CN104093709B

CN104093709B - 作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑基酮衍生物

Info

Publication number: CN104093709B
Application number: CN201380007988.8A
Authority: CN
Inventors: 约翰尼斯·埃比; 库尔特·阿姆雷因; 佰努瓦·霍恩斯普格; 贝恩德·库恩; 汉斯·P·梅尔基; 亚历山大·V·迈韦格; 彼得·莫尔; 谭雪菲
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2012-02-13
Filing date: 2013-02-08
Publication date: 2017-09-22
Anticipated expiration: 2033-02-08
Also published as: JP6199902B2; KR20140129012A; US9464058B2; CN104093709A; BR112014019476A2; RU2014136226A; BR112014019476A8; WO2013120771A1; CA2860099A1; EP2814814B1; MX2014008856A; JP2015506967A; EP2814814A1; US20140128429A1

Abstract

本发明提供具有通式(I)的新化合物，其中R¹，R²，R³和R⁴n如本文所述，包含该化合物的组合物和使用该化合物作为醛固酮合酶抑制剂的方法。

Description

作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑基酮衍生物

本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地涉及用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的醛固酮合酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制剂。

本发明提供式(I)的新化合物

其中

R¹是烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，羟烷基，取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被R⁵，R⁶和R⁷取代；

R²是H，卤素，氰基，硝基，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基或羟烷基；

R³是H，卤素，氰基，硝基，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基或羟烷基；

R⁴是H，卤素，氰基，硝基，取代的氨基，烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，环烷硫基，卤代烷硫基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基或羟烷基，其中取代的氨基被R⁸和R⁹取代；

或R³和R⁴一起形成-CH₂-CH₂-C(O)-N(CH₃)-或-CH＝CH-S-；

R⁵，R⁶和R⁷独立地选自H，卤素，氰基，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氧基，卤代环烷氧基和羟烷基；

R⁸是烷基，环烷基，甲酰基，烷基羰基或烷氧基羰基；

R⁹是H，烷基或环烷基；

或药用盐；

条件是R²，R³和R⁴中的至少一个不同于H并且排除CAS213389-81-2；CAS 222978-28-1；CAS 443920-37-4；CAS371765-82-1；CAS 280143-24-0；CAS 192187-41-0；CAS1227383-33-6；CAS 1227383-32-5；CAS 1227383-30-3；CAS1227383-28-9；CAS1118761-69-5；CAS 1050749-75-1；CAS1283718-66-0；CAS 491867-48-2和CAS 942836-16-0。

本文中发明人描述醛固酮合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或相对过量的醛固酮导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20％的成人人口。在60岁以上的人群中，该百分比升高至高于60％。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风险，所述并发症包括卒中，心肌梗死，心房纤维性颤动，心力衰竭，外周血管病和肾损伤。肾素血管紧张素醛固酮系统是这样一种途径，其已关联于高血压，体积和盐分平衡，并且新近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。这些药物没有产生最大的保护。在较大数量的患者中，ACE和ARB导致所谓的醛固酮突破，即这样一种现象，其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平(涉及盐分摄入/水平)的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻断而最小化。预期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还将减少醛固酮的非基因组影响。

醛固酮对Na/K输送的影响导致增加的钠和水的重吸收和肾脏中钾的分泌。总体上这导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钠重吸收中的作用以外，醛固酮可以对肾脏，心脏和血管系统，特别是在“高钠”情况下施加有害影响。已经显示：在这种情况下，醛固酮导致增加的氧化应激，其最终可能贡献于器官损害。醛固酮注入到肾损害的大鼠(通过高盐分处理或通过单侧肾切除术)中诱导对肾脏的广泛损伤，包括肾小球扩增，足细胞损伤，间质性炎，肾小球膜细胞增殖和纤维化，其由蛋白尿反映。更特别地，醛固酮显示为增加肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。ICAM-1关键性涉及于肾小球炎中。类似地，醛固酮显示为增加炎性细胞因子如白细胞介素IL-1b和IL-6，MCP-1和骨桥蛋白的表达。在细胞水平上，证明了在血管成纤维细胞中，醛固酮增加I型胶原mRNA的表达，所述I型胶原mRNA是一种纤维化的介质。醛固酮还刺激在大鼠肾小球膜细胞中的IV型胶原累积并诱导在平滑肌细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)表达。总之，醛固酮已经作为肾损害中涉及的关键激素出现。醛固酮在介导心血管风险中起到同样重要的作用。

存在以下的许多临床前证据：在各种临床前模型中MR--拮抗物(螺内酯和依普利酮)改善血压，心脏和肾功能。

近来临床前研究凸显了CYP11B2对心血管和肾发病率和死亡率的重要贡献。在慢性肾病的大鼠模型(高血管紧张素II暴露；高盐分饮食和单肾切除术)中评价了CYP11B2抑制剂FAD286和MR拮抗物螺内酯。血管紧张素II和高盐分处理导致蛋白尿，氮血症，肾血管肥大，肾小球损伤，增加的PAI-1，和骨桥蛋白mRNA表达，以及肾小管间质性纤维化。这两种药物都预防这些肾影响并减弱心脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周后，血浆醛固酮降低，而螺内酯在处理的4和8周增加醛固酮。类似地，仅螺内酯而非FAD286在主动脉和心脏中升高血管紧张素II和盐分刺激的PAI-1mRNA表达。在其他研究中，CYP11B2抑制剂FAD286在具有试验性心力衰竭的大鼠中改善血压和心血管功能和结构。在相同的研究中，FAD286显示为改善肾脏功能和形态。

向患有原发性醛固酮过多症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂，LCI699，导致以下结论：其在患有原发性醛固酮过多症的患者中有效地抑制CYP11B2，导致显著更低的循环醛固酮水平，并且其矫正低钾血症并温和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物的不良选择性和皮质醇合成的潜在抑制一致。将这些数据一并考虑，支持CYP11B2抑制剂可以降低不适宜地高的醛固酮水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性对于没有对HPA轴的不期望的副作用是重要的并将区别各种CYP11B2抑制剂。

本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病的用途，特别是用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用途，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。

术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基包括甲氧基。

术语“烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基代替。示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基丙基和异丙氧基甲基。特别的烷氧基烷基包括甲氧基甲基，甲氧基乙基和异丙氧基甲基。

术语“烷氧基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是烷氧基。烷氧基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基羰基是式-C(O)-R’的基团，其中R’是叔丁氧基。

术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基和仲丁基，戊基。特别的烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，仲丁基和戊-3-基。更特别的烷基是甲基，乙基，异丙基和戊-3-基。

术语“烷基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是烷基。烷基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲基或乙基。特别的烷基羰基包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲基。

术语“烷硫基”表示式-S-R’的基团，其中R’是烷基。烷硫基的实例包括式-S-R’的基团，其中R’是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。特别的烷硫基包括式-S-R’的基团，其中R’是甲基或乙基。

术语“烷基磺酰基”表示式-S(O)₂-R’的基团，其中R’是烷基。烷基磺酰基的实施例包括式-S(O)₂-R’的基团，其中R’是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。特别的烷基磺酰基包括式-S(O)₂-R’的基团，其中R’是甲基或乙基。

术语“炔基”表示2至7个碳原子的单价直链或支链饱和烃基，包含1，2或3个三键。在特别的实施方案中，炔基具有2至4个碳原子，包含1或2个三键。炔基的实例包括乙炔基，丙炔基，丙-2-炔基，异丙炔基，正丁炔基，和异丁炔基。特别的炔基是乙炔基。

术语“氨基”表示-NH₂基团。

术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环或双环体系。芳基的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。

术语“双环体系”表示两个环，其经由公用的单键或双键(稠环双环体系)，经由一系列三个以上共用原子(桥接双环体系)或经由共用单一原子(螺双环体系)彼此稠合。双环体系可以是饱和的，部分不饱和的，不饱和的或芳族的。双环体系可以包含选自N，O和S中的杂原子。

术语“羰基”表示-C(O)-基团。

术语“氰基”表示-C≡N基团。

术语“环烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基，环丁氧基，环戊基氧基，环己基氧基，环庚基氧基和环辛基氧基。特别的环烷氧基是环丙氧基。

术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环表示由两个具有两个共有碳原子的饱和碳环组成。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基，环丁烷基，环戊基，环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基。特别的单环环烷基是环丙基，环丁烷基，环戊基和环己基。更特别的单环环烷基是环丙基。

术语“环烷基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个被环烷基代替。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丁基，环丁基丙基，2-环丙基丁基和环戊基丁基。环烷基烷基的特别实例是环丙基甲基，环丙基丁基和2-环丙基丁基。

术语“环烷硫基”表示式-S-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷硫基的实例包括式-S-R’的基团，其中R’是环丙基。

术语“环烷基磺酰基”表示式-S(O)₂-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷基磺酰基的实例包括式-S(O)₂-R’的基团，其中R’是环丙基。

术语“甲酰基”表示-CH(O)基团。

术语“卤代烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的所有氢原子都已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基乙氧基，三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。

术语“卤代烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已被卤代烷氧基代替。卤代烷氧基烷基的实例包括氟甲氧基甲基，二氟甲氧基甲基，三氟甲氧基甲基，氟乙氧基甲基，二氟乙氧基甲基，三氟乙氧基甲基，氟甲氧基乙基，二氟甲氧基乙基，三氟甲氧基乙基，氟乙氧基乙基，二氟乙氧基乙基，三氟乙氧基乙基，氟甲氧基丙基，二氟甲氧基丙基，三氟甲氧基丙基，氟乙氧基丙基，二氟乙氧基丙基和三氟乙氧基丙基。特别的卤代烷氧基烷基是2，2，2-三氟乙氧基乙基。

术语“卤代烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”表示烷基，其中烷基的所有氢原子都已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基和三氟乙基。

术语“卤代烷硫基”表示式-S-R’的基团，其中R’是卤代烷基。卤代烷硫基的实例包括式-S-R’的基团，其中R’是氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲基乙基或五氟乙基。特别的卤代烷硫基包括式-S-R’的基团，其中R’是三氟甲基。

术语“卤代烷基磺酰基”表示式-S(O)₂-R’的基团，其中R’是卤代烷基。卤代烷基磺酰基的实例包括式-S(O)₂-R’的基团，其中R’是氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲基乙基或五氟乙基。特别的卤代烷基磺酰基包括式-S(O)₂-R’的基团，其中R’是三氟甲基。

术语“卤代环烷氧基”表示环烷氧基，其中环烷氧基的氢原子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子代替。卤代环烷氧基的实例包括氟环丙氧基，二氟环丙氧基，氟环丁氧基和二氟环丁氧基。

术语“卤代环烷基”表示环烷基，其中环烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替，特别是氟原子代替。卤代环烷基的实例包括氟环丙基，二氟环丙基，氟环丁基和二氟环丁基。

