WO2004108684A1 - 抗真菌活性を有する新規アゾール誘導体 - Google Patents

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WO2004108684A1
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difluoro
salt
yield
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PCT/JP2004/007966
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Fujiko Konno
Yasushi Kaneko
Takeshi Hoshikado
Kazuya Ishida
Kazuki Hasegawa
Akihiro Konagai
Shigeru Nishiwaki
Chiaki Namiki
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Hisamitsu Medical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an azole derivative or a salt thereof having excellent antifungal activity and high safety, a production intermediate thereof, and a medicament containing the same as an active ingredient.
  • Mycosis includes superficial mycosis represented by various ringworm, tinea, psoriasis, cutaneous candidiasis, and the like, fungal meningitis, fungal respiratory tract infection, mycemia, and urinary fungi.
  • deep mycosis typified by disease.
  • deep-seated mycosis such as candidiasis and aspergillosis has tended to increase especially in recent years due to the frequent use of cancer chemotherapeutics and immunosuppressants, and a decrease in in vivo immunity due to HIV infection and the like. Drugs effective against these bacteria are desired.
  • Patent Document 2 JP-A-11-240871
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-279160
  • an object of the present invention is to provide a novel azole derivative which is highly safe and has an effective antifungal activity against deep mycosis and superficial mycosis.
  • azole derivatives or salts thereof have synthesized a large number of azole derivatives or salts thereof, and have conducted intensive studies on their antifungal activity.
  • a new azole represented by the following general formula (1) was obtained.
  • the derivative or its salt exhibits excellent antibacterial activity against causative bacteria of deep mycosis and superficial mycosis, and also exhibits antibacterial activity against fluconazole-resistant bacteria, and has low potency and toxicity.
  • the present inventors have also found that the CYP (cytochrome P450) inhibitory activity is weak and the safety is high, and completed the present invention.
  • X represents N or CH;
  • Ar represents a phenyl group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • a salt thereof, a production intermediate thereof, and a method for producing the compound is N or CH;
  • the present invention also provides a medicament comprising the azole derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the azole derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides use of the azole derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof for the production of a medicament.
  • the present invention provides a method for treating mycosis, which comprises administering an effective amount of the azole derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof.
  • the azole derivative of the present invention or a salt thereof exhibits excellent antibacterial activity against fungi causing deep mycosis and superficial mycosis, and antifungal agents containing this as an active ingredient include humans. It is useful for preventing and treating fungal infections in mammals.
  • the azole derivative of the present invention is a compound represented by the general formula (1), wherein the substituent (R) that the phenyl group represented by Ar may have is a halogen atom, a halogeno C Alkyl group, C alkyl group, C alkoxy group, nitro group, hydroxy group, carbo group
  • a sulfonylamino group which may have a substituent
  • a 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group which may have a substituent
  • an aromatic heterocyclic ring which may have a substituent Group
  • a C alkoxyimino group and the like May be substituted, a sulfonylamino group which may have a substituent, a 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group which may have a substituent, an aromatic heterocyclic ring which may have a substituent Group, a C alkoxyimino group and the like.
  • halogen atom examples include F, Cl, Br, and I.
  • the C alkyl in the halogeno C alkyl group, C alkyl group and the like includes C
  • C straight chain alkyl includes methyl
  • Ethyl, n-propyl, n-butyl and the like, and the branched-chain alkyls include isopropanol, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • Examples of the 1-6 group include a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a fluoroethyl group, a chloroethyl group, and a bromoethyl group.
  • C alkoxy in C alkoxy group, C alkoxyimino group and the like includes C
  • C-anolecoximinino group examples include N-
  • Examples include a methoxyimino group and an N-ethoxyimino group.
  • the phenyl group which may have a substituent includes, in addition to the unsubstituted phenyl group,
  • Examples thereof include a methylphenyl group, an ethylphenyl group, a methoxyphenyl group, an ethoxyphenyl group and the like.
  • the C alkenyl group which may have a substituent includes an unsubstituted C alkenyl group.
  • Examples thereof include a butyl group, a 2-propenyl group, a 2-methoxycarbonylethyl group, and a 2-ethoxycarbonyldiethenyl group.
  • the C alkynyl group which may have a substituent includes an unsubstituted C alkynyl group.
  • C-aryl groups include
  • C alkynyl group examples include 2-phenylene
  • the C aralkyl of the C aralkyloxy group is the same as the above C alkyl and the above C aryl.
  • C aralkyloxy group examples include benzyl
  • a oxy group, a phenethyloxy group and the like A oxy group, a phenethyloxy group and the like.
  • Examples of the C alkylene of the C alkylene dioxy group include methylene and ethylene.
  • a methylenedioxy group is preferred.
  • the amino group which may have a substituent includes, in addition to an unsubstituted amino group,
  • An amino group substituted with an alkyl group further substituted with a oxy group is exemplified. Specifically, a methoxymethylamino group, a 2-methoxyethylamino group, a 3-methoxypropylamino group, an ethoxymethylamino group, a 2_ethoxyshethylamino group, a 3_ethoxypropylamino group, and the like. And a 3-methoxypropylamino group is preferred.
  • the rubamoyl group which may have a substituent includes, in addition to the unsubstituted rubamoyl group, the above-mentioned C alkyl group, the above-mentioned C aralkyloxy group, and the above-mentioned C alkyl group.
  • a carbamoyl group substituted with a substituted phenyl group and the like examples thereof include a zoxy lvamoyl group and a 4-methylphenylcarbamoyl group.
  • Examples of the substituent on the sulfonylamino group which may have a substituent include the same substituents as those which the carbamoyl group may have, and a methylphenyl group and an ethylphenyl group are preferred. A magus methylphenyl group is more preferred.
  • the sulfonylamino group As a preferred, methylphenylsulfonylamino group is preferred.
  • the alicyclic heterocyclic group in the 417-membered alicyclic heterocyclic group which may have a substituent includes a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a birazolidinyl group, a morpholinyl group Thiomorpholinyl group, oxazolidinyl group and the like.
  • a substituent on the alicyclic heterocyclic group an oxo group, the following C alkoxycarbonyl group,
  • a phenyl group which may have a substituent, a halogen atom, a halogeno C alkynole
  • a tert-butoxycarbonyl group a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group are more preferred.
  • the substituent on the phenyl group the above-mentioned C alkyl group, C alkoxy group, halogen atom and nitro group are preferable.
  • a methoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom and a nitro group are more preferred.
  • the number of substitution groups on the phenyl group is preferably 115, more preferably 113.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group which may have a substituent include a pyrrolyl group, a furyl group, a chenyl group, a pyrazolyl group, an isothiazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, and a triazolyl group.
  • Groups, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a birazinyl group, a pyrimidinyl group and the like, and a pyrazolyl group, an imidazolyl group and a triazolyl group are preferred.
  • Examples of the substituent on the aromatic heterocyclic group include the same substituents that the alicyclic heterocyclic group may have, and the triazolyl group is preferably substituted with an oxo group. .
  • the number of substituents on the phenyl group which may have the substituent represented by Ar is preferably 113.
  • the aromatic heterocyclic group of the aromatic heterocyclic group which may have a substituent represented by Ar of the general formula (1) includes a pyrrolyl group, a furyl group, a phenyl group, a pyrenyl group, a pyrazolyl group, and an isothiazolyl group.
  • a phenyl group which may have a substituent or an unsubstituted pyridinole group is preferable, and a phenyl group which may have a substituent is more preferable.
  • a group corresponding to the compound number 1-146 in Table 13 is particularly preferred.
  • the positions of two fluorine atoms substituted with a phenyl group bonded to the same carbon atom as a carbon atom bonded to a tertiary hydroxyl group are 2, 4_ Or, it is preferably 2, 5_, and more preferably 2, 4_.
  • the salt of compound (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and acid addition salts such as hydrochloride, nitrate, hydrobromide, and p-toluene Sulfonate, methanesulfonate, fumarate, succinate, lactate and the like can be mentioned.
  • the compound (1) of the present invention or a salt thereof is capable of having a stereoisomer based on an asymmetric carbon atom.
  • any of these isomers and a mixture of isomers such as a racemic isomer are included. included.
  • the azole derivative or a salt thereof may exist in the form of a solvate represented by a hydrate, and these are included in the present invention.
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • Ar and X are as defined above; X 1 and X 3 each independently represent a halogen atom; R 1 represents a C alkyl group. ]
  • a phenacyl derivative (2) is reacted with an epoxymethylene reagent to form an oxirane derivative (3), and then imidazole or 1,2,4-triazole or a salt thereof is added to (3).
  • This is a method for obtaining the azole derivative (1) of the present invention by reacting.
  • the phenacyl derivative (2) is, for example, a compound (5) obtained by reacting an aryl alcohol (4) with a 2-halogeno 2,2-difluoroacetic acid ester (6).
  • Compound (7) can be obtained by reacting with halogeno difluorobenzene (7), and compound (8) is obtained by reacting compound (7) with 2-halogeno 2,2-difluoroacetate (6 ′). Thereafter, it can also be obtained by a method of reacting with aryl alcohol (4). The details are described below.
  • Compound (5) can be produced by reacting aryl alcohol (4) with 2-halogeno-2,2-difluoroacetic acid ester (6) in the presence of a base.
  • 2-halogeno 2,2-difluolo
  • 2-ethyl-2,2-difluoroacetate, 2-bromo-2,2-difluoroethyl acetate and the like are commercially available, and these can be used as appropriate.
  • the base examples include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, pyridine, triethylamine, isopropylethylamine and the like. Available powers Sodium hydride is preferred.
  • the reaction solvent is preferably dimethyl sulfoxide, which can be used in the presence of methanol, ethanol, getyl ether, a mixed solvent of methanol and dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and the like. .
  • the phenacyl derivative (2) can be produced by reacting the compound (5) with halogenodifluorobenzene (7) in the presence of a base.
  • a base n-butyllithium, which can be used with n-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like, is preferable.
  • a reaction solvent getyl ether, tetrahydrofuran and the like can be used, and getyl ether is preferred.
  • the reaction temperature is preferably -78-0 ° C.
  • the compound (8) is obtained by reacting the compound (6 ′) with the compound (7) by a method similar to the above-mentioned method for producing the compound (2) from the compound (5).
  • the phenacyl derivative (2) can be produced by reacting a compound (8) with an aryl alcohol (4) in the presence of a base.
  • a base sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, pyridine, triethylamine, isopropylethylamine, etc. are used. Potency Potassium carbonate is preferred.
  • reaction solvent examples include methanol acetonitrile, ethanol, getyl ether, a mixed solvent of methanol oleic acetyl ether, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and the like. preferable.
