PL202027B1 - Wodna farmaceutyczna kompozycja zawierająca związek chinolonowy - Google Patents

Abstract

Przedstawiono wodn a farmaceutyczn a kompozycj e zawieraj ac a zwi azek chinolonowy, która zawiera: a) 0,1% do 10% wagowych zwi azku chinolonowego wybranego spo sród orbifloksacyny, gre- pafloksacyny, kwasu nalidiksynowego, sparfloksacyny i metanosulfonianu trowafloksacyny; b) 0,2% do 20% wagowych kationowej zywicy jonowymiennej wytworzonej z porowatego kopolimeru kwasu metakrylowego sieciowanego diwinylobenzenem; oraz c) farmaceutycznie dopuszczalne srodki po- mocnicze uzupe lniaj ace sk lad do 100% wagowych. Kompozycja ma zdolno sc maskowania gorzkiego smaku zwi azku chinolonowego. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest wodna farmaceutyczna kompozycja zawierająca związek chinolonowy, w postaci doustnego ciekłego preparatu zawierającego chinolony lub ich pochodne, wykorzystującego jako nośnik żywice jonowymienne - polimer kwasu metakrylowego sieciowany diwinylobenzenem. Tworzenie kompleksu chinolon-żywica (żywiczan) eliminuje wyjątkową gorzkość chinolonów co powoduje że ciekła doustna postać farmaceutyczna jest smaczna.

Chinolonowe antybiotyki są szeroko stosowane do leczenia pospolitych infekcji. Obecnie dostępne na rynku produkty chinolonowe, w tym orbifloksacyna i cyprofloksacyna, podaje się jako tabletki lub kapsułki. Ponieważ chinolony mają wyjątkowo gorzki smak to od dawna poszukuje się możliwości wytwarzania ich smacznych ciekłych doustnych postaci. Ciekłe doustne postacie są użyteczne dla pacjentów mających trudności z połykaniem tabletek lub kapsułek. Journal of Pharm. Sciences, tom 60, nr 10, strony 1523-1527 (październik 1971) ujawnia stosownie jonowymiennej żywicy kwasu polikarboksylowego jako środka adsorbującego w celu zamaskowania złego smaku efedryny, dekstrometorfanu, pseudoefedryny i metapirylenu; publikacja EP-225615, opublikowana 16 czerwca 1987, ujawnia ciekłe farmaceutyczne kompozycje zawierające dekstrometorfan, jonowymienną żywicę (korzystnie żywicę kationową) i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, środki słodzące i środku wspomagające formułowanie. Smak nie jest istotny. Patent USA nr US-4808411, udzielony 28 lutego 1989, ujawnia antybiotykową polimerową kompozycję zawierającą polimery kwasu akrylowego i erytromycynę. Takie kompozycje można wytwarzać jako ciecze i są one skuteczne w maskowaniu smaku antybiotyku erytromycyny; patent USA nr US-5152986, udzielony 6 października 1992, ujawnia farmaceutyczne kompozycje zawierające chinolonowe pochodne kwasu karboksylowego (jak cyprofloksacyna) i jonowymienne żywice (korzystnie kationowe) maskujące zły smak chinolonu w karmie dla zwierząt. Takie kompozycje mają postać stałą i postać pasty; publikacja EP-622083, opublikowana 11 listopada 1994, ujawnia stały preparat farmaceutyczny zawierający dowolną ilość środków terapeutycznych, jak antybiotyki betalaktamowe, środki antyhistaminowe, leki rozszerzające oskrzela i przeciwzapalne, oraz kationowe lub anionowe żywice jonowymienne tłumiące nieprzyjemny smak i zapach środka terapeutycznego.

Nadal istnieje potrzeba dostarczenia doustnych ciekłych preparatów chinolonowych o akceptowalnym smaku. Twórcy niniejszego wynalazku zaspokoili taką potrzebę przez wytworzenie ciekłych preparatów chinolonowych o akceptowalnym smaku.

Przedmiotem wynalazku jest wodna farmaceutyczna kompozycja zawierająca związek chinolonowy, która zawiera:

a) 0,1% do 10% wagowych związku chinolonowego wybranego spośród orbifloksacyny, grepafloksacyny, kwasu nalidiksynowego, sparfloksacyny i metanosulfonianu trowafloksacyny;

b) 0,2% do 20% wagowych kationowej żywicy jonowymiennej wytworzonej z porowatego kopolimeru kwasu metakrylowego sieciowanego diwinylobenzenem; oraz

c) farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze uzupełniające skład do 100% wagowych.

Korzystnie związkiem chinolinowym jest orbifloksacyna.

Korzystnie w kompozycji według wynalazku (a) orbifloksacyna stanowi od 0,5 do 5% wagowych; a (b) kationowa żywica jonowymienna stanowi od 0,5 do 15% wagowych.

