CN1849305A - 含磺酰胺的吲哚化合物结晶及其制造方法 - Google Patents

含磺酰胺的吲哚化合物结晶及其制造方法 Download PDF

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Abstract

一种N－(3－氰基－4－甲基－1H－吲哚－7－基)－3－氰基苯磺酰胺的结晶，其中，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)19.1°处具有衍射峰。

Description

含磺酰胺的吲哚化合物结晶及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种适合作为具有血管新生抑制作用的抗肿瘤剂的含磺酰胺的吲哚化合物结晶及其制造方法。
背景技术
含磺酰胺的吲哚化合物适合作为具有血管新生抑制作用的抗肿瘤剂，其中，N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔以下称为化合物(5b)〕显示优越的抗肿瘤效果(参照专利文献1)。化合物(5b)的制造方法公开在专利文献1的
实施例1中。
专利文献1：国际公开第00/50395号说明书
发明内容
本发明人等将专利文献1的实施例1数次重试，结果发现不一定能获得固定的结晶。作为医药的有效成分，必须稳定供应一定品质的产品。因此，以结晶性物质形态获得医药的有效成分时，期望具有由单一的晶型所成、对光等稳定的良好物性。还希望开发出能稳定地以工业规模制造上述结晶的方法。因此，本发明以提供由化合物(5b)的单一晶型形成的结晶及其制造方法为目的。
本发明人等经深入探讨，不断研究的结果发现，通过在化合物(5b)结晶析出时使用特定的溶剂，可获得单一晶型的化合物(5b)，完成本发明。
即，本发明提供下述的〔1〕～〔30〕。
〔1〕在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)11.4°处具有衍射峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)。
〔2〕如〔1〕所述的结晶(C晶)，其中在粉末X射线衍射中，还在衍射角度(2θ±0.2°)19.1°处具有衍射峰。
〔3〕在红外线吸收光谱(KBr法)中，在波数1410±1cm-1处具有吸收峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)。
〔4〕如〔3〕所述的结晶(C晶)，其中在红外线吸收光谱(KBr法)中，还在波数1443±1cm-1处具有吸收峰。
〔4-2〕如〔1〕或〔2〕所述的结晶(C晶)，其中在红外线吸收光谱(KBr法)中，在波数1410±1cm-1处具有吸收峰。
〔4-3〕如〔4-2〕所述的结晶(C晶)，其中在红外线吸收光谱(KBr法)中，还在波数1443±1cm-1处具有吸收峰。
〔5〕在13C固体NMR光谱中，在化学位移约143.4ppm处具有峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)。
〔6〕如〔5〕所述的结晶(C晶)，其中在13C固体NMR光谱中，还在化学位移约131.1ppm处具有峰。
〔6-2〕如〔1〕～〔4-3〕中任一项所述的结晶(C晶)，其中在13C固体NMR光谱中，在化学位移约143.4ppm处具有峰。
〔6-3〕如〔6-2〕所述的结晶(C晶)，其中在13C固体NMR光谱中，还在化学位移约131.1ppm处具有峰。
〔7〕如〔1〕～〔6-3〕中任一项所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)的制造方法，其特征为，使用选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、及水的单一溶剂或其混合溶剂作为晶析溶剂，使N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺结晶析出。
〔8〕如〔7〕所述的制造方法，其中晶析溶剂为异丙醇或仲丁醇的单一溶剂、仲丁醇与水的混合溶剂或异丙醇与水的混合溶剂。
〔9〕如〔7〕所述的制造方法，其中晶析溶剂为仲丁醇与水的混合溶剂(容量比3∶1～5∶1)或异丙醇与水的混合溶剂(容量比9∶1～10∶1)。
〔10〕如〔7〕所述的制造方法，其中晶析溶剂为仲丁醇与水的混合溶剂(容量比3.9∶1～4.1∶1)。
〔11〕如〔7〕所述的制造方法，其特征为，将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺加热溶解于溶剂而使结晶析出。
〔12〕如〔7〕所述的制造方法，其特征为，将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺加热溶解于溶剂后，逐渐冷却而使结晶析出。
〔13〕如〔1〕～〔6-3〕中任一项所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)的制造方法，其特征为，将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺在80～130℃下加热。
〔14〕如〔1〕～〔6-3〕中任一项所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)的制造方法，其特征为，将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺在水中于60～90℃下加热搅拌。
〔15〕如〔1〕～〔6-3〕中任一项所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)的制造方法，其特征为，将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物结晶于80～130℃下加热。
〔16〕如〔1〕～〔6-3〕中任一项所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)的制造方法，其特征为，将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物结晶，在水中于60～90℃加热搅拌。
〔17〕如〔1〕～〔6-3〕中任一项所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)的制造方法，其特征为，将含N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的无水物结晶、及N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物结晶的混合物，在80～130℃下加热。