  • the oxolane derivative (3) is an epoxymethylene such as trimethylsulfonimoxide or trimethylsulfonimoxide in the presence of 115 equivalents of a base and 112 equivalents of the phenacyl derivative (2). It can be obtained by reacting a dangling agent.
  • Bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxy. , Sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and the like can be used, and sodium hydride is preferable.
  • the solvent dimethyl sulfoxide-tetrahydrofuran or the like can be suitably used.
  • the reaction temperature is _100 ° C-the boiling point range of the solvent is preferred -40-50 ° C is more preferred.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting the compound (3) with imidazole, 1,2,4-triazole (9) or an alkali metal salt thereof in the presence of a base.
  • a base N, N-dimethylformamide, acetonitrile, N, N-dimethylacetoamide, dimethylsulfoxide and the like can be used, and N, N-dimethylformamide is preferred.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium tert-butoxide and the like can be used, and potassium carbonate is preferable.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 0 ° C / boiling point of one solvent, more preferably 20-60 ° C.
  • compound (1) can be alkylated, if necessary, in the presence of a tertiary hydroxyl group.
  • the compound (1) _1 in the compound (1) of the present invention which is an Ar force S4-bromophenyl group, is described in J.
  • trans-N, N-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine, ethylenediamine, N, N'-dimethylethylenediamine, 1,3-diaminopropane, trans-1,2-diaminocyclohexane, etc. Is mentioned.
  • the reaction solvent 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, pyridine, tetrahydrofuran and the like can be used, and 1,4-dioxane is preferable.
  • the reaction temperature is preferably in the range of the boiling point of one solvent at room temperature.
  • Palladium catalysts include Pd (dba): tris (dibenzylideneacetone) -dipalladium (dba)
  • Pd (PPh) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
  • Examples of the ligand compound include 2,2, _bis (diphenylphosphino) _1, 1, -binaphthyl (BINAP), 1,1, —2-binaphthol (BINOL), and 2, 2 ' ⁇ Bis (oxazolyl) binaphthinole (B ⁇ XAX), 2-dicyclohexylphosphino-2 '-( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) biphenyl, trans- ⁇ , ⁇ -dimethyl-1,2-cyclohexanediamine, 2,2'— Bis (di- ⁇ -tolyl-phosphuino) 1-1,1'-binaphthyl (Tol- ⁇ ), 1,, 2_bis (diphenylphosphino) _1_ (N, N-dimethylaminoethyl) (BPPFA), (_) _ (2S, 4S) _2-diphenylphosphinomethinolate 4-
  • the means for isolating the target compound from the reaction mixture after the above reaction is not particularly limited, and it can be carried out by, for example, solvent extraction, recrystallization, column chromatography, or the like.
  • the conversion of the target compound to a desired salt can also be carried out according to a conventional method.
  • the compound (1) of the present invention has an enantiomer based on an asymmetric carbon atom, and the optically active isomer is produced by separation using an optical isomer separation column. That can be S.
  • the optically active substance can also be produced by an optical resolution method. light
  • the column for separating isomers and the optical resolving agent are described in JP-A-11-279160, JP-A-11-240871 and the like.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compound (1) or a salt thereof of the present invention as an active ingredient is usually prepared using a carrier, an excipient, and an additive used in the preparation of a tablet. It is prepared into powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, vaginals, ointments, patches and the like, and is orally or parenterally administered.
  • an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a bulking agent, a coating agent, a sugar-coating agent and the like are added to the compound (1) of the present invention, and then a conventional method is used. Tablets, granules, capsules, suppositories and the like.
  • the compound (1) of the present invention may be previously dissolved, dispersed, emulsified, or the like in an aqueous carrier such as distilled water for injection to prepare a liquid, or prepared as an injection powder for dissolution at the time of use. Just fine.
  • Examples of the method of administering the injection include intravenous administration, intraarterial administration, intraperitoneal administration, subcutaneous administration, and intravenous drip.
  • the dose of the compound of the present invention to humans varies depending on the state of infection and the method of administration.
  • kg / day preferably about 0.1 to 50 mg / kg / day. More preferably, it is about 120 mg / kg / day.
  • Example 2 2_ (2,4-difluorophenyl) —1,1-difluoro_1—phenoxy_3_ (1H—1,2,4_triazonole—1_yl) _2_propanol (I Dagger number 4)
  • Example 10 1_ [4_ (benzyloxy) phenoxy] _2_ (2,4-difluorophenyl) —1,1-difluoro-1-3- (1H—1,2,4-triazono-1-yl) 1-2 —Propanol (Article No. 14)
  • Example 26 The compound obtained in Example 26 was subjected to de-peptylation using trifluoroacetic acid by a conventional method to give the desired product as a pale yellow oil.
  • Example 43 The title compound was obtained in the same manner as in Example 38 (hereinafter the same up to Example 43). Colorless crystals: 62.0% yield
  • Example 42 2_ ⁇ 4_ [2_ (2,4-difluorophenyl) _1,1-difluoro-2-hydroxy-3- (1H—1,2,4-triazonole-1-yl) propoxy ] Phenyl ⁇ — 4- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-dihydro-1H, 1,2,4_triazonole-3-one — The title compound was obtained as colorless crystals in the same manner as in Example 38 except that dimethylformamide and the reaction time were changed to 16 hours.
  • reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated.
  • Test compound solution The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to a maximum of 6.4 mg / mL and diluted with DMSO to prepare a two-fold dilution series.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Test strains Candida albicans ATCC 90028, C. albicans No. 10674 (fluconazole resistant strain), albicans No. 89574 (same as above), krusei ATCC 6258, Aspergillus flavus IFM 41935, A. fumigatus IFM 40808, Trie hophvton mentagrophvtes IFM 40769 and I I used rubrumlFO 6204.
  • RPMI1640 was used as a test medium, and a DMSO solution of a test compound was diluted 50-fold with the test medium and dispensed 100 ⁇ L into predetermined wells of a 96-well round bottom microplate.
  • the fungus of the genus ⁇ nda is suspended in sterile physiological saline, and the turbidity is adjusted to McFarian d 0.5.
  • the fungi were adjusted to 6.0 ⁇ 10 4 conidiaZmL and 2.0 ⁇ 10 5 conidia / mL in the test medium, and used as inocula.
  • the inoculum 100 was dispensed into a predetermined volume of a 96-well round bottom microplate, and the fungi of the genus Candida and As £> er_ £ ill ⁇ The fungus of the genus was spun at 35 ° C. for 48 hours, and the fungus of the genus Trichcmhvton was spun at 27 ° C. for 72 hours. After completion of the culture, absorbance (600 nm) was measured for fungi of the genus Candida, and the minimum drug concentration that inhibited bacterial growth by 80% or more compared to the control without drug addition was defined as MIC ( ⁇ g / ml). . Aspergillus fungi and TrichoTDhvton fungi were visually determined, and the MIC was defined as the minimum drug concentration that inhibited the growth of the bacteria by 50% or more compared to the drug-free control.
  • A. fum A. Fumieatus IFM 40808
  • T. rub Trichophvtonrubrum IF ⁇ 6204
  • the compound (1) of the present invention was characterized by deep mycosis and superficial mycosis. It exhibited excellent antibacterial activity against the causative bacteria of the bacterium, and particularly showed particularly excellent antibacterial activity against Aspergillus compared to the control drug fluconazole. Further, as is clear from Table 5, the compound (1) of the present invention also showed excellent antibacterial activity against fluconazole-resistant bacteria.

