CN1331693A - 1,2－稠合的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物、其医药上可接受的酸加成盐类以及立体化学上异构体形式,其中=X1－X2－X3－为三价基团;>Y1－Y2－为三价基团;r和s各自独立地是0、1、2、3、4或5;t为0、1、2或3;R1和R2各自独立地为羟基、卤基、氰基、C1－6烷基、三卤甲基、三卤甲氧基、C2－6烯基、C1－6烷氧基、羟基C1－6烷氧基、C1－6烷硫基、C1－6烷氧基C1－6烷氧基、C1－6烷氧羰基、氨基C1－6烷氧基、单或二(C1－6烷基)胺基、单或二(C1－6烷基)胺基C1－6烷氧基、芳基、芳基C1－6烷基、芳氧基或芳基C1－6烷氧基、羟基羰基、C1－6烷氧基羰基;或位于相邻位置之二R1或R2一起形成二价基团;R3为氢、卤基、C1－6烷基、氰基、卤基C1－6烷基、羟基C1－6烷基、氰基C1－6烷基、氨基C1－6烷基、C1－6烷氧基C1－6烷基、C1－6烷硫基C1－6烷基、氨基羰基C1－6烷基、羟基羰基、羟基羰基C1－6烷基、C1－6烷氧基羰基C1－6烷基、C1－6烷基羰基C1－6烷基、C1－6烷氧基羰基、芳基、芳基C1－6烷氧基C1－6烷基、单或二(C1－6烷基)胺基C1－6烷基,或式－O－R10、－S－R10或－NR11R12基团;R4是任选取代的咪唑基;芳基是任选取代的苯基或萘基;具有法呢基转移酶以及香叶基香叶基转移酶抑制活性;其制剂、含有该化合物的组合物及其作为药品的用途。

Description

1，2-稠合的喹啉衍生物
本发明涉及新颖的1，2-稠合的喹啉衍生物，其制造方法，含有该新颖化合物的医药组成物，以及此等化合物作为医药品的用途与经由所述化合物给药的治疗方法。
致癌基因经常编码讯号传导途径中的蛋白质成分，可导致细胞生长刺激与细胞分裂发生。在经培养细胞中，致癌基因表达可导致细胞转化，其特征在于细胞在软琼脂上生长的能力以及细胞的生长如稠密点，缺乏非转化细胞所展示的接触性抑制。特定致癌基因的突变和/或过度表达通常是与人类癌症相关。ras是熟知特定一群的致癌基因，其经证实存在于哺乳动物、鸟类、昆虫、软体动物、植物、真菌以及酶菌中。哺乳动物ras家族是由三个主要的成员(“同种型”)所组成：H-ras、K-ras、以及N-ras致癌基因。此等ras致癌基因系编码遗传上高度相关的蛋白质，称为p21ras。一旦附着在细胞膜上时，p21ras致癌基因型的突变型将会提供转化的讯号并使恶性肿瘤细胞不受控制地生长。为获得此转化的潜力，p21ras致癌蛋白质的前体必须对位于羧基端四肽上的半胱氨酸残基进行酶催化法呢基化作用。因此，催化这种改性作用的酶，如法呢基转移酶的抑制剂将可防止p21ras的细胞膜附着并阻断经ras转化的肿瘤的异常生长。因此，在本技术中普遍接受法呢基转移酶抑制剂作为对抗由ras所造成转化的肿瘤的抗癌试剂是非常有用的。
现已观察到K-ras B同种型是在人类癌症，特别是在直肠癌(50％发生率)及胰脏癌(90％发生率)中突变的主要的同种型。然而，也发现ras蛋白质在K-ras B同种型转化癌症中的活化作用对法呢基转移酶的抑制作用有抗性。此同种型对法呢基转移酶可产生拮抗性，但也使此同种型成为香叶基香叶基转移酶I的受质。因此，香叶基香叶基转移酶的抑制剂可抑制经K-ras转化的肿瘤的异常生长，它对法呢基转移酶抑制剂是有拮抗性的。
因为ras突变致癌基因型经常可在人类癌症，最显著系于超过50％的直肠癌以及胰脏癌中发现到(科勒等人，科学，260卷，1834-1837，1993)，所以有人认为法呢基转移酶抑制剂特别可用于对抗此类型的癌症。
于EP-0,371,564中，叙述了经(1H-吡咯-1-基甲基)取代的喹啉及喹啉衍生物可抑制视磺酸的细胞质排除作用。部分此等化合物也具有抑制从黄体酮形成雄激素和/或抑制芳香酶复合物作用的能力。
于WO 97/16443、WO 97/21701、WO 98/40383、以及WO 98/49157中，叙述了具有法呢基转移酶抑制活性的2-喹诺酮衍生物。
现已意外地发现新颖的1，2-稠合的喹啉化合物，带有经氮或碳连接的咪唑，显示出抑制法呢基蛋白质转移酶以及，香叶基香叶基转移酶的活性。
本发明涉及下式化合物
Figure A9981476300151
或其医药上可接受的酸加成盐以及其立体化学上异构形式，其中＝X1-X2-X3-是下式的三价基团
＝N-CR6＝CR7-     (x-1)，    ＝CR6-CR7＝CR8-     (x-6)，
＝N-N＝CR6-        (x-2)，    ＝CR6-N＝CR7-        (x-7)，
＝N-NH-C(＝O)-      (x-3)，    ＝CR6-NH-C(＝O)-      (x-8)，或
＝N-N＝N-           (x-4)，    ＝CR6-N＝N-           (x-9)；
＝N-CR6＝N-        (x-5)
其中R6、R7和R8各自独立地是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、芳氧基、C1-4烷氧基羰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、单或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、氰基、氨基、硫基、C1-4烷硫基、芳硫基或芳基；＞Y1-Y2-是下式的三价基团
＞CH-CHR9-   (y-1)，
＞C＝N-       (y-2)，
＞CH-NR9-    (y-3)，或
＞C＝CR9-    (y-4)，
其中各R9独立地是氢、卤基、卤基羰基、氨基羰基、羟基C1-4烷基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、单或二(C1-4烷基)胺基、单或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、芳基；
r和s各自独立地是0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2或3；
R1和R2各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、三卤甲基、三卤甲氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)胺基、单或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、芳氧基或芳基C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)胺基羰基、单或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基；或
苯环上相互邻接的二个R1或R2取代基，可独立地一起形成下式所示的二价基团
-O-CH2-O-            (a-1)，
-O-CH2-CH2-O-       (a-2)，
-O＝CH＝CH-            (a-3)，
-O-CH2-CH2-         (a-4)，
-O-CH2-CH2-CH2-    (a-5)，或
-CH＝CH-CH＝CH-        (a-6)；
R3是氢、卤基、C1-6烷基、氰基、卤基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、芳基、芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基；
或下式所示的基团
-O-R10       (b-1)，
-S-R10       (b-2)，
-NR11R12    (b-3)，其中R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基、芳基C1-6烷基。C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，或式-Alk-OR13或-Alk-NR14R15所示的基团；
R11为氢、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；
R12为氢、C1-6烷基、芳基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷基羰基胺基、单或二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、卤基C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、单或二(C1-6烷基)胺基羰基，其中烷基部分可任选地被独立地选自芳基或C1-3烷氧基羰基、氨基羰基羰基、单或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基羰基中的一个或更多个取代基所取代，或者为式-Alk-OR13或-Alk-NR14R15所示的基团；
其中Alk为C1-6烷二基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；
R14为氢、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；
R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基或芳基C1-6烷基；
R4为下式基团
Figure A9981476300171
其中R16为氢、卤基、芳基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、单或二(C1-4烷基)胺基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；
R16也可结合至式(c-1)或(c-2)的咪唑环中的氮原子之一上，在此情形下当结合至氯时，R16的意义则限制为氢、芳基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；
R17为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基或二(C1-4烷基)胺基磺酰基；
R5为C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；
芳基为苯基、萘基或被独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基中的一个或更多个取代基所取代的苯基。
一组特定的化合物含有此种式(I)化合物，其中
R1和R2各自独立地是羟基、卤基、氰基、C1-6烷基、三卤甲基、三卤甲氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)胺基、单或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、芳氧基或芳基C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基；或
