CN105237513B - 一种三氮唑醇芳杂环醚类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种三氮唑醇芳杂环醚类衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105237513B CN105237513B CN201510843575.4A CN201510843575A CN105237513B CN 105237513 B CN105237513 B CN 105237513B CN 201510843575 A CN201510843575 A CN 201510843575A CN 105237513 B CN105237513 B CN 105237513B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alcohol
- bases
- epoxides
- triazole
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种三氮唑醇芳杂环醚类衍生物及其制备方法和应用，具体提供了所述的三氮唑醇芳杂环醚类衍生物的结构通式，制备方法，其晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药，以及用途。通过体外和体内抑菌实验证实本发明合成的化合物对人体致病真菌白色念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、光滑假丝酵母菌、烟曲霉菌、石膏状小孢子菌、红色毛癣菌具有显著的抑制活性，优于氟康唑，而且该化合物还具有毒性低、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药化合物技术领域，具体地说，涉及一种三氮唑醇芳杂环醚类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
随着肿瘤发病率的持续增加、骨髓和器官移植手术的广泛开展以及免疫抑制剂和广谱抗生素使用的大幅增加，使得深部真菌感染在临床上成为越来越普遍的问题。系统性深部真菌感染严重危及患者生命，死亡率高达50％以上，但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。现有的抗真菌药物主要有多烯类、氮唑类、烯丙胺类和新近发展起来的棘白菌素类。考虑到现有的抗真菌药物存在抗菌谱窄、毒性较大、耐药性问题等，所以临床上急需要新的、更理想的抗真菌药物。
中国专利文献CN201510106679.7，公开了一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用，中国专利文献CN201310034677.2，公开了新型三氮唑抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和用途，中国专利文献200410016186.6，公开了一种3-取代哌嗪三氮唑醇类抗真菌化合物及其盐类，但至今还未见有关三氮唑醇芳杂环醚类化合物及其抗真菌活性的报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种抗真菌效果显著的三氮唑醇芳杂环醚类化合物及其制备方法和应用。
在本发明的第一方面，提供了一种抗真菌的三氮唑醇芳杂环醚类化合物，其化学结构通式如式(I)所示：
其中：
A代表N或CH，
B代表
R1和R2代表H或卤素原子，
R3代表H或CH3，
R6代表H、—P(O)(OH)2及其形成的无机盐或氨基酸盐、—CH2-O-P(O)(OH)2及其形成的无机盐或氨基酸盐，
X代表O或S，
R4代表噻唑环、六元含氮杂环或含氟取代的六元含氮杂环，所述的六元含氮杂环可以含一个或两个氮原子，
R5基团代表卤素、氰基、杂环或取代杂环、苯环或取代苯环，所述的杂环选自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、噻唑、噻吩、呋喃、吡唑、吡咯、咪唑、三氮唑和噁唑，所述的取代杂环或取代苯环的取代基可位于环的各个位置，可以是单取代或多取代，所述的取代基选自a)、b)、c)、d)和e)：
a)卤素，所述的卤素为F、Cl、Br或I，
b)吸电子基团，所述的吸电子基团为氰基、硝基、三氟甲基、乙酰基或甲磺酰基，
c)1-6个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基，
d)1-6个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基，
e)氨基、1-6个碳原子的烷酰氨基或卤素取代的烷酰氨基。
作为本发明的一个优选例，所述的1-6个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基选自甲基和三氟甲基；
作为本发明的一个优选例，所述的1-6个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基选自甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟乙氧基；
作为本发明的一个优选例，所述的1-6个碳原子的烷酰氨基或卤素取代的烷酰氨基选自乙酰氨基和三氟乙酰氨基，所述的1-6个碳原子的烷磺酰氨基或卤素取代的烷磺酰氨基选自甲烷磺酰氨基和三氟甲烷磺酰氨基。
作为本发明的一个优选例，所述的A代表N，B代表X代表O，进一步优选地，R6代表H。
作为本发明的一个优选例，所述的A代表CH，B代表X代表O，进一步优选地，R6代表H。
作为本发明的一个优选例，所述的A代表N，B代表X代表O。
作为本发明的一个优选例，所述的A代表N，B代表X代表O。
作为本发明的一个优选例，所述的A代表N，R4代表噻唑环，X代表O。
作为本发明的一种具体实施方式，所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。
作为本发明的一个优选例，所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物选自：
1-(5-(4-氰基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(5-(4-氰基苯基)-3-氟吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(5-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(5-(3-氟-4-三氟甲基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(5-(4-三氟甲氧基苯基)嘧啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(2-(4-氰基苯基)吡啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(2-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(2-(4-氯苯基)吡啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(5-(4-三氟甲氧基苯基)吡嗪基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(6-(4-氟苯基)哒嗪基-3-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-氯吡啶-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-氰基吡啶-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-三氟乙氧基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