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Description

明 細 書
抗真菌活性を有する新規ァゾール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、優れた抗真菌作用と高い安全性を有するァゾール誘導体又はその塩、 その製造中間体、及びそれを有効成分として含有する医薬に関する。
背景技術
[0002] 真菌症には、各種白癬、頑癬、乾癬、皮膚カンジダ症等に代表される表在性真菌 症と、真菌性髄膜炎、真菌性呼吸器感染症、真菌血症、尿路真菌症等に代表される 深在性真菌症とがある。このうちカンジダ症、ァスペルギルス症等の深在性真菌症は 、癌化学療法剤や免疫抑制剤の繁用、 HIV感染等による生体内免疫の低下等によ り、特に近年増加の傾向にあり、これらの菌に有効な薬剤が望まれている。
[0003] しかし、ァスペルギルス菌及びカンジダ菌に有効な薬剤としては、従来、アムホテリ シン Bや、ァゾール系化合物のフルコナゾール、イトラコナゾール等が知られているが 、未だ僅少である。また、これらの薬剤は、いずれも安全性又は抗真菌作用の点で問 題があり、ァスペルギルス菌及びカンジダ菌に有効な抗真菌剤が望まれている。現 在、より有効なァゾール系化合物の開発が行われており、例えば、 2, 2—ジフルォロ _2_アルキルチオメチル基、 2, 2—ジフルオロー 2_アルキルスルフィエルメチル基又 は 2， 2—ジフルォロ— 2_アルキルスルホ二ルメチル基を有するトリァゾール誘導体が 知られているが（特許文献 1一 3参照）、必ずしも十分に満足し得るものではない。 特許文献 1 :特開平 9 - 227531号公報
特許文献 2：特開平 11 - 240871号公報
特許文献 3：特開平 11 - 279160号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 従って、本発明は、安全性が高く深在性真菌症及び表在性真菌症に有効な抗真 菌活性を有する新規ァゾール誘導体を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段 [0005] 斯かる実情において、本発明者らは、数多くのァゾール誘導体又はその塩を合成 し、その抗真菌作用について鋭意検討を行った結果、下記一般式（1)で表される新 規ァゾール誘導体又はその塩が、深在性真菌症及び表在性真菌症の原因菌に対し て優れた抗菌活性を示し、更にフルコナゾール耐性菌に対しても抗菌活性を示し、し 力、も毒性が低ぐ CYP (チトクローム P450)阻害作用が弱いという安全性も高いことを 見出し、本発明を完成させた。
[0006] すなわち、本発明は、下記一般式（1)：
[0007] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0008] [式中、 Xは、 N又は CHを示し; Arは、置換基を有することもあるフエニル基又は置 換基を有することもある芳香族複素環基を示す。 ]で表されるァゾール誘導体又はそ の塩、及びこれらの製造中間体、並びにこられの化合物の製造方法を提供するもの である。
[0009] 本発明はまた、上記一般式（1)で表されるァゾール誘導体又はその塩を有効成分 とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（1)で表されるァゾール誘導体又はその塩及び薬学 的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（1)で表されるァゾール誘導体又はその塩の、医薬製 造のための使用を提供するものである。
更にまた本発明は、上記一般式（ 1 )で表されるァゾール誘導体又はその塩の有効 量を投与することを特徴とする、真菌症の処置方法を提供するものである。
発明の効果
[0010] 本発明のァゾール誘導体又はその塩は、深在性真菌症及び表在性真菌症の原因 菌に対して優れた抗菌活性を示し、これを有効成分とする抗真菌剤はヒトを含む哺 乳類動物の真菌による感染症予防及び治療に有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明のァゾール誘導体は、前記一般式（1)で示されるものである力 式中、 Arで 示されるフヱニル基が有することもある置換基 (R)としては、ハロゲン原子、ハロゲノ C アルキル基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボ
1-6 1-6 1-6
キシル基、シァノ基、置換基を有することもある C アルケニル基、置換基を有するこ
2-6
ともある C アルキニル基、置換基を有することもあるフヱニル基、 C ァラルキルォ
2-6 7-26
キシ基、 C アルキレンジォキシ基、置換基を有することもあるアミノ基、置換基を有
1-6
することもある力ルバモイル基、置換基を有することもあるスルホニルァミノ基、置換基 を有することもある 4一 7員の脂環式複素環基、置換基を有することもある芳香族複素 環基、 C アルコキシィミノ基等が挙げられる。
1-6
[0012] ハロゲン原子としては、 F、 Cl、 Br、 I等が挙げられる。
[0013] ハロゲノ C アルキル基、 C アルキル基等における C アルキルとしては、 C
1-6 1-6 1-6 1-6 の直鎖又は分岐鎖のアルキルが挙げられる。 C の直鎖アルキルとしては、メチル、
1-6
ェチル、 n プロピル、 n ブチル等が挙げられ、分岐鎖アルキルとしては、イソプロピ ノレ、イソブチル、 sec—ブチル、 tert ブチル等が挙げられる。ハロゲノ C アルキル
1-6 基としては、フルォロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルォロェチル基、 クロ口ェチル基、ブロモェチル基等が挙げられる。
[0014] C アルコキシ基、 C アルコキシィミノ基等における C アルコキシとしては、 C
1-6 1-6 1-6 1-6 の直鎖又は分岐鎖のアルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、 n—プロ ポキシ、イソプロピルォキシ、 n—ブトキシ、イソブチルォキシ、 sec—ブチルォキシ、 ter t一ブチルォキシ等が挙げられる。 C ァノレコキシィミノ基としては、具体的には、 N-
1-6
メトキシィミノ基、 N-エトキシィミノ基等が挙げられる。
[0015] 置換基を有することもあるフヱニル基としては、無置換のフヱニル基の他に、上記 C
1 アルキル基、上記 c アルコキシ基で置換されたフヱニル基が挙げられ、具体的に 6 1-6
は、メチルフエニル基、ェチルフエニル基、メトキシフエニル基、エトキシフエ二ル基等 が挙げられる。
[0016] 置換基を有することもある C アルケニル基としては、無置換の C アルケニル基
2-6 2-6
の他に、上記。 アルキル基、上記。 アルコキシ基、 C アルコキシカルボニル基
1-6 1-6 1-6 等で置換された C アルケニル基が挙げられる。 C アルコキシカルボニル基として
2-6 1-6
は、上記。 アルキル基を有するものであり、具体的には、メトキシカルボニル基、ェ
1-6
トキシカルボニル基等が挙げられる。当該 C アルケニル基としては、具体的には、
2-6
ビュル基、 2_プロぺニル基、 2—メトキシカルボニルェテュル基、 2—エトキシカルボ二 ルェテニル基等が挙げられる。
[0017] 置換基を有することもある C アルキニル基としては、無置換の C アルキニル基
2-6 2-6
の他に、上記 C アルキル基、上記 C アルコキシ基、 C ァリール基等で置換さ
1-6 1-6 6-20 れた C アルキニル基が挙げられる。 C ァリール基としては、具体的には、フエ二
2-6 6-20
ル基、ナフチル基等が挙げられる。当該 C アルキニル基としては、 2—フエ二ルェチ
2-6
ニル基が好ましい
[0018] C ァラルキルォキシ基の C ァラルキルは、上記 C アルキルと上記 C ァリ
7-26 7-26 1-6 6— 20 ール基とからなるものを意味し、 C ァラルキルォキシ基の具体例としては、ベンジ
7-26
ルォキシ基、フエネチルォキシ基等が挙げられる。
[0019] C アルキレンジォキシ基の C アルキレンとしては、メチレン及びエチレンが挙げ
1-6 1-6
られ、 C アルキレンジォキシ基としては、メチレンジォキシ基が好ましい。
1-6
[0020] 置換基を有することもあるアミノ基としては、無置換のァミノ基の他に、上記 C アル
1-6 コキシ基で更に置換されてなるアルキル基で置換されたァミノ基が挙げられる。具体 的には、メトキシメチルァミノ基、 2—メトキシェチルァミノ基、 3—メトキシプロピルァミノ 基、エトキシメチルァミノ基、 2_エトキシェチルァミノ基、 3_エトキシプロピルアミノ等 が挙げられ、 3—メトキシプロピルァミノ基が好ましい。
[0021] 置換基を有することもある力ルバモイル基としては、無置換の力ルバモイル基の他 に、上記の C アルキル基、上記 C ァラルキルォキシ基、上記 C アルキル基で
1-6 7-26 1-6
更に置換されたフヱニル基等で置換された力ルバモイル基が挙げられ、具体的には zォキシ力ルバモイル基、 4一メチルフエ二ルカルバモイル基等が举げられる
[0022] 置換基を有することもあるスルホニルァミノ基上の置換基としては、上記のカルバモ ィル基が有することもある置換基と同様なものが挙げられ、メチルフエニル基及びェ チルフヱニル基が好ましぐメチルフエニル基がより好ましい。当該スルホニルァミノ基 としては、メチルフエニルスルホニルァミノ基が好ましレ、。
[0023] 置換基を有することもある 4一 7員の脂環式複素環基における脂環式複素環基とし ては、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ビラゾリジ ニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ォキサゾリジニル基等が挙げられる。 脂環式複素環基上の置換基としては、ォキソ基、下記 C アルコキシカルボニル基、
1-6
上記置換基を有することもあるフエニル基、ハロゲン原子、上記ハロゲノ C アルキノレ
1-6 基、上記 C アルキル基、上記 C アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シァノ基、
1-6 1-6
力ルバモイル基、カルボキシル基、ニトロ基、スルホンアミド基等が挙げられ、ォキソ 基、下記 C アルコキシカルボニル基及び上記置換基を有することもあるフヱニル基
1-6
が好ましい。置換基の数としては、 1一 3個が好ましレ、。 C アルコキシカルボニル基
1-6
としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及び tert_ブトキシカルボニル 基が好ましぐ tert—ブトキシカルボニル基がより好ましい。フエニル基上の置換基とし ては、上記 C アルキル基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基が好ましく
1-6 1-6
、メトキシ基、フッ素原子、塩素原子及びニトロ基がより好ましい。フエニル基上の置 換基の数は、 1一 5個であることが好ましぐ 1一 3個がより好ましい。
[0024] 置換基を有することもある芳香族複素環基の芳香族複素環基としては、ピロリル基 、フリル基、チェニル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ォキサゾリ ル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ビラジニル基、ピリミ ジニル基等が挙げられ、ピラゾリル基、イミダゾリル基及びトリァゾリル基が好ましい。 芳香族複素環基上の置換基としては、上記脂環式複素環基が有することもある置換 基と同様なものが挙げられ、トリァゾリル基はォキソ基で置換されていることが好まし レ、。
[0025] 上記 Arで示される置換基を有することもあるフヱニル基上の置換基の数は 1一 3個 が好ましい。
[0026] また、一般式（1)の Arで示される置換基を有することもある芳香族複素環基の芳香 族複素環基としては、ピロリル基、フリル基、チェニル基、ピラゾリル基、イソチアゾリ ル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、ピリジノレ基、ピリ ダジニル基、ピラジュル基、ピリミジニノレ基、ベンゾピロリル基、ベンゾフラニル基、ベ ンゾチェニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル 基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、ィ ソキノリノレ基、シンノリニル基、フタラジュル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基等が 挙げられる。上記芳香族複素環基上の置換基としては、 Arで示される置換基を有す ることもあるフエニル基上の置換基と同様なものが挙げられ、置換基の数は 1一 3個が 好ましい。
[0027] 一般式（1)で示される Arとしては、置換基を有することもあるフエニル基又は無置 換のピリジノレ基が好ましぐ置換基を有することもあるフエニル基がより好ましぐ下記 表 1一 3記載の化合物番号 1一 46に相当する基が特に好ましい。