〔18〕如〔1〕～〔6-3〕中任一项所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)的制造方法，其特征为，将含N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的无水物结晶、及N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物结晶的混合物，在水中于60～90℃加热搅拌。
〔19〕在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)8.5°处具有衍射峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物结晶(A晶)。
〔20〕如〔19〕所述的结晶(A晶)，其中在粉末X射线衍射中，还在衍射角度(2θ±0.2°)25.8°处具有衍射峰。
〔21〕在红外线吸收光谱(KBr法)中，在波数616±1cm-1处具有吸收峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物结晶(A晶)。
〔22〕如〔21〕所述的结晶(A晶)，其中在红外线吸收光谱(KBr法)中，还在波数802±1cm-1处具有吸收峰。
〔22-2〕如〔19〕或〔20〕所述的结晶(A晶)，其中在红外线吸收光谱(KBr法)中，在波数616±1cm-1处具有吸收峰。
〔22-3〕如〔22-2〕所述的结晶(A晶)，其中在红外线吸收光谱(KBr法)中，还在波数802±1cm-1处具有吸收峰。
〔23〕在13C固体NMR光谱中，在化学位移约134.7ppm处具有峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物结晶(A晶)。
〔24〕如权利要求〔23〕所述的结晶(A晶)，其中在13C固体NMR光谱中，还在化学位移约126.3ppm处具有峰。
〔24-2〕如〔19〕～〔22-3〕所述的结晶(A晶)，其中在13C固体NMR光谱中，在化学位移约134.7ppm处具有峰。
〔24-3〕如〔24-2〕所述的结晶(A晶)，其中在13C固体NMR光谱中，还在化学位移约126.3ppm处具有峰。
〔25〕一种医药组合物，其特征为含有〔1〕～〔6-3〕中任一项所述的结晶。
〔26〕一种血管新生抑制剂，其特征为含有〔1〕～〔6-3〕中任一项所述的结晶。
〔27〕一种抗肿瘤剂、胰腺癌治疗剂、大肠癌治疗剂、胃癌治疗剂、乳癌治疗剂、前列腺癌治疗剂、肺癌治疗剂、卵巢癌治疗剂、癌转移抑制剂、糖尿病性视网膜症治疗剂、风湿性关节炎治疗剂、或血管瘤治疗剂，其特征为含有〔1〕～〔6-3〕中任一项所述的结晶。
〔28〕一种有效治疗或预防血管新生障碍疾病的方法，其特征为，对患者给予药理学有效量的〔1〕～〔6-3〕中任一项所述结晶。
〔29〕一种抗肿瘤、胰腺癌、大肠癌、胃癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、癌转移、糖尿病性视网膜症、风湿性关节炎、或血管瘤的治疗或预防方法，其特征为，对患者给予药理学有效量的〔1〕～〔6-3〕中任一项所述的结晶。
〔30〕如〔1〕～〔6-3〕中任一项所述的结晶在制造抗肿瘤剂、胰腺癌治疗剂、大肠癌治疗剂、胃癌治疗剂、乳癌治疗剂、前列腺癌治疗剂、肺癌治疗剂、卵巢癌治疗剂、癌转移抑制剂、糖尿病性视网膜症治疗剂、风湿性关节炎治疗剂、或血管瘤治疗剂中的用途。
依本发明的制造方法，能轻易地以工业规模制造由化合物(5b)的单一晶型构成的结晶(C晶)。本发明的各结晶(A晶、C晶)可通过晶析等制造单一的结晶形态，另外，具有对光稳定的优异物性，适合用作抗肿瘤剂的有效成分。A晶也适合作为利用热转移法制造C晶时的中间体。
附图说明
图1为实施例3A所得结晶的粉末X射线衍射图案。
图2为实施例1B所得结晶的粉末X射线衍射图案。
图3为实施例1C所得结晶的粉末X射线衍射图案。
图4为实施例1F所得结晶的粉末X射线衍射图案。
图5为实施例1C所得结晶的13C固体NMR光谱图。
图6为实施例1F所得结晶的13C固体NMR光谱图。
图7为实施例1C所得结晶的红外线吸收光谱(KBr法)。
图8为实施例1F所得结晶的红外线吸收光谱(KBr法)。
图9为实施例1E所得结晶的粉末X射线衍射图案。
具体实施方式
下面详细说明本发明的内容。本发明的结晶是具有下述特征的化合物(5b)的结晶(A晶、C晶)。粉末X射线衍射、红外线吸收光谱(KBr法)、13C固体NMR光谱的各测定条件没有特别限定，优选在本说明书中记载的测定条件下测定。
N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的无水结晶(C晶)
本发明的结晶(C晶)为由化合物(5b)的单一晶型构成的无水物结晶，是特征为在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)11.4°处具有衍射峰的结晶；或，特征为在衍射角度(2θ±0.2°)11.4°处及19.1°处具有衍射峰的结晶。在粉末X射线衍射中的上述特征峰在利用专利文献1公开的制造方法得到的结晶(参照后述的实施例1B、表6及图2)中观察不到。另外，本发明的结晶(C晶)是特征为在红外线吸收光谱(KBr法)中，在波数1410±1cm-1处具有吸收峰的结晶，或，特征为在波数1410±1cm-1处及1443±1cm-1处具有吸收峰的结晶。而且，本发明的结晶(C晶)是特征为在13C固体NMR光谱中，于化学位移约143.4ppm处具有峰的结晶；或特征为于化学位移约143.4ppm处及约131.1ppm处具有峰的结晶。
一般而言，由于在粉末X射线衍射中，衍射角度(2θ)产生衍射角±0.2°范围内的误差，因此必须理解为上述衍射角度值也包含±0.2°范围内的数值。因此，不仅粉末X射线衍射中的峰的衍射角度完全一致的结晶，峰的衍射角度以±0.2°的误差一致的结晶也包含在本发明中。
具体而言，本说明书中，所谓“于衍射角度(2θ±0.2°)11.4°处具有衍射峰”是指“于衍射角度(2θ)11.2°～11.6°的范围内具有衍射峰”之意；所谓“于衍射角度(2θ±0.2°)19.1°处具有衍射峰”是指“于衍射角度(2θ)18.9°～19.3°的范围具有衍射峰”之意。
同样地本说明书中所谓“于波数1410±1cm-1处具有吸收峰”是指“于波数1409～1411cm-1的范围内具有吸收峰”之意。另外，本说明书中所谓“于波数1443±1cm-1处具有吸收峰”是指“于波数1442～1443cm-1的范围内具有吸收峰”之意。
本说明书中所谓“于化学位移约143.4ppm处具有峰”是指在“通常的测定条件下进行13C固体NMR光谱测定，具有认为与化学位移143.4ppm同等的峰”之意。另外，本说明书中所谓“于化学位移约131.1ppm处具有峰”是指“在通常的测定条件下进行13C固体NMR光谱测定，具有认为与化学位移131.1ppm同等的峰”之意。
N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物结晶(A晶)