术语“卤代环烷基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被卤代环烷基代替。卤代环烷基烷基的实例包括氟环丙基甲基，氟环丙基乙基，二氟环丙基甲基，二氟环丙基乙基，氟环丁基甲基，氟环丁基乙基，二氟环丁基甲基和二氟环丁基乙基。

术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且表示氟，氯，溴，或碘。特别的卤素是氯和氟。

术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环单环或双环体系，包含1，2，3或4个选自N，O和S中的杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂基，异唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基和喹喔啉基。特别的杂芳基包括吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，苯并咪唑基，吲唑基，吲哚基，吡啶基，异唑基和唑基。

术语“羟基”表示-OH基团。

术语“羟烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已被羟基代替。羟烷基的实例包括羟甲基，羟乙基，羟基-1-甲基-乙基，羟基丙基，羟甲基丙基和二羟基丙基。特别的实例是羟甲基和羟乙基。

术语“硝基”表示-NO₂基团。

CAS 213389-81-2是(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮。

CAS 222978-28-1是2-氟-4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]-甲酮。

CAS 443920-37-4是4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]-苄腈。

CAS 371765-82-1是2-溴-4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]-苄腈。

CAS 280143-24-0是(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮。

CAS 192187-41-0是(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮。

CAS 1227383-33-6是[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮。

CAS 1227383-32-5是(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮。

CAS 1227383-30-3是(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮。

CAS 1227383-28-9是(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮。

CAS 1118761-69-5是(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮。

CAS 1050749-75-1是(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮。

CAS 1283718-66-0是(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮。

CAS 491867-48-2是(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮。

CAS 942836-16-0是(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮。

术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。式(I)化合物的特别药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。

″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。

术语“保护基”(PG)表示这样的基团：在合成化学中与之常规相关的含义中，选择性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基，羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)，芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。再特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。

缩写uM表示微摩尔浓度并等同于标记μM。

式(I)化合物可以含有几个非对称中心，并且可以作为以下形式存在：光学纯对映体，对映体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。

按照Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。

还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别地，如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别地，如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的另一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹是烷基，卤代烷基，环烷基或取代的芳基，其中取代的芳基被R⁵，R⁶和R⁷取代。

本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹是烷基，卤代烷基，环烷基或取代的苯基，其中取代的苯基被R⁵，R⁶和R⁷取代。

在本发明的另一实施方案中是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹是烷基，卤代烷基，环烷基或取代的苯基，其中取代的苯基被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和氰基。

本发明的再另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹是烷基，卤代烷基，环烷基，氯苯基，氰基苯基或氯氰基苯基。

本发明的又一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹是烷基或取代的芳基，其中取代的芳基被R⁵，R⁶和R⁷取代。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹是甲基，乙基，异丙基，戊-3-基或氰基苯基。

本发明的另一特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R²是H或卤素。

本发明更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R²是H，氯或氟。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R²是H。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R³是H，卤素，氰基或烷氧基。

本发明的又一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R³是H，氯，氟，氰基或甲氧基。

本发明的另一特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R³是H，氯或甲氧基。

本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁴是H，卤素，氰基，取代的氨基，烷基，炔基，烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基或烷基磺酰基，其中取代的氨基被R⁸和R⁹取代。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁴是卤素，氰基，取代的氨基或烷硫基，其中取代的氨基被甲酰基和烷基取代。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R³和R⁴一起形成-CH₂-CH₂-C(O)-N(CH₃)-或-CH＝CH-S-。

本发明的又一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R³和R⁴一起形成-CH₂-CH₂-C(O)-N(CH₃)-。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁵，R⁶和R⁷独立地选自H，卤素或氰基。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁵，R⁶和R⁷独立地选自H，卤素或氰基。

本发明的又一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁵，R⁶和R⁷独立地选自H或氰基。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁸是烷基，甲酰基，烷基羰基或烷氧基羰基。

本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁸是甲酰基。

本发明的另一特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁹是H或烷基。

本发明更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁹是烷基。

本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁹是甲基。

如本文所述的式(I)化合物的特别实例选自：

(3，4-二氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

3-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

3-氟-4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(2，4-二氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3-氯苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3，4-二氯苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3，4-二氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

4-(1-仲丁基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(1-仲丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)甲酮；

4-(1-环丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(4-氯苯基)(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

3-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(3-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；

6-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；

6-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；

(1-仲丁基-1H-咪唑-5-基)(3-氯苯基)甲酮；

(4-乙炔基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-叔丁基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3-氯-4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3-氯-4-氟苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-氯-3-氟苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-叔丁基苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

3-(1-仲丁基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(3-氯-4-氟苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-氯-3-氟苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-氯-3-氟苯基)(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3-氯-4-氟苯基)(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(甲硫基)苯基)甲酮；

苯并[b]噻吩-5-基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

2-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

2-氯-4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲酮；

(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(4-乙炔基苯基)甲酮；

2-氯-4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-(乙硫基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-(乙基磺酰基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-乙炔基苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

N-甲基-N-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)乙酰胺；

3-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

N-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)-N-甲基乙酰胺；

(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)甲酮；

(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)(3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)甲酮；

(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)(3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)甲酮；

5-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)-2-氟苄腈；

2-氟-5-(1-异丙墓-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

5-(1-仲丁基-1H-咪唑-5-羰基)-2-氟苄腈；

5-(1-环丙基-1H-咪唑-5-羰基)-2-氟苄腈；

N-(4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)-N-甲基乙酰胺；

(4-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(4-(乙硫基)苯基)甲酮；

(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)(4-(乙硫基)苯基)甲酮；

(4-乙硫基-苯基)-(3-异丙基-3#H！-咪唑-4-基)-甲酮；

(4-溴苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(三氟甲硫基)苯基)甲酮；

(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(4-(三氟甲硫基)苯基)甲酮；

(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)(4-(三氟甲硫基)苯基)甲酮；

(1-(戊-3-基)-1H-咪唑-5-基)(4-(三氟甲硫基)苯基)甲酮；

2-氯-4-(5-(4-氯苯甲酰基)-1H-咪唑-1-基)苄腈；

2-氯-4-(5-(3，4-二氯苯甲酰基)-1H-咪唑-1-基)苄腈；

(3-甲氧基-4-(三氟甲硫基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(3-甲氧基-4-(三氟甲硫基)苯基)甲酮；

4-(1-(戊-3-基)-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

3-(1-(戊-3-基)-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苯基氨基甲酸叔丁酯；

甲基(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(甲基氨基)苯基)甲酮；

N-甲基-N-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)甲酰胺；

4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

N-(4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)-N-甲基甲酰胺；

(4-氯苯基)(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)(3，4-二氯苯基)甲酮；

(4-氯-3-氟苯基)(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)甲酮；

N-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)-N-甲基甲酰胺；

4-(5-(4-氯-3-氟苯甲酰基)-1H-咪唑-1-基)苄腈；

4-(5-(4-氯苯甲酰基)-1H-咪唑-1-基)苄腈；

4-(5-(3，4-二氯苯甲酰基)-1H-咪唑-1-基)苄腈；

[3-(4-氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(3，4-二氟-苯基)-甲酮；

及其药用盐。

如本文所述的式(I)化合物的再特别的实例选自：

(3，4-二氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；

6-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(甲硫基)苯基)甲酮；

2-氯-4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(3-甲氧基-4-(三氟甲硫基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

4-(1-(戊-3-基)-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

N-(4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)-N-甲基甲酰胺；

4-(5-(4-氯苯甲酰基)-1H-咪唑-1-基)苄腈；

及其药用盐。

用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法是本发明的目标。

本发明式(I)化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。假如在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物，则这些对映体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶来分离。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。

以下缩写用于本文中：

Ar＝氩气，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，DCM＝二氯甲烷，EI＝电子碰撞(电离)，ESI＝电喷雾电离，HPLC＝高效液相色谱，h.V.＝高真空，i.V.＝在真空中，mCPBA＝间氯过苯甲酸，NMR＝核磁共振，MS＝质谱，rt＝室温，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，THF＝四氢呋喃，TMEDA＝N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，TOSMIC＝甲苯磺酰基甲基异腈。

通式(I)化合物的合成可以按照方案1完成。其中R¹是烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，环烷基烷基，卤代环烷基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟烷基的咪唑3，如果不可商购，则可以通过游离咪唑用适当取代的或未取代的烷基碘或烷基溴和碱如Cs₂CO₃在极性溶剂如乙腈中在RT至80℃之间的温度的烷基化而合成(方案1，步骤a)。然后碘化可以按照本领域技术人员已知的方法如下完成：通过用2.4当量的nBuLi，2.4当量的N，N，N’，N’-四甲基乙二胺，和1.4当量的碘在THF和戊烷的混合物中处理以提供化合物4(方案1，步骤b)。然后与例如溴化乙基镁或氯化异丙基镁的金属转移确定用于与适宜的苯甲醛5偶联的阶段，其优选在二氯甲烷中在环境温度进行(方案1，步骤c)。氧化至式(I)目标分子最合宜地通过在大大过量的MnO₂上搅拌完成(方案1，步骤d)。

方案1

在变体中，关键中间体4a或4b通过3与1，3二溴-5，5-二甲基乙内酰脲或相应的二碘-乙内酰脲在二氯甲烷中的亲电溴化获得。(方案2，a)。

方案2

另一种变体开始于5-溴-或碘-1H-咪唑，将其用适宜的烷基卤或三氟甲磺酸烷基酯烷基化，接着分离两种典型获得的区域异构体(方案3，a)。

方案3

获得式(I)化合物的又另一种可能示于方案4中。将可商购的或由以上制备的溴化物或碘化物与CO₂制造的3-烷基-3H-咪唑-4-甲酸7按照标准程序通过用例如N，O-二甲基羟胺盐酸盐，作为缩合剂的TBTU，和三乙胺在THF和DMF的混合物中处理转化成相应的Weinreb酰胺8(方案4，步骤a)。随后与适宜的格氏试剂9a或相应的锂-衍生物9b反应最终直接提供所需的式(I)化合物(方案4，步骤b)。

方案4

其中R¹是取代的芳基或取代的杂芳基的本发明化合物可以按照方案5制备。简言之，通过在甲醇中在回流下加热将芳基胺或杂芳基胺10与氧代-乙酸乙酯11缩合，得到中间体12，其进一步与1-异氰基甲磺酰基-4-甲基-苯13在碱如K₂CO₃存在下在极性溶剂如甲醇中反应以提供关键的构造单元3-芳基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯14。然后如下将这些酯加工成Weinreb酰胺15：或直接地通过将其用O，N-二甲基-羟胺在氯化二甲基铝存在下在溶剂如CH₂Cl₂中处理，或间接地通过将其首先水解成相应的羧酸，例如，通过用LiOH或NaOH在甲醇，THF和水的混合物中处理，接着再将其与O，N-二甲基-羟胺在缩合剂如TBTU和碱如三乙胺或许尼希碱存在下在DMF和四氢呋喃的混合物中偶联。随后与适宜的格氏衍生物16在四氢呋喃中在环境温度反应提供式(I)化合物，其中R¹是取代的芳基或取代的杂芳基。

