[Fórmula química 3]
A una suspensión de 5,0 g (29 mmol) del 7-amino-3-ciano-4-metil-1H-indol obtenido en el Ejemplo 2A y 6,48 g (32 mmol) de cloruro de 3-cianobencenosulfonilo [Nº CAS 56542-67-7] en 150 ml de acetato de metilo se añadieron 75 ml de agua y 2,83 ml (35 mmol) de piridina,
10 seguido de agitación durante 2 horas y 40 minutos. Después de añadir a la mezcla de reacción 0,73 ml (9 mmol) de ácido clorhídrico concentrado se realizó una separación líquido-líquido y la capa orgánica se lavó con una mezcla de 75 ml de agua y 17,5 ml de etanol. A la capa orgánica se añadió carbón activado y la mezcla se agitó a 45-50ºC durante 30 minutos y, después, se filtró y se concentró. A los cristales en bruto obtenidos de este modo se añadieron
15 96 ml de 2-butanol y 24 ml de agua para disolución a 75ºC, y la solución se enfrió hasta 7ºC a aproximadamente 10ºC/h y se agitó durante la noche. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se lavaron dos veces con 10 ml de 2-butanol, dando 8,17 g (peso húmedo) de cristales del compuesto del título. Los cristales se secaron a presión reducida a 70ºC durante 2 horas, dando 7,54 g de cristales del compuesto del título.
20 El análisis HPLC confirmó que el compuesto obtenido era idéntico a la N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida descrita en el documento WO00/50395.
(Condiciones de la HPLC)
Fase móvil: CH3CN/H2O/HCIO4 al 70%= 500/500/1 (v/v/v)
25 Caudal: 1,0 ml/min Detección: UV (282 nm) Columna: YMC-Pack Pro C18 250 x 4,6 mm
En la Fig. 1 se muestra un patrón de difracción de rayos X en polco y en la Tabla 5 se 30 muestran el pico del ángulo de difracción (2θ) y la intensidad del pico.
[Tabla 5]
- Nº de PICO
- 2θ ESPACIO INTERPLANAR INTENSIDAD SEMIANCHURA I/I0
- 1
- 11,420 7,74203 2122 0,210 55
- 2
- 13,040 6,78363 913 0,210 24
- 3
- 14,380 6,15437 778 0,300 20
- 4
- 15,200 5,82415 717 0,210 19
- 5
- 15,540 5,69748 220 0,210 6
- 6
- 16,380 5,40714 1013 0,210 26
- 7
- 17,000 5,21131 960 0,210 25
- 8
- 19,080 4,64763 3925 0,240 100
- 9
- 19,440 4,56237 505 0,150 13
- 10
- 19,780 4,48471 1512 0,240 39
- 11
- 20,360 4,35824 470 0,210 12
- 12
- 20,900 4,24684 543 0,210 14
- 13
- 22,500 3,94833 1295 0,150 33
- 14
- 22,620 3,92765 1437 0,270 37
- 15
- 23,160 3,83728 295 0,120 8
- 16
- 23,960 3,71094 920 0,330 24
- 17
- 24,400 3,64501 890 0,180 23
- 18
- 24,520 3,62744 952 0,150 25
- 19
- 24,980 3,56168 917 0,240 24
- 20
- 25,560 3,48216 693 0,210 18
- 21
- 26,260 3,3909 1230 0,270 32
- 22
- 26,760 3,32867 823 0,240 21
- 23
- 28,840 3,09315 1277 0,210 33
- 24
- 29,620 3,01345 270 0,180 7
Ejemplo 1B: Producción de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida (mezcla constituida principalmente por cristales anhidratos (Forma B))
Los cristales del compuesto del título se sintetizaron usando las mismas condiciones de 5 reacción y condiciones de recristalización que para la N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida descrita en el documento WO00/50359.
A una solución de 7-amino-3-ciano-4-metil-1H-indol (10 g, 58,4 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió piridina (20 ml) y cloruro de 3-cianobenceno sulfonilo (!2,5 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Después de añadir de
10 forma adicional ácido clorhídrico 2N (100 ml) se realizó extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (dos veces) y salmuera en este orden, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y, después, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 2:1-3:2). A ello se añadió un disolvente mixto de etanol-hexano (1:2) y, después de sonicar, El
15 precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con un disolvente mixto de etanol-hexano (1:3). La mezcla se secó durante la noche a presión reducida, dando el compuesto del título (9,33 g, 27,7 mmol, rendimiento del 47%).