-氰基苯基)-3-氟吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-乙酰基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-甲基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(吡啶-3-基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(2-氰基噻吩-4-基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-氰基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-氯苯基)嘧啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-三氟甲基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(2-氰基吡啶基-5-基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(嘧啶-5-基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(噻唑-2-基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-氟苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-甲磺酰基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-硝基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-甲氧基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-氨基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-乙酰氨基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-三氟乙酰氨基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-氰基吡啶基-2-硫代)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
4-(6-(((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲腈、
4-(6-(1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)苯甲腈、
2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-咪唑-1-基)-3-(5-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-氧基)丙烷-2-醇、
2-(((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)-4-(2,4-二氟苯基)噻唑，和
(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇。
以上优选的三氮唑醇芳杂环醚类化合物的化学结构和核磁数据见表1。
表1部分优选化合物的化学结构和核磁数据
在本发明的第二方面，提供了式(I)所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
所述的无机酸可以是盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述的有机酸可以是乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，它含有式(I)所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物，或其晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药，并含有常规药用载体。
所述药物组合物可以是片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂等。
在本发明的第四方面，提供了所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(一)当所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物结构式具体如化合物5所示时：
a)制备化合物3
将化合物1和化合物2溶于乙腈中，加入碱，25-100℃反应3-24小时，生成化合物3，
b)制备化合物5
将化合物3和化合物4溶于适当的溶剂中，加入碱、钯催化剂，25-110℃下反应3-16小时，生成目标化合物5；或将化合物1和化合物6溶于适当的溶剂中，加入碱，25-100℃反应3-24小时，生成目标化合物5，
c)制备化合物6
将化合物2和化合物4溶于适当的溶剂中，加入碱、钯催化剂，25-110℃下反应3-24小时，生成化合物6；
(二)当所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物结构式具体如化合物10所示时：
a)制备化合物9
将化合物7和化合物8溶于适当的溶剂中，加入碱，25-100℃反应3-24小时，生成化合物9，
b)制备化合物10
将化合物9和化合物4溶于适当的溶剂中，加入碱、钯催化剂，25-110℃下反应3-24小时，生成目标化合物10；或将化合物7和化合物11溶于适当的溶剂中，加入碱，25-100℃反应3-24小时，生成目标化合物10，
c)制备化合物11
将化合物8和化合物4溶于适当的溶剂中，加入碱、钯催化剂，25-110℃下反应3-24小时，生成化合物11；
(三)当所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物结构式具体如化合物14所示时：
a)制备化合物13
将化合物12和化合物2溶于适当的溶剂中，加入碱，25-100℃反应3-24小时，生成化合物13，
b)制备化合物14
将化合物13和化合物4溶于适当的溶剂中，加入碱、钯催化剂，25-110℃下反应3-24小时，生成目标化合物14；或将化合物12和化合物6溶于适当的溶剂中，加入碱，25-100℃反应3-24小时，生成目标化合物14；
(四)当所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物结构式具体如化合物18所示时：
a)制备化合物16
将化合物15溶于甲醇中，加入NaBH4，室温下反应至完全，生成化合物16，
b)制备化合物17
将化合物16和化合物2溶于适当的溶剂中，加入碱，25-100℃反应3-24小时，生成化合物17，
c)制备化合物18
将化合物17和化合物4溶于适当的溶剂中，加入碱、钯催化剂，70-110℃下反应3-24小时，生成目标化合物18；或将化合物16和化合物6溶于适当的溶剂中，加入碱，25-100℃反应3-24小时，生成目标化合物18；
(五)当所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物结构式具体如化合物20所示时：
将化合物1或12或16溶于适当的溶剂中，加入化合物19，加入碱，25-80℃下反应3-24小时，生成目标化合物20。
其中，以上制备方法中，所述的碱可选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾等碱，所述的钯催化剂可选自Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2和Pd(PPh3)2Cl2等，所述的适当的溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、甲苯和二甲亚砜等。
