CN118043311A - 氯化四氢化萘化合物和药物组合物 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本公开涉及氯化四氢化萘化合物和药物组合物。
Description
相关申请的引用
本申请要求2021年9月8日提交的美国临时申请第63/241,844号、2021年11月5日提交的美国临时申请第63/263,635号和2022年5月20日提交的美国临时申请第63/365,125号的权益，所述申请各自特此以引用的方式整体并入。
技术领域
本公开涉及氯化四氢化萘化合物和包含其的药物组合物。药物组合物可包含氯化四氢化萘化合物和γ-分泌酶抑制剂，例如尼罗加司他(nirogacestat)。
背景技术
氯化四氢化萘化合物可在(S)-2-((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺(“尼罗加司他”)的合成过程中生成。尼罗加司他在治疗肿瘤或癌症方面表现出有希望的活性，所述肿瘤或癌症例如硬纤维瘤、多发性骨髓瘤、具有Notch途径基因突变的癌症、腺样囊性癌和T细胞急性淋巴母细胞性白血病。
发明概述
本公开涉及一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4各自为氢或卤素，并且R1、R2、R3和R4中的至少一者为氯。
在一些方面，式I化合物选自由以下组成的组：(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐，
(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐，和
(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。
在一些方面，式I化合物为式IA化合物
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式I化合物为式IB化合物
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式I化合物为式IC化合物
或其药学上可接受的盐。
本公开还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4各自为氢或卤素，并且R1、R2、R3和R4中的至少一者为氯。
在一些方面，药物组合物包含选自由以下组成的组的式I化合物：(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐、(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐和(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。
在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约1μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约5μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约250μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约100μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约12.5μg至约50μg的量存在。在一些方面，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含选自由以下组成的组的γ-分泌酶抑制剂：尼罗加司他或其药学上可接受的盐、克雷加司他(crenigacestat)或其药学上可接受的盐、AL101或其药学上可接受的盐、AL102或其药学上可接受的盐、塞马加司他(semagacestat)或其药学上可接受的盐、阿瓦加司他(avagacestat)和艾那贝司他(ianabecestat)或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含尼罗加司他或其药学上可接受的盐。
本公开还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物，其为式IA化合物：
或其药学上可接受的盐。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约1μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约5μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约250μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约100μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约12.5μg至约50μg的量存在。在一些方面，包含式IA化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含选自由以下组成的组的γ-分泌酶抑制剂：尼罗加司他或其药学上可接受的盐、克雷加司他或其药学上可接受的盐、AL101或其药学上可接受的盐、AL102或其药学上可接受的盐、塞马加司他或其药学上可接受的盐、阿瓦加司他或其药学上可接受的盐、以及艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IA化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含尼罗加司他或其药学上可接受的盐。
本公开还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物，其为式IB化合物：
或其药学上可接受的盐。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约1μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约5μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约250μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约100μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约12.5μg至约50μg的量存在。在一些方面，包含式IB化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含选自由以下组成的组的γ-分泌酶抑制剂：尼罗加司他或其药学上可接受的盐、克雷加司他或其药学上可接受的盐、AL101或其药学上可接受的盐、AL102或其药学上可接受的盐、塞马加司他或其药学上可接受的盐、阿瓦加司他或其药学上可接受的盐、以及艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IB化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含尼罗加司他或其药学上可接受的盐。
本公开还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物，其为式IC化合物：
或其药学上可接受的盐。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物以约1μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物以约5μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物以约10μg至约250μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物以约10μg至约100μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物以约10μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物以约12.5μg至约50μg的量存在。在一些方面，包含式IC化合物的药物组合物还包含选自由以下组成的组的γ-分泌酶抑制剂：尼罗加司他或其药学上可接受的盐、克雷加司他或其药学上可接受的盐、AL101或其药学上可接受的盐、AL102或其药学上可接受的盐、塞马加司他或其药学上可接受的盐、阿瓦加司他或其药学上可接受的盐、以及艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IC化合物的药物组合物还包含尼罗加司他或其药学上可接受的盐。
在一些方面，包含式I、式IA、式IB或式IC化合物的药物组合物还包含药学上可接受的载体。在一些方面，包含式I、式IA、式IB或式IC化合物的药物组合物用于口服施用。在一些方面，包含式I、式IA、式IB或式IC化合物的药物组合物是片剂。
本公开还涉及治疗肿瘤的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用包含式I、式IA、式IB或式IC化合物的药物组合物。在一些方面，肿瘤是硬纤维瘤。
本公开还涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用包含式I、式IA、式IB或式IC化合物的药物组合物。在一些方面，所述癌症选自由多发性骨髓瘤、具有Notch途径基因突变的癌症、腺样囊性癌和T细胞急性淋巴母细胞性白血病组成的组。
具体实施方式
I.定义和缩写
如上文和整个说明书中所使用，除非另有说明，否则以下术语应被理解为具有以下含义。
除非另有说明，否则在描述本申请的特定方面的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)使用的术语“一(a/an)”和“所述(the)”以及类似的引用可被解释为涵盖单数和复数。本文中数值范围的列举仅旨在用作单独提及落入所述范围内的每个单独值的速记过程。除非本文另外指出，否则将每个单个值并入说明书，如同其在本文中被单独引用一样。