[0028] 一般式（1)で表されるァゾール誘導体において、三級水酸基が結合する炭素原子 と同一の炭素原子に結合するフエニル基に置換する 2個のフッ素原子の位置は、 2, 4_又は 2， 5_であることが好ましぐ 2, 4_であることがより好ましい。
[0029] 以下に、一般式（1)で表される本発明の化合物の好ましい具体例を示す。
[0030] [表 1]
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
[0032] [表 3]
、 -fji F \— / \ i '/
CI
37 N 2, 4-diF
38 N 2， 4-diF
39 N 2, 4-diF
40 N 2, 4-diF
41 N 2, 4-diF
42 N 2, 4-diF
43 N 2, 4-diF
44 N 2, 4-diF
45 N 2, 4-diF
46 N 2, 4-diF
47 N 2, 4-diF
[0033] 本発明の化合物（1)の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限され ないが、酸付加塩、例えば塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、 p -トルエンスルホン酸 塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等が挙げられる。
[0034] 本発明の化合物（1)又はその塩は、不斉炭素原子に基づく立体異性体が存在す る力 本発明にはこれらのいずれの異性体も、またラセミ体等の異性体混合物も含ま れる。また、ァゾール誘導体又はその塩は、水和物に代表される溶媒和物の形態で 存在することもあり、本発明においてはこれらも含まれる。
[0035] 本発明の化合物（1)は、例えば以下の反応式に従って製造できる。
[製造法 1] [0036] [化 2]
Figure imgf000012_0001
[0037] [式中、 Ar及び Xは前記と同義であり； X1、 び X3は各々独立してハロゲン原子を 示し； R1は C のアルキル基を示す。 ]
1-6
[0038] 上記製造法は、フエナシル誘導体（2)にエポキシメチレン化剤を反応させてォキシ ラン誘導体（3)とし、次いで（3)にイミダゾールもしくは 1, 2, 4—トリアゾール又はそれ らの塩を反応させて本発明のァゾール誘導体（1)を得る方法である。
[0039] フエナシル誘導体（2)は、例えば、ァリールアルコール（4)と 2—ハロゲノー 2, 2—ジ フルォロ酢酸エステル（6)とを反応させて化合物（5)とし、この化合物（5)をハロゲノ ジフルォロベンゼン（7)と反応させる方法によって得ることができ、また、化合物（7)と 2—ハロゲノー 2, 2—ジフルォロ酢酸エステル（6 ' )とを反応させて化合物（8)とした後 、ァリールアルコール (4)と反応させる方法によっても得ることができる。以下、詳述す る。
[0040] 化合物（5)は、ァリールアルコール（4)を塩基存在下、 2—ハロゲノ— 2, 2—ジフルォ 口酢酸エステル（6)と反応させることにより製造できる。 2—ハロゲノ— 2, 2—ジフルォロ 酢酸エステル（6)としては、 2_クロ口—2, 2—ジフルォロ酢酸ェチル、 2_ブロモ—2, 2 -ジフルォロ酢酸ェチル等が市販されており、これらを適宜使用することができる。塩 基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化 バリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド 、ピリジン、トリェチルァミン、イソプロピルェチルァミン等が使用できる力 水素化ナト リウムが好ましい。反応溶媒としては、メタノーノレ、エタノール、ジェチルエーテル、メ タノーノレージェチルエーテル混合溶媒、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホル ムアミド、 1， 4一ジォキサン、テトラヒドロフラン等が使用できる力 ジメチルスルホキシ ドが好ましい。
[0041] フエナシル誘導体（2)は、塩基存在下、化合物（5)をハロゲノジフルォロベンゼン（ 7)と反応させることにより製造できる。塩基としては、 n-ブチルリチウム、 t-プチルリ チウム、リチウムジイソプロピルアミド等が使用できる力 n-ブチルリチウムが好ましレ、 。反応溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等が使用でき、ジェチルェ 一テルが好ましレ、。反応温度は- 78— 0°Cが好ましレ、。
[0042] 化合物（8)は、化合物（5)から化合物（2)を製造する上記方法と同様な方法により 、化合物（6 ' )に化合物（7)を反応させることにより得られる。
フエナシル誘導体（2)は、塩基存在下、化合物（8)にァリールアルコール (4)を反 応させることにより製造できる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウ ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピリジン、トリェチルァミン、イソプロピルェチルアミ ン等が使用できる力 炭酸カリウムが好ましい。反応溶媒としては、メタノーノレ、ェタノ ール、ジェチルエーテル、メタノーノレージェチルエーテル混合溶媒、ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 1 , 4ージォキサン、テトラヒドロフ ラン等が使用できる力 ァセトニトリルが好ましい。
[0043] ォキシラン誘導体（3)は、フエナシル誘導体（2)に対し、 1一 5当量の塩基存在下、 1一 2当量のトリメチルスルホキソニゥムョーダイド、トリメチルスルホニゥムョーダイド等 のエポキシメチレンィ匕剤を反応させることにより得ることができる。塩基としては、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ ド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が使用でき、水素化ナトリウムが 好ましい。溶媒としてはジメチルスルホキシドゃテトラヒドロフラン等が好適に使用でき る。反応温度は、 _100°C—溶媒の沸点の範囲が好ましぐ -40— 50°Cがより好まし レ、。
[0044] 本発明の化合物（1)は、化合物（3)を塩基存在下、イミダゾール、 1 , 2, 4_トリァゾ ール（9)又はそれらのアルカリ金属塩と反応させることにより製造できる。反応溶媒と しては、 N, N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルァセトアミド、ジ メチルスルホキシド等が使用でき、 N, N—ジメチルホルムアミドが好ましレ、。塩基とし ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム、 tert—ブトキシカリウム等が使用でき、炭酸カリウムが好ましい。反応温度は、 0°C 一溶媒の沸点の範囲が好ましぐ 20— 60°Cがより好ましい。
また、化合物（1)は必要に応じ第三級水酸基を塩基存在下アルキル化することが できる。
[製造法 2]
[0045] [化 3]
Figure imgf000014_0001
[0046] [式中、 Xは前記と同義であり； Rは前記説明の通りである。 ]
[0047] 本発明の化合物（1)において Ar力 S4—ブロモフヱニル基である化合物（1) _1は、 J.
Am. Chem. So ， 124, 14844-14855 (2002) , J. Am. Chem. So ， 124, 11684-11688 (2002) , Organic Letters, 5, 793— 796 (2003)、〇 rganic Letters, 3， 4295— 4298 (2001)等に記載の方法に準じ、種々のノ ラ ジゥム触媒又は銅触媒と配位子化合物とを組み合わせて、ヨウ素化又は炭素 -炭素 結合もしくは炭素—窒素結合を形成することにより、種々の置換基 (R)を導入したィ匕 合物（1)一 2に変換できる。 [0048] ヨウ素化は、例えば、化合物（1)一 1に配位子存在下にて、ヨウ化銅及びヨウ化ナトリ ゥムを反応させることにより実施できる。配位子としては、トランス一 N, N-ジメチルー 1 , 2—シクロへキサンジァミン、エチレンジァミン、 N, N'—ジメチルエチレンジァミン、 1 , 3—ジァミノプロパン、トランス一 1， 2—ジァミノシクロへキサン等が挙げられる。反応溶 媒としては、 1， 4一ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラ ン等が使用でき、 1， 4_ジォキサンが好ましい。反応温度は室温一溶媒の沸点範囲 が好ましい。
[0049] パラジウム触媒としては、 Pd (dba) ：トリス（ジベンジリデンアセトン)—ジパラジウム（
2 3
0)、 Pd (PPh) ：テトラキス（トリフヱニルホスフィン）パラジウム（0)、 PdCl (PPh ) ：ト
4 2 3 2 ランス—ジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)等が挙げられる。
[0050] 配位子化合物としては、 2, 2，_ビス（ジフヱニルフォスフイノ） _1， 1，—ビナフチル（ BINAP)、 1， 1，— 2—ビナフトール（BINOL)、 2, 2 '―ビス（ォキサゾリル）ビナフチノレ (B〇XAX)、 2—ジシクロへキシルホスフイノ— 2 '— (Ν, Ν—ジメチルァミノ）ビフエニル 、トランス一 Ν, Ν—ジメチルー 1 , 2—シクロへキサンジァミン、 2, 2 '—ビス（ジ一 ρ—トリル —ホスフイノ）一 1 , 1 '—ビナフチル（Tol— ΒΙΝΑΡ)、 1，， 2_ビス（ジフヱニルホスフイノ） _1_ (N, N—ジメチルアミノエチル）フエ口セン（BPPFA)、（_) _ (2S, 4S) _2—ジフ ェニルホスフイノメチノレー 4—ジフエニルホスフイノ _l_t—ブトキシカルボニルピロリジン (BPPM)、 2, 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）—ビシクロ [2· 2. 1]ヘプト— 5—ェン（NO RPHOS)、 1 , 2_ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン（PR〇PHOS)、 O—イソプロピ リデン一 2, 3—ジヒドロキシー 1 , 4—ビス（ジフエニルホスフイノ）ブタン（DI〇P)、 1 , 3- ビス（1—ァダマンチル）イミダゾールー 2—イリデン（ICy)、 1 , 3_ビス（2, 4, 6_トリメチ ルフエニル）イミダゾールー 2—イリデン（IMes)等が挙げられる。
[0051] 上記反応後における反応混合物からの目的化合物の単離手段は特に制限されず 、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により行うことができる。また、 目的化合物の所望の塩への変換も常法に従って行うことができる。
[0052] 本発明の化合物（1)には、それぞれ不斉炭素原子に基づく鏡像異性体が存在す るが、この光学活性体は光学異性体分離用カラムを用いて分離することにより製造す ること力 Sできる。また、光学活性体は光学分割法によっても製造することができる。光 学異性体分離用カラム及び光学分割剤については、特開平 11 279160号公報、 特開平 11-240871号公報等に記載がある。
[0053] 本発明の化合物（1)又はその塩の一種又は二種以上を有効成分として含有する 医薬組成物は、通常、製剤化に用いられる担体、賦形剤、添加剤を用いて、錠剤、 散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、膣剤、軟膏、貼付 剤等に調製され、経口又は非経口投与される。
[0054] 固形製剤を製造するには、本発明の化合物（1)に賦形剤、更に必要に応じて結合 剤、崩壊剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、カブ セル剤、坐剤等にすることが好ましい。注射剤を調製する場合は、本発明の化合物（ 1)を注射用蒸留水等の水性担体にあらかじめ溶解、分散、乳化等して液剤とするか 、又は用時溶解用の注射用粉末とすればよい。注射剤の投与方法としては、静脈内 投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、静脈点滴等が挙げられる。
[0055] 本発明化合物のヒトに対する投与量は、感染の状態、投与方法によっても異なるが 、例えばカンジダ感染症の治療目的で成人患者に投与する場合、経口投与では、 約 0· 01— 100mg/kg/日、好ましくは約 0· 1— 50mg/kg/日である。さらに好 ましくは約 1一 20mg/kg/日である。
実施例
[0056] 以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこ れらに限定されるものではない。
[参考例 1] 2_ (4—ブロモフヱノキシ）_2， 2—ジフルォロ酢酸ェチル