所述的化合物1的化学结构式为：
所述的化合物2的化学结构式为：
所述的化合物3的化学结构式为：
所述的化合物4的化学结构式为：
所述的化合物5的化学结构式为：
所述的化合物6的化学结构式为：
所述的化合物7的化学结构式为：
所述的化合物8的化学结构式为：
所述的化合物9的化学结构式为：
所述的化合物10的化学结构式为：
所述的化合物11的化学结构式为：
所述的化合物12的化学结构式为：
所述的化合物13的化学结构式为：
所述的化合物14的化学结构式为：
所述的化合物15的化学结构式为：
所述的化合物16的化学结构式为：
所述的化合物17的化学结构式为：
所述的化合物18的化学结构式为：
所述的化合物19的化学结构式为：
所述的化合物20的化学结构式为：
其中L1和L2代表为Cl、Br或F，Y、W、X和Z均代表CH、CF或N，L代表Cl或Br。
以上所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物的合成反应流程如图1所示。
本发明同时还提供了式(I)所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐的制备方法，其包括以下步骤：将所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物溶于有机溶剂中，加入无机酸或有机酸，搅拌析出固体，过滤得到式(I)所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐，反应式如图2所示。其中，HX代表无机酸或有机酸，优选为草酸、硝酸、硫酸、盐酸、氢溴酸或甲基磺酸等。
本发明同时还提供了所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物的前药的制备方法，其包括以下步骤：在所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物上引入—P(O)(OH)2及其形成的无机盐或氨基酸盐、—CH2-O-P(O)(OH)2及其形成的无机盐或氨基酸盐，反应式如图3所示。其中，M代表锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子等药理学上允许的金属离子，或者为氨基酸、有机胺等，R7和R8代表甲基、乙基或苄基等。
在本发明的第五方面，提供了式(I)所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物及其晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药在制备抗真菌药物中的应用。
作为本发明的一种具体实施方式，所述的真菌为白色念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、光滑假丝酵母菌、烟曲霉菌、石膏状小孢子菌或红色毛癣菌，但不仅限于此。
本发明优点在于：
1、本发明合成了一种新型的三氮唑醇芳杂环醚类化合物，该类化合物对人体致病真菌白色念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、光滑假丝酵母菌、烟曲霉菌、石膏状小孢子菌或红色毛癣菌具有显著的抑制活性，优于氟康唑，而且该化合物还具有毒性低、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物。
2、本发明的三氮唑醇芳杂环醚类化合物的合成方法步骤简单，得率高。
附图说明
附图1是本发明三氮唑醇芳杂环醚类化合物的合成反应流程图。
附图2是本发明三氮唑醇芳杂环醚类化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐的合成反应流程图。
附图3是本发明三氮唑醇芳杂环醚类化合物的前药的合成反应流程图。
附图4是本发明部分化合物的体内抑菌实验结果。纵坐标代表存活只数，横坐标代表存活天数。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
(一)本发明优选化合物的合成
实施例1：1-(5-(4-氰基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：将4-氰基苯硼酸(5mmol)、2-氟-5-溴吡啶(5mmol)、碳酸钾(10mmol)和四三苯基膦钯(5mol％)溶于甲苯(20mL)中，加入水(2mL)，100℃条件下反应5小时，反应完全后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥后旋干柱层析得4-(6-氟吡啶-3-基)苯甲腈(820mg)。
步骤二：将1-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑甲烷磺盐(50mmol)溶于水中，加入浓硫酸(10mL)，室温下反应2小时，碳酸氢钠中和后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥后旋干，残留物用乙酸乙酯和石油醚重结晶得2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(6.5g)。
步骤三：将4-(6-氟吡啶-3-基)苯甲腈(1mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(1mmol)溶于二甲亚砜中，加入碳酸铯(2mmol)，50℃条件下反应8小时，反应完全后，滤除固体，滤液旋干后柱层析制备得到1-(5-(4-氰基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇(140mg)。
实施例2：1-(5-(4-氰基苯基)-3-氟吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将4-(5,6-二氟吡啶-3-基)苯甲腈(1mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(1mmol)溶于二甲亚砜中，加入碳酸铯(2mmol)，50℃条件下反应16小时，反应完全后，滤除固体，滤液旋干后柱层析制备得到目标产物(110mg)。
实施例3：1-(5-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将2-氟-5-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶(1mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(1mmol)溶于二甲亚砜中，加入碳酸铯(2mmol)，50℃条件下反应16小时，反应完全后，滤除固体，滤液旋干后柱层析制备得到目标产物(100mg)。
实施例4：1-(5-(3-氟-4-三氟甲基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将2-氟-5-(3-氟-4-三氟甲基苯基)吡啶(1mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(1mmol)溶于二甲亚砜中，加入碳酸铯(2mmol)，50℃条件下反应16小时，反应完全后，滤除固体，滤液旋干后柱层析制备得到目标产物(135mg)。
实施例5：1-(5-(4-三氟甲氧基苯基)嘧啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：将2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(5mmol)和2-氯-5-溴嘧啶(5mmol)溶于二甲亚砜中，加入碳酸铯(2mmol)，50℃条件下反应16小时，反应完全后，滤除固体，滤液旋干后柱层析制备得到1-(5-(4-溴嘧啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇(600mg)。