Szczególnie korzystna kompozycja według wynalazku składa się z: oczyszczonej wody 45% (w/v) orbifloksacyny 3% (w/v) kwasu mlekowego do pH 4,5 porowaty kopolimer kwasu metakrylowego sieciowany diwinylobenzenem - AMBERLITE IRP-64 15% (w/v)

50% wagowo/wagowo NaOH do pH 5,5 kwasu sorbinowego 0,1% (w/v) glikolu propylenowego 10% (w/v) koloidalnego dwutlenku krzemu 1,5% (w/v) ekstrakty słodowego uzupełnienie do 100%

Stosowane w opisie określenie „farmaceutyczna kompozycja” oznacza kombinację zawierającą bezpieczną i skuteczną ilość aktywnego składnika będącego związkiem chinolonowym, albo mieszaniną takich związków, i farmaceutycznie dopuszczalnych środków pomocniczych.

PL 202 027 B1

Stosowane tutaj określenie „farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze” oznacza dowolny fizjologicznie obojętny, farmaceutycznie nieaktywny, znany fachowcom materiał, kompatybilny z fizycznymi lub chemicznymi właściwoś ciami wybranego, stosowanego jako składnik aktywny związku chinolonowego. Farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze obejmują, ale nie są do nich ograniczone, polimery, żywice, plastyfikatory, wypełniacze, lepiszcza, środki smarujące, poślizgowe, dezintegrujące, rozpuszczalniki, współrozpuszczalniki, układy buforujące, środki powierzchniowo czynne, konserwanty, środki słodzące, smakowo-zapachowe, farmaceutycznie dopuszczalne barwniki lub pigmenty, oraz środki modyfikujące lepkość.

Stosowane tutaj określenie „jonowymienna żywica” oznacza anionową lub kationową żywicę jonowymienną.

Stosowane tutaj określenie „doustna postać dawkowania oznacza dowolną farmaceutyczną kompozycję, która ma być systemicznie dostarczana osobnikowi przez jej podawanie do przewodu żołądkowo-jelitowego osobnika, poprzez usta tego osobnika. Doustne postacie dawkowania obejmują tabletki powlekane lub niepowlekane, ciecze jak roztwory lub zawiesiny, albo kapsułki powlekane lub niepowlekane.

Wszystkie podane procenty są procentami wagowymi, jeżeli nie wskazano inaczej.

Chinolony i ich pochodne użyteczne w wynalazku

Chinolony i ich pochodne użyteczne w realizacji wynalazku obejmują orbifloksacynę, grepafloksacynę, kwas nalidiksynowy, ofloksacynę, sparfloksacynę i metalosulfonian trowafloksacyny.

Korzystnym chinolonem jest orbifloksacyna dostępna z firmy Schering Plough, Kenilworth, NJ jako ORBAX®.

Związki chinolonowe użyteczne w realizacji wynalazku stanowią od 0,1% do 10% wagowych farmaceutycznych kompozycji według wynalazku. Bardziej korzystnie, związki chinolonowe użyteczne w wynalazku stanowią od około 0,5% do 5% wagowych farmaceutycznych kompozycji według wynalazku.

Jonowymienne żywice użyteczne w realizacji wynalazku

Jonowymienne żywice użyteczne w realizacji wynalazku obejmują kationowe żywice, jak: AMBERLITE® IRP-64 (porowate kopolimery kwasu metakrylowego sieciowane diwinylobenzenem). Alternatywnie można zastosować AMBERLITE® IRP-69 (polistyrenosulfonian sodowy, USP). Korzystną żywicą stosowaną w kompozycji według wynalazku jest AMBERLITE® IRP-64. Żywice AMBERLITE® są dostępne z firmy Rohm and Haas Company, Filadelfia, PA. Żywice DOWEX® dostępne z firmy Dow Chemical Company, Midland, MI są również użyteczne. Żywice DOWEX® są silnymi kationowymi żywicami jonowymiennymi na bazie kwasu polistyrenosulfonowego o różnym stopniu usieciowania (1-12% diwinylobenzenu) o różnych wymiarach cząstek.

Wymieniona wyżej żywica AMBERLITE® IRP-69 (polistyrenosulfonian sodowy) jest handlowo dostępna jako sól sodowa. Jednak można ją przekształcić w inną sól, w tym, ale nie ograniczająco, K i Li.

Jonowymienne żywice użyteczne w realizacji wynalazku stanowią od 0,2% do 20% wagowych farmaceutycznych kompozycji według wynalazku. Bardziej korzystnie, jonowymienne żywice stanowią od około 0,5% do 15% wagowych farmaceutycznych kompozycji według wynalazku.

Farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze użyteczne w realizacji wynalazku

Jak wspomniano powyżej, farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze obejmują, ale nie są do nich ograniczone, żywice, wypełniacze, lepiszcza, środki smarujące, poślizgowe, dezintegrujące, współ-rozpuszczalniki, środki powierzchniowo czynne, konserwanty, środki słodzące, smakowozapachowe, układy buforujące, farmaceutycznie dopuszczalne barwniki lub pigmenty, oraz środki modyfikujące lepkość.

Rozpuszczalnikiem jest woda.

Środki smakowo-zapachowe użyteczne w wynalazku obejmują środki wymienione w publikacji Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie 18, Mack Publishing Company, 1990, strony 12881300. Farmaceutyczne kompozycje na ogół zawierają od 0-5% środków smakowo-zapachowych.

Korzystne współ-rozpuszczalniki obejmują, ale nie są do nich ograniczone, etanol, glicerynę, glikol propylenowy, glikole polietylenowe. Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku zawierają od 0,01% do 30% współrozpuszczalników.

Korzystne układy buforujące obejmują, ale nie są do nich ograniczone, NaOH, kwasy octowy, borowy, węglowy, fosforowy, bursztynowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, mlekowy, glicerynowy, glukonowy, glutarowy i glutaminowy, oraz ich sole sodowe, potasowe i amonowe. Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku na ogół zawierają od 0,1% do 20% układów buforujących.

PL 202 027 B1

Korzystne środki powierzchniowo czynne obejmują, ale nie są do nich ograniczone, estry polioksyetylenowanego sorbitanu i kwasu tłuszczowego, etery polioksyetylenomonoalkilowe, monoestry sacharozy i estry i etery lanoliny, sole alkilosiarczanowe, sole sodowe, potasowe i amonowe kwasów tłuszczowych.

Korzystne konserwanty obejmują, ale nie są do nich ograniczone, fenol, estry alkilowe kwasu parahydroksybenzoesowego, kwas sorbinowy i metyloparaben, kwas o-fenylofenolo-benzoesowy i jego sole, chlorobutanol, alkohol benzylowy, trimerosal, octan i azotan fenylortę ciowy, nitromersol, chlorek benzalkoniowy, chlorek cetylopirydyniowy, metyloparaben i propyloparaben. Szczególnie korzystny jest kwas sorbinowy. Kompozycje według wynalazku na ogół zawierają od 0,01% do 5% konserwantów.

Korzystne środki słodzące obejmują, ale nie są do nich ograniczone, sacharozę, glukozę, sacharynę, sorbitol, syrop ekstraktu słodowego, mannitol i aspartam. Szczególnie korzystny jest syrop ekstraktu słodowego. Środki słodzące, jak sacharoza, glukoza, sacharyna i sorbitol, na ogół stosuje się w ilości 0,1% do 10%. Środki słodzące, jak syrop ekstraktu słodowego, na ogół stosuje się w ilości 10% do 75%.

Korzystne środki modyfikujące lepkość obejmują, ale nie są do nich ograniczone, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, alginian sodowy, karbomer, powidon, gumę arabską, gumę guar, ksantanową i tragakantową. Szczególnie korzystne są metyloceluloza, karbomer, guma ksantanową, guma guar, powidon, karboksymetyloceluloza sodowa i krzemian glinowomagnezowy. Kompozycje według wynalazku zawierają 0,1% do 5% środków modyfikujących lepkość.

Kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie zawierać laktozę, mannitol, sorbitol, trójzasadowy fosforan wapniowy, dwuzasadowy fosforan wapniowy, ściśliwy cukier, skrobię, siarczan wapnia, dekstro- i mikrokrystaliczną celulozę, stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, koloidalny dwutlenek krzemu, skrobię, glikolan skrobiowosodowy, krospowidon, kroskarmelozę sodową i mikroktrystaliczną celulozę, gumę arabską, tragakantową, hydroksypropylocelulozę, preżelatynizowaną skrobię, povidon, etylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i metylocelulozę.

Kompozycje według wynalazku wytwarza się metodami znanymi specjalistom w tej dziedzinie. Podstawowa procedura wytwarzania obejmuje rozpuszczanie chinolonu w wodnym środowisku, a następnie dodawanie jonowymiennej żywicy z wytworzeniem kompleksu lek/żywica. Kompleks może być zawieszany bezpośrednio w odpowiednim nośniku ze środkami smakowo-zapachowymi, jak, ale nie ograniczająco, zasadowy syrop (ekstrakt słodowy), ze wspomagającymi środkami przeciwzbrylaniu, jak, ale nie ograniczająco, koloidalny dwutlenek krzemu, i konserwantami, jak, ale nie ograniczająco, kwas sorbinowy.