本文所用的术语“药物组合物”代表含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所述化合物的组合物，并且可在政府监管机构的批准下作为用于治疗以下哺乳动物的疾病的治疗方案的一部分来制造或销售。药物组合物可配制为例如用于以单位剂型(例如片剂、胶囊、囊片、软胶囊或糖浆)口服施用；用于局部施用(例如作为霜剂、凝胶、洗剂或软膏)；用于静脉内施用(例如作为不含颗粒栓塞且在适合静脉内使用的溶剂系统中的无菌溶液)；用于鞘内注射；用于脑室内注射；用于实质内注射；或在任何其它药学上可接受的配制物中。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。在一个方面，每种组分在与药物配制物的其它成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适合与人类和动物的组织或器官接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,Rowe等人编,The Pharmaceutical Press and the American PharmaceuticalAssociation:2005；以及Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版,Ash和Ash编,Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson编,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004(以引用的方式并入本文中)。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(着色剂)、润肤剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、芳香剂、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂和水合水。示例性赋形剂包括但不限于：丁基羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二元)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉乙醇酸钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物A或化合物B的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可在施用媒剂或剂型制造过程中原位制备，或通过使游离碱形式的纯化的本发明化合物与合适的有机或无机酸反应，并在随后的纯化过程中分离由此形成的盐而单独制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见例如Berge等人(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如来自无毒有机或无机酸的盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、异硫磺酸等。
在某些方面，本发明化合物可含有一个或多个酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可在施用媒剂或剂型制造过程中原位制备，或通过使游离酸形式的纯化化合物与以下各者单独反应来制备：合适的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；氨；或药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(参见例如Berge等人,同上)。
术语“约”或“大约”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这部分取决于如何测量或确定所述值。在某些方面，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在一些方面，术语“约”或“大约”意指数量、水平、值、数量、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度，其变化多达参考数量、水平、值、数量、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。
如本文所用，术语“施用”是指将组合物(例如化合物或包含如本文所述的化合物的制剂)施用于受试者或系统。可通过任何适当的途径，例如本文所述的途径向动物受试者(例如人类)施用。
术语“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”是在其被包容性而非排他性解释的基础上和明确理解下使用的。
II.氯化四氢化萘化合物
本公开涉及一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4各自为氢或卤素，并且R1、R2、R3和R4中的至少一者为氯。在一些方面，R1为氯，并且R2、R3和R4各自为氢或卤素。在一些方面，R2为氯，并且R1、R3和R4各自为氢或卤素。在一些方面，R3为氯，并且R1、R2和R4各自为氢或卤素。在一些方面，R4为氯，并且R1、R2和R3各自为氢或卤素。在一些方面，R1和R2各自为氯，并且R3和R4各自为氢或卤素。在一些方面，R1和R3各自为氯，并且R2和R4各自为氢或卤素。在一些方面，R1和R4为氯，并且R2和R3为氢或卤素。在一些方面，R2和R3为氯，并且R1和R4为氢或卤素。在一些方面，R2和R4各自为氯，并且R1和R3各自为氢或卤素。在一些方面，R3和R4各自为氯，并且R1和R2各自为氢或卤素。在一些方面，R1、R2和R3各自为氯，并且R4为氢或卤素。在一些方面，R1、R2和R4各自为氯，并且R3为氢或卤素。在一些方面，R1、R3和R4各自为氯，并且R2为氢或卤素。在一些方面，R2、R3和R4各自为氯，并且R1为氢或卤素。在一些方面，R1、R2、R3和R4各自为氯。
在一些方面，式I化合物选自由以下组成的组：(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐，
(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐，和
(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。
在一些方面，式I化合物为(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。
在一些方面，式I化合物为(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。
在一些方面，式I化合物为(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。
在一些方面，式I化合物为式IA化合物
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式I化合物为式IB化合物
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式I化合物为式IC化合物
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式I、式IA、式IB和式IC化合物呈游离碱形式。
在一些方面，式I、式IA、式IB和式IC化合物呈药学上可接受的盐形式。在一些方面，式I、式IA、式IB和式IC化合物的药学上可接受的盐形式是氢溴酸盐形式。在一些方面，式I、式IA、式IB和式IC化合物的药学上可接受的盐形式是二氢溴酸盐形式。
III.药物组合物
本公开还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4各自为氢或卤素，并且R1、R2、R3和R4中的至少一者为氯。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氯，并且R2、R3和R4各自为氢或卤素。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氯，并且R1、R3和R4各自为氢或卤素。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氯，并且R1、R2和R4各自为氢或卤素。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氯，并且R1、R2和R3各自为氢或卤素。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为氯，并且R3和R4各自为氢或卤素。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R3各自为氯，并且R2和R4各自为氢或卤素。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R4各自为氯，并且R2和R3各自为氢或卤素。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自为氯，并且R1和R4各自为氢或卤素。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R4各自为氯，并且R1和R3各自为氢或卤素。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自为氯，并且R1和R2各自为氢或卤素。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3各自为氯，并且R4为氢或卤素。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R4各自为氯，并且R3为氢或卤素。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R3和R4各自为氯，并且R2为氢或卤素。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3和R4各自为氯，并且R1为氢或卤素。在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4各自为氯。