步骤二：将三氟甲氧基苯硼酸(1mmol)、1-(5-(4-溴嘧啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇(1mmol)、碳酸钾(2mmol)和四三苯基膦钯(5mol％)溶于甲苯(10mL)中，加入水(1mL)，100℃条件下反应5小时，反应完全后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥后旋干柱层析得目标产物(110mg)。
实施例6：1-(2-(4-氰基苯基)吡啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：将1-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑甲烷磺盐(10mmol)和2-氯-5-羟基吡啶(10mmol)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(30mmol)，50℃条件下反应5小时，反应完全后，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥后旋干柱层析得1-(2-氯吡啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇(1.8g)。
步骤二：将1-(2-氯吡啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇(1mmol)、4-氰基苯硼酸(1mmol)、碳酸钾(2mmol)和四三苯基膦钯(5mol％)溶于甲苯(10mL)中，加入水(1mL)，100℃条件下反应5小时，反应完全后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥后旋干柱层析得目标产物(50mg)。
实施例7：1-(2-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将1-(2-氯吡啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇(1mmol)、三氟甲基苯硼酸(1mmol)、碳酸钾(2mmol)和四三苯基膦钯(5mol％)溶于甲苯(10mL)中，加入水(1mL)，100℃条件下反应5小时，反应完全后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥后旋干柱层析得目标产物(100mg)。
实施例8：1-(2-(4-氯苯基)吡啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
将1-(2-氯吡啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇(1mmol)、4-三氟甲氧基苯硼酸(1mmol)、碳酸钾(2mmol)和四三苯基膦钯(5mol％)溶于甲苯(10mL)中，加入水(1mL)，100℃条件下反应5小时，反应完全后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥后旋干柱层析得目标产物(80mg)。
实施例9：1-(2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：将1-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑甲烷磺盐(10mmol)和2-氯-5-羟基嘧啶(10mmol)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(30mmol)，50℃条件下反应5小时，反应完全后，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥后旋干柱层析得1-(2-氯嘧啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇(1.4g)。
步骤二：将1-(2-氯嘧啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇(1mmol)、4-三氟甲基苯硼酸(1mmol)、碳酸钾(2mmol)和四三苯基膦钯(5mol％)溶于甲苯(10mL)中，加入水(1mL)，100℃条件下反应5小时，反应完全后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥后旋干柱层析得目标产物(120mg)。
实施例10：1-(5-(4-三氟甲氧基苯基)吡嗪基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：将3,5-二氯吡嗪(10mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(10mmol)溶于二甲亚砜中，加入碳酸铯(20mmol)，50℃条件下反应5小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到1-(5-氯吡嗪基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇(1.3g)。
步骤二：将1-(5-氯吡嗪基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇(1mmol)、4-三氟甲氧基苯硼酸(1mmol)、碳酸钾(2mmol)和四三苯基膦钯(5mol％)溶于甲苯(10mL)中，加入水(1mL)，100℃条件下反应5小时，反应完全后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥后旋干柱层析得目标产物(80mg)。
实施例11：1-(6-(4-氟苯基)哒嗪基-3-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇的合成
步骤一：将2,6-二氯哒嗪(10mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(10mmol)溶于二甲亚砜中，加入碳酸铯(20mmol)，50℃条件下反应5小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到1-(6-氯哒嗪基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇(1.2g)。
步骤二：将1-(6-氯哒嗪基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇(1mmol)、4-氟苯硼酸(1mmol)、碳酸钾(2mmol)和四三苯基膦钯(5mol％)溶于甲苯(10mL)中，加入水(1mL)，100℃条件下反应5小时，反应完全后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥后旋干柱层析得目标产物(100mg)。
实施例12：(2R,3R)-3-(5-氯吡啶-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-氯吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(160mg)。
实施例13：(2R,3R)-3-(5-氰基吡啶-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-氰基吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(150mg)。
实施例14：(2R,3R)-3-(5-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(170mg)。