Kompleks lek/żywica również może być wydzielany i suszony przed dalszym użyciem. Będzie to korzystne gdy pożądane jest odtwarzanie leku w aptece, lub gdy stosuje się bardzo gorzkie leki. W szczególności kompleks chinolonu i jonowymiennej ż ywicy może być wymieszany z, na przykład laktozą, stearynianem magnezu, dwutlenkiem krzemu, talkiem, mikrokrystaliczną celulozą lub żelatyną, dla utworzenia proszku który można dostarczać do apteki do odtwarzania do postaci smacznej doustnej ciekłej dawki przez farmaceutę. Dla bardzo gorzkich leków kompleks lek/żywica można wydzielać, na przykład przez wypłukiwanie dejonizowaną wodą z nieskompleksowanego (lub wolnego) leku. Wyizolowany i wysuszony proszek zawiera zasadniczo tylko kompleks lek/żywica. Taki wyizolowany, oczyszczony kompleks lek/żywica (zasadniczo nie zawierający wolnego leku) można formułować w postać ciekłego preparatu, który zawiera mało lub nie zawiera wcale gorzkiego wolnego leku.

Poniższe Przykłady 1 i 2 ilustrują opisane wyżej kompozycje. W Przykładach skład podano w stosunku wagi do objętości (wagowo/objętoś ciowo - w/v)

Przykład 1

Oczyszczona woda, czystość USP

Orbifloksacyna

Kwas mlekowy, USP

Sodowa polistyrenowa sulfonowana żywica jonowymienna (USP)

Ekstrakt słodowy

Glikol propylenowy Kwas sorbinowy

33,75%

2% do pH 4,5

12%

65%

2,5%

0,1%

PL 202 027 B1

Oczyszczana woda, czystość USP uzupełnienie do 100%

Ogólna procedura wytwarzania kompozycji przedstawionej w Przykładzie 1 jest następująca:

1) wprowadzić orbifloksacynę do wody i dobrze wymieszać,

2) dodać kwas mlekowy i dostosować pH do 4,5,

3) dodać sodową polistyrenową sulfonowaną żywicę i dobrze wymieszać do utworzenia zawiesiny,

4) do zawiesiny dodać syrop ekstraktu słodowego i dobrze wymieszać,

5) rozpuścić kwas sorbinowy w glikolu propylenowym i dodać do zawiesiny utworzonej w etapach 3 i 4,

6) dodać wodę w objętości uzupełniającej skład do 100% wagowych.

Przykład 2 (według wynalazku)

Oczyszczona woda, czystość USP

Orbifloksacyna

Kwas mlekowy

AMBERLITE IRP-64

50% wagowo/wagowo NaOH

Kwas sorbinowy

Glikol propylenowy

Koloidalny dwutlenek krzemu ekstrakt słodowy

45%

3% do pH 4,5

15% do pH 5,5

0,1%

10%

1,5% uzupełnienie do 100%

Ogólna procedura wytwarzania kompozycji przedstawionej w Przykładzie 2 jest następująca:

1) wprowadzić orbifloksacynę do wody i dobrze wymieszać,

2) dodać kwas mlekowy i dostosować pH do 4,5,

3) dodać Amberlite® IRP-64 i dobrze wymieszać do utworzenia zawiesiny,

4) dostosować pH do 5,5 przez dodanie 50% wagowo/wagowo NaOH,

5) rozpuścić kwas sorbinowy w glikolu propylenowym i dodać do zawiesiny o dostosowanym pH,

6) dodać koloidalny dwutlenek krzemu i dobrze wymieszać,

7) dodać syrop ekstraktu słodowego w objętości uzupełniającej skład do 100% wagowych.

Claims (4)

1. Wodna farmaceutyczna kompozycja zawierająca związek chinolonowy, znamienna tym, że zawiera:

a) 0,1% do 10% wagowych związku chinolonowego wybranego spośród orbifloksacyny, grepafloksacyny, kwasu nalidiksynowego, sparfloksacyny i metanosulfonianu trowafloksacyny;

b) 0,2% do 20% wagowych kationowej żywicy jonowymiennej wytworzonej z porowatego kopolimeru kwasu metakrylowego sieciowanego diwinylobenzenem; oraz

c) farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze uzupełniające skład do 100%.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że związkiem chinolinowym jest orbifloksacyna.

3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że (a) orbifloksacyna stanowi od 0,5 do 5% wagowych; a (b) kationowa żywica jonowymienna stanowi od 0,5 do 15% wagowych.

4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że składa się z: oczyszczonej wody 45% (w/v) orbifloksacyny 3% (w/v) kwasu mlekowego do pH 4,5 porowate kopolimery kwasu metakrylowego sieciowane diwinylobenzenem - AMBERLITE IRP-64 15% (w/v)

50% wagowo/wagowo NaOH do pH 5,5 kwasu sorbinowego 0,1% (w/v) glikolu propylenowego 10% (w/v) koloidalnego dwutlenku krzemu 1,5% (w/v) ekstrakty słodowego uzupełnienie do 100%