在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约1μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约2μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约3μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约4μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约5μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约6μg至约475μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约6μg至约450μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约7μg至约425μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约7μg至约400μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约8μg至约375μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约8μg至约350μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约9μg至约325μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约9μg至约300μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约275μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约250μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约225μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约200μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约175μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约150μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约125μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约100μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约90μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约80μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约70μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约60μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约11μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约12μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式I化合物或其药学上可接受的盐以约12.5μg至约50μg的量存在。
在一些方面，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含选自由以下组成的组的γ-分泌酶抑制剂：尼罗加司他或其药学上可接受的盐、克雷加司他或其药学上可接受的盐、AL101或其药学上可接受的盐、AL102或其药学上可接受的盐、塞马加司他或其药学上可接受的盐、阿瓦加司他或其药学上可接受的盐、以及艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含尼罗加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含克雷加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含AL101或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含AL102或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含塞马加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含阿瓦加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含尼罗加司他氢溴酸盐。在一些方面，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含尼罗加司他二氢溴酸盐。
在一些方面，药物组合物包含选自由以下组成的组的式I化合物或其药学上可接受的盐：(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐、(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐和(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。
在一些方面，药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，其为(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约1μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约2μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约3μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约4μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约5μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约6μg至约475μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约6μg至约450μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约7μg至约425μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约7μg至约400μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约8μg至约375μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约8μg至约350μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约9μg至约325μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约9μg至约300μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约275μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约250μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约225μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约200μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约175μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约150μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约125μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约100μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约90μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约80μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约70μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约60μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约11μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约12μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约12.5μg至约50μg的量存在。