实施例15：(2R,3R)-3-(5-(4-三氟乙氧基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-(4-三氟乙氧基苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(150mg)。
实施例16：(2R,3R)-3-(5-(4-氰基苯基)-3-氟吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2,3-二氟-5-(4-氰基苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(180mg)。
实施例17：(2R,3R)-3-(5-(4-乙酰基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-(4-乙酰基苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(170mg)。
实施例18：(2R,3R)-3-(5-(苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-苯基吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(210mg)。
实施例19：(2R,3R)-3-(5-(4-甲基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-(4-甲基苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(200mg)。
实施例20：(2R,3R)-3-(5-(吡啶-3-基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-(吡啶-3-基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(190mg)。
实施例21：(2R,3R)-3-(5-(2-氰基噻吩-4-基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇
将(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-(2-氰基噻吩-4-基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(150mg)。
实施例22：(2R,3R)-3-(5-(4-氰基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-(4-氰基苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(200mg)。
实施例23：(2R,3R)-3-(5-(4-氯苯基)嘧啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氯-5-(4-氯苯基)嘧啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(160mg)。
实施例24：(2R,3R)-3-(5-(4-三氟甲基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
步骤一：将(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-溴吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到(2R,3R)-3-(5-溴吡啶-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇。
步骤二：将(2R,3R)-3-(5-溴吡啶-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇(1mmol)、4-三氟甲基苯硼酸(1mmol)、碳酸钾(2mmol)和四三苯基膦钯(5mol％)溶于甲苯(10mL)中，加入水(1mL)，100℃条件下反应5小时，反应完全后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗三次，无水硫酸钠干燥后旋干柱层析得目标产物(100mg)。
实施例25：(2R,3R)-3-(5-(2-氰基吡啶基-5-基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-(2-氰基苯吡啶基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(190mg)。
实施例26：(2R,3R)-3-(5-(嘧啶-5-基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、5-(6-氟吡啶-3-基)嘧啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(150mg)。
实施例27：(2R,3R)-3-(5-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(180mg)。
实施例28：(2R,3R)-3-(5-(噻唑-2-基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-(噻唑-2-基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(160mg)。
实施例29：(2R,3R)-3-(5-(4-氟苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-(4-氟苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(140mg)。
实施例30：(2R,3R)-3-(5-(4-甲磺酰基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-(4-甲磺酰基苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(150mg)。
实施例31：(2R,3R)-3-(5-(4-硝基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-(4-硝基基苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(170mg)。
实施例32：(2R,3R)-3-(5-(4-甲氧基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氟-5-(4-甲氧基苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(160mg)。
实施例33：(2R,3R)-3-(5-(4-氨基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-3-(5-(4-硝基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇(1mmol)溶于甲醇中，加入钯碳(10％)，氢气加压室温条件下反应5小时，反应完全后，旋干后柱层析制备得到目标产物(350mg)。
实施例34：(2R,3R)-3-(5-(4-乙酰氨基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-3-(5-(4-氨基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇(1mmol)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入乙酸酐(1.1mmol)，室温条件下反应5小时，反应完全后，旋干后柱层析制备得到目标产物(290mg)。