方案5

本发明的实施方案还是一种制备如上定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括式(II)化合物在式(III)化合物存在下的反应；

其中R¹，R²，R³和R⁴如上定义并且其中Met是MgX或Li并且X是卤素。

特别地，在溶剂如THF中，在-78℃至RT之间的温度，特别是在-10至RT之间的温度。

本发明的目的是如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物，其用作治疗活性物质。

本发明的目的还是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。

本发明的目的也是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物，和治疗惰性载体。

本发明的目的也是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物用于治疗或预防慢性肾病的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物用于治疗或预防高血压的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防高血压的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-墓)-甲酮的化合物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症的用途。

本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物，其用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。

本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。

本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防慢性肾病。

本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物，其用于治疗或预防慢性肾病。

本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防充血性心力衰竭。

本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物，其用于治疗或预防高血压。

本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防高血压。

本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防原发性醛固酮过多症。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防充血性心力衰竭。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防高血压。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症。

本发明的目的还是一种用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物。

本发明的目的还是一种用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防慢性肾病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防慢性肾病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防充血性心力衰竭的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防充血性心力衰竭的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防高血压的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防高血压的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防原发性醛固酮过多症的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防原发性醛固酮过多症的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的实施方案还是根据所述方法中的任一种制备的如本文所述的式(I)化合物。

测试程序

本文中发明人确定G-402细胞系作为宿主细胞来异位表达(瞬时地或稳定地)CYP11家族的酶的用途。特别地，发明人开发了异位表达人CYP11B1，人CYP11B2，人CYP11A1，猕猴CYP11B1或猕猴CYP11B2酶活性的稳定G-402细胞。重要地，确定的细胞系G-402表达对于CYP11家族的活性重要的辅因子(皮质铁氧还蛋白和皮质铁氧还蛋白还原酶)并且在这些细胞中没有检测到CYP11家族(与H295R细胞相比)的相关酶活性。因此G-402细胞系独特地适于作为用于异位表达来自CYP11家族的酶的宿主细胞。

G-402细胞可以获自ATCC(CRL-1440)并且原本来源于肾成平滑肌瘤。

表达质粒含有在合适的启动子(CMV-启动子)和合适的耐药标记(新霉素)的控制下用于人/猕猴(cyno)CYP11B1或CYP11B2的ORF。使用标准技术将表达质粒转染到G-402细胞中，然后选择这些细胞用于表达给定的耐药标记。然后选择个体细胞-克隆并使用11-脱氧皮质酮(Cyp11B2)或11-脱氧皮质醇(Cyp11B1)作为底物对于显示所需酶活性进行评估。

表达CYP11构成物的G-402细胞如上所述建立并在37℃、在5％CO2/95％空气的气氛下保持在含有10％FCS和400 μg/ml G418(遗传霉素(Geneticin))的McCoy 5a改良培养基(Medium Modified)，ATCC目录号(Catalog No.)30-2007中。细胞酶测试在含有2.5％炭处理的FCS和适宜浓度的底物(0.3-10 uM11-脱氧皮质酮，11-脱氧皮质醇或皮质酮)的DMEM/F12培养基中进行。对于测试酶活性，将细胞接种到96孔板上并温育16h。然后将上清液的等分试样转移并分析预期产物(对于CYP11B2为醛固酮；对于CYP11B1为皮质醇)的浓度。这些类固醇的浓度可以使用分析醛固酮或皮质醇的来自CisBio的HTRF测试确定。

对产生的类固醇的释放的抑制可以用作在细胞酶测试期间加入的测试化合物的各个酶抑制的度量。化合物对酶活性的剂量依赖性抑制通过将加入的抑制剂浓度(x-轴)相对于测量的类固醇/产物水平(y-轴)作图计算。然后通过使用最小二乘法将以下4-参数S形函数(Morgan-Mercer-Flodin(MMF)模型)拟合到原始数据点计算抑制：

其中，A是最大y值，B是使用XLFit确定的EC50因子，C是最小y值并且D是斜率值。

最大值A对应于在不存在抑制剂时产生的类固醇的量，值C对应于当酶被完全抑制时检测到的类固醇的量。

本文中请求保护的化合物的EC50值用所述的基于G402的测试系统测定。Cyp11B2酶活性在1 μM脱氧皮质酮和各种量的抑制剂存在下测定；Cyp11B1酶活性在1 μM脱氧皮质醇和各种量的抑制剂存在下测定。

如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯具有在0.000001 uM至1000uM之间的EC₅₀(CYP11B2)值，特别的化合物具有在0.00005 uM至500 uM之间的EC₅₀(CYP11B2)值，更特别的化合物具有在0.0005 uM至50 uM之间的EC₅₀(CYP11B2)值，再特别的化合物具有在0.0005 uM至5 uM之间的EC₅₀(CYP11B2)值。这些结果已通过使用所述酶测试获得。

式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂形式)。药物制剂可以内部给药，如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣药丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂形式)，经鼻(例如以鼻喷剂形式)或经直肠(例如以栓剂形式)。但是，给药还可以经胃肠道外进行，如肌内或静脉内(例如以针剂形式)。

式(I)化合物及其药用盐可以与用于制备片剂，包衣片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的药物惰性、无机或有机辅料一起加工。可以使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的这种辅料。

用于软明胶胶囊的合适的辅料是例如，植物油，蜡，脂肪，半固体物质和液体多元醇等。

用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅料是例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖，等。

用于针剂的合适辅料是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油，等。

用于栓剂的合适辅料是例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇，等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，增粘物质，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的有治疗价值的物质。

剂量可以在宽限度内变化，并当然在每个特别的案例中将适应于个体需要。通常，在口服给药的情况下，以下应当是适宜的：约0.1 mg至20mg/kg体重，优选约0.5 mg至4 mg/kg体重(例如约300 mg/人)的日剂量，分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量构成。但是，清楚的是当显示必要时，可以超过本文给出的上限。

根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防醛固酮介导的疾病。

本文中的式(I)化合物或它们的药用盐和酯还显示CYP11B1的可变抑制。这些化合物可以用于与CYP11B2的可变抑制组合的CYP11B1抑制。这样的化合物可以用于治疗或预防显示过量皮质醇产生/水平或同时过量的皮质醇和醛固酮水平的病症(例如库欣综合征，烧伤创伤患者，抑郁症，外伤后应激障碍，慢性应激，促肾上腺皮质腺瘤，库欣病(MorbusCushing))。

根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防心血管病症(包括高血压和心力衰竭)，肾病症，肝病症，血管病症，炎性病症，疼痛，视网膜病，神经病(如外周神经病)，胰岛素病，水肿，内皮功能障碍，压力感受器功能障碍；纤维变性病，抑郁症等。

心血管病症包括充血性心力衰竭，冠心病，心律失常，动脉颤动，心脏损害，射血分数降低，舒张和收缩心脏功能障碍，冠状动脉纤维蛋白样坏死，心力衰竭，肥厚型心肌病，动脉顺应性受损，舒张期充盈受损，缺血，左心室肥大，心肌和血管纤维化，心肌梗死，心肌坏死损害，心肌坏死损害心脏心律失常，预防心脏猝死，再狭窄，卒中，血管损害。

肾病症包括急性和慢性肾衰竭，末期肾病，肌酸酐清除率降低，肾小球滤过率降低，糖尿病肾病，有或没有显著细胞过多的网状小球膜基质扩增，肾小球毛细血管病灶血栓形成，球性(global)纤维蛋白样坏死，肾小球硬化症，缺血性损害，恶性肾硬化症(如缺血性收缩，微白蛋白尿，肾病，蛋白尿，肾血流减少，肾动脉病，毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)肿胀和增殖)。

肝病症包括，但不限于，肝硬化，肝腹水，肝充血，非酒精性脂肪肝炎等。

血管病症包括，但不限于，血栓性血管病(如腔壁纤维蛋白样坏死，红血球外渗和碎裂，和内腔和/或腔壁血栓形成)，增殖性动脉病(如被粘蛋白胞外基质围绕的肿胀肌内膜(myointimal)细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化，血管顺应性降低(如僵硬，心室顺应性降低和血管顺应性降低)，内皮功能障碍，等。

炎性病症包括，但不限于，关节炎(例如，骨关节炎)，炎性气道病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))，等。

疼痛包括，但不限于，急性疼痛，慢性疼痛(例如，关节痛)，等。

水肿包括，但不限于，外周组织水肿，肝充血，脾充血，肝腹水，呼吸或肺充血，等。

胰岛素病包括，但不限于，胰岛素抗性，I型糖尿病，II型糖尿病，葡萄糖过敏，前驱糖尿病状态，综合征X，等。

纤维变性病包括，但不限于心肌和肾内纤维化，肾间质纤维化和肝纤维化。

此外，如本文所述的式(I)化合物或它们的药用盐和酯还可以用于治疗或预防选自以下各项组成的组的心血管病症：高血压，心力衰竭(特别是心肌梗死后心力衰竭)，左心室肥大，和卒中。

在另一个实施方案中，心血管病症是高血压。

在另一个实施方案中，心血管病症是心力衰竭。

在另一个实施方案中，心血管病症是左心室肥大。

在另一个实施方案中，心血管病症是卒中。

在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防肾病症。

在另一个实施方案中，肾病症是肾病。

在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防II型糖尿病。

在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防I型糖尿病。

以下通过实施例示出本发明，实施例没有限制性。

假如制备实施例获得为对映体的混合物，纯对映体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱或结晶分离。

实施例

如果没有另外说明，所有实施例和中间体均在氩气氛下制备。

中间体1a

1-乙基-5-碘-1H-咪唑

在100 mL三颈烧瓶中，将TMEDA(2.86 g，3.72 ml，24.7 mmol，Eq：2.37)与戊烷(10ml)合并给出无色溶液。在-25℃滴加1.6M在己烷中的N-BuLi(15.6 ml，25.0 mmol，Eq：2.4)，接着滴加1-乙基-1H-咪唑(1 g，10.4mmol，Eq：1.00)，历时30 min。将反应混合物在RT搅拌1 h(浅黄色悬浮液)。之后，将悬浮液冷却至-65℃并加入无水THF(30 ml)(-65℃至-48℃)。将碘(3.83 g，15.1 mmol，Eq：1.45)在无水THF(20 ml)中的溶液滴加至反应混合物中(内部温度保持低于-55℃)＝＞褐色悬浮液。继续搅拌，反应物在1.3小时期间逐渐升温至0℃(褐色乳状溶液)。最后，通过加入4mL的甲醇将反应猝灭。后处理：将反应混合物倾倒入50mL饱和Na2SO3中并用EtOAc(2 x 100 mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。纯化：将粗制物通过急骤色谱纯化(硅胶，50 g，在庚烷中20％至100％EtOAc)，在极性较高的级分中提供417 mg的所需标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：222.9[M+H]⁺。