在一些方面，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含选自由以下组成的组的γ-分泌酶抑制剂：尼罗加司他或其药学上可接受的盐、克雷加司他或其药学上可接受的盐、AL101或其药学上可接受的盐、AL102或其药学上可接受的盐、塞马加司他或其药学上可接受的盐、阿瓦加司他或其药学上可接受的盐、以及艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含尼罗加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含克雷加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含AL101或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含AL102或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含塞马加司他。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含阿瓦加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含尼罗加司他氢溴酸盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含尼罗加司他二氢溴酸盐。
在一些方面，药物组合物包含式I化合物，其为(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约1μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约2μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约3μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约4μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约5μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约6μg至约475μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约6μg至约450μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约7μg至约425μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约7μg至约400μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约8μg至约375μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约8μg至约350μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约9μg至约325μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约9μg至约300μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约275μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约250μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约225μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约200μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约175μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约150μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约125μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约100μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约90μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约80μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约70μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约60μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约11μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约12μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约12.5μg至约50μg的量存在。
在一些方面，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含选自由以下组成的组的γ-分泌酶抑制剂：尼罗加司他、克雷加司他、AL101、AL102、塞马加司他、阿瓦加司他和艾那贝司他。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含尼罗加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含克雷加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含AL101或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含AL102或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含塞马加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含阿瓦加司他。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含尼罗加司他氢溴酸盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含尼罗加司他二氢溴酸盐。
在一些方面，药物组合物包含式I化合物，其为(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约1μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约2μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约3μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约4μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约5μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约6μg至约475μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约6μg至约450μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约7μg至约425μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约7μg至约400μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约8μg至约375μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约8μg至约350μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约9μg至约325μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约9μg至约300μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约275μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约250μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约225μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约200μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约175μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约150μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约125μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约100μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约90μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约80μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约70μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约60μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约10μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约11μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约12μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐以约12.5μg至约50μg的量存在。