实施例35：(2R,3R)-3-(5-(4-三氟乙酰氨基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
将(2R,3R)-3-(5-(4-氨基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇(1mmol)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入三氟乙酸酐(1.1mmol)，室温条件下反应5小时，反应完全后，旋干后柱层析制备得到目标产物(300mg)。
实施例36：(2R,3R)-3-(5-氰基吡啶基-2-硫代)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇的合成
步骤一：将1-(((2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑(0.4g)和硫氢化钠(1.2g)溶于甲醇中，回流反应5小时，倒入水中，二氯甲烷萃取，旋干后柱层析得(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇(100mg)。
步骤二：将(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇(1mmol)、2-氟-5-(4-氰基苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(40mg)。
实施例37：4-(6-(((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲腈的合成
将((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲醇(1mmol)、2-氟-5-(4-氰基苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(100mg)。
实施例38：4-(6-(1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)苯甲腈的合成
步骤一：将1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮(5mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入硼氢化钠(5mmol)，室温下反应2小时，反应完全后倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，旋干后得粗品1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙醇直接用于下一步(800mg)。
步骤二：将1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙醇(1mmol)、2-氟-5-(4-氰基苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(150mg)。
实施例39：2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-咪唑-1-基)-3-(5-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-氧基)丙烷-2-醇的合成
将1-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙醇(1mmol)、2-氟-5-(4-三氟甲基苯基)吡啶和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(200mg)。
实施例40：2-(((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)-4-(2,4-二氟苯基)噻唑
将((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲醇(1mmol)、2-氯-4-(2,4-二氟苯基)噻唑和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(100mg)。
实施例41：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇
将(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇(1mmol)、2-氯-4-(2,4-二氟苯基)噻唑和碳酸铯溶于二甲亚砜中，50℃条件下反应8小时，反应完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后柱层析制备得到目标产物(30mg)。
(二)本发明优选化合物成盐
实施例42：(2R,3R)-3-(5-(4-三氟乙氧基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇盐酸盐的制备
取化合物(2R,3R)-3-(5-(4-三氟乙氧基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇(1mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入浓盐酸(1mmol)，室温下搅拌3小时，析出沉淀，得到(2R,3R)-3-(5-(4-三氟乙氧基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇盐酸盐，产率50.3％。
(三)本发明优选化合物前药的合成
实施例43：化合物23-11的合成
步骤一：将表1中化合物5-11(10mmol)溶于无水四氢呋喃中，冰溶条件下，加入氢化钠，反应10分钟，再加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(20mmol)，50℃反应16小时，完全后，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，粗品直接用于下一步。
步骤二：将步骤一所得化合物溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三氟乙酸，反应完全后旋干后，通过C18柱进行反相制备(乙腈:水)得产品2.1g。
实施例44：化合物24-11的合成
将化合物23-11(1mmol)溶于去离子水中，加入等当量的碳酸钠，水相直接用通过C18柱进行反相制备(乙腈:水)得产品350mg。
实施例45：化合物25-17的合成
将表1中化合物5-17(10mmol)溶于无水四氢呋喃中，再加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(20mmol)，80℃反应16小时，完全后，有机相旋干，粗品直接通过C18柱进行反相制备(乙腈:水)得产品4.2g。
实施例46：化合物27-2的合成
步骤一：将表1中化合物5-2(5mmol)溶于无水四氢呋喃中，冰溶条件下，加入氢化钠，反应10分钟，再加入O,O-二苄基磷酰氯(10mmol)，50℃反应16小时，完全后，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，粗品直接用于下一步。
步骤二：将步骤一所得化合物溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三甲基氯硅烷，反应完全后旋干后，通过C18柱进行反相制备(乙腈:水)得产品1.2g。
实施例47：化合物28-2的合成
将表1中化合物27-2(1mmol)溶于去离子水中，加入等当量的碳酸钠，水相直接用通过C18柱进行反相制备(乙腈:水)得产品250mg。
实施例48：化合物24-11的赖氨酸二盐的合成
将化合物24-11(5mmol)溶于甲醇中，加入L-赖氨酸(11mmol)，60℃下反应4.5小时，旋干溶液，加入乙醇，65℃下反应至固体析出，抽滤得产物。