中间体1a’

5-溴-1-乙基-1H-咪唑

在750 mL三颈烧瓶中，将1-乙基-1H-咪唑(3 g，3.13 ml，31.2 mmol，Eq：1.00)与DCM(140 ml)合并，给出无色溶液。将溶解在DCM(140 ml)中的1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(4.55 g，15.9 mmol，Eq：0.51)在0℃在20 min.期间滴加，给出深绿色溶液。将反应混合物在0℃搅拌另外2 h。后处理：将反应混合物倾倒入125 mL饱和Na₂SO₃中，用DCM(2x 100 mL)萃取并用H2O/盐水(20 ml)洗涤。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。纯化：将粗产物通过急骤色谱纯化(硅胶，400 g，在DCM中5％MeOH)，给出1.66g的纯标题化合物，为黄色液体。MS(ESI)：175.0，177.0[M+H]⁺。

中间体1b

5-碘-1-异丙基-1H-咪唑

在200 mL三颈烧瓶中，将TMEDA(2.42 g，3.14 ml，20.8 mmol，Eq：2.37)与戊烷(25ml)合并，给出无色溶液。在-25℃滴加1.6M在己烷中的N-BuLi(13.2 ml，21.1 mmol，Eq：2.4)，然后滴加1-异丙基-1H-咪唑(1.29 g，8.78 mmol，Eq：1.00)。将反应混合物在RT搅拌1小时(黄色/浅褐色悬浮液)。之后，将悬浮液冷却至-65℃并加入THF(15 ml)(-66℃至-54℃)。将碘(3.23 g，12.7 mmol，Eq：1.45)在THF(30 ml)中的溶液滴加至反应混合物中(内部温度保持低于-55℃，褐色悬浮液)。使反应在1小时期间升温至0℃并在该温度搅拌另外30min。后处理：在0℃加入10mL MeOH，接着加入15mL盐水。用饱和Na2SO3溶液(100ml)和EtOAc(3X 100ml)完成萃取。将有机层用盐水洗涤，合并，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。纯化：将粗制物通过急骤色谱纯化(硅胶，70 g，在庚烷中50％至100％EtOAc)，在极性较高的级分中提供322mg的所需标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：236.9[M+H]⁺。

中间体1b’

5-溴-1-异丙基-1H-咪唑

在250 mL圆底烧瓶中，将1-异丙基-1H-咪唑(1.635 g，14.8 mmol，Eq：1.00)与DCM(70 ml)合并，给出无色溶液。将溶解在DCM(70 ml)中的1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(2.16 g，7.57 mmol，Eq：0.51)在0℃在20 min.期间滴加，给出橙色溶液；继续在0℃搅拌2 h。后处理：将反应混合物倾倒入125 mL饱和Na₂SO₃中，用DCM(2 x 100 mL)萃取，将合并的有机层用H₂O/盐水(20 ml)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。通过急骤色谱两次纯化(硅胶，80 g，在DCM中1％至10％MeOH和硅胶；80 g，在DCM中5％MeOH)最终制备628 mg的标题产物，为浅褐色油状物。MS(ESI)：189.1，191.2[M+H]⁺。

中间体1c

1-环丙基-5-碘-1H-咪唑

在50 mL三颈烧瓶中，将1-环丙基-1H-咪唑(200 mg，1.85 mmol，Eq：1.00)与DCM(18 ml)合并，给出无色溶液。在5℃将1，3-二碘-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(358 mg，943μmol，Eq：0.51)加入(橙色溶液)，接着加入甲磺酸(355 mg，240 μl，3.7 mmol，Eq：2)，并允许反应混合物继续在室温过夜。后处理：将反应混合物用饱和NaHCO₃10 mL猝灭并用DCM(2x25 mL)萃取。将有机层用饱和Na₂SO₃溶液洗涤，然后用H₂O/NaCl溶液洗涤。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗制物通过急骤色谱小心纯化(硅胶，20g，在庚烷中30％至100％EtOAc)，提供36mg的标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：234.8[M+H]⁺。

中间体1c’

5-溴-1-环丙基-1H-咪唑

在350 mL四颈烧瓶中，将1-环丙基-1H-咪唑(2.58 g，23.9 mmol，Eq：1.00)与DCM(100 ml)合并，给出无色溶液。将溶解在二氯甲烷(100 ml)中的1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(3.48 g，12.2 mmol，Eq：0.51)在5℃滴加并将反应混合物在5℃搅拌2.5hr。后处理：将反应混合物用100mlNa₂SO₃溶液猝灭并用DCM(2X200ml)萃取。将有机层用H₂O/NaCl溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过急骤色谱纯化(硅胶，120g，在庚烷中25％至100％EtOAc)，给出1.21g的标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：187.9/189.1[M+H]⁺。

中间体1d

1-仲丁基-5-碘-1H-咪唑

在100 mL三颈烧瓶中，将TMEDA(3.17 g，4.12 ml，27.3 mmol，Eq：2.37)与戊烷(10ml)合并，给出无色溶液。在-25℃滴加1.6M在己烷中的nBuLi(17.3 ml，27.6 mmol，Eq：2.4)，接着滴加1-仲丁基-1H-咪唑(1.43 g，11.5 mmol，Eq：1.00)，历时30 min。将反应混合物在RT搅拌1 h，给出浅黄色悬浮液。然后将其冷却至-65℃，加入无水THF(30 ml)(-65℃至-42℃)，并最后滴加碘(4.24 g，16.7 mmol，Eq：1.45)在无水THF(20 ml)中的溶液，保持内部温度低于-55℃＝＞褐色悬浮液。继续搅拌，反应在1.5小时内逐渐升温至0℃(褐色乳状溶液)，之后通过加入4 mL的甲醇将反应猝灭。后处理：将反应混合物倾倒入50 mL饱和Na₂SO₃中并用EtOAc(2 x 100 mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中除去溶剂。纯化：将粗制物通过急骤色谱纯化(硅胶，70 g，在庚烷中20％至100％EtOAc)，在极性较高的级分中获得794mg的所需标题化合物，为浅黄色固体。MS(ESI)：250.9[M+H]⁺。

中间体1d’

5-溴-1-仲丁基-1H-咪唑

在150 mL圆底烧瓶中，将1-仲丁基-1H-咪唑(0.94 g，7.57 mmol，Eq：1.00)与DCM(50 ml)合并，给出无色溶液。将在DCM(50 ml)中的1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(1.1 g，3.86 mmol，Eq：0.51)在0℃在20 min.期间滴加，给出橙色溶液，并将混合物在0℃搅拌另外2 h。后处理：将反应混合物倾倒入125 mL饱和Na₂SO₃溶液中，用DCM(2 x 100 mL)萃取并用H₂O/盐水(50 ml)洗涤。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。纯化：将粗制物通过急骤色谱纯化(硅胶，120 g，在庚烷中20％至50％EtOAc)，得到374 mg的标题产物，为白色固体。MS(ESI)：203.0，205.1[M+H]⁺。

中间体1e

5-碘-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑

在50 mL三颈烧瓶中，在Ar下将4-碘-1H-咪唑(0.500 g，2.58 mmol，Eq：1.00)与THF(7 ml)合并，给出无色溶液。将氢化钠55％(337 mg，7.73mmol，Eq：3)在0℃加入(放热反应，温度升至17℃)。将反应混合物在RT搅拌30 min.，然后再次冷却至0℃，之后加入溶解在THF(3 ml)中的三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.2 g，5.16 mmol，Eq：2)。将白色悬浮液在RT搅拌另外1.5小时，此时TLC显示反应完成。后处理：将反应混合物倾倒入10 mL H₂O中并用EtOAc(2 x 15 mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。纯化：将粗产物通过急骤色谱纯化(硅胶，70 g，在庚烷中0％至60％EtOAc)，得到80 mg的所需标题化合物，为灰白色固体，还有619 mg不需要的4-碘-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑。MS(ESI)：276.9[M+H]⁺。

中间体1f’

5-溴-1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑

该中间体类似于中间体1d’制备，但是使用1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑作为原料代替1-仲丁基-1H-咪唑，为浅黄色油状物。MS(ESI)：217.1，219.2[M+H]⁺。

中间体2a

1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲醛

在10 mL三颈烧瓶中，将2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲醛(0.250 g，1.43mmol，Eq：1.00)与乙腈(5 ml)合并，给出黄色悬浮液。加入DMF(3 ml)，接着加入碳酸铯(511 mg，1.57 mmol，Eq：1.1)，并将反应混合物在RT搅拌15 min。将碘甲烷(223 mg，98.6 μl，1.57mmol，Eq：1.1)加入并继续在RT搅拌过夜。后处理：将反应混合物倾倒入10 mL H₂O中并用EtOAc(2 x15 mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。纯化：将粗产物通过急骤色谱纯化(硅胶，20 g，在庚烷中30％至70％EtOAc)，提供227mg的标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：190.3[M+H]⁺。

中间体2b

2-氯-4-甲酰基苄腈

在25 mL三颈烧瓶中，在Ar下将2M在THF中的氯化异丙基镁(751μl，1.5 mmol，Eq：1.3)与THF(10 ml)合并，给出无色溶液。将反应混合物冷却至0℃并将溶解在THF(2.5 ml)中的4-溴-2-氯苄腈(0.250 g，1.15mmol，Eq：1.00)在10 min期间滴加，保持温度低于2℃(黄色溶液)。允许金属化在0℃进行另外2小时。将N-甲酰基哌啶(170 mg，167 μl，1.5mmol，Eq：1.3)在THF(2.5 ml)中的溶液加入，并将反应在0℃搅拌2小时(黄色溶液)。后处理：将反应混合物倾倒入10 mL 1 M HCl中并用EtOAc(1 x 20 mL)萃取。将有机层合并，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。纯化：将粗制物通过急骤色谱纯化(硅胶，20 g，在庚烷中0％至50％EtOAc)，得到82mg的所需标题产物，为白色固体。MS(GC-EI)：165[M]⁺。