Espectro RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm): 2,58 (s, 1H), 6,52 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,6 7,74 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 10,13 (s, 2H). 20 En la Fig. 2 se muestra un patrón de difracción de rayos X en polco y en la Tabla 6 se muestran el pico del ángulo de difracción (2θ) y la intensidad del pico.
[Tabla 6]
25
- Nº de
- INTENSIDAD
- 2 θ
- SEMIANCHURA VALOR d INTENSIDAD
- PICO
- RELATIVA
- 1
- 5,960 0,235 14,8167 3492 49
- 2
- 8,100 0,212 10,9063 2820 40
- 3
- 8,440 0,188 10,4677 1968 28
- 4
- 11,920 0,259 7,4184 4067 57
- 5
- 14,120 0,282 6,2671 7103 100
- 6
- 15,120 0,259 5,8548 2142 30
- 7
- 16,400 0,165 5,4006 2330 33
- 8
- 17,660 0,141 5,0180 1905 27
- 9
- 17,960 0,212 4,9349 1998 28
- 10
- 19,240 0,306 4,6093 5707 80
- Continuación
- 11
- 21,380 0,235 4,1526 2443 34
- 12
- 21,940 0,282 4,0478 5502 77
- 13
- 23,020 0,212 3,8603 2602 37
- 14
- 23,580 0,165 3,7699 3172 45
- 15
- 23,900 0,400 3,7201 3958 56
- 16
- 24,540 0,282 3,6245 2812 40
- 17
- 25,840 0,185 3,4451 4302 61
- 18
- 26,520 0,212 3,3582 3045 43
- 19
- 27,540 0,376 32361 3265 46
- 20
- 28380 0,118 3,1422 2655 37
- 21
- 28,520 0188 3,1271 2435 34
Se intentó producir cristales idénticos mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo 1B, pero el patrón de difracción de rayos X en polvo no coincidió. En otras palabras, presumiblemente los cristales obtenidos en el Ejemplo 1B no eran de forma de cristal sencillo
5 sino una mezcla de múltiples formas de cristal. Además, se cree que una forma de cristal sencillo no puede producirse mediante el procedimiento del Ejemplo 1B.
Ejemplo 2B: Producción de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida (cristales anhidratos (Forma C)) (Procedimiento alternativo 1)
10 Después de suspender la N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida (mezcla constituida principalmente por cristales anhidratos) (1,00 g) obtenida mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo 1B en alcohol isopropílico (5,0 ml), la mezcla se calentó hasta reflujo. A la misma gradualmente se añadió alcohol isopropílico (16,0 ml) para la
15 disolución completa de los cristales. La solución se calentó hasta reflujo durante 30 minutos y a continuación se detuvo el calentamiento del baño de aceite y se agitó durante 12 horas. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y los cristales se lavaron con alcohol isopropílico (2 ml, 3 veces) y se secaron por succión a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los cristales obtenidos de este modo se secaron a 50ºC durante 13,5 horas y
20 después se introdujeron en un mortero. Esto se secó a 50ºC durante 13 horas para dar una mezcla (744 mg) de cristales hidrato y cristales anhidratos (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-1Hindol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida, en forma de cristales de color amarillo claro a marrón claro.
Una porción de 200 mg de esto se secó a 120ºC durante 30 minutos para dar cristales de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida (194 mg).
Cuando se midió un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos coincidió con el patrón de difracción de los cristales obtenido en el Ejemplo 1C, lo que confirma que los cristales obtenidos eran cristales idénticos a los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C (cristales anhidratos (Forma C)).
Ejemplo 1C: Producción de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida (cristales anhidratos (Forma C)) (Procedimiento alternativo 2)
Después de suspender 2,50 kg (14,6 mol) de 7-amino-3-ciano-4-metil-1H-indol y 3,24 kg (16,06 mol) de cloruro de 3-cianobencenosulfonilo [Nº CAS 56542-67-7 en 25 l de acetato de metilo se añadieron 87,5 l de acetato de metilo y 37,5 l de agua. Después, gota a gota se añadieron 1,39 kg (17,52 mol) de piridina y la mezcla se agitó durante 2 horas.
Después de añadir a la mezcla de reacción 0,36 l (4,38 mmol) de ácido clorhídrico concentrado se sometió a separación líquido-líquido y la capa orgánica se lavó con una mezcla de 37,5 l de agua y 8,8 l de etanol. Después de añadir carbón activado a la capa orgánica y agitar a 50ºC durante 30 minutos, la mezcla se filtró y se concentró.