实施例49：化合物24-11的叔丁胺二盐的合成
将化合物24-11(5mmol)溶于乙酸乙酯中，加入叔丁胺(11mmol)，40℃下反应1小时至固体析出，抽滤得产物。
实施例50：化合物27-2的赖氨酸二盐的合成
将化合物27-2(5mmol)溶于甲醇中，加入L-赖氨酸(11mmol)，60℃下反应4.5小时，旋干溶液，加入乙醇，65℃下反应至固体析出，抽滤得产物。
实施例51：化合物27-2的叔丁胺二盐的合成
将化合物27-2(5mmol)溶于乙酸乙酯中，加入叔丁胺(11mmol)，40℃下反应1小时至固体析出，抽滤得产物。
(四)本发明化合物的用途
实施例52：部分化合物的体外抑菌实验
1.实验菌株
本实验选用了以下7种常见人体致病标准真菌菌株作为筛选对象：
白色念珠菌(Candida albicans，ATCC50028)，
近平滑念珠菌(Candida parapsilosis，CAPA1)，
新生隐球菌(Cryptococcus neoformans，32609)，
光滑假丝酵母菌(Candida glabrata，CAGL2)，
烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus，ASFU7)，
石膏状小孢子菌(Microsporum gypseum，Cmccfmza)，
红色毛癣菌(Trichophyton rubrum，Cmccftla)。
2.实验方法
本实验采用美国临床实验室标准化协会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute,CLSI)CLSI-M27A3和M38A2文件所推荐的微量液基稀释法(BrothMicrodilution)检测本发明部分化合物对7株常见致病真菌的最低抑菌浓度(minimalinhibitory concentration)。药物对照选用氟康唑。
3.实验结果
体外抑菌实验结果见表2。表2中列出的化合物对于部分或所有的7株常见致病真菌均具有极显著的抑制作用，效果远远优于阳性对照药物氟康唑。本发明的其他化合物对于部分或所有的7株常见致病真菌也表现出同样的抑制作用，在此未示出。此外，本发明的化合物还具有毒性低、抗真菌谱广的优点。
表2部分化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC80，μg/mL)
实施例53：部分化合物的体内抑菌实验
1.实验方法
1.1制备致病菌悬液
实验用致病菌(白色念珠菌，Candida albicans，ATCC50028)用改良SDA平面培养基转种活化后，用沙保罗培养基(SDB)扩增并调节菌液至致死浓度(1*1010CFU/mL)，感染豚鼠致死，解剖后分离出恢复毒力和活力的菌株。分离出的菌株在SDB培养基中，37℃，250r/min振荡培养18小时，用无菌生理盐水稀释至1*108CFU/mL备用。
1.2建立免疫抑制豚鼠模型
在白色念珠菌感染前的第四天，给每只豚鼠腹腔注射环膦酰胺(300mg/kg)一次，同时给每只豚鼠皮下注射醋酸曲安奈德(20mg/kg)2次/d，连续4天，诱导免疫抑制。停药后12小时，从豚鼠后肢小隐静脉抽血，白细胞计数<1000/mm3，认为免疫抑制诱导成功。
1.3建立深部白色念珠菌感染豚鼠模型
将新鲜配制的浓度为1*108CFU/mL的致病菌悬液0.5mL经后肢小隐静脉注入豚鼠体内，感染动物。
60只实验动物随机分6组，在感染1小时后，分别口服给予待测化合物(表中化合物5-11，5-12，5-1和20-2)以及氟康唑进行治疗，剂量均为0.5mg/Kg，剩余一组作为安慰剂对照组。
2.实验结果
实验结果如图4所示。体内试验结果显示，本发明合成的化合物5-11，5-12，5-1和20-2能显著提高豚鼠的存活数，具有很好的体内抗白色念珠菌感染活性，其治疗效果优于氟康唑，本发明其他化合物体内抗真菌效果也表现出同样的趋势。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种抗真菌的三氮唑醇芳杂环醚类化合物，其特征在于，所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物选自：
1-(5-(4-氰基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(5-(4-三氟甲氧基苯基)嘧啶基-2-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(2-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(2-(4-氯苯基)吡啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶基-5-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
1-(6-(4-氟苯基)哒嗪基-3-氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-三氟乙氧基苯基)吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-(4-氰基苯基)-3-氟吡啶基-2-氧基)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
(2R,3R)-3-(5-氰基吡啶基-2-硫代)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇、
2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-咪唑-1-基)-3-(5-(4-三氟甲基苯基)吡啶-2-氧基)丙烷-2-醇、
(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2-醇。
2.权利要求1所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐。
3.根据权利要求2所述的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐，其特征在于，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
4.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物，或权利要求2或3所述药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐，并含有常规药用载体。
5.权利要求1所述的三氮唑醇芳杂环醚类化合物，以及权利要求2或3所述的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐在制备抗真菌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的真菌为白色念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、光滑假丝酵母菌、烟曲霉菌、石膏状小孢子菌或红色毛癣菌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510843575.4A CN105237513B (zh) | 2015-11-26 | 2015-11-26 | 一种三氮唑醇芳杂环醚类衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510843575.4A CN105237513B (zh) | 2015-11-26 | 2015-11-26 | 一种三氮唑醇芳杂环醚类衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105237513A CN105237513A (zh) | 2016-01-13 |