苯环上相互邻接的二个R1或R2取代基可独立地一起形成下式所示的二价基团
-O-CH2-O-            (a-1)，
-O-CH2-CH2-O-       (a-2)，
-O＝CH＝CH-           (a-3)，
-O-CH2-CH2-         (a-4)，
-O-CH2-CH2-CH2-    (a-5)，或
-CH＝CH-CH＝CH-        (a-6)；
R16为氢、卤基、芳基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、单或二(C1-4烷基)胺基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；
R16也可结合至式(c-1)所示的咪唑环中的氮原子之一上，在此情形中结合至氮时，R16的意义则限制为氢、芳基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；
R17为氢、C1-6烷基、三氟甲基或二(C1-4烷基)胺基磺酰基。
如前面定义或下文中所使用的，卤基一般指氟、氯、澳、碘；C1-4烷基定义成具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基系包括C1-4烷基以及其具有5至6个碳原子的较高级的同系物，例如，诸如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等；C1-6烷二基系定义成具有1至6个碳原子的二价直链或支链饱和烃基团，例如，诸如亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支链异构体；C2-6烯基系定义成含有一个双键以及具有2至6个碳原子的直链或支链烃基团，例如，诸如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等。术语“S(O)”意指亚砜，而“S(O)2”则指砜。
如上所指的医药上可接受的酸加成盐类系指包含治疗上活性、非毒性酸加成盐形式，其系式(I)化合物得以形成者。具有碱性性质的式(I)化合物可经将该碱形式用适当的酸处理而转换成其医药上可接受的酸加成盐类。适当的酸系包含，例如无机酸类，诸如氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸类，例如，诸如醋酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、羟基丁二酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-苯甲磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸(pamoic)等酸类。
术语酸加成盐也包含式(I)化合物可形成的水合物及溶剂加成形式。各形式的实例为，例如水合物、醇化物等。
本文前面所使用的，术语式(I)化合物的立体化学上异构体形式，定义为相同原子经由相同结合顺序但具有不同三维空间结构所组成的所有可能的化合物，它们不能互换，系由式(I)化合物所具有。除非另有所述或所指，化合物的化学名称系包括该化合物所具有的所有可能立体化学上异构体形式的混合物。所述混合物包含该化合物基本分子结构的非对映异构体和/或对映异构体。皆为纯品形式或互相混合的式(I)化合物的所有立体化学上异构体形式系意欲包含在本发明范围之内。
部分式(I)化合物的也可以其互变异构体形式存在。虽然上式未能明确表示，但这种形式也意欲包括在本发明范围之内。
以下文中每当使用术语“式(I)化合物”时，系意指亦包括医药上可接受的酸加成盐类以及所有立体异构体形式。
一组有价值的化合物系由如下定义的式(I)化合物所组成，其中适用以下一项或更多项的限制：
＝X1-X2-X3-为式(x-1)、(x-2)、(x-3)、(x-4)、或(x-9)所示的三价基团，其中各R6独立地是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、氨基或芳基，以及R7为氢；
＞Y1-Y2-为式(y-1)、(y-2)、(y-3)、或(y-4)所示的三价基团，其中各R9独立地是氢、卤基、羧基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基羰基；
·r为0、1、或2；
·s为0、或1；
·t为0；
·R1为卤基、C1-6烷基，或苯环上相互邻接的二个R1取代基可独立地一起形成式(a-1)所示的二价基团；
·R2为卤基；
·R3为卤基、或式(b-1)或(b-3)所示的基团，其中
R10为氢、或式-Alk-OR13所示的基团；
R11为氢；
R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、或单
或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基羰基；
Alk为C1-6烷二基，且R13为氢；
·R4为式(c-1)或(c-2)所示的基团，其中
R16为氢、卤基、芳基、或单或二(C1-4烷基)胺基；
R17为氢或C1-6烷基；
芳基为苯基。
一组特别的化合物系由式(I)化合物所组成，其中＝X1-X2-X3为式(x-1)、(x-2)、(x-3)、或(x-9)所示的三价基团，＞Y1-Y2为式(y-2)、(y-3)或(y-4)所示的三价基团，r为0或1，s为1，t为0，R1为卤素、C1-4烷基，或形成式(a-1)的二价基团，R2为卤基或C1-4烷基，R3为氢或式(b-1)或(b-3)的基团，R4为式(c-1)或(c-2)的基团，R6为氢、C1-4烷基、或苯基，R7为氢，R9为氢或C1-4烷基，R10为氢或-Alk-OR13，R11为氢以及R12为氢或C1-6烷基羰基以及R13为氢。
优选的化合物是如下定义的式(I)化合物，其中＝X1-X2-X3为式(x-1)的三价基团，＞Y1-Y2为式(y-4)的三价基团，r为0或1，s为1，t为0，R1为卤基，较佳为氯，且最佳为3-氯，R2为卤基，较佳为4-氯或4-氟，R3为氢或式(b-1)或(b-3)的基团，R4为式(c-1)或(c-2)的基团，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为氢，R11为氢以及R12为氢。
其它较佳化合物是如下定义的式(I)化合物，其中X1-X2-X3为式(x-2)或(x-3)的三价基团，＞Y1-Y2为式(y-2)、(y-3)或(y-4)的三价基团，r与s为1，t为0，R1为卤基，较佳为氯，且最佳为3-氯，或R1为C1-4烷基，较佳为3-甲基，R2为卤基，较佳为氯，且最佳为4-氯，R3为氢或式(b-1)或(b-3)的基团，R4为式(c-2)的基团，R6为C1-4烷基，R9为氢，R10与R11为氢以及R12为氢或羟基。
最佳式(I)化合物是
7-[(4-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-5-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉；
 α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-甲醇；
 5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1，2-a]喹啉-7-甲醇；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1，2-a]喹啉-7-甲胺；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹啉-7-甲胺；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-1-甲基-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1，2 4-三唑并[4，3-a]喹啉-7-甲醇；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹唑啉-7-甲胺；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹唑啉-7-甲醇；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-4，5-二氢-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹唑啉-7-甲醇；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹唑啉-7-甲胺；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-N-羟基-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a1喹啉-7-甲胺；
α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)四唑并[1，5-a]喹啉-7-甲胺；其医药上可接受的酸加成盐类以及立体化学上异构体形式。
式(I)化合物，其中＝X1-X2-X3为式(x-1)的三价基团，且R6与R7为氢，系以式(I-1)表示，其制备方法一般可使式(II)中间体与式(III)试剂或其官能基衍生物反应，其中W1为适当的离去基团，如氯，随后经由分子内环化作用，其系可在反应惰性溶剂，如二甲苯中及在适当的酸，如乙酸存在下进行。此反应可便利地在升温范围从80℃至回流温度完成，
另外，式(I)化合物，其中＝X1-X2-X3为式(x-1)的三价基团，＞Y1-Y2为式(y-4)的三价基团，且R9为氢，以及R6和/或R7非为氢，系以式(I-1-a)表示，可通过使式(IV)化合物与式(V)试剂反应，随后经由分子内环化作用，其系可在反应惰性溶剂，如乙醇中进行而制得。此反应可便利地在温度范围从室温至80℃下完成。
式(I)化合物，其中＝X1-X2-X3为式(x-2)的三价基团，系以式(I-2)表示，其一般可通过使式(II)化合物与式(VI)中间体反应而制得。该反应可在适当的溶剂，如1-丁醇中于升温范围从80℃至回流温度下进行。
另外，式(I-2)化合物可通过使式(VIII)化合物与式(VII)的中间体反应而制得。该反应可在适当的溶剂，如正丁醇中于温度从室温至回流温度的范围内进行。式(VII)中间体可通过使式(II)中间体与N2H4反应制得。该反应可在反应惰性的溶剂，如二噁烷中进行。此反应可便利地在温度介于室温至100℃范围内完成。
Figure A9981476300231
式(I-2)化合物，其中R6为胺，系以式(I-2-a)化合物表示，可通过使式(VII)中间体与BrCN在反应惰性溶剂，如甲醇中反应而制得。此反应可便利地在温度介于0℃至100℃范围内完成。
Figure A9981476300241