A esto se añadieron 30 l de alcohol isopropílico y, tras volver a concentrar, se añadieron 91 l de alcohol isopropílico y 9,1 l de agua, y la mezcla se calentó hasta 70ºC. La disolución se confirmó tras 2 horas y, después, se realizó filtración por aclarado y se añadieron 11,4 l de alcohol isopropílico y 1,1 l de agua. Lentamente se enfrió la solución hasta 7ºC a 10ºC/h (con introducción de cristales en semilla a 64ºC) y, después de agitar durante la noche a 7ºC, los cristales se recogieron mediante filtración. Los cristales se secaron a 70ºC a presión reducida, dando 3,6 kg del compuesto del título en forma de polvo cristalino blanco (rendimiento: 73%).
Mediante el método de Kart Fischer se midió que el contenido en humedad del polvo cristalino blanco era del 0,1%, lo que confirmó que los cristales obtenidos eran cristales anhidratos. El análisis mediante HPLC también confirmó que los cristales obtenidos eran N-(3ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida.
(Condiciones de la HPLC)
Fase móvil: CH3CN/H2O/HCIO4 al 70%= 500/500/1 (v/v/v)
Caudal: 1,0 ml/min
Detección: UV (282 nm)
Columna: YMC-Pack Pro C18 250 x 4,6 mm
Temperatura de la columna: 25°C
Tiempo de retención: 8,3 min
En la Fig. 3 se muestra un patrón de difracción de rayos X en polco y en la Tabla 7 se muestran el pico del ángulo de difracción (2θ) y la intensidad del pico.
[Tabla 7]
- 2 teta (grado)
- Intensidad relativa
- 11,4
- 47
- 13,0
- 24
- 14,4
- 20
- 15,2
- 21
- 16,4
- 30
- 17,0
- 16
- 19,1
- 100
- 19,8
- 36
- 20,4
- 12
- 20,9
- 15
- 22,6
- 37
- 24,0
- 25
- 25,0
- 27
- 25,6
- 19
- 26,3
- 35
- 26,8
- 23
- 28,8
- 35
- 31,6
- 24
- 32,7
- 10
10 En la Fig. 5 se muestra un espectro de RMN de 13C en estado sólido para los cristales obtenidos y los desplazamientos químicos se enumeran en la Tabla 8.
[Tabla 8] 15
Desplazamiento químico (ppm) 143,4
- Continuación
- 137,7
- 136,9
- 134,2
- 131,1
- 128,5
- 126,4
- 125,8
- 124,3
- 120
- 1188
- 1158
- 1110
- 84,5
- 19,4
En la Fig. 7 se muestra un espectro en infrarrojos (KBr) para los cristales obtenidos y
los números de onda (cm-1) y las transmitancias (%T) del pico de absorción se muestran en la
Tabla 9.
[Tabla 9] 5
- Número de onda (cm-1)
- %T Número de onda (cm-1) %T
- 3212
- 5 1087 23
- 2954
- 26 1060 38
- 2872
- 26 984 25
- 2242
- 22 939 41
- 2223
- 7 905 25
- 1715
- 47 839 45
- 1617
- 49 819 38
- 1519
- 29 795 32
- 1472
- 42 754 33
- 1443
- 12 690 19
- 1410
- 20 676 16
- 1337
- 12 652 26
- 1316
- 17 625 24
- 1260
- 32 607 28
- 1207
- 33 588 20
10
15
20
25
30
27
- Continuación
- 1178
- 32 559 17
- 1158
- 6 518 14
- 1102
- 32 420 45
Ejemplo 1D: Producción de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida (cristales hidratos (Forma A))
La N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida (31,8 g) se disolvió en alcohol isopropílico (954 ml) y agua (9,5 ml) a una temperatura externa de 80ºC. Se añadieron cristales anhidratos en semilla (95,4 mg) y se realizó enfriamiento rápido en hielo. Después de agitar durante 30 minutos, los cristales se recogieron mediante filtración, se lavaron dos veces con alcohol isopropílico (60 ml) y se secaron a 19ºC durante 3,5 horas a presión reducida, dando cristales blancos del compuesto del título (28,1 g). Se midió un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos y coincidió con el patrón de difracción de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1F, lo que confirma que los cristales obtenidos en este ejemplo eran del mismo tipo que los cristales obtenidos en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 2D: Producción de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida (cristales anhidratos (Forma C)) (Procedimiento alternativo 3)
Después de suspender la N-(3-ciano-4-metil-1H-indo—7-il)-3-cianobencenosulfonamida (5 g) obtenida en el Ejemplo 1D en agua (100 ml), la mezcla se calentó y se agitó a 80ºC durante 17 horas. Después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y, a continuación, los cristales se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua (20 ml) y se secaron a presión reducida a 70ºC durante 22 horas, dando cristales del compuesto del título (4,20 g) (rendimiento: 97,7%).