| CN105237513B true CN105237513B (zh) | 2018-01-23 |
Family
ID=55035382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510843575.4A Expired - Fee Related CN105237513B (zh) | 2015-11-26 | 2015-11-26 | 一种三氮唑醇芳杂环醚类衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105237513B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107308155A (zh) * | 2017-08-02 | 2017-11-03 | 北京健旭康技术有限公司 | 一种抗真菌化合物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0552974A1 (en) * | 1992-01-24 | 1993-07-28 | ROUSSEL MORISHITA Co., Ltd. | A 1-aryl-2-(1H-1,2-4-triazol-1-yl) ethanol derivative and antifungal compositions containing that derivative |
| CN1143962A (zh) * | 1994-03-12 | 1997-02-26 | 株式会社柳韩洋行 | 三唑类化合物及其制备方法 |
| WO2004108684A1 (ja) * | 2003-06-09 | 2004-12-16 | Hisamitsu Medical Co., Ltd. | 抗真菌活性を有する新規アゾール誘導体 |
| EP2128155A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Fujifilm Finechemicals Co. Ltd. | Triazole derivative or salt thereof |
-
2015
- 2015-11-26 CN CN201510843575.4A patent/CN105237513B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0552974A1 (en) * | 1992-01-24 | 1993-07-28 | ROUSSEL MORISHITA Co., Ltd. | A 1-aryl-2-(1H-1,2-4-triazol-1-yl) ethanol derivative and antifungal compositions containing that derivative |
| CN1143962A (zh) * | 1994-03-12 | 1997-02-26 | 株式会社柳韩洋行 | 三唑类化合物及其制备方法 |
| WO2004108684A1 (ja) * | 2003-06-09 | 2004-12-16 | Hisamitsu Medical Co., Ltd. | 抗真菌活性を有する新規アゾール誘導体 |
| EP2128155A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Fujifilm Finechemicals Co. Ltd. | Triazole derivative or salt thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105237513A (zh) | 2016-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11504346B2 (en) | Redox-activated pro-chelators | |
| CN106928206B (zh) | 醛基类化合物及其制法和用途 | |
| Upadhayaya et al. | Optically active antifungal azoles: synthesis and antifungal activity of (2R, 3S)-2-(2, 4-difluorophenyl)-3-(5-{2-[4-aryl-piperazin-1-yl]-ethyl}-tetrazol-2-yl/1-yl)-1-[1, 2, 4]-triazol-1-yl-butan-2-ol | |
| JP7046968B2 (ja) | ２－（置換フェニルヘテロ）芳香族カルボン酸系ｆｔｏ阻害剤、その製造方法およびその使用 | |
| US8569339B2 (en) | Soluble guanylate cyclase activators | |
| TWI287449B (en) | Gyrase inhibitors and uses thereof | |
| CA3006469C (en) | Metalloenzyme inhibitor compounds | |
| KR101844615B1 (ko) | 복소 고리 화합물 및 p27Kip1 분해 저해제 | |
| CN104136427B (zh) | 金属酶抑制剂化合物 | |
| JP6414286B2 (ja) | ハロゲン置換へテロ環化合物 | |
| JP2020500207A (ja) | カルパインモジュレーター及びそれらの治療上の使用 | |
| CN106459042A (zh) | 抗纤维化吡啶酮类 | |
| JP5822840B2 (ja) | 眼疾患処置薬 | |
| EP1948644A1 (en) | Tricyclo substituted amides | |
| CN106008488B (zh) | 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106336383B (zh) | 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2010070503A (ja) | 抗真菌作用２−アミノトリアゾロピリジン誘導体 | |
| TW201302730A (zh) | 吡唑化合物 | |
| CN103797000A (zh) | 脒化合物或其盐 | |
| CN104039782A (zh) | 抗菌的高哌啶基取代的3,4二氢1h[1,8]萘啶酮类 | |
| JP2018527331A (ja) | 新規な縮合したピリミジノン及びトリアジノン誘導体、それらの調製方法、並びに抗真菌薬及び／又は抗寄生虫薬としてのそれらの治療での使用 | |
| JPS6330308B2 (zh) | ||
| CN105237513B (zh) | 一种三氮唑醇芳杂环醚类衍生物及其制备方法和应用 | |
| EP3060549B1 (en) | Novel antifungal oxodihydropyridinecarbohydrazide derivative | |
| CN107879975A (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180417 Address after: 200123 302, 15 Lane 1662 lane, Sanlin Road, Pudong New Area, Shanghai. Patentee after: Wang Qian Address before: 201203 Shanghai Pudong New Area free trade trial area, 1077 Chong 2 Road, 3327 room. Patentee before: SHANGHAI YINUOSHENG BIOPHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180123 Termination date: 20181126 |