实施例1

步骤1

(4-氯-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇

在10 mL两颈烧瓶中，将5-碘-1-甲基-1H-咪唑(150 mg，721 μmol，Eq：1.00)与DCM(3 ml)合并，给出无色溶液。在rt将溴化乙基镁(264 μl，793 μmol，Eq：1.1)在2min内加入(白色沉淀)。在搅拌1hr后，将反应混合物冷却至0℃，并滴加4-氯苯甲醛(132 mg，937 μmol，Eq：1.3)在DCM(2 ml)中的溶液，并将混合物在rt搅拌。在2 h后TLC显示不存在原料。后处理：将反应混合物用饱和NaHCO₃(10 mL)猝灭并用AcOEt(2 x 20 mL)萃取。将有机层用H₂O/NaCl溶液洗涤，将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将产物从DCM沉淀，过滤并在高真空干燥。MS(ESI)：223.1/225.0[M+H]⁺。

反应可以在THF或THF和DCM的混合物中同样良好地进行。

步骤2

(4-氯-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

在25 mL圆底烧瓶中，将以上制备的(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(106mg，476 μmol，Eq：1.00)与DCM(6 ml)合并，给出白色悬浮液。将THF(15 ml)加入以溶解所有原料。加入二氧化锰(828 mg，9.52 mmol，Eq：20)并将反应混合物在rt剧烈搅拌4hr。后处理：将反应混合物通过硅藻土过滤并用DCM洗涤。将粗制物通过急骤色谱纯化(硅胶，10g，在DCM中5％MeOH)，得到68 mg的标题化合物，为白色半固体。MS(ESI)：221.1/223.1[M+H]⁺。

实施例2

4-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例1合成，但是在步骤1中使用4-甲酰基-苄腈代替4-氯苯甲醛，为白色泡沫。MS(ESI)：214.1[M+H]⁺。

实施例3

步骤1

3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺

在100 mL两颈烧瓶中，将1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(1 g，7.93 mmol，Eq：1.00)与THF(30 ml)和DMF(15 ml)合并，给出褐色悬浮液。在rt将TBTU(3.56 g，11.1 mmol，Eq：1.4)和Et₃N(2.41 g，3.32 ml，23.8 mmol，Eq：3)加入并将溶液搅拌20min。在rt加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(928 mg，9.52 mmol，Eq：1.2)并将反应混合物在rt搅拌18hr。后处理：将粗制反应混合物在真空中浓缩除去THF，然后在高真空浓缩除去大部分的DMF。将剩余物倾倒入10mL饱和NH₄Cl+30ml H₂O中并用DCM(3 x 75 mL)萃取，然后用EtOAc/THF(75ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将粗制物通过急骤色谱纯化(2X胺-Si，50g，在庚烷中50％至100％EtOAc)，给出1.18 g的标题化合物，为浅黄色油状物。MS(ESI)：170.1[M+H]⁺。

步骤2

(3，4-二氯-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

在10 mL两颈烧瓶中，将以上制备的N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(100 mg，591 μmol，Eq：1.00)与THF(3.00 ml)合并，给出浅黄色溶液。将反应混合物冷却至0℃并将溴化(3，4-二氯苯基)镁(4.14 ml，2.07mmol，Eq：3.5)缓慢加入，同时保持温度低于2℃。将混合物在0℃搅拌1h并在RT搅拌2h，此时MS和TLC显示不存在原料。将反应混合物用冰水猝灭并用3x10mL的AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将粗制物通过急骤色谱纯化(硅胶，10g，在DCM中5％MeOH)，在与AcOEt研磨后，得到89 mg的标题化合物，为白色粉末。MS(ESI)：254.9，257.0，259.1[M+H]⁺。

实施例4

(4-甲氧基-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

在25 mL三颈烧瓶中，将1-溴-4-甲氧基苯(174 mg，116 μl，931 μmol，Eq：1.5)与THF(10 ml)合并，给出无色溶液。将溶液冷却至-75℃。在此温度，在10min期间加入nBuLi(582 μl，931 μmol，Eq：1.5)并将反应混合物在-75℃搅拌30min，之后将以上制备的N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(105 mg，621 μmol，Eq：1.00)在THF(5 ml)中的溶液在10min期间加入。然后允许反应在环境温度进行4 h。后处理：将反应混合物用饱和NaHCO₃10mL猝灭并用EtOAc(2 x 25 mL)萃取。将有机层用H₂O/NaCl溶液洗涤，将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将粗制物通过急骤色谱纯化(硅胶，50g，在DCM中2％至10％MeOH)，在与AcOEt/庚烷研磨后提供23 mg的标题产物，为浅黄色粉末。MS(ESI)：217.3[M+H]⁺。

实施例5

4-(3-乙基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例2制备，但是所述顺序开始于1-乙基-5-碘-1H-咪唑(中间体1a)，为白色固体。MS(ESI)：226.1[M+H]⁺。

实施例6

4-(3-异丙基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例2制备，但是所述顺序开始于5-碘-1-异丙基-1H-咪唑(中间体1b)，为白色半固体。MS(ESI)：242.3[M+H]⁺。

实施例7

(4-氯-苯基)-(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例1制备，但是所述顺序开始于1-乙基-5-碘-1H-咪唑(中间体1a)，为浅黄色油状物。MS(ESI)：235.0/237.0[M+H]⁺。

实施例8

3-氟-4-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例1合成，但是在步骤1中使用3-氟-4-甲酰基苄腈代替4-氯苯甲醛，为白色固体。MS(ESI)：230.1[M+H]⁺。

实施例9

(4-氯-3-氟-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例3合成，但是在步骤2中使用溴化(4-氯-3-氟苯基)镁(THF)代替溴化(3，4-二氯苯基)镁，为白色粉末。MS(ESI)：238.9[M+H]⁺。

实施例10

3-氟-4-(3-异丙基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例6合成，但是在步骤1中使用3-氟-4-甲酰基-苄腈代替4-氯苯甲醛，为白色半固体。MS(ESI)：258.0[M+H]⁺。

实施例11

(2，4-二氯-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例1制备，但是在步骤1中使用2，4-二氯-苯甲醛代替4-氯苯甲醛，为浅黄色固体。MS(ESI)：255.0，257.0，259.0[M+H]⁺。

实施例12

(3-氯-苯基)-(3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例6合成，但是在步骤1中使用3-氯-苯甲醛代替4-甲酰基-苄腈，为无色油状物。MS(ESI)：249.1，251.0[M+H]⁺。

实施例13

(4-氯-苯基)-(3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例6合成，但是在步骤1中使用4-氯-苯甲醛代替4-甲酰基-苄腈，为无色油状物。MS(ESI)：249.1，250.8[M+H]⁺。

实施例14

(3，4-二氯-苯基)-(3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例6合成，但是在步骤1中使用3，4-二氯-苯甲醛代替4-甲酰基-苄腈，为无色油状物。MS(ESI)：283.0，285.0，287.0[M+H]⁺。

实施例15

(3，4-二氯-苯基)-(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例14合成，但是在步骤1中使用1-乙基-5-碘-1H-咪唑(中间体1a)代替5-碘-1-异丙基-1H-咪唑(中间体1b)，为白色固体。MS(ESI)：269.1，271.1，273.1[M+H]⁺。

实施例16

4-(3-仲丁基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例2制备，但是所述顺序开始于1-仲丁基-5-碘-1H-咪唑(中间体1d)，为白色固体。MS(ESI)：254.1[M+H]⁺。

实施例17

4-(3-仲丁基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例16合成，但是在步骤1中使用4-氯-苯甲醛代替4-甲酰基-苄腈，为黄色油状物。MS(ESI)：263.1，265.0[M+H]⁺。

实施例18

步骤1

4-[(3-环丙基-3H-咪唑-4-基)-羟基-甲基]-苄腈

在10 mL两颈烧瓶中，将5-溴-1-环丙基-1H-咪唑(中间体1c’，107 mg，572 μmol，Eq：1.00)与DCM(3 ml)合并，给出无色溶液。在2min内将氯化异丙基镁，氯化锂复合物(484μl，629 μmol，Eq：1.1)加入(白色沉淀)。在搅拌80min.后，将反应烧瓶冷却至0℃，并滴加4-甲酰基苄腈(90.0 mg，686 μmol，Eq：1.2)在DCM(2 ml)中的溶液。允许反应在rt进行2 h，此时TLC显示反应完成。后处理：将反应混合物用3ml饱和NH₄Cl猝灭，然后倾倒入6ml饱和NaHCO₃中并用DCM(2X 25ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，合并，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将粗制物通过急骤色谱纯化(硅胶，20g，在DCM中2％至10％MeOH)，得到81 mg的标题化合物，为白色泡沫。MS(ESI)：240.1[M+H]⁺。

步骤2

4-(3-环丙基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

在25 mL圆底烧瓶中，将以上制备的4-((1-环丙基-1H-咪唑-5-基)(羟基)甲基)苄腈(78 mg，326 μmol，Eq：1.00)与DCM(6 ml)合并，给出无色溶液。加入二氧化锰(567 mg，6.52 mmol，Eq：20)并将反应混合物在rt剧烈搅拌。在2 h后TLC显示不存在原料。后处理：将反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM洗涤并浓缩。将粗产物通过急骤色谱纯化(硅胶，10g，在DCM中0％至5％MeOH)，提供62 mg的标题化合物，为白色半固体。MS(ESI)：238.0[M+H]⁺。

实施例19

(4-氯-苯基)-(3-环丙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例18合成，但是在步骤1中使用4-氯-苯甲醛代替4-甲酰基-苄腈，为无色油状物。MS(ESI)：247.1，249.0[M+H]⁺。

实施例20

4-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-羰基]-苄腈

类似于实施例2制备，但是所述顺序开始于5-碘-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑(中间体1e)，为无色油状物。MS(ESI)：280.0[M+H]⁺。

实施例21

3-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例1合成，但是在步骤1中使用3-甲酰基-苄腈代替4-氯苯甲醛，为白色半固体。MS(ESI)：212.0[M+H]⁺。

实施例22

(3-氯-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例1合成，但是在步骤1中使用3-氯苯甲醛代替4-氯苯甲醛，为白色半固体。MS(ESI)：221.1，223.1[M+H]⁺。

实施例23

(4-氟-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例1合成，但是在步骤1中使用4-氟苯甲醛代替4-氯苯甲醛，为白色半固体。MS(ESI)：205.1[M+H]⁺。

实施例24

(3-氟-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例1合成，但是在步骤1中使用3-氟苯甲醛代替4-氯苯甲醛，为白色半固体。MS(ESI)：205.1[M+H]⁺。

实施例25

1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

类似于实施例1合成，但是在步骤1中使用1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲醛(中间体2a)代替4-氯苯甲醛，为白色固体。MS(ESI)：270.2[M+H]⁺。

实施例26

6-(3-乙基-3H-咪唑-4-羰基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

类似于实施例25制备，但是所述顺序开始于1-乙基-5-碘-1H-咪唑(中间体1a)而非5-碘-1-甲基-1H-咪唑，为白色固体。MS(ESI)：284.1[M+H]⁺。

实施例27

6-(3-异丙基-3H-咪唑-4-羰基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

类似于实施例25制备，但是所述顺序开始于5-碘-1-异丙基-1H-咪唑(中间体1b)而非5-碘-1-甲基-1 H-咪唑，为无色油状物。MS(ESI)：298.3[M+H]⁺。

实施例28

(3-仲丁基-3H-咪唑-4-基)-(3-氯-苯基)-甲酮

类似于实施例22制备，但是所述顺序开始于1-仲丁基-5-碘-1H-咪唑(中间体1d)而非5-碘-1-甲基-1H-咪唑，为无色油状物。MS(ESI)：263.1，265.1[M+H]⁺。

实施例29

(4-乙炔基-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例1合成，但是在步骤1中使用4-乙炔基-苯甲醛代替4-氯苯甲醛，为灰白色粉末。MS(ESI)：211.0[M+H]⁺。

实施例30

(4-叔丁基-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例1合成，但是在步骤1中使用4-叔丁基-苯甲醛代替4-氯苯甲醛，为灰白色粉末。MS(ESI)：243.2[M+H]⁺。

实施例31

(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮

类似于实施例1合成，但是在步骤1中使用4-三氟甲基-苯甲醛代替4-氯苯甲醛，为浅黄色粉末。MS(ESI)：255.0[M+H]⁺。

实施例32

(3-氯-4-氟-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例1合成，但是在步骤1中使用3-氯-4-氟-苯甲醛代替4-氯苯甲醛，为白色固体。MS(ESI)：239.0，241.2[M+H]⁺。

实施例33

(3-氯-4-氟-苯基)-(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例32制备，但是所述顺序开始于1-乙基-5-碘-1H-咪唑(中间体1a)而非5-碘-1-甲基-1H-咪唑，为白色固体。MS(ESI)：253.1，255.2[M+H]⁺。

实施例34

(4-氯-3-氟-苯基)-(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例33合成，但是在步骤1中使用4-氯-3-氟-苯甲醛代替3-氯-4-氟-苯甲醛，为白色固体。MS(ESI)：253.1，255.2[M+H]⁺。

实施例35

(4-叔丁基-苯基)-(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例30合成，但是所述顺序开始于1-乙基-5-碘-1H-咪唑(中间体1a)而非5-碘-1-甲基-1H-咪唑，为无色油状物。MS(ESI)：257.2[M+H]⁺。

实施例36

(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮

类似于实施例35合成，但是在步骤1中使用4-三氟甲基-苯甲醛代替4-叔丁基-苯甲醛，为灰白色半固体。MS(ESI)：269.1[M+H]⁺。

实施例37

3-(3-仲丁基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例28合成，但是在步骤中使用3-甲酰基-苄腈代替3-氯苯甲醛，为无色油状物。MS(ESI)：254.1[M+H]⁺。

实施例38

(3-氯-4-氟-苯基)-(3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例32制备，但是所述顺序开始于5-碘-1-异丙基-1H-咪唑(中间体1b)而非5-碘-1-甲基-1H-咪唑，为无色油状物。MS(ESI)：267.0，269.1[M+H]⁺。

实施例39

(4-氯-3-氟-苯基)-(3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例38制备，但是在步骤1中使用4-氯-3-氟-苯甲醛代替3-氯-4-氟-苯甲醛，为无色油状物。MS(ESI)：267.0，269.1[M+H]⁺。

实施例40

(4-氯-3-氟-苯基)-(3-环丙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例18制备，但是在步骤1中使用4-氯-3-氟-苯甲醛代替4-甲酰基苄腈，为浅黄色油状物。MS(ESI)：265.0，266.8[M+H]⁺。

实施例41

(3-氯-4-氟-苯基)-(3-环丙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例40制备，但是在步骤1中使用3-氯-4-氟-苯甲醛代替4-氯-3-氟-苯甲醛，为浅黄色油状物。MS(ESI)：265.0，266.9[M+H]⁺。

实施例42

2-氯-4-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例1制备，但是在步骤1中使用2-氯-4-甲酰基苄腈(中间体2b)代替4-氯苯甲醛，为白色固体。MS(ESI)：246.1，248.1[M+H]⁺。

实施例43

(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(4-甲硫基-苯基)-甲酮

类似于实施例1制备，但是在步骤1中使用4-甲硫基-苯甲醛代替4-氯苯甲醛，为白色半固体。MS(ESI)：233.0[M+H]⁺。

实施例44

苯并[b]噻吩-5-基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例1制备，但是在步骤1中使用苯并[b]噻吩-5-甲醛代替4-氯苯甲醛，为白色固体。MS(ESI)：243.1[M+H]⁺。

实施例45

2-氟-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例1制备，但是在步骤1中使用2-氟-5-甲酰基-苄腈代替4-氯苯甲醛，为白色固体。MS(ESI)：230.2[M+H]⁺。

实施例46

2-氯-4-(3-乙基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例42合成，但是所述顺序开始于1-乙基-5-碘-1H-咪唑(中间体1a)而非5-碘-1-甲基-1H-咪唑，为白色固体。MS(ESI)：260.0，262.0[M+H]⁺。

实施例47

(4-甲磺酰基-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

在10 mL圆底烧瓶中，将以上制备的(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(甲硫基)苯基)甲酮(实施例43，60 mg，258 μmol，Eq：1.00)与DCM(3 ml)合并，给出无色溶液。在用冰浴冷却的同时加入mCPBA(159 mg，646 μmol，Eq：2.5)，并将反应混合物在环境温度搅拌2 h，此时TLC显示反应完成。后处理：将反应混合物用Na₂SO₃溶液10 mL猝灭并用DCM(2 x 15 mL)萃取。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将粗制物通过急骤色谱纯化(硅胶，10g，在DCM中0％至5％MeOH)，得到53 mg的标题化合物，为白色半固体。MS(ESI)：265.0[M+H]⁺。

实施例48

(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-(4-乙炔基-苯基)-甲酮

类似于实施例29合成，但是所述顺序开始于1-乙基-5-碘-1H-咪唑(中间体1a)而非5-碘-1-甲基-1H-咪唑，为浅黄色油状物。MS(ESI)：225.1[M+H]⁺。

实施例49

2-氯-4-(3-异丙基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例42合成，但是所述顺序开始于5-碘-1-异丙基-1H-咪唑(中间体1b)而非5-碘-1-甲基-1H-咪唑，为白色泡沫。MS(ESI)：274.1，276.1[M+H]⁺。

实施例50

(3-甲氧基-4-甲硫基-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例1制备，但是在步骤1中使用3-甲氧基-4-甲硫基-苯甲醛代替4-氯苯甲醛，为白色固体。MS(ESI)：263.1[M+H]⁺。

实施例51

(4-乙硫基-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例1制备，但是在步骤1中使用4-乙硫基-苯甲醛代替4-氯苯甲醛，为白色固体。MS(ESI)：247.2[M+H]⁺。

实施例52

(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例47合成，但是使用(3-甲氧基-4-甲硫基-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮(实施例50)作为原料，为白色泡沫。MS(ESI)：295.1[M+H]⁺。

实施例53

(4-乙磺酰基-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例47合成，但是使用(4-乙硫基-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮(实施例51)作为原料，为白色半固体。MS(ESI)：279.0[M+H]⁺。

实施例54

步骤1

(4-乙炔基-苯基)-(3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-甲醇

在10 mL圆底烧瓶中，将5-溴-1-异丙基-1H-咪唑(中间体1b’，146.2mg，773 μmol，Eq：1.00)与DCM(3 ml)合并，给出浅黄色溶液。加入氯化异丙基镁，氯化锂复合物(654 μl851 μmol，Eq：1.1)并允许金属化在RT进行1h。将反应混合物冷却至0℃，加入4-乙炔基苯甲醛(111 mg，851μmol，Eq：1.1)和DCM(2 ml)，并允许反应进行1h。TLC显示不存在原料。后处理：将反应混合物倾倒入10 mL饱和NaHCO₃和10 ml H₂O中并用EtOAc(2 x 25 mL)萃取。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将粗产物最终通过急骤色谱纯化(硅胶，20 g，在DCM中2％至10％MeOH)，提供124 mg的标题化合物，为浅黄色半固体。MS(ESI)：241.2[M+H]⁺。

步骤2

(4-乙炔基-苯基)-(3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

在10 mL圆底烧瓶中，将以上制备的(4-乙炔基苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇(106 mg，441 μmol，Eq：1.00)与DCM(6ml)合并，给出浅黄色溶液。加入二氧化锰(767 mg，8.82 mmol，Eq：20)并将反应混合物在RT剧烈搅拌3 h。后处理：将反应混合物通过硅藻土过滤并用DCM彻底洗涤；在真空中蒸发溶剂，接着急骤色谱(硅胶，10 g，在DCM中0％至5％MeOH)，给出102 mg的标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：239.0[M+H]⁺。

实施例55

N-甲基-N-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-苯基]-乙酰胺

类似于实施例1制备，但是在步骤1中使用N-(4-甲酰基-苯基)-N-甲基-乙酰胺代替4-氯苯甲醛，为白色固体。MS(ESI)：258.2[M+H]⁺。

实施例56

步骤1

3-[(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-羟基-甲基]-苄腈

在25 mL圆底烧瓶中，将5-溴-1-乙基-1H-咪唑(中间体1a’，170 mg，971 μmol，Eq：1.00)与DCM(4 ml)合并，给出无色溶液。将氯化异丙基镁，氯化锂复合物(822 μl，1.07mmol，Eq：1.1)加入，并将反应混合物在RT搅拌1 h。在冷却至0℃后，滴加3-甲酰基苄腈(153mg，1.17 mmol，Eq：1.2)在DCM(3 ml)中的溶液，并将混合物在RT搅拌另外3 h，此时TLC显示反应完成。后处理：将反应混合物用2ml饱和NH₄Cl猝灭并用饱和NaHCO₃/DCM萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过急骤色谱纯化(硅胶，20g，在DCM中2％至10％MeOH)，产生120 mg的标题化合物，为灰白色半固体.