本发明的结晶(A晶)为由化合物(5b)的单一晶型构成的水合物结晶，是特征为在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)8.5°处具有衍射峰的结晶；或，特征为在衍射角度(2θ±0.2°)8.5°处及25.8°处具有衍射峰的结晶。另外，本发明的结晶(A晶)是特征为在红外线吸收光谱(KBr法)中，于波数616±1cm-1处具有吸收峰的结晶；或，特征为在波数616±1cm-1处及波数802±1cm-1处具有吸收峰的结晶。而且，本发明的结晶(A晶)是特征为在13C固体NMR光谱中，于化学位移约134.7ppm处具有峰的结晶；或，特征为于化学位移约134.7ppm处及约126.3ppm处具有峰的结晶。
一般而言，由于粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)产生衍射角±0.2范围内的误差，因此必须理解为上述衍射角度值也包含±0.2°范围内的数值。因此，不仅粉末X射线衍射中的峰的衍射角度完全一致的结晶，峰的衍射角度以±0.2 °的误差一致的结晶也包含在发明中。
本说明书中所谓“于衍射角度(2θ±0.2°)8.5°处具有衍射峰”是指“于衍射角度(2θ)8.3 °～8.7°的范围内具有衍射峰”之意；所谓“于衍射角度(2θ±0.2°)25.8°处具有衍射峰”是指“于衍射角度(2θ)25.6°～26.0°的范围内具有衍射峰”之意。
同样地本说明书中所谓“于波数616±1cm-1处具有衍射峰”是指“于波数615～617cm-1的范围内具有吸收峰”之意。另外，本说明书中所谓“于波数802±1cm-1处具有吸收峰”是指“于波数801～803cm-1的范围内具有吸收峰”之意。
本说明书中所谓“于化学位移约134.7ppm处具有峰”是指“在通常的测定条件下进行13C固体NMR光谱测定，具有认为与化学位移134.7ppm同等的峰”之意。另外，本说明书中所谓“于化学位移约126.3ppm处具有峰”是指“在通常的测定条件下进行13C固体NMR光谱测定，具有认为与化学位移126.3ppm同等的峰”之意。
本发明的结晶(A晶)，例如，可通过将本发明的结晶(C晶)用乙醇与水的混合溶剂重结晶而得到。
<C晶的制造方法(晶析法)>
本发明的结晶(C晶)可以通过下述方法以工业规模稳定地制造，所述方法为：根据专利文献1的实施例1或本说明书的制造例3A制造化合物(5b)，使化合物(5b)从特定的溶剂中结晶析出而制成。晶析中使用的化合物(5b)可以为任何形态。即，可以为水合物、无水物，也可以为非晶质、结晶质(包含由多个结晶多形构成的结晶)，还可以为其混合物。
晶析中使用的溶剂为选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇及水的单一溶剂或上述溶剂的混合溶剂。混合溶剂优选由上述组中选择2种溶剂的混合溶剂。优选的溶剂为异丙醇或仲丁醇的单一溶剂、仲丁醇与水的混合溶剂、或异丙醇与水的混合溶剂；更优选为仲丁醇与水的混合溶剂、或异丙醇与水的混合溶剂；最优选仲丁醇与水的混合溶剂。
使用仲丁醇与水的混合溶剂时的混合比(容量比)优选为3∶1～5∶1，更优选为3.9∶1～4.1∶1，最优选为4∶1。
使用异丙醇与水的混合溶剂时的混合比(容量比)优选为5∶1～100∶1，更优选为9∶1～100∶1，进一步优选为9.9∶1～10.1∶1，最优选为10∶1。
另外，溶剂的使用量可以化合物(5b)通过加热而溶解的量为下限，以结晶的收率显著下降的量为上限，适当选择；以相对于化合物(5b)重量的容量比表示时，优选为3～40倍量(v/w)，更优选为10～20倍量(v/w)，进一步优选为15～17倍量(v/w)，最优选为15.7～16.3倍量(v/w)。
溶解化合物(5b)的温度只要对应于溶剂适当选择使化合物(5b)溶解的温度即可，优选75℃～加热回流温度。晶析时的冷却优选考虑对结晶的品质、粒度的影响，适当调整冷却速度而实施，更优选逐渐冷却(以40℃/小时或40℃/小时以下的速度冷却)。更优选的冷却速度为5～20℃/小时，进一步优选约10℃/小时。另外，最后的晶析温度可根据结晶的收率与品质适当选择，优选室温～0℃，更优选9～5℃，进一步优选6.5～7.5℃。
将晶析后的结晶利用通常的过滤操作进行分离，根据需要以适当的溶剂进行清洗，再经干燥，可得目标物的结晶。结晶的清洗所使用的溶剂可与晶析溶剂相同，优选仲丁醇。
利用过滤操作分离的结晶(主要)为无水物结晶(C晶)时的干燥虽可通过放置于大气中来进行，但大批量制造时缺乏效率，优选加热干燥。干燥温度可根据产量适当选择，优选40～130℃，更优选65～75℃，进一步优选70℃。干燥时间只要根据产量、干燥装置、干燥温度等适当选择残留溶剂下降至规定量的时间即可。另外，干燥可在通风下进行，也可以在减压下进行，优选在减压下进行。减压度只要根据产量、干燥装置、干燥温度等适当选择即可。
<C晶的制造方法(热转移法)>
可以将化合物(5b)热转移来制造C晶。热转移中所使用的化合物(5b)可以为任何形态。即，可以为水合物、无水物，也可以为非晶质、结晶质(包含多个结晶多形构成的结晶)，还可以为其混合物。特别优选的形态为化合物(5b)的水合物结晶、或化合物(5b)的无水结晶及化合物(5b)的水合物结晶的混合物。作为上述混合物，可使用例如化合物(5b)在重结晶时骤冷而得到的混合物(本说明书的实施例2B及1D)。
通过将化合物(5b)在加热干燥装置中加热干燥，可获得N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺无水物结晶(C晶)。
加热温度可根据产量适当选择，优选80～130℃，更优选119～121℃，进一步优选120℃。干燥时间只要根据产量、干燥装置、干燥温度等适当选择残留溶剂下降至规定量的时间即可，优选10分钟～12小时，更优选30分钟～3小时。另外，干燥可在通风下或减压下进行，优选后者。减压度只要根据产量、干燥装置、干燥温度等适当选择即可。
另外，通过将化合物(5b)悬浮于水中，加热搅拌后滤取，可获得C晶。所使用的水量没有特别限制，优选含悬浮的水合物的结晶的5～30倍量(v/w)，更优选为18～22倍量(v/w)，进一步使用20倍量(v/w)。进行加热搅拌的温度为60～90℃，优选75～85℃，进一步优选80℃。进行加热搅拌的时间为1小时～24小时，优选3～18小时，进一步优选16～18小时。
所得的无水物结晶可在与晶析法中记载的干燥方法·条件同样的方法·条件下进行进一步干燥。
利用上述方法得到的C晶由单一晶型构成，此晶型稳定，具有不容易转移为其它晶型或非晶质、无吸湿性等优异物性，也适合于制剂化。
<含有本发明的结晶的医药组合物>
关于化合物(5b)作为抗肿瘤剂的用途，专利文献1中有详细的揭示，与其相同，本发明的结晶可作为抗肿瘤剂的有效成分使用。参照专利文献1公开的全部内容，包含于本说明书的内容中。另外，本发明的C晶由于具有优异的稳定性及物性，因此是最适用于作为抗肿瘤剂有效成分的化合物(5b)用途的形态。