[0057] p—ブロモフエノール 21. 4g (0. 12mol)を DMS〇 150mlに溶解し、室温下、 60 %NaH 5. 45g (0. 14mol)を加え 15分間攪拌した。室温に戻し、 2—クロ口— 2, 2— ジフルォロ酢酸ェチル 21. 6g (0. 14mol)加え室温で 12時間攪拌した。反応終了 後、反応液を氷水中にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し、 目的物を淡黄色油状物として 25. 4g (収率 69. 4%)得た。
[0058] [参考例 2] 2—（4ークロロフエノキシ) 2, 2—ジフルォロ酢酸ェチル 参考例 1と同様な方法により標題化合物を得た (以下、参考例 12まで同様。）。 淡黄色油状物：収率 49. 9%
[0059] [参考例 3] 2, 2—ジフルオロー 2—（2—フルオロフエノキシ）酢酸ェチル
淡黄色油状物：収率 46. 2%
[0060] [参考例 4] 2, 2—ジフルオロー 2_ (3_フルオロフエノキシ）酢酸ェチル
無色油状物：収率 32. 9%
[0061] [参考例 5] 2, 2—ジフルオロー 2_ (4_フルオロフエノキシ）酢酸ェチル
淡黄色油状物： 55. 5%
[0062] [参考例 6] 2, 2—ジフルオロー 2_ (2—メトキシフエノキシ）酢酸ェチル
無色油状物：収率 38. 8%
[0063] [参考例 7] 2, 2—ジフルオロー 2_ (3—メトキシフエノキシ）酢酸ェチル
無色油状物：収率 70. 0%
[0064] [参考例 8] 2, 2—ジフルオロー 2—（4ーメトキシフエノキシ）酢酸ェチル
無色油状物：収率 81. 6%
[0065] [参考例 9] 2— [4一（ベンジルォキシ）フヱノキシ]一 2, 2—ジフルォロ酢酸ェチル
淡黄色油状物：収率 66. 7%
[0066] [参考例 10] 2— （[1, 1，一ビフヱニル] _4一ィルォキシ) _2, 2—ジフルォロ酢酸ェ チル
無色結晶：収率 50. 0%
[0067] [参考例 11] 2, 2—ジフルオロー 2—（3—ピリジニルォキシ）酢酸ェチル
淡褐色油状物：収率 27. 4%
[0068] [参考例 12] 2_ (4_ブロモ _2_フルオロフヱノキシ）_2, 2—ジフルォロ酢酸ェチル 無色油状物：収率 50. 0%
[0069] [参考例 13] 2_ (4_ブロモフエノキシ）_1_(2, 4—ジフルオロフヱ二ル）— 2, 2—ジフ ノレオロー 1_エタノン
1_ブロモ _2， 4—ジフルォロベンゼン 16. 6g (0. 086mol)をジェチルエーテル 300mUこ溶角军し、 _780C下、 n—ブチノレリチウム（2. 6Mへキサン溶夜） 36. 4ml (0 . 095mol)を滴下し同温度で 1時間攪拌した。次いで、同温度で、 2_ (4—ブロモフエ ノキシ）_2, 2—ジフルォロ酢酸ェチル 25· 4g(0.086mol))のジェチルエーテノレ 30ml溶液を滴下し、一 78°Cで 1時間攪拌後、室温まで温度を上げ 2時間攪拌した。 反応終了後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、ジェチルエーテルで抽出し、水 洗、飽和塩化ナトリウム水溶液洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =100: 1)で精製し、 目的 物を無色油状物として 25.0g (収率 80. 0%)得た。
[0070] [参考例 14]2_(4_ブロモフエノキシ）_1_(2, 5—ジフルオロフヱ二ル）— 2, 2—ジフ ノレオロー 1_エタノン
参考例 13と同様な方法により標題化合物を得た (以下、参考例 27まで同じ。 ) 淡黄色油状物：収率 69. 8%
[0071] [参考例 15]2_(4—クロロフヱノキシ）_1_(2, 4—ジフルオロフヱ二ル）— 2， 2—ジフル 才ロ _1_エタノン
淡黄色油状物：収率 84. 5%
[0072] [参考例 16]1_(2, 4—ジフルオロフェニル )_2, 2—ジフルオロー 2_ (2—フルオロフェ ノキシ)一 1一エタノン
淡黄色油状物：収率 85. 8%
[0073] [参考例 17]1_(2, 4—ジフルオロフェニル )_2, 2—ジフルオロー 2_ (3—フルオロフェ ノキシ)一 1一エタノン
淡黄色油状物：収率 81. 6%
[0074] [参考例 18]1_(2, 4—ジフルオロフェニル )_2, 2—ジフルオロー 2_ (4—フルオロフェ ノキシ)一 1一エタノン
淡黄色油状物：収率 75.0%
[0075] [参考例 19] 1_ (2， 4—ジフルオロフヱ二ル）— 2, 2—ジフルオロー 2_ (2—メトキシフエノ キシ） _1_エタノン
淡黄色油状物：収率 93. 5%
[0076] [参考例 20]1_(2， 5—ジフルオロフヱ二ル）— 2, 2—ジフルオロー 2_ (4—フルオロフェ ノキシ )_1—エタノン
淡黄色油状物：収率 74. 5% [0077] [参考例 21]1_(2, 4—ジフルオロフェニル )_2, 2—ジフルォロ _2_ (3—メトキシフエノ キシ） _1—エタノン
淡黄色油状物：収率 81.2%
[0078] [参考例 22] 1_ (2， 4—ジフルオロフヱ二ル）— 2, 2—ジフルオロー 2_ (4—メトキシフエノ キシ） _1_エタノン
淡黄色油状物：収率 97.7%
[0079] [参考例 23]2_(4_ブロモ _2_フルオロフヱノキシ）_1_(2, 4—ジフルオロフヱニル）
-2, 2—ジフルォ口一 1_エタノン
淡黄色結晶：収率 97.1%
[0080] [参考例 24]2_([1， 1'_ビフヱ二ル]— 4—ィルォキシ）_1_(2, 4—ジフルオロフヱ二 ノレ）_2， 2—ジフルォロ一 1—エタノン
淡黄色結晶：収率 55.6%
[0081] [参考例 25]2_[4 （ベンジルォキシ）フエノキシ ]_1_(2, 4—ジフルオロフヱニル)
2, 2—ジフルォロ一 1_エタノン
無色結晶：収率 76.8%
[0082] [参考例 26]2_[4_(tert—ブチル）フエノキシ ]_1_(2, 4—ジフルオロフヱニル) _2,
2—ジフルォロ一 1_エタノン
淡黄色油状物：収率 80.3%
[0083] [参考例 27]1_(2, 4—ジフルオロフエノキシ) _2, 2—ジフルオロー 2_ (3 ピリジニル ォキシ）_1 エタノン
淡黄色油状物：収率 62.8%
[0084] [参考例 28]2_ブロモ _1_(2， 4—ジフルオロフヱ二ル）— 2, 2—ジフルォロ _1—ェタノ ン
1_ブロモ _2， 4—ジフルォロベンゼン 19.3g(0. lOmol)をジェチルエーテル 3 00ml (こ溶角军し、 _780C下、 n—ブチノレリチウム（2.6Mへキサン溶夜） 40ml (0.10 mol)を滴下し同温度で 1時間攪拌した。次いで、同温度で、 2—プロモー 2， 2 —ジフ ノレォロ酢酸ェチル 20.3g(0. lOmol)のジェチルエーテル 30ml溶液を滴下し、 _78°Cで 1時間攪拌後、室温まで温度を上げ 2時間攪拌した。反応終了後、飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、ジェチルエーテルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウ ム水溶液洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣を蒸留精製し、 bp
84°C留分を無色油状物として 15. 7g (収率 57. 8%)得た。
13
[0085] [参考例 29] 2_ (4_ブロモフエノキシ）_1_ (2, 4—ジフルオロフヱ二ル）— 2, 2—ジフ ノレオロー 1_エタノン
4_ブロモフエノーノレ 8. 65gをァセトニトリノレ 150mUこ溶角军し、炭酸カリクム 6. 9 g (0. 05mol)加えて攪拌下、 2_ブロモ _1— (2, 4—ジフルオロフェニル )—2， 2—ジフ ノレォロ— 1—エタノン 13. 6g (0. 05mol)加え室温で 38時間攪拌した。反応終了後 、不溶物を濾去して濾液を濃縮した後、残渣に酢酸ェチルを加えて溶解し、水洗、 飽和塩化ナトリウム水溶液洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 100： 1)で精製し、 目的物を 無色油状物として 15. 7g (収率 86. 3%)得た。
[0086] [参考例 30] 2_ (1 , 3 ベンゼンジォキソーノレ 5 ィルォキシ) _1_ (2, 4—ジフルォ 口フエ二ノレ）一 2, 2—ジフルォロ一 1—エタノン
参考例 29と同様な方法により標題化合物を得た (以下、参考例 31まで同じ。 ) 無色油状物：収率 58. 9%
[0087] [参考例 31] 4_[2_ (2, 4—ジフルオロフ工ニル 1ージフルオロー 2—ォキソェトキ シ]ベンズアルデヒド O—メチルォキシム
黄色油状物：収率 88. 0%
[0088] [参考例 32] 2_[ (4—ブロモフエノキシ）（ジフルォロ）メチル ]_2_ (2, 4—ジフルォロ フエ二ノレ）ォキシラン
トリメチルスルホキソニゥムョーダイド 8. 58g (0. 039mol)を DMSO 50mlに懸 獨し、 60%NaH 1. 56g (0. 039mol)カロえ 50。Cで 0. 5時間携禅した。次レヽで、 2— (4—ブロモフエノキシ）一1— (2， 4—ジフルォ口）一 1—エタノン 10. 9g (0. 03mol)の DMSO 15ml溶液を 50°C下、滴下し、 0. 5時間攪拌した。反応終了後、反応物を 氷水中にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫 酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル = 100 : 1)で精製し、 目的物を淡黄色油状物として 7. 26g (収率 64 . 2%)得た。
[0089] [参考例 33] 2_[ (4—ブロモフエノキシ）（ジフルォロ）メチル ]_2_ (2, 5—ジフルォロ フエ二ノレ）ォキシラン
参考例 32と同様な方法により標題化合物を得た (以下、参考例 47まで同じ)。 淡黄色油状物：収率 75. 3%
[0090] [参考例 34] 2_[ (4—クロロフヱノキシ）（ジフルォロ）メチル ]_2_ (2， 4—ジフルオロフ ェニル）ォキシラン
淡赤色油状物：収率 92. 2%
[0091] [参考例 35] 2—[ジフルォロ（2—フルオロフエノキシ）メチル ]_2_ (2, 4—ジフルオロフ ェニル）ォキシラン
淡赤色油状物：収率 81. 4%
[0092] [参考例 36] 2—[ジフルォロ（3—フルオロフエノキシ） メチル ]_2_ (2， 4—ジフルォロ フエ二ノレ）ォキシラン
淡褐色油状物：収率 81. 4%
[0093] [参考例 37] 2—[ジフルォロ（4 フルオロフエノキシ） メチル ]_2_ (2, 4—ジフルォロ フエ二ノレ）ォキシラン
淡黄色油状物:収率 60. 1 %
[0094] [参考例 38] 2 [ジフルォロ（4 フルオロフエノキシ）メチル ]_2_ (2, 5—ジフルオロフ ェニノレ）ォキシラン
淡黄色油状物：収率 90. 0%
[0095] [参考例 39] 2_[ [2_ (2, 4—ジフルオロフヱ二ル)— 2—ォキシラニル] (ジフルォロ）メト キシ]フエニルメチルエーテル
淡黄色油状物：収率 65. 0%
[0096] [参考例 40] 3_[ [2_ (2, 4—ジフルオロフヱ二ル)— 2—ォキシラニル] (ジフルォロ）メト キシ]フエニルメチルエーテル
淡黄色油状物：収率 97. 5%
[0097] [参考例 41]4_[ [2_ (2, 4—ジフルオロフヱ二ル)— 2—ォキシラニル] (ジフルォロ）メト キシ]フエニルメチルエーテル 淡黄色油状物：収率 39. 7%
[0098] [参考例 42]4—ブロモー 2 フルオロフ工ニル [2_ (2, 4—ジフルオロフェニル ) _2—ォ キシラエル] (ジフルォロ）メチルエーテル
淡黄色油状物：収率 42. 6%
[0099] [参考例 43] [1 , 1 ' _ビフヱ二ル]— 4—ィル [2— (2, 4—ジフルオロフヱ二ル）— 2—ォキ シラニル] (ジフルォロ）メチルエーテル
淡褐色結晶：収率 61. 5%
[0100] [参考例 44] 2_[ [4— (ベンジルォキシ）フヱノキシ] (ジフルォロ）メチル ]_2_ (2， 4_ ジフルオロフェニノレ）ォキシラン
淡黄色油状物：収率 64. 6%
[0101] [参考例 45]4_ (tert—ブチル）フエニル [2— (2， 4—ジフルオロフヱ二ル）— 2—ォキ シラニル] (ジフルォロ）メチルエーテル
無色油状物：収率 75. 3%
[0102] [参考例 46] 1 , 3 ベンゼンジォキソールー 5—ィル [2_ (2, 4—ジフルオロフ工ニル）
_2—ォキシラエル] (ジフルォロ）メチルエーテル
無色油状物：収率 47. 4%
[0103] [参考例 47] [2- (2, 4-ジフルオロフヱニル) -2-ォキシラニル] (ジフルォロ）メチル
3—ピリジニルエーテル
淡褐色油状物：収率 99. 0%
[0104] [実施例 1] 1_ (4 ブロモフエノキシ )_2_(2, 4—ジフルオロフ工ニル 1ージフル ォロ _3_ (1H_1, 2, 4_トリァゾールー 1 ィル) _2_プロパノール（ィ匕合物番号 10) 2_[ (4—ブロモフエノキシ）（ジフルォロ）メチル ]_2_ (2， 4—ジフルオロフェニル）ォ キシラン 8. 19g (0. 022mol)を DMF 43mUこ溶角军し、 1， 2, 4_トリァゾーノレ 2.