在一些方面，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含选自由以下组成的组的γ-分泌酶抑制剂：尼罗加司他或其药学上可接受的盐、克雷加司他或其药学上可接受的盐、AL101或其药学上可接受的盐、AL102或其药学上可接受的盐、塞马加司他或其药学上可接受的盐、阿瓦加司他、以及艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含尼罗加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含克雷加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含AL101或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含AL102或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含塞马加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含阿瓦加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含尼罗加司他氢溴酸盐。在一些方面，包含(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐的药物组合物还包含尼罗加司他二氢溴酸盐。
本公开还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物，其为式IA化合物：
或其药学上可接受的盐。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约1μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约2μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约3μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约4μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约5μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约6μg至约475μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约6μg至约450μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约7μg至约425μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约7μg至约400μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约8μg至约375μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约8μg至约350μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约9μg至约325μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约9μg至约300μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约275μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约250μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约225μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约200μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约175μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约150μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约125μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约100μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约90μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约80μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约70μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约60μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约11μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约12μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IA化合物或其药学上可接受的盐以约12.5μg至约50μg的量存在。
在一些方面，包含式IA化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含选自由以下组成的组的γ-分泌酶抑制剂：尼罗加司他或其药学上可接受的盐、克雷加司他或其药学上可接受的盐、AL101或其药学上可接受的盐、AL102或其药学上可接受的盐、塞马加司他或其药学上可接受的盐、阿瓦加司他或其药学上可接受的盐、以及艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IA的药物组合物还包含尼罗加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IA的药物组合物还包含克雷加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IA的药物组合物还包含AL101或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IA的药物组合物还包含AL102或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IA的药物组合物还包含塞马加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IA的药物组合物还包含阿瓦加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IA的药物组合物还包含艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IA化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含尼罗加司他氢溴酸盐。在一些方面，包含式IA化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含尼罗加司他二氢溴酸盐。
本公开还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含一种化合物，其为式IB化合物：
或其药学上可接受的盐。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约1μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约2μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约3μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约4μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约5μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约6μg至约475μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约6μg至约450μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约7μg至约425μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约7μg至约400μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约8μg至约375μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约8μg至约350μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约9μg至约325μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约9μg至约300μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约275μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约250μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约225μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约200μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约175μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约150μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约125μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约100μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约90μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约80μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约70μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约60μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约11μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约12μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IB化合物或其药学上可接受的盐以约12.5μg至约50μg的量存在。
在一些方面，包含式IB化合物的药物组合物还包含选自由以下组成的组的γ-分泌酶抑制剂：尼罗加司他或其药学上可接受的盐、克雷加司他或其药学上可接受的盐、AL101或其药学上可接受的盐、AL102或其药学上可接受的盐、塞马加司他或其药学上可接受的盐、阿瓦加司他或其药学上可接受的盐、以及艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IB化合物的药物组合物还包含尼罗加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IB化合物的药物组合物还包含克雷加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IB化合物的药物组合物还包含AL101或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IB化合物的药物组合物还包含AL102或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IB化合物的药物组合物还包含塞马加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IB化合物的药物组合物还包含阿瓦加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IB化合物的药物组合物还包含艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IB化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含尼罗加司他氢溴酸盐。在一些方面，包含式IB化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含尼罗加司他二氢溴酸盐。
本公开还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含一种化合物，其为式IC化合物：
或其药学上可接受的盐。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约1μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约2μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约3μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约4μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约5μg至约500μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约6μg至约475μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约6μg至约450μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约7μg至约425μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约7μg至约400μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约8μg至约375μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约8μg至约350μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约9μg至约325μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约9μg至约300μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约275μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约250μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约225μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约200μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约175μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约150μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约125μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约100μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约90μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约80μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约70μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约60μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约10μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约11μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约12μg至约50μg的量存在。在一些方面，药物组合物中的式IC化合物或其药学上可接受的盐以约12.5μg至约50μg的量存在。
在一些方面，包含式IC化合物的药物组合物还包含选自由以下组成的组的γ-分泌酶抑制剂：尼罗加司他或其药学上可接受的盐、克雷加司他或其药学上可接受的盐、AL101或其药学上可接受的盐、AL102或其药学上可接受的盐、塞马加司他或其药学上可接受的盐、阿瓦加司他或其药学上可接受的盐、以及艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IC化合物的药物组合物还包含尼罗加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IC化合物的药物组合物还包含克雷加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IC化合物的药物组合物还包含AL101或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IC化合物的药物组合物还包含AL102或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IC化合物的药物组合物还包含塞马加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IC化合物的药物组合物还包含阿瓦加司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IC化合物的药物组合物还包含艾那贝司他或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含式IC化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含尼罗加司他氢溴酸盐。在一些方面，包含式IC化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含尼罗加司他二氢溴酸盐。
在一些方面，药物组合物中的式I、式IA、式IB和式IC化合物呈游离碱形式。
在一些方面，药物组合物中的式I、式IA、式IB和式IC化合物呈药学上可接受的盐形式。在一些方面，药物和组合物中的式I、式IA、式IB和式IC化合物的药学上可接受的盐形式是氢溴酸盐形式。在一些方面，药物和组合物中的式I、式IA、式IB和式IC化合物的药学上可接受的盐形式是二氢溴酸盐形式。