步骤2

3-(3-乙基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

在25 mL圆底烧瓶中，将以上制备的3-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)(羟基)甲基)苄腈(111 mg，488 μmol，Eq：1.00)与DCM(10 ml)合并，给出无色溶液。加入二氧化锰(849 mg，9.77 mmol，Eq：20)并将反应混合物在rt剧烈搅拌3hr。后处理：将反应混合物通过硅藻土过滤，小心地用DCM洗涤并在真空中浓缩。将粗产物通过急骤色谱纯化(硅胶，10g，在DCM中0％至5％MeOH)，提供77 mg的标题化合物，为白色半固体。MS(ESI)：226.2[M+H]⁺。

实施例57

3-(3-异丙基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例54制备，但是在步骤1中使用3-甲酰基-苄腈代替4-乙炔基苯甲醛，为无色油状物。MS(ESI)：240.1[M+H]⁺。

实施例58

3-(3-环丙基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例18制备，但是在步骤1中使用3-甲酰基-苄腈代替4-甲酰基苄腈，为白色半固体。MS(ESI)：238.1[M+H]⁺。

实施例59

N-[4-(3-异丙基-3H-咪唑-4-羰基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺

类似于实施例6合成，但是在步骤1中使用N-(4-甲酰基-苯基)-N-甲基-乙酰胺代替4-甲酰基-苄腈，为浅黄色固体。MS(ESI)：286.0[M+H]⁺。

实施例60

(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-(3-甲氧基-4-甲硫基-苯基)-甲酮

类似于实施例56合成，但是在步骤1中使用3-甲氧基-4-甲硫基-苯甲醛代替3-甲酰基苄腈，为白色泡沫。MS(ESI)：277.1[M+H]⁺。

实施例61

(3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-(3-甲氧基-4-甲硫基-苯基)-甲酮

类似于实施例54合成，但是在步骤1中使用3-甲氧基-4-甲硫基-苯甲醛代替4-乙炔基苯甲醛，为无色油状物。MS(ESI)：291.1[M+H]⁺。

实施例62

(3-环丙基-3H-咪唑-4-基)-(3-甲氧基-4-甲硫基-苯基)-甲酮

类似于实施例18合成，但是在步骤1中使用3-甲氧基-4-甲硫基-苯甲醛代替4-甲酰基苄腈，为白色泡沫。MS(ESI)：289.0[M+H]⁺。

实施例63

5-(3-乙基-3H-咪唑-4-羰基)-2-氟-苄腈

类似于实施例56合成，但是在步骤1中使用2-氟-5-甲酰基-苄腈代替3-甲酰基苄腈，为白色固体。MS(ESI)：244.2[M+H]⁺。

实施例64

2-氟-5-(3-异丙基-3H-咪唑-4-羰基)-苄腈

类似于实施例54合成，但是在步骤1中使用2-氟-5-甲酰基-苄腈代替4-乙炔基苯甲醛，为无色油状物。MS(ESI)：258.1[M+H]⁺。

实施例65

5-(3-仲丁基-3H-咪唑-4-羰基)-2-氟-苄腈

类似于实施例64合成，但是所述顺序开始于5-溴-1-仲丁基-1H-咪唑(中间体1d’)而非5-溴-1-异丙基-1H-咪唑，为无色油状物。MS(ESI)：272.1[M+H]⁺。

实施例66

5-(3-环丙基-3H-咪唑-4-羰基)-2-氟-苄腈

类似于实施例64制备，但是所述顺序开始于5-溴-1-环丙基-1H-咪唑(中间体1c’)而非5-溴-1-异丙基-1H-咪唑，为灰白色固体。MS(ESI)：256.1[M+H]⁺。

实施例67

N-[4-(3-乙基-3H-咪唑-4-羰基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺

类似于实施例55合成，但是所述顺序开始于5-溴-1-乙基-1H-咪唑(中间体1a’)而非5-碘-1-甲基-1H-咪唑，为白色固体。MS(ESI)：272.3[M+H]⁺。

实施例68

(4-溴-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例1制备，但是在步骤1中使用4-溴苯甲醛代替4-氯苯甲醛，为白色固体。MS(ESI)：265.0，266.9[M+H]⁺。

实施例69

(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-(4-乙硫基-苯基)-甲酮

类似于实施例56制备，但是在步骤1中使用4-乙硫基-苯甲醛代替3-甲酰基苄腈，为白色半固体。MS(ESI)：261.2[M+H]⁺。

实施例70

(3-环丙基-3H-咪唑-4-基)-(4-乙硫基-苯基)-甲酮

类似于实施例18制备，但是在步骤1中使用4-乙硫基-苯甲醛代替4-甲酰基苄腈，为白色半固体。MS(ESI)：273.3[M+H]⁺。

实施例71

(4-乙硫基-苯基)-(3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例54制备，但是在步骤1中使用4-乙硫基-苯甲醛代替4-乙炔基苯甲醛，为白色半固体。MS(ESI)：275.1[M+H]⁺。

实施例72

(4-溴-苯基)-(3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例54制备，但是在步骤1中使用4-溴苯甲醛代替4-乙炔基苯甲醛，为无色油状物。MS(ESI)：292.9，295.0[M+H]⁺。

实施例73

(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(4-三氟甲硫基-苯基)-甲酮

类似于实施例1制备，但是在步骤1中使用4-三氟甲硫基-苯甲醛代替4-氯苯甲醛，为白色半固体。MS(ESI)：287.0[M+H]⁺。

实施例74

(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-(4-三氟甲硫基-苯基)-甲酮

类似于实施例56合成，但是在步骤1中使用4-三氟甲硫基-苯甲醛代替3-甲酰基苄腈，为无色油状物。MS(ESI)：301.1[M+H]⁺。

实施例75

(3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-(4-三氟甲硫基-苯基)-甲酮

类似于实施例54制备，但是在步骤1中使用4-三氟甲硫基-苯甲醛代替4-乙炔基苯甲醛，为无色油状物。MS(ESI)：315.0[M+H]⁺。

实施例76

[3-(1-乙基-丙基)-3H-咪唑-4-基]-(4-三氟甲硫基-苯基)-甲酮

类似于实施例75制备，但是所述顺序开始于5-溴-1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑(中间体1f’)而非5-溴-1-异丙基-1H-咪唑，为无色油状物。MS(ESI)：343.1[M+H]⁺。

实施例77

步骤1

3-(3-氯-4-氰基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

在50 mL圆底烧瓶中，将4-氨基-2-氯苄腈(1 g，6.55 mmol，Eq：1.00)与甲醇(35ml)合并，给出浅黄色溶液。加入50％在甲苯中的2-氧代乙酸乙酯(2.01 g，1.95 ml，9.83mmol，Eq：1.5)，并将反应混合物在回流下搅拌过夜。后处理：将粗制反应混合物在真空中浓缩，剩余物溶解在AcOEt中并用H₂O和盐水洗涤两次。在用Na₂SO₄干燥并蒸发全部溶剂后，获得粗产物，为浅褐色油状物，将其不经进一步纯化直接使用。在50 mL圆底烧瓶中将其溶解于乙醇(35 ml)中，给出浅褐色溶液。依次加入TOSMIC(1.54 g，7.86 mmol，Eq：1.2)和碳酸钾(2.17 g，15.7 mmol，Eq：2.4)，并将反应混合物在70℃搅拌3 h，此时TLC显示不存在原料。将反应混合物过滤，用EtOH洗涤并在真空中浓缩。将剩余物倾倒在100 mL AcOEt上，用H₂O和盐水洗涤。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。通过急骤色谱纯化(硅胶，300g，AcOEt/庚烷＝2/1)最终提供812mg的标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：276.1，278.0[M+H]⁺。

步骤2

3-(3-氯-4-氰基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺

在25 mL三颈烧瓶中，将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(159 mg，1.63 mmol，Eq：3)与DCM(10 ml)合并，给出白色悬浮液。在2-4℃在5 min内加入氯化二甲基铝(1M，在己烷中，1.63ml，1.63 mmol，Eq：3)，并将混合物搅拌1h，允许温度升至rt。然后滴加以上制备的3-(3-氯-4-氰基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(150 mg，544 μmol，Eq：1.00)在DCM(5 ml)中的溶液，并允许反应在rt进行17hr。然后在0℃将反应用饱和NaHCO₃(8ml)小心地猝灭，用硅藻土过滤并用CH₂Cl₂洗涤。将滤液用NaHCO₃和盐水洗涤并将水层用CH₂Cl₂反萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。然后将粗产物通过急骤色谱纯化(硅胶，20g，在庚烷中50％至100％EtOAc)，给出96 mf的标题化合物，为白色半固体，还有23 mg的原料。MS(ESI)：291.0，293.0[M+H]⁺。

步骤3

2-氯-4-[5-(4-氯-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-苄腈

将以上合成的1-(3-氯-4-氰基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(90mg，310 μmol，Eq：1.00)溶解于THF(4 ml)中，给出无色溶液。在冷却至0℃后，加入溴化(4-氯苯基)镁(1M，在Et₂O中，1.08 ml，1.08 mmol，Eq：3.5)并将反应混合物在0℃搅拌10 min，然后在rt搅拌1 h，此时TLC显示反应完成。将反应用饱和NH₄Cl(5 mL)猝灭，用EtOAc萃取并用NaHCO₃洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。通过急骤色谱纯化(硅胶，10g，在庚烷中30％至100％EtOAc)，在与庚烷研磨后最终提供77 mg的标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：342.0，343.9[M+H]⁺。

实施例78

2-氯-4-[5-(3，4-二氯-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-苄腈

类似于实施例77制备，但是在步骤3中使用溴化(3，4-二氯苯基)镁代替溴化(4-氯苯基)镁，为白色固体。MS(ESI)：375.9，378.1，379.9[M+H]⁺。

实施例79

(3-甲氧基-4-三氟甲硫基-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

类似于实施例73制备，但是在步骤1中使用3-甲氧基-4-三氟甲硫基-苯甲醛代替4-三氟甲硫基-苯甲醛，为无色油状物。MS(ESI)：317.1[M+H]⁺。

实施例80

(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-(3-甲氧基-4-三氟甲硫基-苯基)-甲酮

类似于实施例79制备，但是在步骤1中使用5-溴-1-乙基-1H-咪唑(中间体1a’)代替5-碘-1-甲基-1H-咪唑，为无色油状物。MS(ESI)：331.1[M+H]⁺。

实施例81

(3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-(3-甲氧基-4-三氟甲硫基-苯基)-甲酮

类似于实施例79制备，但是在步骤1中使用5-溴-1-异丙基-1H-咪唑(中间体1b’)代替5-碘-1-甲基-1H-咪唑，为无色油状物。MS(ESI)：345.1[M+H]⁺。

实施例82

4-[3-(1-乙基-丙基)-3H-咪唑-4-羰基]-苄腈

类似于实施例2制备，但是所述顺序开始于5-溴-1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑(中间体1f’)而非5-碘-1-甲基-1H-咪唑，为白色半固体。MS(ESI)：268.2[M+H]⁺。

实施例83

3-[3-(1-乙基-丙基)-3H-咪唑-4-羰基]-苄腈

类似于实施例82制备，但是在步骤1中使用3-甲酰基-苄腈代替4-甲酰基-苄腈，为无色油状物。MS(ESI)：268.2[M+H]⁺。

实施例84

[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯

类似于实施例1合成，但是在步骤1中使用(4-甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯代替4-氯苯甲醛，为黄色油状物。MS(ESI)：302.2[M+H]⁺。