本发明中的结晶能以常用的方法制成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、包衣剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼用软膏剂、滴眼药、滴鼻药、滴耳药、糊剂、洗剂等。制剂化可使用通常所用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、除味除臭剂、及根据需要添加的稳定化剂、乳化剂、促进吸收剂、表面活性剂、pH调整剂、防腐剂、抗氧化剂等，一般而言，配合作为医药品制剂的原料所用的成分，通过常法制成制剂。
作为上述成分，有例如大豆油、牛油、合成甘油酯等动植物油；液体石蜡、角鲨烷、固体石蜡等烃；十四碳烷酸辛基十二(烷)基酯、十四碳烷酸异丙酯等酯油；硬脂醇、二十二烷醇等高级醇；硅树脂；硅油；聚环氧乙烷脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚环氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚环氧乙烷硬化蓖麻油、聚环氧乙烷聚环氧丙烷嵌段共聚物等表面活性剂；羟基乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素等水溶性高分子；  乙醇、异丙醇等低级醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨糖醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等醣类；无水硅酸、硅酸铝镁、硅酸铝等无机粉体；精制水等等。
作为赋形剂，有例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等；粘合剂有例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇·聚环氧乙烷嵌段共聚物、葡甲胺等；崩解剂有例如淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧基甲基纤维素·钙等；润滑剂有例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等；着色剂使用允许添加于医药品的物质；除味除臭剂可以使用可可亚粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、冰片、月桂粉等。
制造口服制剂时，在加入本发明的化合物或其药理学上容许的盐类与赋形剂、以及根据需要添加的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、除味除臭剂等后，依常法制成散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、包衣剂、胶囊剂等。
上述片剂、颗粒剂上也可以适当涂覆糖衣或其它需要的包衣。
另外，制造糖浆剂、注射用制剂等液体制剂时，在本发明的化合物或其药理学上容许的盐类中，加入pH调整剂、溶解剂、等渗剂等与根据需要添加的助溶剂、稳定化剂等，依常法制成制剂。
制造外用剂的方法没有限制，可依常法制造。即，作为制剂化中使用的基剂原料，可使用医药品、医药部外品、化妆品等通常使用的各种原料。作为使用的基剂原料的具体例，有例如动植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷脂类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、精制水等原料等，根据需要可添加pH调整剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐防霉剂、着色料、香料等；本发明外用剂的基剂原料并不限定于此。另外，根据需要也可配合血液促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞活化剂、维生素、氨基酸、保湿剂、角质溶解剂等成分。另外，上述基剂原料的添加量为能够获得通常制造外用剂时设定的浓度的量。
给予本发明的结晶时，其形态没有特别的限制，可以按通常使用的方法口服给予，也可以非经口给药。例如可以制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼用软膏剂、滴眼药、滴鼻药、滴耳药、糊剂、洗剂等制剂，进行投药。本发明中的医药投药量可根据病患的年龄、性别、体重、症状的程度、疾病的具体种类、投药形式、盐的种类等，适当选择。
含有N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的无水物结晶(C晶)(化合物(5b)C晶)、用于人的治疗或预防等的制剂处方例如下述。
表1  100mg制剂全处方(相当于1片的含量)
成分     使用目的    处方量(mg)
化合物(5b)C晶甘露糖醇玉米淀粉低取代度羟基丙基纤维素羟基丙基纤维素硬脂酸镁羟基丙基甲基纤维素聚乙二醇滑石粉二氧化钛黄色氧化铁     主药赋形剂赋形剂崩解剂粘合剂润滑剂涂覆剂涂覆剂涂覆剂涂覆剂着色剂    100.0123.836.048.09.62.65.71.22.60.450.05
    合计    330mg
表2  50mg制剂全处方(相当于1片的含量)
成分     使用目的    处方量(mg)
化合物(5b)C晶甘露糖醇玉米淀粉低取代度羟基丙基纤维素羟基丙基纤维素硬脂酸镁羟基丙基甲基纤维素聚乙二醇滑石粉二氧化钛黄色氧化铁     主药赋形剂赋形剂崩解剂粘合剂润滑剂涂覆剂涂覆剂涂覆剂涂覆剂着色剂    50.061.918.024.04.81.33.40.71.60.270.03
    合计    166mg
表3  10mg制剂全处方(相当于1片的含量)
成分     使用目的     处方量(mg)
化合物(5b)C晶甘露糖醇玉米淀粉低取代度羟基丙基纤维素羟基丙基纤维素硬脂酸镁羟基丙基甲基纤维素聚乙二醇滑石粉二氧化钛黄色氧化铁     主药赋形剂赋形剂崩解剂粘合剂润滑剂涂覆剂涂覆剂涂覆剂涂覆剂着色剂     10.089.938.016.04.81.33.40.71.60.270.03
    合计     166mg
表4  2mg制剂全处方(相当于1片的含量)
成分     使用目的     处方量(mg)
化合物(5b)C晶甘露糖醇玉米淀粉低取代度羟基丙基纤维素羟基丙基纤维素硬脂酸镁羟基丙基甲基纤维素聚乙二醇滑石粉二氧化钛黄色氧化铁     主药赋形剂赋形剂崩解剂粘合剂润滑剂涂覆剂涂覆剂涂覆剂涂覆剂着色剂     2.095.940.016.04.81.33.40.71.60.270.03
    合计     166mg
需要说明的是，上述处方的制剂可以按一般制药学上所使用的方法制得。
〔实施例〕
以下述实施例更详细且具体地说明本发明，但是本发明并不限定于下述实施例。