在一些方面，包含式I化合物的药物组合物是另外包含药学上可接受的载体的口服片剂。对于口服施用，药物组合物中可包含已知的载体。例如，微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸可与各种崩解剂例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、甲基纤维素、海藻酸和某些复合硅酸盐一起使用，同时造粒片剂中可包含粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉通常可用于压片目的。类似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填充剂。就此而言，优选的材料包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当需要水性悬浮液和/或酏剂用于口服施用时，活性成分可与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料，并且如果需要时还可与乳化剂和/或悬浮剂，以及与例如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各种类似组合的稀释剂组合。
对于肠胃外施用，可在芝麻油或花生油、丙二醇水溶液、或无菌水或盐水中制备含有化合物1的溶液。如有必要，水溶液应适当缓冲(优选pH大于8)，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些水溶液适合静脉内注射目的。油性溶液适用于关节内、肌肉内和皮下注射目的。所有这些溶液在无菌条件下的制备可通过本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成。
在一个方面，片剂包含式I化合物和约25mg至约400mg尼罗加司他或其药学上可接受的盐。在一个方面，片剂包含约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg或约400mg的尼罗加司他或其药学上可接受的盐。在一个方面，片剂包含约50mg尼罗加司他或其药学上可接受的盐。在一个方面，片剂包含约100mg尼罗加司他或其药学上可接受的盐。在一个方面，片剂包含约150mg尼罗加司他或其药学上可接受的盐。
在一个方面，片剂包含式I化合物和约25mg至约400mg的尼罗加司他氢溴酸盐。在一个方面，片剂包含约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg或约400mg的尼罗加司他氢溴酸盐。在一个方面，片剂包含约50mg尼罗加司他氢溴酸盐。在一个方面，片剂包含约100mg尼罗加司他氢溴酸盐。在一个方面，片剂包含约150mg尼罗加司他氢溴酸盐。
在一个方面，片剂包含式I化合物和约25mg至约400mg的尼罗加司他二氢溴酸盐。在一个方面，片剂包含约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg或约400mg的尼罗加司他二氢溴酸盐。在一个方面，片剂包含约50mg尼罗加司他二氢溴酸盐。在一个方面，片剂包含约100mg尼罗加司他二氢溴酸盐。在一个方面，片剂包含约150mg尼罗加司他二氢溴酸盐。
IV.治疗方法
可施用包含式I化合物的药物组合物以调节或抑制生物体(包括人类)中的Notch信号传导途径。Notch信号传导在多种人类肿瘤(包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和T细胞急性淋巴母细胞性白血病)中经常升高。因此，可施用包含式I化合物的药物组合物来治疗患有肿瘤或癌症的受试者，所述肿瘤或癌症包括但不限于硬纤维瘤、多发性骨髓瘤、腺样囊性癌和T细胞急性淋巴母细胞性白血病。在一个方面，可施用包含式I化合物的药物组合物来治疗患有肿瘤或癌症的受试者，所述肿瘤或癌症包括但不限于硬纤维瘤、多发性骨髓瘤、腺样囊性癌和T细胞急性淋巴母细胞性白血病。在一个方面，施用包含式I化合物的药物组合物以治疗患有肿瘤(包括硬纤维瘤)的受试者。在一个方面，施用包含式I化合物的药物组合物以治疗患有具有Notch途径基因突变的癌症的受试者。在一个方面，施用包含式I化合物的药物组合物以治疗患有多发性骨髓瘤的受试者。在一些方面，施用包含式I化合物的药物组合物以治疗患有腺样囊性癌的受试者。在一些方面，施用包含式I化合物的药物组合物以治疗患有T细胞急性淋巴母细胞性白血病的受试者。
实施例
以下合成实施例是说明性的，但不限制本文所述的方法。对本领域中通常遇到的多种条件和参数的其它合适的修改和调整对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且在本发明的精神和范围内。
合成实施例1
使2-(2-氯-4-氟苯基)乙酸与草酰氯在二氯甲烷中在0℃下在二甲基甲酰胺存在下反应。所得酰基氯与氯化铝和乙烯气体在0℃下反应。用水淬灭混合物后，蒸馏二氯甲烷溶液并用叔丁基甲基醚代替。将所得浆料冷却至0℃并过滤以分离8-氯-6-氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮。
合成实施例2
将8-氯-6-氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮添加至磷酸盐缓冲溶液(pH 7-8)中，并在氨基转氨酶和吡哆醛-5-磷酸一水合物存在下在25℃下与异丙胺反应。过滤所得磷酸盐并用丙酮洗涤以分离(S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-胺磷酸盐。
合成实施例3
将(S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-胺磷酸盐添加至叔丁基甲基醚中，且接着用氢氧化钠水溶液游离碱化。接着通过蒸馏去除叔丁基甲基醚并用二氯甲烷代替。将(R)-2-羟基戊酸叔丁酯与N,N-二异丙基乙胺一起溶解于二氯甲烷中，且接着在-25℃下与三氟甲磺酸酐反应。将所得三氟甲磺酸酯与游离碱胺二氯甲烷溶液在N,N-二异丙基乙胺存在下在25℃下反应。将混合物用碳酸钾水溶液淬灭，并通过蒸馏去除二氯甲烷并用1,4-二噁烷代替。将氯化氢的1,4-二噁烷溶液添加至混合物中，并过滤所得盐酸盐并用1,4-二噁烷冲洗以分离(S)-叔丁基-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)戊酸酯盐酸盐。
合成实施例4
将(S)-叔丁基-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)戊酸酯盐酸盐添加至异丙醇和水的混合物中并与盐酸在60℃下反应。反应完成后，用氢氧化钠水溶液将混合物的pH调节至约7.0。将所得浆液过滤并用异丙醇洗涤以分离(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)戊酸。
合成实施例5
将(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)戊酸添加至乙腈和氢溴酸吡啶中并与N,N-羰基二咪唑在25℃下反应。反应完成后，将三乙胺添加至混合物中。将1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-胺二氢溴酸盐添加至乙腈中，冷却至-8℃，并用三乙胺游离碱化。将N,N-羰基二咪唑反应混合物添加至游离碱化1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-胺混合物中并在-8℃下反应。反应完成后，在40℃下添加氢溴酸并用三乙胺将所得溶液调节至pH 2.8。将所得浆液过滤并用乙腈洗涤以分离(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。将(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐通过用氢溴酸溶解于乙醇和水中，然后添加三乙胺，经由结晶进一步纯化。将所得浆液冷却、过滤并用乙醇冲洗。分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.33(s,1H),9.35(bd,2H),7.95(bd,2H),7.76(s,1H),7.55(s,1H),7.32(d,1H),7.06(d,1H),4.24(m,1H),3.50(m,3H),3.31(m,1H),2.92(m,1H),2.80(m,2H),2.55(m,2H),2.19(m,1H),1.85(m,3H),1.64(d,6H),1.31(m,2H),0.91(t,3H),0.87(s,9H)；MS m/z:506.30(M+H)。
合成实施例6
使2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸与草酰氯在二氯甲烷中在0℃下在二甲基甲酰胺存在下反应。所得酰基氯与氯化铝和乙烯气体在0℃下反应。用水淬灭混合物后，蒸馏二氯甲烷溶液并用叔丁基甲基醚代替。将所得浆料冷却至0℃并过滤以分离6-氯-8-氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮。
合成实施例7
将6-氯-8-氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮添加至磷酸盐缓冲溶液(pH 7-8)中，并在氨基转氨酶和吡哆醛-5-磷酸一水合物存在下在25℃下与异丙胺反应。过滤所得磷酸盐并用丙酮洗涤以分离(S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-胺磷酸盐。
合成实施例8
将(S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-胺磷酸盐添加至叔丁基甲基醚中，且接着用氢氧化钠水溶液游离碱化。接着通过蒸馏去除叔丁基甲基醚并用二氯甲烷代替。将(R)-2-羟基戊酸叔丁酯与N,N-二异丙基乙胺一起溶解于二氯甲烷中，且接着在-25℃下与三氟甲磺酸酐反应。将所得三氟甲磺酸酯与游离碱胺二氯甲烷溶液在N,N-二异丙基乙胺存在下在25℃下反应。将混合物用碳酸钾水溶液淬灭，并通过蒸馏去除二氯甲烷并用1,4-二噁烷代替。将氯化氢的1,4-二噁烷溶液添加至混合物中，并过滤所得盐酸盐并用1,4-二噁烷冲洗以分离(S)-叔丁基-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)戊酸酯盐酸盐。
合成实施例9