Se midió un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos y coincidió con el patrón de difracción de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C, lo que confirma que los cristales obtenidos eran cristales idénticos a los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C (cristales anhidratos (Forma C)).
Ejemplo 1E: Producción de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida (cristales anhidratos (Forma B))
Después de disolver la N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-bencenosulfonamida (cristales anhidrato (Forma C), 1,0 g) en una solución mixta de etanol deshidratado (36 ml) y agua (6 ml) en un baño de agua a 70ºC, la solución se dejó reposar en agua helada. Los cristales precipitados se filtraron y los cristales obtenidos se secaron a 200ºC, dando la N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida (cristales anhidratos (Forma B)).
5 En la Fig. 9 se muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos.
Ejemplo 1F: Producción de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida (cristales hidratos (Forma A))
10 Después de disolver la N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-bencenosulfonamida (cristales anhidrato (Forma C), 1,0 g) en una solución mixta de etanol deshidratado (36 ml) y agua (6 ml) en un baño de agua a 70ºC, la solución se dejó reposar en agua helada. Los cristales precipitados se filtraron, dando N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)3-cianobencenosulfonamida
15 (cristales hidratos (Forma A)). En la Fig. 4 se muestra un patrón de difracción de rayos X en polco y en la Tabla 10 se muestran el pico del ángulo de difracción (2θ) y la intensidad del pico.
[Tabla 10] 20
- 2 teta (grado)
- Intensidad relativa
- 8,5
- 100
- 11,8
- 8
- 13,9
- 14
- 15,1
- 20
- 16,5
- 61
- 17,0
- 17
- 17,7
- 11
- 19,9
- 16
- 20,3
- 16
- 21,8
- 8
- 22,2
- 8
- 23,9
- 23
- 24,5
- 13
- 25,8
- 41
- 26,3
- 39
- 28,6
- 13
- Continuación
- 30,2
- 9
- 34,4
- 7
En la Fig. 6 se muestra un espectro de RMN de 13C en estado sólido para los cristales obtenidos y los desplazamientos químicos se enumeran en la Tabla 11.
[Tabla 11]
- Desplazamiento químico (ppm)
- 139,9
- 136,5
- 134,7
- 131,7
- 130,5
- 129,9
- 128,2
- 126,3
- 122,4
- 119,9
- 118,4
- 116,9
- 114,1
- 111,7
- 82,1
- 16,1
En la Fig. 8 se muestra un espectro en infrarrojos (KBr) para los cristales obtenidos y los números de onda (cm-1) y las transmitancias (%T) del pico de absorción se muestran en la 10 Tabla 12.
[Tabla 12]
- Número de onda
- % Número de onda %
- (cm-1)
- T (cm-1) T
- 3749
- 48 1139 17
- 3650
- 35 1108 29
- Continuación
- 3400
- 12 1091 32
- 3131
- 23 1060 50
- 3071
- 28 982 47
- 2916
- 42 964 54
- 2233
- 32 928 51
- 2217
- 17 907 47
- 1846
- 60 850 52
- 1734
- 58 813 42
- 1621
- 47 802 36
- 1517
- 25 702 26
- 1472
- 37 682 22
- 1422
- 13 635 28
- 1389
- 40 616 24
- 1347
- 13 597 32
- 1320
- 23 572 26
- 1244
- 46 556 29
- 1206
- 34 526 42
- 1179
- 38 508 28
- 1160
- 11 420 51
(Medición de la difracción de rayos X en polvo)
Las mediciones de la difracción de rayos X en polvo para los cristales obtenidos en 5 cada uno de los ejemplos se realizaron en las siguientes condiciones de medición.