实施例85

甲基-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯

类似于实施例84合成，但是在步骤1中使用(4-甲酰基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯代替(4-甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物。前者醛由后者通过用MeI在乙腈中在Cs₂CO₃存在下在环境温度烷基化制备。MS(ESI)：316.1[M+H]⁺。

实施例86

(4-甲基氨基-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮

将以上制备的甲基(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.218g，691 μmol，Eq：1.00)溶解于DCM(3 ml)中；加入在二烷中的HCl(4M，2 ml)并允许反应在RT进行另外2小时。然后将混合物倾倒入5mL饱和NaHCO₃中并用DCM(2 x 5 mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。最后将粗制物通过急骤色谱纯化(硅胶，10 g，在DCM中5％至10％MeOH)，得到131mg的标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：216.2[M+H]⁺。

实施例87

N-甲基-N-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-苯基]-甲酰胺

在10 mL梨形瓶中，将甲酸(275 mg，229 μl，5.98mmol，Eq：11)与乙酸酐(555 mg，513 μl，5.44 mmol，Eq：10)合并并将反应在55℃加热1.5小时(-＞无色溶液)。将溶解在DCM(1 ml)中的以上制备的(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(甲基氨基)苯基)甲酮(0.117 g，544 μmol，Eq：1.00)在RT加入并将反应混合物在环境温度搅拌过夜。通过倾倒到2 mL饱和NaHCO₃中将其猝灭并用DCM(2 x 5 mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。通过急骤色谱纯化(硅胶，10 g，在DCM中5％至10％MeOH)最终产生109 mg的标题产物，为白色固体。MS(ESI)：244.2[M+H]⁺。

实施例88

[4-(3-乙基-3H-咪唑-4-羰基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯

类似于实施例85合成，但是使用5-溴-1-乙基-1H-咪唑(中间体1a’)代替5-碘-1-甲基-1H-咪唑作为起始组分，为黄色油状物。MS(ESI)：330.2[M+H]⁺。

实施例89

N-[4-(3-乙基-3H-咪唑-4-羰基)-苯基]-N-甲基-甲酰胺

类似于实施例87合成，但是使用5-溴-1-乙基-1H-咪唑(中间体1a’)代替5-碘-1-甲基-1H-咪唑作为起始组分，为白色固体。MS(ESI)：258.2[M+H]⁺。

实施例90

(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮

类似于实施例77制备，但是所述反应顺序开始于4-氯-苯胺而非4-氨基-2-氯苄腈，为白色半固体。MS(ESI)：317.0，319.0[M+H]⁺。

实施例91

[3-(4-氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(3，4-二氯-苯基)-甲酮

类似于实施例90制备，但是在步骤3中使用溴化(3，4-二氯苯基)镁代替溴化(4-氯苯基)镁，为白色固体。MS(ESI)：351.0，353.1，355.0[M+H]⁺。

实施例92

(4-氯-3-氟-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮

类似于实施例90制备，但是在步骤3中使用溴化(4-氯-3-氟苯基)镁代替溴化(4-氯苯基)镁，为白色半固体。MS(ESI)：335.0，337.0[M+H]⁺。

实施例93

N-[4-(3-异丙基-3H-咪唑-4-羰基)-苯基]-N-甲基-甲酰胺

类似于实施例87合成，但是使用5-溴-1-异丙基-1H-咪唑(中间体1b’)代替5-碘-1-甲基-1H-咪唑作为起始组分，为黄色油状物。MS(ESI)：272.3[M+H]⁺。

实施例94

4-[5-(4-氯-3-氟-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-苄腈

类似于实施例92制备，但是所述反应顺序开始于4-氨基-苄腈而非4-氯-苯基胺，为白色固体。MS(ESI)：326.2，328.0[M+H]⁺。

实施例95

4-[5-(4-氯-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-苄腈

类似于实施例94制备，但是在步骤3中使用溴化(4-氯苯基)镁代替溴化(4-氯-3-氟苯基)镁，为白色固体。MS(ESI)：308.1，310.2[M+H]⁺。

实施例96

4-[5-(3，4-二氯-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-苄腈

类似于实施例94制备，但是在步骤3中使用溴化(3，4-二氯苯基)-镁代替溴化(4-氯-3-氟苯基)镁，为白色固体。MS(ESI)：342.0，344.0[M+H]⁺。

实施例97

[3-(4-氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(3，4-二氟-苯基)-甲酮

类似于实施例92制备，但是在步骤3中使用溴化(3，4-二氟苯基)镁代替溴化(4-氯-3-氟苯基)镁，为白色半固体。MS(ESI)：319.0，321.1[M+H]⁺。

实施例A

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的片剂中的活性成分：

实施例B

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的胶囊中的活性成分：

Claims

1.式(I)化合物

其中

R¹是甲基，乙基，异丙基，戊-3-基或氰基苯基；

R²是H，卤素，氰基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，或卤代烷氧基烷基；

R³是H，氯或甲氧基；

R⁴是卤素，氰基，烷硫基或取代的氨基，其中取代的氨基被R⁸和R⁹取代；

或R³和R⁴一起形成-CH₂-CH₂-C(O)-N(CH₃)-或-CH＝CH-S-；

R⁸是烷基，甲酰基，烷基羰基或烷氧基羰基；

R⁹是H或烷基；

或药用盐；

其中，

烷氧基表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基；

烷硫基表示式-S-R’的基团，其中R’是烷基；并且

烷基表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基；

条件是排除(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮；2-氟-4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]-甲酮；4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]-苄腈；2-溴-4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]-苄腈；(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮；(1-正丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮；[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮；(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮；(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮；(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮；(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮；(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮和(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮。

2.根据权利要求1的化合物，其中R²是H或卤素。

3.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R²是H，氯或氟。

4.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R²是H。

5.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R⁴是卤素，氰基，烷硫基或取代的氨基，其中取代的氨基被甲酰基和烷基取代。

6.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R³和R⁴一起形成-CH₂-CH₂-C(O)-N(CH₃)-或-CH＝CH-S-。

7.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R³和R⁴一起形成-CH₂-CH₂-C(O)-N(CH₃)-。

8.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R⁸是甲酰基。

9.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R⁹是烷基。

10.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R⁹是甲基。

11.化合物，所述化合物选自：

(3,4-二氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

3-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

3-氟-4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(2,4-二氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3-氯苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3,4-二氯苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3,4-二氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

4-(1-仲丁基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(1-仲丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)甲酮；

4-(1-环丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(4-氯苯基)(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

3-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(3-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；

6-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；

6-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；

(1-仲丁基-1H-咪唑-5-基)(3-氯苯基)甲酮；

(4-乙炔基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-叔丁基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3-氯-4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3-氯-4-氟苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-氯-3-氟苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-叔丁基苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮；

3-(1-仲丁基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(3-氯-4-氟苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-氯-3-氟苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-氯-3-氟苯基)(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3-氯-4-氟苯基)(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(甲硫基)苯基)甲酮；

苯并[b]噻吩-5-基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

2-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

2-氯-4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲酮；

(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(4-乙炔基苯基)甲酮；

2-氯-4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-(乙硫基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-(乙基磺酰基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(4-乙炔基苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

N-甲基-N-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)乙酰胺；

3-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

N-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)-N-甲基乙酰胺；

(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)甲酮；

(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)(3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)甲酮；

(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)(3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)甲酮；

5-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)-2-氟苄腈；

2-氟-5-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

5-(1-仲丁基-1H-咪唑-5-羰基)-2-氟苄腈；

5-(1-环丙基-1H-咪唑-5-羰基)-2-氟苄腈；

N-(4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)-N-甲基乙酰胺；

(4-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(4-(乙硫基)苯基)甲酮；

(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)(4-(乙硫基)苯基)甲酮；

(4-乙硫基-苯基)-(3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；

(4-溴苯基)(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(三氟甲硫基)苯基)甲酮；

(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(4-(三氟甲硫基)苯基)甲酮；

(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)(4-(三氟甲硫基)苯基)甲酮；

(1-(戊-3-基)-1H-咪唑-5-基)(4-(三氟甲硫基)苯基)甲酮；

2-氯-4-(5-(4-氯苯甲酰基)-1H-咪唑-1-基)苄腈；

2-氯-4-(5-(3,4-二氯苯甲酰基)-1H-咪唑-1-基)苄腈；

(3-甲氧基-4-(三氟甲硫基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(3-甲氧基-4-(三氟甲硫基)苯基)甲酮；

4-(1-(戊-3-基)-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

3-(1-(戊-3-基)-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苯基氨基甲酸叔丁酯；

甲基(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(甲基氨基)苯基)甲酮；

N-甲基-N-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)甲酰胺；

4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

N-(4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)-N-甲基甲酰胺；

(4-氯苯基)(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)(3,4-二氯苯基)甲酮；

(4-氯-3-氟苯基)(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)甲酮；

N-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)-N-甲基甲酰胺；

4-(5-(4-氯-3-氟苯甲酰基)-1H-咪唑-1-基)苄腈；

4-(5-(4-氯苯甲酰基)-1H-咪唑-1-基)苄腈；

4-(5-(3,4-二氯苯甲酰基)-1H-咪唑-1-基)苄腈；

[3-(4-氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(3,4-二氟-苯基)-甲酮；

及其药用盐。

12.化合物，所述化合物选自：

(3,4-二氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；

6-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；

(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(甲硫基)苯基)甲酮；

2-氯-4-(1-异丙基-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

(3-甲氧基-4-(三氟甲硫基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；

4-(1-(戊-3-基)-1H-咪唑-5-羰基)苄腈；

N-(4-(1-乙基-1H-咪唑-5-羰基)苯基)-N-甲基甲酰胺；

4-(5-(4-氯苯甲酰基)-1H-咪唑-1-基)苄腈；

及其药用盐。

13.一种制备根据权利要求1至12中任一项的化合物的方法，所述方法包括式(II)化合物在式(III)化合物存在下的反应；

其中R¹，R²，R³和R⁴如权利要求1中定义并且其中Met是MgX或Li并且X是卤素。

14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至12中任一项或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-正丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物，和治疗惰性载体。

15.根据权利要求14的药物组合物，其中所述化合物是根据权利要求1至12中任一项的化合物。

16.根据权利要求1至12中任一项或选自(4-氯苯基)[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-甲酮，(1-正丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)-甲酮，[4-(1-甲基乙基)苯基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-甲基苯基)-甲酮，(4-氯苯基)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(4-氯-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[3-(三氟甲基)苯基]-甲酮，(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，(3-溴苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。

17.根据权利要求16的用途，其中所述化合物是根据权利要求1至12中任一项的化合物。