式(I)化合物，其中＝X1-X2-X3为式(x-3)的三价基团，系以式(I-3)表示，一般可通过使式(VII)中间体与式(IX)化合物在反应惰性的溶剂，如四氢呋喃中反应而制得。此反应可便利地在温度介于0℃至50℃范围内完成。
另外，式(I-3)化合物可通过使式(X)化合物与式(II)中间体反应而制得。该反应可在适当的溶剂，如1-丁醇中于升温范围从80℃至回流温度下进行。
Figure A9981476300242
式(I)化合物，其中＝X1-X2-X3为式(x-4)的三价基团，系以式(I-4)表示，一般可通过使式(II)中间体与NaN3在反应惰性的溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中反应而制得。此反应可便利地在升温度范围从60℃至150℃范围内完成。
Figure A9981476300251
式(I-4)化合物也可通过使式(XVIII)中间体与NaNO2在酸性水性介质，如溶于水中的HCl中反应而制得。
Figure A9981476300252
式(I)化合物，其中＝X1-X2-X3为式(x-9)的三价基团，＞Y1-Y2为式(y-4)的三价基团，且R9为氢，系以式(I-5)表示，一般可通过使式(XI)中间体与式(XII)化合物在反应惰性溶剂，如甲醇中反应而制得。便利的反应温度范围系介于室温至80℃之间。式(XI)中间体可通过使式(XIII)中间体与SeO2，在反应惰性溶剂，如二噁烷中反应而制得。此反应可便利地在升温范围从室温至回流温度下完成。式(XIII)中间体一般可通过使式(XIV)中间体与2-丙烷在酸性溶液，如乙酸与H2SO4的混合物中反应而制得。此反应可便利地在升温范围从室温至回流温度下完成。
使用技术上已知的还原方法，如以NaBH4或LiAlH4，于适当的溶剂，如甲醇或四氢呋喃中处理，将定义成式(I)化合物，其中＞Y1-Y2为式(y-2)或(y-4)的三价基团的式(I-6)化合物转换成相应的式(I-7)化合物，其中＞Y1-Y2为式(y-3)或(y-1)的三价基团，且R9为氢。
Figure A9981476300262
另一方面，通过技术上已知的氧化方法，如以MnO2，于反应惰性溶剂，如二氯甲烷中氧化，将式(I-7)化合物转换成相应的式(I-6)化合物。
同样地，通过使式(I-7)化合物与式R9-W2试剂，其中W2为适当的离去基团，如碘，在反应惰性溶剂，如二甲基甲酰胺中以及在NaH的存在下反应，使式(I-7)化合物转换成式(I-7-a)化合物，其中＞Y1-Y2为式(y-3)或(y-1)的三价基团，且R9为氢以外者。此反应可便利地在温度介于0℃至室温范围下完成。
通过使式(I-8)化合物经受适当的还原条件中，如在乙酸中在甲酰胺的存在下进行搅拌，将以式(I-8)化合物表示的式(I)化合物，其中R3为式(c-2)的基团以及R4为羟基，转换成式(I-8-a)化合物
此外，通过使式(I-8)与适当的卤化试剂，如亚硫酰氯或三澳化磷反应，可使式(I-8)化合物转换成式(I-8-b)化合物，其中R4为卤基。接着在反应惰性溶剂中，将式(I-8-b)化合物以式H-NR11R12试剂处理，因而获得式(I-8-c)化合物。
Figure A9981476300281
式(II)中间体可通过使式(XV)中间体与适当的卤化试剂，如POCl3反应而制得。
Figure A9981476300282
式(XV)中间体，其中＞Y1-Y2为式(y-1)或(y-4)，且R4为式(c-1)，系可按WO 97/16443，从第6页第16行至第16页第3行中所述方法制得。
式(XV)中间体，其中＞Y1-Y2为式(y-1)或(y-4)，且R4为式(c-2)，系可按WO 97/21701，从第7页第28行至第16页第3行中所述方法制得。
式(XV)中间体，其中＞Y1-Y2为式(y-2)或(y-3)，且R4为式(c-1)或(c-2)，系可按WO 98/49157，从第6页第27行至第13页第14行中所述方法制得。
另外，式(II)中间体，其中W1为氯，且R3为羟基，系以式(II-a)表示，可通过使式(XVI)中间体，其中W3为离去基团，如Br，与中间体式(XVII)酮反应。此反应进行系通过将其与强碱，如丁基锂一起搅拌，并随后将中间体式(XVII)酮加入。随后可将羟基衍生物转换成其它中间体，其中R4可经进行技术所知官能基转换而有另外的定义。
Figure A9981476300291
式(IV)中间体可通过在NaH以及适当的碱，如吡啶的存在下，使式(XIV)中间体与CH3CN反应而制得。此反应便利地可在升温范围介于50℃与100℃间完成。
式(XIV)中间体可根据WO 97/16443与WO 97/21701中所述的方法制得。
式(I)化合物与某些中间体在其结构中有至少一个立体源中心。此立体源中心可以R或S构形存在。
如上文中所述方法制得的式(I)化合物一般是对映异构体的外消旋混合物，其可根据技术上已知的拆分方法彼此分离。通过与适当的手性酸反应而将式(I)的外消旋化合物转换成相应的非对映异构体盐形式。随后，通过，如选择性或分步结晶将该非对映异构体盐形式分离，通过碱从其中将对映异构体释放出。另一种分离式(I)化合物的对映异构形式的方法，系涉及使用手性固定相进行液体色层分析术。该纯立体化学上异构形式也可由适当起始物质的相应纯立体化学上异构形式所衍生，只要该反应以立体有择方式发生。较佳地，若需要特定的立体异构体时，则该化合物将经由立体有择制备方法合成。此种方法可有利地使用在对映异构上纯的起始物质。
式(I)化合物，其医药上可接受的酸加成盐类，以及其立体化学上异构形式所具有的重要性质在于它们令人惊奇的法呢基蛋白质转移酶(FPT酶)与香叶基香叶基转移酶(GGT酶)抑制作用。
此外，式(I)化合物，特别是这样的式(I)化合物，其中=X1-X2-X3为式(x-4)三价基团，显示出强的GGT酶抑制作用。
其他的式(I)化合物则发现对FPT酶活性的抑制作用特别有用。
本发明提供一种通过给予有效含量的本发明化合物以抑制细胞，包括转化细胞异常生长的方法。细胞异常生长意指细胞生长无关于正常调节机制(即丧失接触抑制)。此系包括：(1)表达活化ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)另外基因致癌性突变使其内ras蛋白质活化的肿瘤细胞；(3)其内发生异常ras活化的其他增生性疾病的良性与恶性细胞的异常生长。此外，文献中有人提议ras致癌基因不仅经由直接作用于肿瘤细胞的生长而导致活体内肿瘤的生长同时也间接地，即经由促进肿瘤诱发血管的生成(拉克，J.等人，癌症研究，55，4575-4580，1995)。因此，药理上以突变ras致癌基因作标靶可在活体内得到抑制固体肿瘤生长，部分地，系经由抑制肿瘤诱发血管生成。
本发明也提供一种经由给予有需要此种治疗对象，如哺乳动物(且更特别是人类)有效含量的本发明化合物以抑制肿瘤生长的方法。尤其是，本发明在于提供一种经由给予有效含量的本发明化合物以抑制表现活化ras致癌基因的肿瘤生长的方法。可经抑制的肿瘤的实例有，但不限制于肺癌(如腺癌)、胰脏癌(如胰脏癌，诸如，譬如外分泌胰脏癌)、结肠癌(如结肠直肠癌，例如，诸如结肠腺癌与直肠腺癌)、淋巴组织样谱系细胞生成肿瘤(如急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤)、髓样细胞白血病(例如急性骨髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、骨髓发育不良症候群(MDS)、间充质源肿瘤(如纤维肉瘤与横纹肌肉瘤)、黑素瘤。成神经细胞瘤。神经胶质瘤、皮肤良性肿瘤(如角化棘皮瘤)、乳癌、肾脏癌、卵巢癌、膀胱癌以及上皮细胞癌。
本发明提供一种抑制增生性疾病，包括良性与恶性两者的方法，其中ras蛋白质因基因中致癌基因突变而异常活化。通过给予需要这种治疗的对象本文中所述有效含量的化合物，以实行该抑制作用。例如，良性增生性障碍、多发性神经纤维瘤、或因酪氨酸激酶的突变或过度表现而活化ras的肿瘤，均可通过本发明化合物来抑制。
本发明化合物特别可用于增生性疾病，包括良性与恶性两者的治疗，其中K-ras B同种型因致癌基因突变而活化。
因此，本发明公开了作为医药品的式(I)化合物以及这些式(I)化合物用于制造治疗一种或多种上述疾病的医药品的用途。
由于其有用的药理性质，该主题化合物可依照给药途径而调配成各种药剂形式。
为制备本发明的医药组合物，将作为活性成分的有效含量特定化合物的碱或酸加成盐形式，最初与医药上可接受的载体(其可视所需给药的制剂形式而有广大的变化形式)混合。这些医药组合物最好是单位剂型，适合于经口、直肠、经皮给药或非经肠道注射。例如，在制备口服剂型的组合物中，可使用任何习用的医药介质，例如，诸如水、乙二醇、油类、醇类等，在口服液体剂型的情况中，如悬浮剂、糖浆剂、酏剂以及溶液；或固体载体，如淀粉、糖、陶土、润滑剂、结合剂、崩解剂等，在散剂的情况下，丸剂、胶囊以及锭剂。由于其易于给药，锭荆与胶囊代表最佳口服剂量单位形式，在此情形中，很明显地可使用固体医药载体。就非经肠道而言，载体通常包括，虽有其他的成分，例如，无菌水至少占大部分以助于溶解度。可制备，例如，可注射溶液，其中该载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射悬浮液，在此情况中，可使用适当的液体载体、悬浮试剂等。在适合于经皮给药的组合物中，根据需要载体可包括增强渗透试剂和/或适当的润湿剂，根据需要可与较少比例的任何性质的添加剂组合，其中该添加剂对皮肤将不会引起显著的有害的作用。这种添加剂可促进对皮肤给药和/或有助于制备所需的组合物。此组合物可以各种方式给药，例如经皮贴片，如点滴、如软膏。将上述医药组合物调配成易于给药及剂量均匀的剂量单位形式是特别有利。此说明书与本权利要求范围中所使用的剂量单位形式意指适合于单位给药的物理上的各个的单位，各个单位系含有经计算能产生所需治疗作用的预定含量的活性成分以及所需的医药载体。这种剂量单位形式的实例为片剂(包括标记片或包衣片)、胶囊、丸剂、散剂包装、封包、可注射溶液或悬浮剂、茶匙、汤匙等，以及其分隔倍数。
熟悉该项技术的人士可从下文中所表现的试验结果轻易地测定有效含量。通常，意欲有效含量系从0.01毫克/公斤至100毫克/公斤体重，且较佳是从0.05毫克/公斤至10毫克/公斤体重。一天中，于适当的间隔下，将所需剂量按二、三、四或更多的分剂量给药是适宜的。可将该分剂量调配成单位剂型，例如每单位剂型含有0.5至500毫克，并且特别是1毫克至200毫克活性成分。
下面实施例是以说明为目的。实验部分
在下文中，“THF”指四氢呋喃，“DIPE”指二异丙醚，“DME”指1，2-二甲氧基乙烷，以及“EtOAc”指乙酸乙酯。A.中间体制备实施例A1
a)将溶于三氯氧化磷(30毫升)的(±)-6-[(4-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯基-2(1H)-喹诺酮(0.0253摩尔)混合物回流1小时。将此混合物蒸发至干并使用此产物而无进一步纯化，获得10.4克(99％)(±)-2-氯-6-[(4-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯基-喹啉(中间体1)。