25g (0. 033mol)、炭酸カリウム 4. 50g (0. 033mol)カロえ室温下、 12時間攪拌し た。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノーノレ = 50： Dで精製し、 目的物を無色結晶と して 4. 60g (収率 47. 5%)得た。 融点： 110— 111。C
'H-NMR (400MHz, CDCl ) 5ppm:4.93(1H, d, J=14.2Hz), 5.31(1
3
H, d, J=14.2Hz), 5.65(s, IH), 6.78 (m, IH), 6.90 (m, IH) , 6.96 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz)， 7.84 (m, 1 H), 7.88 (s, 1H)， 8.16(s， IH).
[0105] [実施例 2] 2_ (2， 4—ジフルオロフヱ二ル)— 1， 1—ジフルォロ _1—フエノキシ _3_(1 H—1, 2, 4_トリァゾーノレ— 1_ィル） _2_プロパノール（ィ匕合物番号 4)
実施例 1と同様な方法により標題化合物を得た (以下、実施例 18まで同じ。）。 無色結晶：収率 24.0%
融点： 114—119°C
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
4.95 (2H, d, J=14.2Hz) , 5.32(1H, d, J=14.2Hz) , 5.6681H, s)， 6.7 5-6.81 (IH, m) , 6.87-6.91 (IH, m) , 7.07 (2H, d, J = 8.30Hz) , 7.18— 7.33 (3H, m), 7.82-7.86(1H， m)， 7.86(1H, s)， 8.16(1H, s) .
[0106] [実施例 3] 2_ (2, 4—ジフルオロフェニル）_1, 1ージフルオロー 1_ (2—フルオロフエノ キシ）_3_(1H— 1, 2, 4_トリァゾールー 1一ィル) _2_プロパノール（ィ匕合物番号 5) 無色結晶：収率 55.5%
融点： 93-94°C
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
5.00(1H, d, J=14.2Hz), 5.36(1H, d, J=14.2Hz) , 5.69(1H, s), 6.7 4—6.80 (IH, m), 6.88—6.93 (IH, m) , 7.07—7.23 (4H, m) , 7.84—7.9 0(2H, m), 8. 18(1H， s) .
[0107] [実施例 4] 2_ (2， 4—ジフルオロフヱ二ル）— 1， 1—ジフルオロー 1_ (3—フルオロフエノ キシ）— 3— (1H_1， 2, 4—トリァゾーノレ _1_ィル）—2—プロパノール（ィ匕合物番号 6) 無色結晶：収率 20.9%
融点： 113—115°C
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
4.93(1H, d, J=14.6Hz)， 5.31 (IH, d, J=14.6Hz)， 5.67(1H, s)， 6.7 6- 6.96 (5H, m)， 7.26-7.31 (IH, m)， 7.82-7.89 (2H, m) , 8. 16(1H， s )·
[0108] [実施例 5] 2_ (2, 4—ジフルオロフェニル）_1, 1ージフルオロー 1_ (4 フルオロフエノ キシ） 3— (1H_1， 2, 4—トリァゾーノレ _1_ィル）—2—プロパノール（ィ匕合物番号 7) 無色結晶：収率 39.9%
融点：97_98°C
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
4.93(1H, d, J=14.2Hz) , 5.31 (IH, d, J=14.2Hz) , 5.65(1H, s)， 6.7 5-7.05 (6H, m)， 7.82-7.88 (2H, m)， 8.16(1H， s) .
[0109] [実施例 6]2_(2， 5—ジフルオロフヱ二ル）— 1， 1—ジフルオロー 1_ (4—フルオロフエノ キシ） 3— (1H_1， 2, 4—トリァゾーノレ _1_ィル）—2—プロパノール（ィ匕合物番号 8) 無色油状物：収率 50.0%
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
4.94(1Η, d, J=14.2Hz) , 5.34(1H, d, J=14.2Hz) , 5.73(1H, s), 6.9
7- 7.06 (6H, m), 7.55-7.59 (IH, m) , 7.8(1H, s) , 8. 16 (IH, s) .
[0110] [実施例 7]1_(4—クロロフエノキシ) _2_(2, 4—ジフルオロフェニル 1ージフル ォロ _3_(1H_1, 2, 4_トリァゾールー 1 ィル) _2_プロパノール（ィ匕合物番号 9) 無色結晶：収率 62.2%
融点： 98-100°C
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
4.93(1H, d, J=14.2Hz) , 5.31 (IH, d,J=14.2Hz) , 5.68(1H, s), 6.7 5-6.81(1H， m)， 6.88—6.93 (IH, m)， 7.01 (2H, d, J = 9.3Hz)， 7.28(2 H, d, J = 9.3Hz), 7.82-7.88 (2H, m)， 8.15(1H, s) .
[0111] [実施例 8]1_(4_ブロモフエノキシ）_2_(2， 5—ジフルオロフヱ二ル）— 1, 1—ジフル ォロ _3_(1H_1， 2, 4_トリァゾーノレ— 1_ィル） _2_プロパノール（ィ匕合物番号 11) 無色油状物：収率 77.2%
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
4.93(1Η, d, J=14.7Hz) , 5.34(1H, d, J=14.7Hz) , 5.77(1H, s)， 6.9 9(4H, m), 7.44 (2H, m) , 7.57(1H, m) , 7.89(1H, s) , 8. 16(1H, s) .
[0112] [実施例 9]4 [2_(2, 4—ジフルオロフ工ニル 1—ジフルォロ _2—ヒドロキシー 3_
(1H— 1, 2, 4_トリァゾールー 1 ィル）プロポキシ]フエノール（ィ匕合物番号 13) 後記実施例 11で得られる化合物を常法により脱べンジル化し、 目的物を無色結晶 として得た。
収率：収率 85.4%
融点： 127—128°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
4.97(1H, d, J=14.2Hz) , 5.28(1H, d, J=14.2Hz) , 5.46 (IH, s)， 5.5 4(1H, s)， 6.74-6.81 (3H, m)， 6.88—6.93 (3H, m) , 7.82-7.89 (2H, m ), 8. 18(1H， s).
[0113] [実施例 10]1_[4_ (ベンジルォキシ）フヱノキシ] _2_(2, 4—ジフルオロフヱ二ル)— 1, 1—ジフルォロ一 3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ _1ーィル )一2—プロパノール（ィ匕合 物番号 14)
無色結晶：収率 44.0%
融点： 104-105°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
4.94(1H, d, J=14.2Hz) , 5.02 (2H, s) , 5.30(1H, d, J=14.2Hz) , 5.5 7(1H, s), 6.74-6.99 (6H, m) , 7.31-7.42 (5H, m) , 7.82-7.88 (2H, m ), 8. 16(1H, s).
[0114] [実施例 11] 2_ (2, 4—ジフルオロフェニル 1—ジフルォロ _1_ (2—メトキシフエノ キシ） 3— (1H_1， 2, 4—トリァゾーノレ _1_ィル）—2—プロパノール（ィ匕合物番号 15) 無色結晶：収率 55.3%
融点：125—127°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
3.80 (3H, s), 5.01 (IH, d, J=14.7Hz) , 5.37(1H, d, J=14.7Hz) , 5.4 3(1H, s)， 6.75-6.95 (4H, m)， 7.13—7.21 (2H, m) , 7.81—7.87 (2H, m ), 8. 19(1H， s). [0115] [実施例 12] 2_ (2, 4—ジフルオロフェニル 1—ジフルォロ _1_ (3—メトキシフエノ キシ）— 3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1一ィル)—2—プロパノール（ィ匕合物番号 16) 無色結晶：収率 52.5%
融点： 116—119°C
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
3.78 (3H, s), 4.47(1H, d, J=14.7Hz) , 5.32(1H, d, J=14.7Hz) , 5.6 2(1H, s)， 6.61-6.92 (5H, m)， 7.21 (IH, dd, J = 8.3， 8.3Hz)， 7.82-7 .88 (2H, m)， 8.16(1H， s) .