〔实施例1A〕：3-氰基-4-甲基-7-硝基-1H-吲哚的制造
在二甲基甲酰胺740mL中，于0℃下加入氯氧化磷235mL(2.52摩尔)；其后于0℃搅拌0.5小时。接着，在此反应溶液中，于0℃下加入4-甲基-7-硝基-1H-吲哚370g(2.10摩尔)(WO00/50395号公报)的二甲基甲酰胺溶液(1110mL)，于60℃下加热搅拌2小时。
其次，在此反应液中，以不使内温超过80℃的情况下滴加羟基胺盐酸盐292g(4.20摩尔)的二甲基甲酰胺溶液(1850mL)，于60℃下加热搅拌40分钟。在反应混合液中冰冷下加入冰水11.1L，进而搅拌整夜。滤取析出的结晶，进行水洗。使结晶悬浮于11.1L的水中，将1N氢氧化钠溶液加入此悬浮液中，调整pH至7后，滤取结晶，进行水洗，即得目标化合物412g(收率：97.6％)。
经HPLC分析，确认是与WO 00/50395号公报记载的3-氰基-4-甲基-7-硝基-1H-吲哚相同的化合物。
(HPLC条件)
移动相：CH3CN/H2O/70％HClO4＝500/500/1(v/v/v)
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(254nm)
柱：YMC-Pack Pro C18 250×4.6mm
〔实施例2A〕：7-氨基-3-氰基-4-甲基-1H-吲哚的制造
Figure A20048002606900211
将实施例1A所得的3-氰基-4-甲基-7-硝基-1H-吲哚400g(1.99摩尔)悬浮于乙酸乙酯6L与甲醇6L的混合液中，在10％钯-碳40g的存在下，在常温、4个大气压下添加氢气。将催化剂滤去后，对滤液进行活性碳处理、浓缩，即得粗结晶。于外温60℃下将粗结晶溶解于1，2-二甲氧基乙烷6L中，然后滴加水12L。确认结晶析出后，在冰冷却下搅拌1.5小时，进行过滤，将结晶用水(1L)清洗2次。通过将结晶于50℃下通风干燥16小时，即得目标化合物289g(收率84.8％)。
经HPLC分析，确认是与WO 00/50395号公报记载的7-氨基-3-氰基-4-甲基-1H-吲哚相同的化合物。
(HPLC条件)
移动相：CH3CN/H2O/70％HClO4＝400/600/1(v/v/v)
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(282nm)
柱：YMC-Pack Pro C18 250×4.6mm
〔实施例3A〕：N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺(无水物结晶(C晶))的制造
Figure A20048002606900221
将实施例2A所得的7-氨基-3-氰基-4-甲基-1H-吲哚5.0g(29mmol)及3-氰基苯磺酰氯6.48g(32mmol)〔CASNo.56542-67-7〕悬浮于乙酸甲酯150mL；接着加入水75mL、吡啶2.83mL(35mmol)，搅拌2小时40分钟。于反应液中加入浓盐酸0.73mL(9mmol)后进行分液，有机层用水75mL、乙醇17.5mL的混和溶液清洗。在有机层中加入活性碳，在45～50℃下搅拌30分钟后，过滤、浓缩。在由此得到的粗结晶中加入2-丁醇96mL及水24mL，在75℃使其溶解后，以约10℃/小时的速度逐渐冷却至7℃，整夜搅拌。滤取析出的结晶，以每次10mL的2-丁醇清洗2次，即得目标化合物的结晶8.17g(干燥前的重量)。再通过将此结晶于70℃下减压干燥2小时，即得7.54g的目标化合物的结晶。
以HPLC分析，确认是与WO 00/50395号公报记载的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺相同的化合物。
(HPLC条件)
移动相：CH3CN/H2O/70％HClO4＝500/500/1(v/v/v)
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(282nm)
柱：YMC-Pack Pro C18 250×4.6mm
另外，所得结晶的粉末X射线衍射图如图1所示，衍射角(2θ)的峰及峰强度如表5所示。
表5
峰No.  2θ   晶面距离     强度值     半宽度     I/Io
123456789101112131415161718192021222324  11.42013.04014.38015.20015.54016.38017.00019.08019.44019.78020.36020.90022.50022.62023.16023.95024.40024.52024.98025.56026.26026.76028.84029.620   7.742036.783636.154375.824155.697485.407145.211314.647634.562374.484714.358244.246843.948333.927653.837283.710943.645013.627443.561683.482163.390903.328673.093153.01345     21229137787172201013960392550515124705431295143729592089095291769312308231277270     0.2100.2100.3000.2100.2100.2100.2100.2400.1500.2400.2100.2100.1500.2700.1200.3300.1800.1500.2400.2100.2700.2400.2100.180     5524201962625100133912143337824232524183221337
〔实施例1B〕：N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔主要含无水物结晶(B晶)的混合物〕的制造
基于WO 00/50395号公报记载的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的反应条件、重结晶条件，合成目标化合物的结晶。
在7-氨基-3-氰基-4-甲基-1H-吲哚(10g，58.4mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中，加入吡啶(20ml)与3-氰基苯磺酰氯(12.5g)，于室温搅拌3.5小时。加入2N盐酸(100ml)，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层依次用水(2次)、饱和食盐水清洗，使用无水硫酸镁干燥后，于减压下浓缩。残渣以硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～3∶2)精制。在其中加入乙醇-己烷混合溶剂(1∶2)，超声波振动后，滤取沉淀，将其用乙醇-己烷混合溶剂(1∶3)清洗。减压干燥一夜，即得目标化合物(9.33g，27.7mmol，收率47％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.58(3H，s)，6.52(1H，d，J＝7.6Hz)，6.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74(1H，m)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(2H，m)，8.19(1H，d，J＝3.2Hz)，10.13(1H，s)，12.03(1H，s)。