[Condiciones de medición A]
Rayos X: Rayos CuKα:
10 Tensión del tubo: 40 kV Corriente del tubo: 20 mA Hendidura de divergencia: 1º Hendidura de recepción: 0,15 mm Hendidura de dispersión: 1°
15 Velocidad del escaneado: 2°/min
[Condiciones de medición B]
Rayos X: Rayos CuKα:
Tensión del tubo: 40 kV
Corriente del tubo: 200 mA
Hendidura de divergencia: 1/2 º
Hendidura de recepción: 0,3 mm
Hendidura de dispersión: 1/2 °
Velocidad del escaneado: 2º/min
Los cristales obtenidos en el Ejemplo 3A se midieron en las condiciones de medición A indicadas en lo que antecede y los cristales obtenidos en los ejemplos 1B, 1C, 1E y 1F se midieron en las condiciones de medición B anteriores.
(Espectroscopia de RMN de 13C en estado sólido)
Se realizaron mediciones del espectro RMN de 13C en estado sólido de los cristales obtenidos en los ejemplos 1C y 1F en las condiciones siguientes.
Medición de la temperatura: Temperatura ambiente (-22ºC)
Sustancia patrón: Caucho de silicona (patrón interno: 1,56 ppm)
Medición del núcleo: 13C (75,188829 MHz,)
Tiempo de repetición del pulso: 70 s (Forma A: Ejemplo 1F), 150 s (Forma C: Ejemplo
1C) Modo de pulso: Medición CP/MAS (VACPX-pm)
(Espectroscopia de absorción en infrarrojos (KBr))
Se realizaron mediciones del espectro en infrarrojos de los cristales obtenidos en los Ejemplos 1C y 1F mediante el procedimiento de disco con bromuro potásico.
Ejemplo de ensayo 1: Pureza de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1B El contenido de impurezas en los cristales obtenidos en el Ejemplo 1B se midió mediante HPLC.
(Condiciones de la HPLC) Columna: Columna ODS (diámetro interno= 4,6 mm, longitud de la columna= 250 mm,
tamaño de partícula= 5 µm)
Temperatura de la columna: 30º C
Número de onda de detección: 282 nm
5 Caudal: 1,0 ml/min
Fase móvil:
Solución A: CH3CN/H2O/HCIO4 al 70%= 100/900/1 (v/v/v) 10 Solución B: CH3CN/H2O/HCIO4 al 70%= 900/100/1 (v/v/v)
El programa de gradientes se muestra en la tabla 13.
[Tabla 13] 15
- Tiempo (min)
- Solución B (%)
- Inicial
- 35
- 40
- 100
- 50
- 100
(Procedimiento de cálculo del contenido en impurezas)
Todos los picos y las áreas de los picos se calcularon a partir del cromatograma y la 20 cantidad de impureza de cada pico (a excepción del pico de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida) se calculó de acuerdo con la fórmula siguientes.
Contenido de cada impureza individual (%)= (área del pico de cada impureza individual)/(total de todas las áreas de los picos) x 100 25 Los picos con contenidos en impurezas del 0,05% o mayores se registraron como picos de impureza y su total se registró como el contenido en impureza de los cristales.
Contenido en impurezas (%)= Total de contenidos de cada impureza individual (%) 30 Los resultados del análisis HPLC demostraron que los cristales obtenidos en el Ejemplo 1B contenían 2,17% de impurezas.
Ejemplo de ensayo 2: Estabilidad sólida frente a la luz
Los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C, Ejemplo 1E y Ejemplo 1F se almacenaron durante 1 mes y 3 meses a 25ºC/1000 (LT-120D3J Light Stability Tester de Nagano Science, 5 Japón) y después se midieron los contenidos en impurezas mediante HPLC.
(Condiciones de la HPLC)
La HPLC se realizó en las mismas condiciones que en el Ejemplo de ensayo 1 a 10 excepción de que la elución se realizó con el programa de gradientes mostrado en la Tabla 14.
[Tabla 14]
- Tiempo (min)
- Solución B (%)
- Inicial
- 35
- 25
- 35
- 40
- 100
- 50
- 100
15 El contenido en impurezas de los cristales se determinó mediante el mismo procedimiento que el descrito para el Ejemplo de ensayo 1. Los contenidos en impurezas de los cristales obtenidos en diferentes ejemplos antes y después del almacenamiento se enumeran en la Tabla 15. Como se muestra en la Tabla 15 no se observaron cambios en el contenido en impurezas antes y después del almacenamiento para el Ejemplo 1F y el Ejemplo
20 1C, pero el contenido en impurezas aumento antes y después del almacenamiento para el Ejemplo 1E. Es decir, los cristales obtenidos en los Ejemplos 1F y 1C (Forma A y Forma C) claramente tenían una estabilidad mayor frente a la luz.