[0116] [実施例 13] 2_ (2， 4—ジフルオロフェニル 1—ジフルォロ _1_ (4—メトキシフエノ キシ）— 3— (1H_1， 2, 4—トリァゾーノレ _1_ィル）—2—プロパノール（ィ匕合物番号 17) 無色結晶：収率 10.2%
融点： 114—116°C
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
3.78 (3H, s), 4.94(1H, d, J=14.7Hz) , 5.32(1H, d, J=14.7Hz) , 5.5 8 (IH, s)， 6.75-6.92 (4H, m)， 6.98 (2H, d, J = 9.3Hz)， 7.82-7.88 (2 H, m), 8.16(1H, s) .
[0117] [実施例 14]1_(4_ブロモ _2_フルオロフエノキシ) _2_(2, 4—ジフルオロフ工ニル） —1, 1—ジフルォロ一 3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ _1—ィル)一2—プロパノール（ィ匕 合物番号 18)
無色結晶：収率 30.6%
融点： 97-98°C
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
4.97(1H, d, J=14. lHz)， 5.34(1H, d, J=14. lHz)， 5.73(1H, s)， 6.7 4-6.80(1H， m)， 6.88—6.93(1H, m)， 7.07—7.11 (IH, m) , 7.23—7.3 3(2H, m)， 7.82-7.87(1H, m)， 7.88(1H， s)， 8.17(1H, s) .
[0118] [実施例 15]4_[2_(2, 4—ジフルオロフェニル）_1, 1—ジフルオロー 2—ヒドロキシ— 3 -(1H-1, 2, 4_トリァゾーノレ _1_ィル）プロポキシ]ベンズアルデヒド O—メチルォキ シム (化合物番号 41) 淡黄色油状物:収率 5.0%
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
3.95 (3Η, s), 4.94(1H, d, J=14.2Hz) , 5.32(1H, d, J=14.2Hz) , 5.7 0 (IH, s)， 6.75-6.92 (2H, m)， 7.07 (2H, d, J = 8.30Hz)， 7.53 (2H, d, J =8.30Hz), 7.82-7.89(1H， m)， 7.87(1H, s)， 8.01 (IH, s)， 8.16(1H
, s).
[0119] [実施例 16]l_[4_(tert—ブチル）フヱノキシ] _2_(2, 4—ジフルオロフヱ二ル)— 1， 1—ジフルォロ一 3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1_ィル）一2—プロパノール（ィ匕合物 番号 42)
無色結晶：収率 59.6%
融点： 168_169°C
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
1.29 (9H, s), 4.95(1H, d, J=14.7Hz) , 5.32(1H, d, J=14.7Hz) , 5.5 9(1H, s), 6.74-6.80(1H, m) , 6.87—6.91 (IH, m) , 6.98(2H, d, J = 8. 8Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.8Hz)， 7.82-7.88 (2H, m) , 8. 17(1H, s) .
[0120] [実施例 17]1_([1, 1，ービフエニル]一 4ーィルォキシ )_2_ (2, 4—ジフルオロフェニ ノレ）一 1, 1—ジフルォロ _3_(1H_1, 2, 4_トリァゾール一 1_ィル） _2_プロパノール（ 化合物番号 45)
無色結晶：収率 36.5%
融点： 135-137°C
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
4.98(1H, d, J=14. lHz)， 5.35(1H, d, J=14. lHz)， 5.63(1H, s)， 6.7 7-6.82(1H, m)， 6.89—6.93(1H, m)， 7.14 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.33—7 .36 (IH, m), 7.41—7.45 (2H, m)， 7.52-7.55 (4H, m)， 7.85—7.91(2 H, m), 8.18(1H， s) .
[0121] [実施例 18]2_(2， 4—ジフルオロフェニル）_1, 1—ジフルオロー 1_(3_ピリジニルォ キシ）— 3— (1H_1， 2, 4—トリァゾーノレ _1_ィル）—2—プロパノール（ィ匕合物番号 47) 淡褐色結晶：収率 8.0% 融点： 110-113°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
4.95(1H, d, J=14.1Hz), 5.34(1H, d, J=14. 1Hz), 5.75(1H, s) , 6.7 7-6.82(1H, m)， 6.89—6.93(1H, m)， 7.26-7.31 (1H, m) , 7.43—7.4 5(1H, m), 7.83-7.88(1H, m) , 7.88(1H， s) , 8.17(1H, s)， 8.40(1H, d, J = 2.4Hz), 8.47-8.48 (1H, m) .
[0122] [実施例 19]1_(4_ブロモフエノキシ）_2_(2, 4—ジフルオロフヱ二ル）— 1, 1—ジフ ノレオロー 3_ ( 1H—イミダゾーノレ— 1_ィル） _2_プロパノール（化合物番号 2)
2_[ (4—ブロモフエノキシ）（ジフルォロ）メチル ]_2_(2， 4—ジフルオロフェニル）ォ キシラン 0.19g(0.5mmol)、イミダゾーノレ 0.068g(l. Ommol)の混合物を 90 °Cで 1時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水 洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =50:1)で精製し、 目 的物を無色結晶として 0.12g (収率 54.5%)得た。
融点：146—150°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
4.66(1H, d, J=14.7Hz) , 5.01 (1H, d, J=14.7Hz) , 6.46 (1H, s), 6.7 4(1H, s), 6.84-6.95 (2H, m) , 6.98 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.38(1H, s), 7 .42-7.46 (2H, m) , 7.81-7.87 (1H, m) .
[0123] [実施例 20]1_(4_クロロフエノキシ) _2_(2, 4—ジフルオロフェニル 1—ジフル オロー 3—（ 1H—イミダゾーノレ _1一ィル) _2—プロパノール（化合物番号 1 )
実施例 19と同様な方法により標題化合物を得た。
無色結晶：収率 54.1
融点： 147_151°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
4.64(1H, d, J=14.7Hz) , 5.03(1H, d, J=14.7Hz) , 6.35(1H, s)， 6.6 9 (1H, s)， 6.84-6.94 (2H, m)， 7.03 (2H, d, J = 8.8Hz)， 7.29 (2H, d, J =8.8Hz), 7.38(1H， s)， 7.87—7.93(1H， m)， 8.01 (1H, brs) . [0124] [実施例 21]1_(4_ブロモフエノキシ )_2_(2, 5—ジフルオロフ工ニル 1—ジフ ルオロー 3—（1H—イミダゾーノレ _1 ィル) 2 プロパノール（化合物番号 3)
実施例 19と同様な方法により標題化合物を得た。
無色結晶：収率 52.1%
点： 128— 130°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
4.66(1H, d, J=14.6Hz)， 5.02(1H, d, J=14.6Hz)， 6.54(1H, brs), 6. 77 (1H, brs), 6.99 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.05-7.12(2H, m) , 7.43—7.46 (3H， m)， 7.52-7.59(1H， m) .
[0125] [実施例 22]1_(1， 3_ベンゼンジォキソーノレ _5_ィルォキシ） _2_(2， 4—ジフルォ 口フエ二ル）— 1， 1—ジフルォロ _3_(1H— 1， 2, 4_トリァゾーノレ— 1_ィル） _2_プロパ ノール (ィ匕合物番号 19)
1, 3_ベンゼンジォキソールー 5—ィル [2— (2, 4—ジフルオロフェニル）_2_ォキシ ラニル] (ジフルォロ）メチル エーテル 1· 64g(5mmol)、 1, 2, 4 トリァゾーノレ 0 .49g(7. lmmolの混合物を 120°Cで 1時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中 にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素 ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール =50:1)で精製し、 目的物を無色結晶として 0.33g (収率 35.1%)得た 融点： 108-110°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
4.93(1H, d, J=14. lHz)， 5.30(1H, d, J=14. lHz)， 5.58(1H, s)， 5.9 7(2H, s)， 6.51-6.53(1H, m)， 6.57(1H, d, J = 2.0Hz)， 6.70(1H, d, J =8.3Hz), 6.75-6.81(1H， m)， 6.87—6.91(1H， m)， 7.81—7.85(1H, m)， 7.86(1H, s) , 8.16(1H， s) .
[0126] [実施例 23] 2_ (2， 4—ジフルオロフヱ二ル）— 1, 1—ジフルォロ 1_ [4— (4—フエニル ピペラジノ）フエノキシ ]— 3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ _1_ィル）一2—プロパノ 化合物番号 31) 1— (4—ブロモフエノキシ）一2— (2, 4—ジフルオロフェニノレ）一 1, 1—ジフルォロ一 3— ( 1H-1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1—ィル）一2—プロパノール 0· 223g(0.5mmol)、 1— フエ二ルビペラジン 0· 086ml (0.56mmol)、Pd (dba) (Pd (dba) ：トリス（ジ
2 3 2 3 ベンジリデンアセトン）—ジパラジウム（0)) 0.0046g(0.005mmol)、 BINAP (BI NAP :2, 2，_ビス（ジフエニノレホスフイノ）_1, 1，一ビナフチノレ） 0.0094g(0.015 mmol)、ナトリウム t—ブトキシド 0.135g(l.4mmol)、トルエン 2.5mlの混合物 を 80°Cで 16時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸ェチルで抽出 し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留 去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:1)で精製し、 目的物を無色結晶として 0.085g (収率 32.0%)得た。
融点：97_105°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 5ppm:3. 28-3. 33 (8H， m)， 4. 95 (1H
3
, d, J=14.7 Hz), 5.32 (1H, d, J=14.7 Hz), 5.54 (1H, s) , 6.75-6.81 (1H, m) , 6.88—6.91 (4H, m), 6.97— 6.99 (4H, m), 7.26-7.31 (2H， m)， 7.82-7.87 (1H, m)， 7.87 (1H， s), 8.16 (1H, s).
[0127] [実施例 24] 2_ (2, 4—ジフルオロフェニル 1ージフルオロー 1_ (4ーピペリジノフ エノキシ )_3_(1H_1, 2, 4—トリアゾール -1—ィル) _2_プロパノール（ィ匕合物番号 2 7)
実施例 23と同様な方法により標題化合物を得た (以下、実施例 32まで同じ。）。 無色結晶：収率 50.0%
融点： 137_142°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
1.52-1.58 (2H, m)， 1.66—1.71 (4H, m) , 3.09 (4H, t, J = 5.7 Hz), 4.94 (1H， d， J=14.6 Hz), 5.31 (1H, d, J=14.6 Hz), 5.50 (1H, s)， 6.99—6.73 (6H, m) , 7.81-7.87 (1H， m) , 7.87 (1H, s)， 8. 16 (1H， s) .