b)将溶于2，2-二甲氧基乙胺(20毫升)的中间体(1)(0.0251摩尔)混合物于120℃搅拌12小时。将此混合物浇入冰水中并用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发至干。将油状残余物(21克)用硅胶柱色谱法纯化。收集该纯级分并蒸发，获得10克(83％)(±)-N-(2，2-甲氧基乙基)-6-[(4-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯基-2-喹啉胺(中间体2)。实施例2Aa)中间体(3)的制备
Figure A9981476300321
将氢化钠(0.0384摩尔)逐份加入到溶于吡啶(30毫升)的(±)-[2-氨基-5-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]苯基](3-氯苯基)甲酮(0.00961摩尔)与乙腈(0.058摩尔)的混合物中。将此混合物于90℃下搅拌6小时，然后冷却。加入H2O。使溶剂蒸发。将残余物吸收于CH2Cl2中。将此有机溶液用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物(6.1克)用硅胶柱色谱法纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发，获得2.9克(63％)的中间体3。b)中间体(4)的制备
Figure A9981476300331
将溴丙酮酸乙酯(0.0023摩尔)加入到溶于DME(5毫升)的中间体(3)(0.0019摩尔)的混合物中。将此混合物于室温下搅拌19小时。滤出树胶，以二乙醚洗涤，并使用而无进一步纯化，获得中间体(4)。实施例3A
将溶于三氯氧化磷(100毫升)的(±)-6-[(4-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯基-2(1H)-喹诺酮(0.022摩尔)的混合物搅拌并回流2小时。将此混合物于真空中蒸发，并将残余物吸收于CH2Cl2中，且用K2CO3(10％)碱化。将有机层干燥(MgSO4)、滤出并蒸发。使用该产物而无进一步纯化，获得8克(85％)(±)-2-氯-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-4-苯基喹啉(中间体5)。实施例4A
Figure A9981476300332
将溶于水合肼(120毫升)与二噁烷(240毫升)的中间体(6)(0.0242摩尔)的混合物于70℃下搅拌过夜，然后降至室温。加入水，并以CH2Cl2萃取该混合物。将该有机层分离，以饱和NaCl溶液洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发，获得11.8克中间体7。实施例5A
Figure A9981476300341
将溶于己烷(1.6M)(74.4毫升)中的丁基锂溶液于-70℃下N2气流中逐滴加至溶于THF(200毫升)中的1-甲基咪唑(0.119摩尔)混合物中。将此混合物于-70℃下搅拌30分钟。将三乙基氯硅烷(0.119摩尔)加入。使此混合物缓慢回至10℃，并再次冷却至-70℃。将溶于己烷(1.6M)(74.4毫升)的丁基锂溶液逐滴加入。并将此混合物于-70℃下搅拌1小时，回至-15℃并再次冷却至-70℃。将溶于THF(200毫升)的中间体(8)(0.052摩尔)的混合物逐滴加入。将此混合物于-70℃下搅拌30分钟，水解、用EtOAc萃取并倾析。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发，获得12克(46.5％)的中间体(9)。实施例A6a)中间体(10)的制备
将溶于硫酸(0.6毫升)与醋酸(55毫升)的(±)-[2-氨基-5-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]苯基](3-氯苯基)甲酮(0.0415摩尔)与2-丙酮(0.124摩尔)的混合物搅拌并回流过夜，回至室温，浇入冰中，用NH4OH碱化，并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSOC4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物(30克)用硅胶柱色谱法纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发，获得12克(60％)产物。将部分级分(2克)从CH3CN中结晶。滤出沉淀物并干燥，获得1.25克(37.5％)的中间体(10)。b)中间体(11)的制备
Figure A9981476300351
将溶于二噁烷(55毫升)与水(5.5毫升)的中间体(10)(0.0116摩尔)与二氧化硒(0.0116摩尔)的混合物搅拌回流3小时。冷却此混合物，于硅藻土上过滤，以CH2Cl2洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，获得5.66克中间体(11)。实施例A7
Figure A9981476300352
将溶于己烷(1.6M)(5.3毫升)的丁基锂于-70℃下逐滴加至溶于四氢呋喃(25毫升)的中间体(12)(0.0071摩尔)的混合物中。将此混合物于-70℃下搅拌30分钟。将溶于THF(30毫升)的中间体(13)(0.0078摩尔)溶液逐滴加入。将此混合物搅拌1小时，水解并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发至干。残留物(3.99)用硅胶柱色谱法精制。收集二纯级分并将其溶剂蒸发，获得1.3克(65％；起始物质(中间体13))与0.71克(19％)的中间体(14)。实施例A8
中间体(15)的制备
Figure A9981476300361
将溶于DMF(50毫升)的(4-氯苯基)[2-氯-4-(3-氯苯基)-6-喹啉基]甲酮(0.016摩尔)与NaN3(0.024摩尔)的混合物于100℃下搅拌8小时，回至室温，并浇入冰上。滤出沉淀物，以H2O洗涤并吸收至CH2Cl2中。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物吸收至CH3CN中。滤出沉淀物并干燥，获得5.1克中间体(15)(76％)。实施例A9
中间体(16)的制备
将溶于1-丁醇(180毫升)的(4-氯苯基)[2-氯-4-(3-氯苯基)-6-喹啉基]甲酮单盐酸盐(0.0349摩尔)与羧醛肼(0.0524摩尔)的混合物于周未休假中搅拌并回流。将溶剂蒸发。加入THF(100毫升)与HCl 3N(200毫升)。搅拌并回流此混合物3小时。将该混合物冷却，浇入冰中，用NH4OH碱化，于硅藻土上过滤，用EtOAc洗涤并倾析。将有机层干燥(MgOS4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物(11.8克)用硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1；20-45微米)纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。产量：5克中间体16(34％)。实施例A10
a)中间体(17)的制备
Figure A9981476300371
将溶于THF(30毫升)的6-澳-2-氯-4-(3-氯苯基)喹啉(0.0276摩尔)混合物于N2气流中冷却至-70℃。于-70℃下将溶于己烷(0.033摩尔)的1.6N BuLi逐滴加入。将此混合物于-70℃下搅拌1小时。于-70℃下将溶于THF(100毫升)的2，4-二氟苯甲醛(0.0276摩尔)的溶液逐滴加入。将此混合物于-70℃下搅拌1小时，水解冷却，并用EtOAc萃取。分离有机层，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH99.5/0.5；20-45微米)纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。产量：5.2克中间体(17)(46％)。
b)中间体(18)的制备
将MnO2(0.0374摩尔)加至溶于二噁烷(50毫升)中的中间体(17)(0.0125摩尔)的混合物中。将此混合物于80℃下搅拌过液，回至室温，用硅藻土过滤并用CH2Cl2洗涤。将滤液蒸发。产量：5克中间体(18)(96％)。实施例A11
Figure A9981476300381
a)将溶于甲苯(150毫升)的(4-氯苯基)(4-硝基苯基)-甲酮(0.0382摩尔)、1，2-乙二醇(0.0764摩尔)以及对-甲苯磺酸(0.19摩尔)的混合物于迪安-斯达克装置中搅拌并回流24小时。先用10％K2CO3，然后再用水洗涤该混合物。将有机层干燥，滤出并蒸发，获得中间体19(98％)。
b)先将中间体19，然后将3-氯-苯乙腈(0.147摩尔)加至溶于甲醇(100毫升)的NaOH(0.409摩尔)混合物中。搅拌此混合物并回流。先将冰，然后将乙醇加入。让此混合物结晶出来。滤出沉淀物，以乙醇洗涤并干燥，获得中间体20。
c)于室温下将TiCl3(15％于H2O；308毫升)加至溶于THF(308毫升)的中间体20(0.124摩尔)混合物中。将此混合物于室温下搅拌48小时。加入水并用CH2Cl2萃取该混合物。分离有机层，用10％K2CO3洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发，获得中间体21。
d)将溶于H2SO4(1毫升)的中间体21(0.097摩尔)与2-丙酮(0.291摩尔)的混合物搅拌并回流24小时。将此混合物浇入冰及NH4OH中，并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物吸收至CH3CN中，滤出并干燥，获得24克(63％)中间体22。
e)将溶于甲苯(200毫升)的中间体22(0.0255摩尔)、1，2-乙二醇(0.102摩尔)以及对-甲苯磺酸(0.0305摩尔)的混合物搅拌并回流16小时。将此混合物浇入冰上。加入10％K2CO3，并将此混合物用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物从DIPE与戊烷中结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得9克(80％)中间体23。
f)将溶于二噁烷(100毫升)与H2O(10毫升)的中间体23(0.0206摩尔)与SeO2(0.0206摩尔)的混合物搅拌并回流3小时。将该混合物用温硅藻土趁热过滤，用H2O以及用CH2Cl2洗涤并倾析。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：环己烷/EtOAc 80/20)纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发，获得4.68克(50％)中间体24。