所得结晶的粉末X射线衍射图如图2所示，衍射角(2θ)的峰及峰强度如表6所示。
表6
峰No.  2θ     半宽度     d值     强度   相对强度
123456789101112131415161718192021  5.9608.1008.44011.92014.12015.12015.40017.66017.96019.24021.38021.94023.02023.58023.90024.54025.84026.52027.54028.38028.520     0.2350.2120.1880.2590.2820.2590.1650.1410.2120.3060.2350.2820.2120.1650.4000.2820.1650.2120.3760.1180.188     14.816710.906310.46777.41846.26715.85485.40065.01804.93494.60934.15264.04783.86033.76993.72013.62453.44513.35823.23613.14223.1271     349228201968406771032142233019051998570724435502260231723958281243023045326526552435   4940285710030332728803477374556406143463734
尝试以与实施例1B同样的方法制造同一结晶，但粉末X射线衍射图并不一致。即，推测实施例1B所得的结晶并非单一结晶，而是多种结晶的混合物。另外，可以认为实施例1B的方法不能制造单一结晶。
〔实施例2B〕：N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔无水物结晶(C晶)〕的制造(其他方法1)
将采用与实施例1B同样的方法制得的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺(主要含有水合物的结晶的混合物)(1.00g)悬浮于异丙醇(5.0ml)中，加热回流。缓慢加入异丙醇(16.0ml)，将结晶完全溶解。将该溶液再加热回流30分钟后，停止油浴加热，保持原状搅拌12小时。滤取析出的结晶，用异丙醇(2ml×3)将结晶清洗后，于室温下抽滤干燥10分钟。将所得结晶在50℃下干燥13.5小时后，用研钵磨细。再将其于50℃下干燥13小时，即得淡黄色～淡褐色结晶状N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物结晶与无水物结晶(C晶)的混合物(744mg)。
将其中的200mg于120℃下干燥30分钟，即得N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(194mg)。
测定所得结晶的粉末X射线衍射图，结果与实施例1C所得结晶的衍射图一致，确认所得结晶与实施例1C所得的结晶为相同的结晶〔无水物结晶(C晶)〕。
〔实施例1C〕：N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔无水物结晶(C晶)〕的制造(其他方法2)
将7-氨基-3-氰基-4-甲基-1H-吲哚2.50kg(14.6摩尔)及3-氰基苯磺酰氯3.24kg(16.06摩尔)〔CAS No.56542-67-7〕悬浮于乙酸甲酯25L中，接着加入乙酸甲酯87.5L及水37.5L。接下来滴加吡啶1.39kg(17.52摩尔)，搅拌2小时。
于反应液中加入浓盐酸0.36L(4.38摩尔)后，分液；有机层用水37.5L及乙醇8.8L的混合液清洗。在有机层中加入活性碳，于50℃下搅拌30分钟后，过滤、浓缩。在其中加入异丙醇30L再浓缩后，加入异丙醇91L及水9.1L，于70℃下加热。2小时后确认溶解，将滤液过滤后，加异丙醇11.4L及水1.1L。将该溶液以10℃/小时的速度逐渐冷却至7℃(在64℃下投入晶种)，在7℃下搅拌整夜后，滤取结晶。将结晶在70℃下减压干燥，即得目标化合物3.6kg的白色结晶粉末(收率：73％)。
所得白色结晶粉末的水分含量，以卡尔费歇法测定的结果为0.1％，确认所得结晶为无水物的结晶。另外，以HPLC分析确认所得结晶为N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺。
(HPLC条件)
移动相：CH3CN/H2O/70％HClO4＝500/500/1(v/v/v)
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(282nm)
柱：YMC-Pack Pro C18 250×4.6mm
柱温：25℃
保留时间：8.3分钟
所得结晶的粉末X射线衍射图如图3所示，衍射角(2θ)的峰及峰强度如表7所示。
表7
2θ(度) 相对强度
11.4 47
13.0 24
14.4 20
15.2 21
16.4 30
17.0 16
19.1 100
19.8 36
20.4 12
20.9 15
22.6 37
24.0 25
24.5 28
25.0 27
25.6 19
26.3 35
26.8 23
28.8 35
31.6 24
32.7 10
另外，所得结晶的13C固体NMR光谱如图5所示，化学位移如表8所示。
表8
化学位移(ppm)
143.4
137.7
136.9
134.2
131.1
128.5
126.4
125.8
124.3
120.0
118.8
115.8
111.0
84.5
19.4
而且，所得结晶的红外线吸收光谱(KBr法)如图7所示，吸收峰的波数(cm-1)及透射率(％T)如表9所示。
表9
波数(cm-1) 透射率(％T) 波数(cm-1) 透射率(％T)
3212 5 1087 23
2954 26 1060 38
2872 26 984 25
2242 22 939 41
2223 7 905 25
1715 47 839 45
1617 49 819 38
1519 29 795 32
1472 42 754 33
1443 12 690 19
1410 20 676 16
1337 12 652 26
1316 17 625 24
1260 32 607 28
1207 33 588 20
1178 32 559 17
1158 6 518 14
1102 32 420 45