将(S)-叔丁基-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)戊酸酯盐酸盐添加至异丙醇和水的混合物中并与盐酸在60℃下反应。反应完成后，用氢氧化钠水溶液将混合物的pH调节至约7.0。将所得浆液过滤并用异丙醇洗涤以分离(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)戊酸。
合成实施例10
将(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)戊酸添加至乙腈和氢溴酸吡啶中并与N,N-羰基二咪唑在25℃下反应。反应完成后，将三乙胺添加至混合物中。将1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-胺二氢溴酸盐添加至乙腈中，冷却至-8℃，并用三乙胺游离碱化。将N,N-羰基二咪唑反应混合物添加至游离碱化1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-胺混合物中并在-8℃下反应。反应完成后，在40℃下添加氢溴酸并用三乙胺将所得溶液调节至pH 2.8。将所得浆液过滤并用乙腈洗涤以分离(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。将(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐通过用氢溴酸溶解于乙醇和水中，然后添加三乙胺，经由结晶进一步纯化。将所得浆液冷却、过滤并用乙醇冲洗。分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.30(s,1H),9.63(bs,1H),9.38(bs,1H),8.20(bs,2H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),4.27(m,1H),3.65(m,3H),3.53(m,2H),3.28(m,1H),2.95(m,1H),2.83(m,2H),2.25(m,1H),1.88(m,3H),1.66(d,6H),1.33(m,2H),0.90(t,3H),0.86(s,9H)；MS m/z:506.30(M+H)。
合成实施例11
使2-(3-氯-4-氟苯基)乙酸与草酰氯在二氯甲烷中在0℃下在二甲基甲酰胺存在下反应。所得酰基氯与氯化铝和乙烯气体在0℃下反应。用水淬灭混合物后，蒸馏二氯甲烷溶液并用叔丁基甲基醚代替。将所得浆料冷却至0℃并过滤以分离7-氯-6-氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮。
合成实施例12
将7-氯-6-氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮添加至磷酸盐缓冲溶液(pH 7-8)中，并在氨基转氨酶和吡哆醛-5-磷酸一水合物存在下在25℃下与异丙胺反应。过滤所得磷酸盐并用丙酮洗涤以分离(S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-胺磷酸盐。
合成实施例13
将(S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-胺磷酸盐添加至叔丁基甲基醚中，且接着用氢氧化钠水溶液游离碱化。接着通过蒸馏去除叔丁基甲基醚并用二氯甲烷代替。将(R)-2-羟基戊酸叔丁酯与N,N-二异丙基乙胺一起溶解于二氯甲烷中，且接着在-25℃下与三氟甲磺酸酐反应。将所得三氟甲磺酸酯与游离碱胺二氯甲烷溶液在N,N-二异丙基乙胺存在下在25℃下反应。将混合物用碳酸钾水溶液淬灭，并通过蒸馏去除二氯甲烷并用1,4-二噁烷代替。将氯化氢的1,4-二噁烷溶液添加至混合物中，并过滤所得盐酸盐并用1,4-二噁烷冲洗以分离(S)-叔丁基-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)戊酸酯盐酸盐。
合成实施例14
将(S)-叔丁基-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)戊酸酯盐酸盐添加至异丙醇和水的混合物中并与盐酸在60℃下反应。反应完成后，用氢氧化钠水溶液将混合物的pH调节至约7.0。将所得浆液过滤并用异丙醇洗涤以分离(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)戊酸。
合成实施例15
将(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)戊酸添加至乙腈和氢溴酸吡啶中并与N,N-羰基二咪唑在25℃下反应。反应完成后，将三乙胺添加至混合物中。将1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-胺二氢溴酸盐添加至乙腈中，冷却至-8℃，并用三乙胺游离碱化。将N,N-羰基二咪唑反应混合物添加至游离碱化1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-胺混合物中并在-8℃下反应。反应完成后，在40℃下添加氢溴酸并用三乙胺将所得溶液调节至pH 2.8。将所得浆液过滤并用乙腈洗涤以分离(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。将(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐通过用氢溴酸溶解于乙醇和水中，然后添加三乙胺，经由结晶进一步纯化。将所得浆液冷却、过滤并用乙醇冲洗。分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.25(s,1H),9.41(bs,1H),9.26(bs,1H),8.06(bs,2H),7.77(s,1H),7.55(s,1H),7.32(d,1H),7.20(d,1H),4.24(m,1H),3.52(m,2H),3.28(m,1H),3.15(m,2H)2.90(m,2H),2.78(m,1H),2.53(m,1H),2.25(m,1H),1.89(m,3H),1.66(d,6H),1.33(m,2H),0.91(t,3H),0.86(s,9H)；MS m/z:506.30(M+H)。
Claims (16)
1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4独立地为氢或卤素，并且R1、R2、R3和R4中的至少一者为氯。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物选自由以下组成的组：
(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐；
(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐；和
(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4独立地为氢或卤素，并且R1、R2、R3和R4中的至少一者为氯。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，所述药物组合物包含选自由以下组成的组的化合物：
(S)-2-(((S)-7-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐；
(S)-2-(((S)-6-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐；和
(S)-2-(((S)-8-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺二氢溴酸盐。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含式IA化合物，所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述式IA化合物以约1μg至约500μg的量存在。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述式IA化合物以约5μg至约500μg的量存在。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述式IA化合物以约10μg至约250μg的量存在。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述式IA化合物以约10μg至约100μg的量存在。
10.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述式IA化合物以约10μg至约50μg的量存在。
11.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述式IA化合物以约12.5μg至约50μg的量存在。
12.根据权利要求5所述的药物组合物，所述药物组合物还包含选自由以下组成的组的γ-分泌酶抑制剂：尼罗加司他或其药学上可接受的盐、克雷加司他或其药学上可接受的盐、AL101或其药学上可接受的盐、AL102或其药学上可接受的盐、塞马加司他或其药学上可接受的盐、阿瓦加司他或其药学上可接受的盐、以及艾那贝司他或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求5所述的药物组合物，所述药物组合物还包含尼罗加司他或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求5所述的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
15.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服施用。
16.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂。
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