g)将溶于甲醇(60毫升)的中间体24(0.0104摩尔)和4-甲基-苯磺酸酰肼(0.0114摩尔)的混合物于50℃搅拌过夜。让此混合物冷却至室温。将沉淀物滤出，用乙醇洗涤并干燥，获得4.09克(85％)中间体25。
h)将溶于6N HCl(40毫升)与THF(140毫升)的中间体25(0.00865摩尔)混合物于室温下搅拌48小时。将此混合物浇入冰上，用10％K2CO3碱化，并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/EtOAC 95/5)纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发，获得1.2克(33％)中间体26。
i)于室温下将NaBH4(0.00344摩尔)加至溶于THF(10毫升)与甲醇(10毫升)的中间体26(0.00286摩尔)溶液中。在室温下搅拌此混合物15分钟。加入H2O并用CH2Cl2萃取该混合物。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，获得1.2克中间体27。
j)将溶于CH2Cl2(200毫升)的中间体27(0.00286摩尔)混合物于0℃下N2中搅拌。加入SOCl2(5毫升)。将此混合物在10℃下搅拌1小时，蒸发溶剂，获得中间体28。实施例A12
a)将溶于醋酸(90毫升)与二甲苯(300毫升)，而用类似于实施例A1(0.0727摩尔)所制得的中间体29的混合物搅拌72小时。将溶剂蒸发。使残余物吸收于CH2Cl2，加入10％K2CO3，并用硅藻土过滤。将有机层倾析，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。使残余物从CH3CN中重结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得6.7克(56％)中间体30。
b)于10℃下将NaBH4(0.0086摩尔)逐份加至溶于甲醇(30毫升)与THF(20毫升)的中间体30(0.00719摩尔)溶液中。于℃下搅拌此混合物15分钟。加入水并浓缩此混合物。将浓缩物吸收至CH2Cl2中。将有机层分离，用水洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物从2-丙酮中结晶。滤出并干燥沉淀物，获得1.45克(48％)中间体31。
c)于160℃下将溶于甲酰胺(19毫升)与乙酸(20毫升)的中间体30(0.0096摩尔)混合物搅拌48小时。将此混合物冷却。加入冰。用CH2Cl2萃取该混合物并倾析。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，获得4.2克中间体32。
d)于80℃下将溶于3N HCl(60毫升)与2-丙醇(60毫升)的中间体32(0.0096摩尔)混合物搅拌2.5小时。将此混合物浇入冰上，用NH4OH碱化，并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。使残余物从CH3CN与DIPE中结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得1.15克(29％)中间体33。实施例Al3
将溶于醋酸(30毫升)与二甲苯(200毫升)的中间体29(0.0472摩尔)混合物搅拌并回流48小时。将溶剂蒸发。使残余物吸收于CH2Cl2，用10％K2CO3洗涤，干燥并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1)纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发，获得15.6克(75％)中间体34。B.终产物制备实施例B1
将溶于醋酸(10毫升)的中间体(2)(0.0207摩尔)与混合二甲苯(100毫升)的混合物搅拌并回流12小时并冷却。将此混合物蒸发，并将残余物吸收至水中，用NaOH(2N)碱化，并用CH2Cl2萃取。将残余物用硅胶柱色谱法纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。将残余物转换成溶于C2H5OH/CH3OH/2-丙酮中的乙二酸盐(2∶3)，获得3.5克(30％)(±)-7-[(4-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-5-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉乙二酸盐(2∶3)半水合物；熔点204.3℃(化合物3)。实施例B2
化合物(95)的制备
Figure A9981476300421
于80℃下将溶于乙醇(5毫升)的中间体(4)(0.0019摩尔)混合物搅拌5小时，然后冷却，并吸收于CH2Cl2中。将有机溶液用K2CO3(10％)洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。使残余物从2-丙酮与DIPE中结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得0.14克(12％)化合物(95)；熔点143℃。实施例B3
将溶于1-丁醇(150毫升)的中间体(5)(0.029摩尔)与甲酰肼(0.043摩尔)的混合物搅拌并回流48小时。将此混合物蒸发，并将残余物吸收于CH2Cl2中并用水洗涤。将有机层干燥，滤出并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。使残余物溶解于2-丙酮中并转换成乙二酸盐(2∶3)，获得4.4克(26.1％)(±)-7-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-5-苯基[1，2，4]-三唑并[4，3-a]喹啉乙二酸盐(2∶3)半水合物(化合物5)。实施例B4
将溶于正丁醇(35毫升)的中间体(7)(0.0071摩尔)与原乙酸三乙酯(0.0086摩尔)的混合物于100℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残余物吸收于CH2Cl2中，并用H2O及饱和NaCl溶液洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。使残余物从2-丙酮中结晶。滤出并干燥沉淀物，获得1.95克(53％)(±)-5-(3-氯苯基)--(4-氯苯基)-1-甲基-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]喹啉-7-甲醇(化合物19)。实施例B5
化合物(20)的制备
Figure A9981476300431
于5℃下将澳化氰(0.00815摩尔)逐份加至溶于甲醇(80毫升)的中间体(7)(0.00815摩尔)溶液中。将此混合物于60℃下搅拌10分钟，然后降至室温。将溶剂蒸发。使残余物吸收于10％K2CO2中，滤出，用K2CO3(10％)及用H2O洗涤并干燥。将残余物用硅胶柱色谱法纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。使残余物从THF/DIPE中结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得1.45克(34％)化合物(20)。实施例B6
化合物(22)的制备
Figure A9981476300432
于室温下将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0055摩尔)加至溶于THF(30毫升)的中间体(7)(0.00367摩尔)溶液中，并将此混合物于室温下搅拌30分钟。将冰然后是水加入，并将此混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。使残余物吸收于CH2Cl2中。将沉淀物滤出并干燥。使残余物从THF/二乙醚中结晶。滤出并干燥沉淀物，获得0.85克(45％)化合物(22)。实施例B7
将溶于1-丁醇(150毫升)的中间体(5)(0.029摩尔)与肼基甲酸乙酯(0.0436摩尔)混合物搅拌并回流一夜。于真空中将混合物蒸发，使残余物吸收于CH2Cl2中，并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。使残余物溶解在2-丙酮中并转换成乙二酸盐(1∶1)，获得1克(6.3％)(±)-7-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-5-苯基[1，2，4]-三唑并[4，3-a]喹啉-1(2H)-酮乙二酸盐(1∶1)半水合物；熔点198.3℃(化合物7)。实施例B8
将溶于DMF(20毫升)的中间体(9)(0.006摩尔)与叠氮化钠(0.018摩尔)的混合物在140℃下搅拌4小时。将此混合物冷却至室温，并浇入冰水中。滤出沉淀物，用H2O洗涤并吸收至CH2Cl2中。将有机层干燥，过滤，并将溶剂蒸发。使残余物从CH3CN与2-丙酮中结晶。滤出并干燥沉淀物，获得1.2克(38.2％)(±)-5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-四唑并[1，5-a]喹唑啉-7-甲醇；熔点139℃(化合物29)。实施例B9
将溶于CH3OH(60毫升)的中间体(11)(0.0116摩尔)与对-甲苯磺酰基肼(0.0128摩尔)的混合物于60℃下搅拌2小时，然后降回至室温。加入H2O。用CH2Cl2萃取该混合物。将有机层干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法纯化。收集二纯级分并将其溶剂蒸发。从2-丙酮与CH3CN中将所欲之级分结晶。滤出沉淀物并干燥，获得1.25克(21％)(±)-5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]喹啉-7-甲醇；熔点222℃(化合物26)。实施例B10
将溶于甲醇(60毫升)的中间体(29)(0.008摩尔)混合物冷却至5℃。将四氢硼酸钠(0.008摩尔)逐份加入。将此混合物于5℃下搅拌1小时，水解，用CH2Cl2萃取并倾析。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物从2-丙酮中结晶。滤出沉淀物并干燥，获得1.8克(44.6％)(±)-5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-4，5-二氢-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹唑啉-7-甲醇；熔点212℃(化合物30)。实施例B11