〔实施例1D〕：N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔水合物结晶(A晶)〕的制造
将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺(31.8g)在外温80℃下溶解于异丙醇(954ml)及水(9.5ml)中。加入无水物的晶种(95.4mg)，急速冷却。搅拌30分钟后，滤取结晶，以异丙醇(60ml)清洗2次，于19℃下减压干3.5小时，即得目标化合物的白色结晶(28.1g)。测定所得结晶的粉末X射线衍射图，结果与实施例1F所得结晶的粉末X射线衍射图一致，确认本实施例所得的结晶与实施例1F所得的结晶为同一形态。
〔实施例2D〕：N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔无水物结晶(C晶)〕的制造(其他方法3)
将实施例1D所得的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺(5g)悬浮于水(100ml)中，于80℃下加热搅拌17小时。放冷至室温后，滤取结晶，以水(20ml)清洗，再于70℃下减压干燥22小时，即得目标化合物的结晶(4.20g)(收率：97.7％)。
测定所得结晶的粉末X射线衍射图，结果与实施例1C所得的结晶的衍射图一致，确认所得结晶与实施例1C所得的结晶为同一结晶〔无水物结晶(C晶)〕。
〔实施例1E〕：N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔无水物结晶(B晶)〕的制造
将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔无水物结晶(C晶)，1.0g〕在70℃的水浴中，溶解于无水乙醇(36mL)及水(6mL)的混合液，接着将此溶液静置于冰水中。滤取析出的结晶，将所得结晶在200℃下干燥，即得N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔无水物结晶(B晶)〕。
所得结晶的粉末X射线衍射图如图9所示。
〔实施例1F〕：N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔水合物结晶(A晶)〕的制造
将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔无水物结晶(C晶)，1.0g〕在70℃的水浴中溶解于无水乙醇(36mL)及水(6mL)的混合液，接着将该溶液静置于冰水中。滤取析出的结晶，即得N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔水合物结晶(A晶)〕。
所得结晶的粉末X射线衍射图如图4所示；衍射角(2θ)的峰及峰强度如表10所示。
表10
 2θ(度) 相对强度
 8.5 100
 11.8 8
 13.9 14
 15.1 20
 16.5 61
 17.0 17
 17.7 11
 19.9 16
 20.3 16
 21.8 8
 22.2 8
 23.9 23
 24.5 13
 25.8 41
 26.3 39
 28.6 13
 30.2 9
 34.4 7
另外，所得结晶的13C固体NMR光谱如图6所示；化学位移如表11所示。
表11
 化学位移(ppm)
 139.9
 136.5
 134.7
 131.7
 130.5
 129.9
 128.2
 126.3
 122.4
 119.9
 118.4
 116.9
 114.1
 111.7
 82.1
 16.1
而且，所得结晶的红外线吸收光谱(KBr法)如图8所示；吸收光峰的波数(cm-1)及透射率(％T)如表12所示。
表12
波数(cm-1)  透射率(％T) 波数(cm-1) 透射率(％T)
3749  48 1139 17
3650  35 1108 29
3400  12 1091 32
3131  23 1060 50
3071  28 982 47
2916  42 964 54
2233  32 928 51
2217  17 907 47
1846  60 850 52
1734  58 813 42
1621  47 802 36
1517  25 702 26
1472  37 682 22
1422  13 635 28
1389  40 616 24
1347  13 597 32
1320  23 572 26
1244  46 556 29
1206  34 526 42
1179  38 508 28
1160  11 420 51
(粉末X射线衍射图的测定)
在下述测定条件下进行各实施例所得结晶的粉末X射线衍射测定。
〔测定条件A〕
使用X射线：CuKα射线
管电压：40kV
管电流：20mA
发散狭缝：1°
受光狭缝：0.15mm
散射狭缝：1°
扫描速度：2°/分钟
〔测定条件B〕
使用X射线：CuKα射线
管电压：40kV
管电流：200mA
发散狭缝：1/2°
受光狭缝：0.3mm
散射狭缝：1/2°
扫描速度：2°/分钟
实施例3A所得结晶是在上述测定条件A下测定的；实施例1B、1C、1E及1F所得结晶是在上述测定条件B下测定的。
(13C固体NMR光谱的测定)
在下述条件下进行实施例1C及1F所得结晶的13C固体NMR光谱测定。
测定温度：室温(～22℃)
基准物质：硅橡胶(内部基准：1.56ppm)
测定核：13C(75.188829MHz)
脉冲重复时间：70秒(A晶，实施例1F)
              150秒(C晶，实施例1C)
脉冲模式：CP/MAS测定(VACPX-pm)
(红外线吸收光谱〔KBr法〕的测定)
采用溴化钾片剂法进行实施例1C及1F所得结晶的红外线吸收光谱测定。
<试验例1>实施例1B所得结晶的纯度
采用HPLC法测定实施例1B所得结晶中所含杂质的量。
(HPLC条件)
柱：ODS柱(内径4.6mm，柱长度250mm，粒径5μm)
柱温：30℃
检测波长：282nm
流速：1.0mL/分钟
移动相：
A液：CH3CN/H2O/70％HClO4＝100/900/1(v/v/v)
B液：CH3CN/H2O/70％HClO4＝900/100/1(v/v/v)
梯度程序如表13所示。
表13
时间(分钟)     B液(％)
开始4050     35100100
(杂质量的计算方法)
由色谱图算出全部峰的峰面积，通过下式针对各峰〔N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的峰除外〕算出杂质量。
各杂质量(％)＝(各杂质的峰面积)/(全部峰面积的总和)×100
杂质量在0.05％以上的峰为杂质峰，其总和为结晶中所含的杂质量。
杂质量(％)＝各杂质量(％)的总和
HPLC分析的结果为实施例1B所得结晶的杂质含量是2.17％。
<试验例2>对光的固体稳定性