25
[Tabla 15]
- Condiciones de
- Contenido en impurezas (%)
- almacenamiento
- Ejemplo 1F Ejemplo 1E Ejemplo 1C
- Antes del almacenamiento
- 0,42 0,50 0,51
- 25°C/1000 Lx/1 mes
- 0,41 0,83 0,51
- 25ºC/1000 Lx/3 meses
- 0,51 4,44 0,51
Estos resultados demostraron que se pueden obtener cristales altamente puros mediante el procedimiento para preparar una forma cristalina de N-(ciano-4-metil-1H-indol-7-il)3-cianobencenosulfonamida (Forma C) de acuerdo con la invención y que los cristales
5 obtenidos (Forma C) tienen una estabilidad elevada frente a la luz y propiedades adecuadas para formulación farmacéutica.
10 La presente invención proporciona N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida cristalina que tiene una forma de cristal sencillo y excelente estabilidad frente a la luz, así como un procedimiento para preparar la misma. Los cristales se pueden usar como el ingrediente activo de una composición farmacéutica y, especialmente, son adecuados para usar como ingrediente activo de un inhibidor de la angiogénesis, un
15 agente antitumoral, agente terapéutico contra el cáncer de páncreas, agente terapéutico contra el cáncer colorrectal, agente terapéutico contra el cáncer gástrico, agente terapéutico contra el cáncer de mama, agente terapéutico contra el cáncer de próstata. agente terapéutico contra el cáncer de pulmón, agente terapéutico contra el cáncer de ovarios, inhibidor de la metástasis cancerosa, agente terapéutico contra la retinopatía diabética, agente terapéutico contra la
20 artritis reumatoide o agente terapéutico contra el angioma.
Claims (24)
-
-
1. Una forma cristalinaREI (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3θcianobencenosulfonamida que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2± 0,2º) de 11,4º en una difracción de rayos X en polvo. -
- 2.
- Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con la reivindicación 1, que además tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,2º) de 19,1º en una difracción de rayos X en polvo.
-
- 3.
- Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 que tiene un pico de absorción en un número de onda de 1410 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).
-
- 4.
- Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con la reivindicación 3, que además tiene un pico de absorción en un número de onda de 1443 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).
-
- 5.
- Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 143,4 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
-
- 6.
- Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con la reivindicación 5 que además tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 131,1 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
-
- 7.
- Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza porque la N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida se cristaliza usando un disolvente simple seleccionado del grupo constituido por alcohol n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, alcohol s-butílico, alcohol t-butílico y agua, o un disolvente mixto de los mismos en forma de un disolvente de cristalización.
- 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el disolvente de cristalización es un disolvente simple de alcohol isopropílico o alcohol s-butílico o un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua o un disolvente mixto de alcohol isopropílico y agua.
-
- 9.
- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el disolvente de cristalización es un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua (proporción en volumen= 3:15:1) o un disolvente mixto de alcohol isopropílico y agua (proporción en volumen= 9:1-10:1).
-
- 10.
- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el disolvente de cristalización es un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua (proporción en volumen= 3,9:1-4,1:1).
-
- 11.
- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida se calienta y se disuelve en un disolvente y después se cristaliza.
-
- 12.
- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida se calienta y se disuelve en un disolvente y después se cristaliza mediante enfriamiento gradual.
-
- 13.
- Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza porque la N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida se calienta a 80-130ºC.
-
- 14.
- Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza porque la N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida se calienta y se agita en agua a 60-90ºC.
-
- 15.
- Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza porque una forma cristalina de la N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida hidrato se calienta a 80-130ºC.
- 16. Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza porque una forma cristalina de la N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida hidrato se calienta y se agita en agua a 6090ºC.
-
- 17.
- Una forma cristalina (Forma A) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida hidrato que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,12º) de 8,5º en una difracción de rayos X en polvo.
-
- 18.
- Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con la reivindicación 17 que además tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,12º) de 25,8ºC en una difracción de rayos X en polvo.
-
- 19.
- Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, que tiene un pico de absorción en un número de onda de 616 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).
-
- 20.
- Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con la reivindicación 19 que tiene además un pico de absorción en un número de onda de 802 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).
-
- 21.
- Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18 que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 134,7 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
-
- 22.
- Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con la reivindicación 21 que tiene además un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 126,3 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.
-
- 23.
- Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma A) de N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, que se caracteriza porque una forma cristalina (Forma C) de N-(3ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida se recristaliza a partir de un disolvente mixto de etanol y agua.
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