将存于矿物油(0.0083摩尔)的氢化钠分散体于5℃下N2气流中加至溶于DMF(33毫升)的中间体(10)(0.007摩尔)混合物中。将此混合物于5℃下搅拌30分钟。将甲基碘(0.008摩尔)加入。将此混合物于5℃下搅拌30分钟。然后水解。将该沉淀物滤出，用H2O洗涤并吸收至CH2Cl2中。将此有机溶液干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。将残余物从CH3CN与DIPE中结晶。滤出并干燥沉淀物，获得0.8克(22％)(±)-5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-甲基-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹唑啉-7-甲醇；熔点235℃(化合物33)。实施例B12
化合物(94)的制备
将(±)-5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹啉-7-甲醇(0.005摩尔)甲酰胺(10毫升)与乙酸(20毫升)中的混合物于160℃下搅拌5小时，浇入冰上，用NH4OH碱化，并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。将残余物从CH3CN与二乙醚中结晶。滤出并干燥沉淀物，获得0.84克(35％)化合物(94)；熔点166℃。实施例B13
化合物(31)的制备
将化合物(29)(0.006摩尔)于低温下加至亚硫酰氯(30毫升)中。将此混合物于40℃下搅拌2小时。蒸发溶剂，获得化合物(31)。实施例B14
将2-丙醇与NH3(35毫升)的混合物于0℃下迅速逐滴加入到溶于THF(35毫升)的化合物(31)(0.006摩尔)混合物中。将此混合物于5℃下搅拌30分钟，然后回至室温。将溶剂蒸发。将残余物吸收于CH2Cl2与H2O中，并将此混合物倾析。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。将残余物从CH2Cl2与DIPE中结晶。滤出并干燥沉淀物，获得0.6克(20％)(±)-5-(3-氯苯基)-α-(4一氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹唑啉-7-甲胺；熔点159℃(化合物32)。实施例B15
将正丁基锂(0.0129摩尔)在-70℃下N2气流中缓慢加至溶于THF(25毫升)的1-甲基咪唑(0.0129摩尔)溶液中。将此混合物搅拌30分钟。加入三乙基氯硅烷(0.0129摩尔)。让此混合物温热至室温，然后冷却至-70℃。将正丁基锂(0.0129摩尔)加入。并将此混合物于-70℃下搅拌1小时，然后让其温热至-15℃并再次冷却至-70℃。加入溶于THF(12毫升)的(±)-α-(4-氯苯基)-5-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-甲酮(0.0107摩尔)溶液。将此混合物-70℃下搅拌1小时。用EtOAc萃取该混合物。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。将残余物从2-丙酮中结晶。滤出并干燥沉淀物，获得0.9克(18％)(±)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-甲醇(化合物11)。实施例B16
化合物(25)的制备
将溶于CH2CN(20毫升)的中间体28(0.00286摩尔)与1H-咪唑(0.017摩尔)的混合物搅拌并回流48小时，然后降回至室温。将H2O加入。用CH2Cl2萃取该混合物。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1)纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。将残余物从CH3CN与DIPE中结晶。滤出并干燥沉淀物，获得0.55克化合物25(40％)。实施例R17
化合物(144)的制备
将浓H2SO4(0.1毫升)逐滴加至CH3CN(5毫升)中。然后将化合物(142)(0.00042摩尔)逐份加入。将此混合物于80℃下搅拌2小时，回至室温后浇入冰水中。将EtOAc加入。用10％K2CO3碱化该混合物并用EtOAc萃取。将有机层分离，用H2O洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.1；15-40微米)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物从CH3CN与DIPE中结晶。滤出并干燥沉淀物，获得0.11克化合物(144)(44％)。实施例B18
将溶于SOCl2(30毫升)的化合物53(0.00464摩尔)混合物于60℃下搅拌6小时。将溶剂蒸发，获得化合物76。实施例B19
将溶于1，2-乙二醇(15毫升)与H2SO4(浓)(5滴)的化合物16(0.0022摩尔)的混合物于125℃搅拌并回流6小时。将10％K2CO3加入，并用CH2Cl2萃取该混合物。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：甲苯/2-丙醇/NH4OH88/12/0.8)纯化。收集该纯级分并将溶剂蒸发。将残余物转换成溶于2-丙酮中的乙二酸盐(1∶1)，并使其从CH3CN/2-丙酮中结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得0.5克化合物41(35％)；熔点150℃。实施例B20
将4-(3-氯苯基)-α6-(4-氯苯基)-2-肼基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3，6-喹啉二甲醇(0.00371摩尔)加至1NHCl(25毫升)中，并于室温下搅拌。将溶于H2O(5毫升)的NaNO2(0.00408摩尔)溶液逐滴加入，并将所得反应混合物搅拌并回流一小时。让此混合物冷却至室温，然后浇入冰水中并将沉淀滤出，用水洗涤，再用二乙醚洗涤并干燥，获得1.95克化合物82(92％；熔点＞280℃)。实施例B21
将3N HCl(20毫升)逐滴加至溶于H2O(80毫升)的化合物51(0.0123摩尔)溶液中(直至pH＝2)。搅拌此混合物1小时，将沉淀物滤出并干燥，获得5g化合物53(70％)；熔点＞260℃。实施例B22
将NH2CH3(2.5毫升)于室温下逐滴加至溶于THF(45ml)的化合物25与化合物47(0.0086摩尔)的混合物中。将此混合物于40℃下搅拌30分钟，水解并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：甲苯/2-丙醇/NH4OH85/15/1)纯化。收集三份纯级分并将其溶剂蒸发。将级分1从CH3CN与DIPE中结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得0.4克化合物48(9％)；熔点167℃。将级分2从CH3CN与二乙醚中结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得0.6克化合物49(13％)；熔点206℃。实施例B23
将(R)-1-(1-异氰酸酯基乙基)萘(0.0039摩尔)加至溶于THF(10毫升)的化合物18(0.00196摩尔)混合物中。将此混合物搅拌并回流18小时，水解后用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：环己烷/2-丙醇/NH4OH70/30/1)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物从CH3CN与DIPE中结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得0.55克化合物135(40％)。实施例B24
将化合物1 8(0.008摩尔)于Chiralcel OD上，通过手性柱色谱分析(洗脱液：乙醇100％)纯化并分离成其对映异构体。收集二份纯级分并将其溶剂蒸发。将级分1转换成乙二酸盐(1∶1)。将沉淀物滤出并干燥，获得1.59克化合物28(34％)；熔点180℃。将级分2转换成乙二酸盐(1∶1)并从乙醇中结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得1.85克化合物27(39％)；熔点172℃。实施例B25
将K2CO3(0.096摩尔)于5℃下加至溶于H2O(10毫升)的羟基胺盐酸盐(0.09摩尔)混合物中。将此混合物搅拌15分钟。将溶于THF(15毫升)的化合物69(0.003摩尔)溶液逐滴加入。将此混合物于5℃下搅拌30分钟。将冰水加入并用CH2Cl2萃取该混合物。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.3)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物从EtOAc中结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得0.17克化合物98(11％)；熔点191℃。实施例B26
将浓NH4OH(10毫升)于5℃下逐滴加至溶于THF(20毫升)的化合物76(0.00464摩尔)混合物中。将此混合物于室温下搅拌2小时，浇至冰上并用CH2Cl萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.1)纯化。收集二份纯级分并将其溶剂蒸发。将级分1从CH3CN与DIPE中结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得0.55克化合物77(21％)；熔点＞250℃。级分2用硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.5；20-45微米)纯化。将残余物从CH3CN中结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得0.17克化合物80(6％)；熔点＞250℃。实施例B27
将甲胺(30毫升；40％水溶液)加至溶于THF(20毫升)的化合物119(0.004摩尔)混合物中。将此混合物搅拌1小时。将10％K2CO3加入并用CH2Cl萃取该混合物。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/0.1与80/20/0.1)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物从THF与二乙醚中结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得1.1克化合物121(48％)；熔点224℃。实施例B28