将实施例1C、1E、及1F所得的各结晶，于25℃/1000Lx(光稳定性试验装置，LT-120D-3J，日本长野科学机械制作所公司制)中保存1个月及3个月后，采用HPLC法测定其杂质含量。
(HPLC条件)
除按表14所示的梯度程序溶出以外，在与试验例1所示的条件相同的条件下进行HPLC法。
表14
时间(分钟)   B液(％)
开始254050   3535100100
采用与试验例1所示的计算方法同样的方法，求出结晶中所含的杂质量。保存前后各实施例所得的结晶中所含的杂质量如表15所示。由表15可知，实施例1F及实施例1C在保存前后杂质量没有变化；实施例1E在保存后杂质增加。即，可知实施例1F及1C所得的结晶(分别为A晶及C晶)对光的稳定性高。
表15
保存条件            杂质量(％)
 实施例1F  实施例1E  实施例1C
保存前  0.42  0.50  0.51
25℃/1000Lx/1个月  0.41  0.83  0.51
25℃/1000Lx/3个月  0.51  4.44  0.51
由以上结果可知，按照本发明的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)的制造方法，可获得高纯度的结晶，另外，所得结晶(C晶)对光的稳定性高，具备适合于制剂化的物性。
〔产业上的可利用性〕
本发明提供由单一晶型构成、对光的稳定性优异的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶，及其制造方法。上述结晶可用作医药组合物的有效成分，尤其适合用作血管新生抑制剂、抗肿瘤剂、胰腺癌治疗剂、大肠癌治疗剂、胃癌治疗剂、乳癌治疗剂、前列腺癌治疗剂、肺癌治疗剂、卵巢癌治疗剂、癌转移抑制剂、糖尿病性视网膜症治疗剂、风湿性关节炎治疗剂、及血管瘤治疗剂的有效成分。

Claims (22)

1.一种N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)11.4°处具有衍射峰。
2.如权利要求1所述的结晶(C晶)，其中在粉末X射线衍射中，还在衍射角度(2θ±0.2°)19.1°处具有衍射峰。
3.一种N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)，其特征为，在红外线吸收光谱(KBr法)中，于波数1410±1cm-1处具有吸收峰。
4.如权利要求3所述的结晶(C晶)，其中在红外线吸收光谱(KBr法)中，还在波数1443±1cm-1处具有吸收峰。
5.一种N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)，其特征为，在13C固体NMR光谱中，于化学位移约143.4ppm处具有峰。
6.如权利要求5所述的结晶(C晶)，其中在13C固体NMR光谱中，还在化学位移约131.1ppm处具有峰。
7.如权利要求1～6中任一项所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)的制造方法，其特征为，使用选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、及水的单一溶剂或其混合溶剂作为晶析溶剂，使N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺结晶析出。
8.如权利要求7所述的制造方法，其中晶析溶剂为异丙醇或仲丁醇的单一溶剂、仲丁醇与水的混合溶剂或异丙醇与水的混合溶剂。
9.如权利要求7所述的制造方法，其中晶析溶剂为仲丁醇与水的混合溶剂(容量比3∶1～5∶1)或异丙醇与水的混合溶剂(容量比9∶1～10∶1)。
10.如权利要求7所述的制造方法，其中晶析溶剂为仲丁醇与水的混合溶剂(容量比3.9∶1～4.1∶1)。
11.如权利要求7所述的制造方法，其特征为，将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺加热溶解于溶剂，使其结晶析出。
12.如权利要求7所述的制造方法，其特征为，将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺加热溶解于溶剂后，逐渐冷却而使其结晶析出。
13.如权利要求1～6中任一项所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)的制造方法，其特征为，将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺在80～130℃下加热。
14.如权利要求1～6中任一项所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)的制造方法，其特征为，将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺在水中于60～90℃下加热搅拌。
15.如权利要求1～6中任一项所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)的制造方法，其特征为，将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物结晶于80～130℃下加热。
16.如权利要求1～6中任一项所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的结晶(C晶)的制造方法，其特征为，将N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物结晶在水中于60～90℃下加热搅拌。
17.一种N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物结晶(A晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)8.5°处具有衍射峰。
18.如权利要求17所述的结晶(A晶)，其中在粉末X射线衍射中，还在衍射角度(2θ±0.2°)25.8°处具有衍射峰。
19.一种N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物结晶(A晶)，其特征为，在红外线吸收光谱(KBr法)中，于波数616±1cm-1处具有吸收峰。
20.如权利要求19所述的结晶(A晶)，其中在红外线吸收光谱(KBr法)中，还在波数802±1cm-1处具有吸收峰。
21.一种N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物结晶(A晶)，其特征为，在13C固体NMR光谱中，于化学位移约134.7ppm处具有峰。
22.如权利要求21所述的结晶(A晶)，其中在13C固体NMR光谱中，还在化学位移约126.3ppm处具有峰。
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