将LiAlH4(0.00663摩尔)于5℃下N2气流中加至THF(30毫升)中。然后将化合物52(0.00331摩尔)逐份加入。将此混合物于室温下搅拌1小时。加入EtOAc。使此混合物冷中水解，用硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。用EtOAc萃取滤液。将有机层分离，用H2O洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：环己烷/2-丙醇/NH4OH 80/20/1)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将此级分从2-丙酮与二乙醚中结晶。将沉淀物滤出并干燥，获得0.98克化合物75(51％)。
下面化合物是按类似于上述实施例(所类似的实施例号码示于化合物号码后方的括弧内)中之一的方法制得的。
Figure A9981476300511
Figure A9981476300521
Figure A9981476300531
Figure A9981476300551
Figure A9981476300561
Figure A9981476300571
C.药理实施例实施例C1：“法呢基蛋白质转移酶抑制的活体外分析”
一种用于法呢基蛋白质转换酶抑制的活体外分析，基本上系如WO98/40383，第33-34页中所述方法进行。实施例C2：“ras-转化细胞表型回复分析”
ras-转化细胞表型回复分析，基本上系如WO 98/40383，第34-36页中所述方法进行。实施例C3：“法呢基蛋白质转移酶抑制剂次级肿瘤模型”
使用如WO 98/40383，第37页中所述的法呢基蛋白质转移酶抑制剂次级肿瘤模型。实施例C4：“香叶基香叶基转移酶第I型分析”背景：酶GGT酶I催化衍生自香叶基香叶基焦磷酸酯的C-20香叶基香叶基部分共价结合至K-ras致癌基因产物p21k-ras。香叶基香叶基化作用系通过将硫醚键合至Cys-A-A-X基序中所含单一、特定半胱氨酸残基上而进行，其中A代表中性氨基酸且X代表C-终端亮氨酸或甲硫氨酸。使p21ras活化并结合至血清膜上系需要通过由法呢基蛋白质转移酶对H、N和K-ras同种型进行法呢基化作用。然而，K-ras同种型(其是人类肿瘤中ras的主要同种型)也可通过GGT酶I进行异戊二烯化。因此，GGT酶I的抑制剂可抑制经K-ras转化的人类肿瘤的畸变生长，它对蛋白质法呢基转移酶抑制剂有抗性。方法：使用从科尔斯顿病毒转化人类骨肉瘤(KHOS)细胞制备的GGT酶于活体外筛选化合物。此分析在于测定从[3H]-香叶基香叶基焦磷酸酯对K-ras肽受质生物素KKKKKKSKTLCVIM或生物素YRASNRSCAIL受质放射活性的共价结合。测量：对照GGT酶I活性百分率衍生变数：对照酶活性＝〔载体溶剂存在下CPM3H-香叶基香叶基肽产物〕试验化合物浓度＝10μM。试验化合物％对照活性＝(在试验化合物/对照酶活性存在下CPM 3H-香叶基香叶基肽产物)×100％。标准条件：在20mM浓度下将化合物溶解于DMSO中。另外的稀释液亦在DMSO中制备。在分析介质中DMSO最终浓度为10％。试验用于筛选的化合物浓度为10uM。D.组合物实施例：膜衣片剂片剂核心制备
将100克式(I)化合物、570克乳糖以及200克淀粉的混合物混合均匀，然后用溶于约200毫升水的5克十二烷基硫酸钠与10克聚乙烯基吡咯烷酮溶液增湿。将湿粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后，加入100克微晶纤维素与15克氢化植物油。将全部混合均匀并压成片，获得10.000片剂，各含有10毫克式(I)化合物。包衣
将溶于150毫升二氯甲烷中的5克乙基纤维素溶液加至溶于75毫升变性酒精中的10克甲基纤维素溶液中。然后，加入75毫升二氯甲烷与2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇融化并溶解于75毫升二氯甲烷中。将后者溶液加至前者，然后加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯基吡咯烷酮以及30毫升浓显色悬浮液并使全体匀化。将该片剂核心于涂布装置中用如此所获得的混合物进行涂布。

Claims (12)

1.一种式(I)化合物
Figure A9981476300021
或其医药上可接受的酸加成盐或立体化学上异构形式，其中
＝X1-X2-X3-是下式的三价基团
＝N-CR6＝CR7-    (x-1)，    ＝CR6-CR7＝CR8-      (x-6)，
＝N-N＝CR6-       (x-2)，    ＝CR6-N＝CR7-         (x-7)，
＝N-NH-C(＝O)-     (x-3)，    ＝CR6-NH-C(＝O)-        (x-8)，或
＝N-N＝N-          (x-4)，    ＝CR6-N＝N-            (x-9)；
＝N-CR6＝N-       (x-5)
其中R6、R7和R8各自独立地是氢、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、芳氧基、C1-4烷氧基羰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、单或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、氰基、氨基、硫基、C1-4烷硫基、芳硫基或芳基；＞Y1-Y2-是下式的三价基团
＞CH-CHR9-      (y-1)，
＞C＝N-          (y-2)，
＞CH-NR9-       (y-3)，或
＞C＝CR9-       (y-4)，
其中各R9独立地是氢、卤基、卤基羰基、氨基羰基、羟基C1-4烷基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、单或二(C1-4烷基)胺基、单或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、芳基；
r和s各自独立地是0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2或3；
R1和R2各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、三卤甲基、三卤甲氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)胺基、单或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、芳氧基或芳基C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)胺基羰基、单或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基；或
苯环上相互邻接的二个R1或R2取代基，可独立地一起形成下式所示的二价基团
-O-CH2-O-           (a-1)，
-O-CH2-CH2-O-      (a-2)，
-O＝CH＝CH-          (a-3)，
-O-CH2-CH2-        (a-4)，
-O-CH2-CH2-CH2-   (a-5)，或
-CH＝CH-CH＝CH-      (a-6)；
R3是氢、卤基、C1-6烷基、氰基、卤基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、芳基、芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基；
或下式所示的基团
-O-R10       (b-1)，
-S-R10       (b-2)，
-NR11R12    (b-3)，其中R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基、芳基C1-6烷基。C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，或式-Alk-OR13或-Alk-NR14R15所示的基团；
R11为氢、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；
R12为氢、C1-6烷基、芳基、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷基羰基胺基、单或二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、卤基C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、单或二(C1-6烷基)胺基羰基，其中烷基部分可任选地被独立地选自芳基或C1-3烷氧基羰基、氨基羰基羰基、单或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基羰基中的一个或更多个取代基所取代，或者为式-Alk-OR13或-Alk-NR14R15所示的基团；
其中Alk为C1-6烷二基；
R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；
R14为氢、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；
R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基或芳基C1-6烷基；
R4为下式基团
Figure A9981476300041
其中R16为氢、卤基、芳基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、单或二(C1-4烷基)胺基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2 C1-6烷基；
R16也可结合至式(c-1)或(c-2)的咪唑环中的氮原子之一上，在此情形下当结合至氮时，R16的意义则限制为氢、芳基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；
R17为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基或二(C1-4烷基)胺基磺酰基；
R5为C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；
芳基为苯基、萘基或被独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基中的一个或更多个取代基所取代的苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地是羟基、卤基、氰基、C1-6烷基、三卤甲基、三卤甲氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)胺基、单或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、芳氧基或芳基C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基；或
苯环上相互邻接的二个R1或R2取代基可独立地一起形成下式所示的二价基团
-O-CH2-O-            (a-1)，
-O-CH2-CH2-O-       (a-2)，
-O＝CH＝CH-          (a-3)，
-O-CH2-CH2-         (a-4)，
-O-CH2-CH2-CH2-    (a-5)，或
-CH＝CH-CH＝CH-       (a-6)；
R16为氢、卤基、芳基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、单或二(C1-4烷基)胺基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；
R16也可结合至式(c-1)所示的咪唑环中的氮原子之一上，在此情形中结合至氮时，R16的意义则限制为氢、芳基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；
R17为氢、C1-6烷基、三氟甲基或二(C1-4烷基)胺基磺酰基。
3.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中＝X1-X2-X3-为式(x-1)、(x-2)、(x-3)、(x-4)、或(x-9)所示的三价基团，其中各R6独立地是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、氨基或芳基，以及R7为氢；
＞Y1-Y2-为式(y-1)、(y-2)、(y-3)、或(y-4)所示的三价基团，其中各R9独立地是氢、卤基、羧基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基羰基；
r为0、1、或2；
s为0、或1；
t为0；
R1为卤基、C1-6烷基，或苯环上相互邻接的二个R1取代基可独立地一起形成式(a-1)所示的二价基团；
R2为卤基；
R3为卤基、或式(b-1)或(b-3)所示的基团，其中
R10为氢、或式-Alk-OR13所示的基团；
R11为氢；
R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、或单
或二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基羰基；
Alk为C1-6烷二基，且R13为氢；
R4为式(c-1)或(c-2)所示的基团，其中
R16为氢、卤基、芳基、或单或二(C1-4烷基)胺基；
R17为氢或C1-6烷基；
芳基为苯基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中＝X1-X2-X3为式(x-1)所示的三价基团，＞Y1-Y2为式(y-4)所示的三价基团，r为0或1，s为1，t为0，R1为3-氯，R2为4-氯或4-氟，R3为氢或式(b-1)或(b-3)所示的基团，R4为式(c-1)或(c-2)所示的基团，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为氢，R11为氢以及R12为氢。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中＝X1-X2-X3为式(x-2)或(x-3)所示的三价基团，＞Y1-Y2为式(y-2)、(y-3)或(y-4)所示的三价基团，r与s为1，t为0，R1为3-氟，或3-甲基，R2为4-氯，R3为式(b-1)或(b-3)所示的基团，R4为式(c-2)所示的基团，R6为C1-4烷基，R9为氢，R10与R11为氢以及R12为氢或羟基。
6.根据权利要求1或2的化合物，该化合物选自：
7-[(4-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基]-5-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉；
-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-甲醇；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1，2-a]喹啉-7-甲醇；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1，2-a]喹啉-7-甲胺；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹啉-7-甲胺；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-1-甲基-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1，2 4-三唑并[4，3-a]喹啉-7-甲醇；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹唑啉-7-甲胺；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹唑啉-7-甲醇；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-4，5-二氢-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹唑啉-7-甲醇；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹唑啉-7-甲胺；
5-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-N-羟基-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)四唑并[1，5-a]喹啉-7-甲胺；
α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)四唑并[1，5-a]喹啉-7-甲胺；其医药上可接受的酸加成盐类以及立体化学上异构体形式。
7.一种医药组合物，其中包含医药上可接受的载体，以及作为活性成分的如根据权利要求1至6中任一项所述的治疗有效量的化合物。
8.一种制备如权利要求7所述的医药组合物的方法，其中将如根据权利要求1至6中任一项所述的治疗有效量的化合物直接与医药上可接受的载体混合。
9.一式(II)化合物
Figure A9981476300071
其酸加成盐或立体化学上异构形式，其中虚线代表视需要的键；W1为离去基团、r、s、t、＞Y1-Y2、R1、R2、R3、R4、以及R5如权利要求1所定义。
10.作为药物使用的根据权利要求1至6中任一项的化合物。
11.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其中
a)＝X1-X2-X3为式(x-1)所示的三价基团，且R6与R7为氢，系以式(I-1)表示，可通过使式(II)中间体与式(III)试剂或其官能基衍生物反应，其中W1为离去基团，随后通过分子内环化作用制得；
Figure A9981476300081
b)＝X1-X2-X3为式(x-1)所示的三价基团，＞Y1-Y2为式(y-4)所示的三价基团，R9为氢，且R6和/或R7不是氢，系以式(I-1-a)表示，可通过使式(IV)化合物与式(V)试剂反应，随后通过分子内环化作用制得；
Figure A9981476300082
c)＝X1-X2-X3为式(x-2)所示的三价基团，系以式(I-2)化合物表示，可通过使式(II)化合物与式(VI)的中间体反应或通过使式(VIII)化合物与式(VII)的中间体反应，式(VII)中间体可通过使式(II)的中间体与N2H4反应制得；
Figure A9981476300091
d)式(I-2)化合物，其中R6为胺，系以式(I-2-a)化合物表示，可通过使式(VII)中间体与BrCN反应而制得；
e)＝X1-X2-X3为式(x-3)所示的三价基团，系以式(I-3)化合物表示，可通过使式(VII)中间体与式(IX)化合物反应，或可通过使式(X)化合物与式(II)中间体反应制得；
Figure A9981476300101
f)＝X1-X2-X3为式(x-4)所示的三价基团，系以式(I-4)化合物表示，可通过使式(II)中间体与NaN3反应制得；
g)＝X1-X2-X3为式(x-9)所示的三价基团，＞Y1-Y2为式(y-4)所示的三价基团，且R9为氢，系以式(I-5)化合物表示，可通过使式(XI)中间体与式(XII)化合物反应；式(XI)中间体可通过使式(XIII)的中间体与SeO2反应；式(XlII)中间体可通过使式(XIV)中间体与2-丙酮反应制得；
Figure A9981476300111
h)将如式(I)化合物，其中＞Y1-Y2为式(y-2)或(y-4)所示的三价基团所定义的式(I-6)化合物转换成相应的式(I-7)化合物，其中＞Y1-Y2为式(y-3)或(y-1)所示的三价基团且R9为氢，其方法是使它们与NaBH4或LiAlH4反应；相反，用MnO2氧化，可使式(I-7)化合物转换成相应的式(I-6)化合物；
Figure A9981476300112
i)将式(I-7)化合物转换成式(I-7-a)化合物，其中＞Y1-Y2为式(y-3)或(y-1)所示有三价基团，且R9为氢以外者，可使式(I-7)化合物与式R9-W2的试剂反应，其中W2为离去基团；
Figure A9981476300121
j)R3为式(c-2)基团且R4为羟基，以式(I-8)所示的化合物，其中R4为氢，可通过在甲酰胺存在下搅拌溶于乙酸中的式(I-8)化合物使之转换成式(I-8-a)；
k)将式(I-8)化合物转换成式(I-8-b)化合物，其中R4为卤基，其方法是使式(I-8)化合物与卤化剂反应；继而，将式(I-8-b)化合物用式H-NR11R12试剂处理，因而得到式(I-8-c)化合物；
Figure A9981476300123
其中上面反应流程图中＝X1-X2-X3、＞Y1-Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R11、R12、R16、R17、r、s、t如权利要求1中所定义，以及W1与W2为离去基团；
1)或，根据技术上已知的转化反应，将式(I)化合物互相转换；或若需要；将式(I)化合物转换成医药上可接受的酸加成盐，或者相反，用碱将式(I)化合物的酸加成盐转换成游离碱形式；并且，若需要，制备其立体化学上的异构形式。
12.一种制备如权利要求9所述的式(II)中间体的方法，其中使式(XV)中间体与卤化剂反应；
Figure A9981476300131
其中基团＞Y1-Y2、R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1中所定义，且W1为离去基团。
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