[0128] [実施例 25] 2_ (2， 4—ジフルオロフェニル）_1, 1—ジフルオロー 1_(4_モルフォリノ フエノキシ )_3_(1H_1, 2, 4—トリアゾール一1—ィル) _2_プロパノール（ィ匕合物番 号 28)
無色結晶：収率 27.0%
融点： 115—119°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
3.09-3.11 (4H, m), 3.83—3.85 (4H, m) , 4.94(1H， d, J=14.2Hz) , 5. 30(1H, d, J=14.2Hz), 5.55(1H, s)， 6.75—6.98 (2H, m)， 6.82 (2H, d , J = 8.8Hz)， 6.97(2H, d, J = 8.8Hz) , 7.81—7.85(1H, m)， 7.87(1H, s ), 8. 16(1H， s).
[0129] [実施例 26]4_{4_[2—ヒドロキシ— 2_(2， 4—ジフルオロフヱ二ル）— 1, 1—ジフルォ 口— 3— (1H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ _1_ィル）プロポキシ]フエニルテトラヒドロ— 1(2H )_ピラジン }力ルボン酸 tert—ブチル（化合物番号 30)
無色結晶：収率 64.0%
融点： 130-134°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
1.47 (9H, s), 3.05-3.08 (4H, m) , 3.54-3.57 (4H, m) , 4.94 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.31(1H, d, J=14.7Hz) , 5.56(1H, s) , 6.74-6.91 (2H, m ), 6.84 (2H, d, J = 7.3Hz)， 6.96 (2H, de, J = 7.3Hz)， 7.81-7.85(1H, m), 7.87(1H, s) , 8.16(1H, s) .
[0130] [実施例 27] 2_ (2, 4—ジフルオロフェニル 1ージフルオロー 1_[4_(4一フルォロ フエニル）ピペラジノフエノキシ]—3— (1H—1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1-ィル)一2—プロ パノール (化合物番号 32)
無色結晶：収率 17.9%
融点：97_98°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
3.23-3.30 (8H, m) , 4.95(1H, d， J=14.2Hz) , 5.32(1H, d, J=14.2Hz ), 5.57(1H, s), 6.75-7.01 (10H, m) , 7.82—7.88 (2H, m)， 8.17(1H, s). [0131] [実施例 28] 2_ (2, 5—ジフルオロフヱニル) _1, 1ージフルオロー 1_[4_(4一フルォロ フエニル）ピペラジノフエノキシ]—3— (1H—1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1-ィル)一2—プロ パノール (化合物番号 33)
無色結晶：収率 48.3%
融点： 156—158°C
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
3.23-3.30 (8H, m) , 4.95(1H, d， J=14.2Hz) , 5.35(1H， d, J=14.2Hz ), 5.62(1H, s), 6.88-7.01 (10H, m) , 7.55-7.60(1H， m)， 7.89(1H, s)， 8.16(1H, s).
[0132] [実施例 29] 2_ (2， 4—ジフルオロフェニル）_1, 1—ジフルオロー 1_[4_(4_ニトロフ ェニル）ピペラジノフエノキシ]—3— (1H—1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1—ィル）一2—プロパ ノール (ィ匕合物番号 34)
黄色結晶：収率 25.9%
融点： 150—154°C
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
3.29-3.31 (4H, m) , 3.56—3.59 (4H, m) , 4.96 (IH, d, J=14.7Hz) , 5. 31 (IH, d, J=14.7Hz), 5.58(1H, s) , 6.75-6.81(1H, m) , 6.85-6.92 (5H, m), 6.98-7.01 (2H, m) , 7.82-7.88 (2H, m) , 8.13-8. 17(3H, m )·
[0133] [実施例 30] 2_ (2, 4—ジフルオロフェニル 1ージフルオロー 1_[4_(3—メトキシ フエニル）ピペラジノフエノキシ]—3— (1H—1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1-ィル)一2—プロ パノール（化合物番号 35)
無色結晶：収率 6.3%
融点： 134— 137°C
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:
3
3.26-3.33 (8H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.95(1H, d, J=14.7Hz) , 5.32(1H , d, J=14.7Hz), 5.55(1H, s)， 6.44—6.60 (3H, m)， 6.75—7.00 (6H, m ), 7.20(1H, dd, J = 8.3， 8.3Hz) , 7.82—7.88 (2H, m) , 8.16(1H， s) . [0134] [実施例 31] 2_ (2, 4—ジフルオロフェニル 1—ジフルォロ _1_[4_(3—クロロフ ェニル）ピペラジノフエノキシ]—3— (1H—1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1—ィル)一2—プロパ ノール (ィ匕合物番号 36)
無色結晶：収率 7.8%
融点： 123—126°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
3.26-3.34 (8H, m) , 4.95(1H, d， J=14.7Hz) , 5.32(1H, d, J=14.7Hz ), 5.56(1H, s), 6.75-7.00 (9H, m) , 7.19(1H， dd, J = 8.3, 8.3Hz) , 7 .86 (2H, m)， 8.16(1H， s) .
[0135] [実施例 32]4_[4_(2—ヒドロキシ _2_(2， 4—ジフルオロフヱ二ル）— 1, 1—ジフルォ 口 3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ _1_ィル）プロポキシ）フエ二ル]— 1— (4—メトキシフ ヱニル）テトラヒドロ— 2 (1H)_ピラジノン（ィ匕合物番号 37)
無色結晶：収率 31.0%
融点：148—152°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
3.55-3.57 (2H, m) , 3.79-3.81 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 4.00 (2H, bs) , 4.94(1H, d, J=14.2Hz) , 5.30(1H, d, J=14.2Hz) , 5.61 (1H, s) , 6. 76-6.92 (2H, m) , 6.83 (2H, d, J=8.8Hz) , 6.93 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7. 02 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.84-7.85 (1H, m) , 7. 87(1H, s), 8.16(1H, s) .
[0136] [実施例 33] 2_ (2, 4—ジフルオロフェニル 1ージフルオロー 1_ (4ーピペラジノフ エノキシ）_3_(1H_1， 2, 4_トリァゾーノレ _1_ィル） _2_プロパノール（ィ匕合物番号 2 9)
実施例 26で得られた化合物をトリフルォロ酢酸を用いて常法により脱プチルイ匕し、 目的物を淡黄色油状物として得た。
収率：収率 89.0%
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
3.00-0.09 (8Η, m), 4.94(1H， d， J=14.2Hz) , 5.30(1H， d, J=14.2Hz ), 6.74-6.91 (2H, m) , 6.83 (2H, d, J = 9.3Hz) , 6.95 (2H, d, J = 9.3Hz ), 7.80-7.84(1H, m) , 7.86(1H, s) , 8.15(1H, s) .
[0137] [実施例 34] 2_ (2, 4—ジフルオロフェニル 1ージフルオロー 1_[4_(3—メトキシ プロピル）ァミノ]フエニル _3— (1H—1, 2, 4—トリァゾーノレ— 1_ィル）—2—プロパノー ノレ (化合物番号 20)
1_(4_ブロモフエノキシ）_2_(2, 4—ジフルオロフェニル）_1， 1—ジフルォロ 3_(1 H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1—ィル）一2—プロパノール 0.224g(0.5mmol)、 3—メ トキシプロピノレアミン 0.08ml (0.78mmol)、ヨウィ匕同 0.0057g (0.03mmol)、 N， N—ジェチル—2—ヒドロキシベンザミド 0.0195g(0. lmmol)、リン酸三カリウム
0.212g(l. Ommol)、 1， 4—ジォキサン 0.5mlの混合物を 90°Cで 12時間攪拌 した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2: 1)で精製し、 目的物を無色結晶として
0.024g (収率 10.0%)得た。
融点： 104-106°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 5ppm:l.86 (2H, quint, J = 5.8 Hz), 3
3
.17 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.34 (3H, s) , 3.49 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.93 (1H, d, J=14.1 Hz), 5.30(1H, d, J=14. 1 Hz), 5.47 (1H, s), 6.49—6.51 (2H, m) , 6.73—6.79 (1H, m) , 6
.84-6.90 (3H, m), 7.80-7.85 (1H, m) , 7.87 (1H, s) , 8. 1
6 (1H, s).
[0138] [実施例 35]メチル （E)_3_4_[2_(2， 4—ジフオロフヱ二ル)— 1, 1—ジフルォロ _2 —ヒドロキシ _3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1_ィル）プロポキシ]フエニル一2—プロ ぺノエート (化合物番号 40)
1_(4_ブロモフエノキシ）_2_(2, 4—ジフルオロフェニル）_1， 1—ジフルォロ 3_(1 H-1, 2, 4_卜リアゾーノレ _1—ィノレ）一 2_プロノヽ。ノーノレ 0.446g(l. Ommol)、アタリ ノレ酸メチノレ 0. lml(l. lmmol)、Pd (dba) 0.0135g(0.015mmol)、 [ (tBu)
2 3
Ph]BF ([(tBu) Ph]BF ：トリ— t—ブチルフォスフォニゥムテトラフルォロボレート） 0.0088g(0.03mmol)、ジシクロへキシルメチルァミン 0· 24ml (1. lmmol)、 1 , 4ージォキサン 1.0mlの混合物を 120°Cで 12時間攪拌した。反応終了後、反応液 を水中にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水洗、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、硫 酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:へキサン =2:1)で精製し、 目的物を無色結晶として 0.209g (収率 46.0%) 得た。
融点： 149_151°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 5ppm:3.80 (3H， s)， 4.95 (1H， d, J
3
= 14.6 Hz), 5.32 (1H， d， J=14.6 Hz), 5.67 (1H, s) , 6.37 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.75-6.81 (1H， m) , 6.88—6.93 (1H
, m), 7.09 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz)， 7.64 (1H， d, J=16. 1 Hz), 7.82-7.87 (1H, m)， 7.88 (1H
, s), 8. 16 (1H, s).
[実施例 36]2_(2, 4—ジフルオロフェニル 1—ジフルォロ (4 'ーメトキシ [1
, 1，—ビフエ二ル]— 4—ィル）ォキシ ]— 3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ— 1—ィル)—2— プロパノール（化合物番号 46)
1— (4—ブロモフエノキシ）—2— (2, 4—ジフルオロフェニル）—1, 1—ジフルォロ 3— (H
—1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1—ィノレ）一 2—プロノヽ。ノーノレ 0· 224g(0.5mmol)、4—メト キシフエニノレボロニックァシド 0.320g(0.65mmol)、 Pd(PPh) (Pd(PPh) ：テ
4 4 トラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) ) 0.0345g (0.03mmol)、 2M炭酸 ナトリウム 4· 5ml、トルエン 7ml、エタノール 0· 5mlの混合物を 100°Cで 12時間 攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水洗、飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1： 1)で精製し、 目的物を無色結 晶として 0. 192g (収率 81.0%)得た。
融点： 150—152°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 5ppm:3.84 (3H， s)， 4.97 (1H， d, J
3
= 14.1 Hz), 5.34 (1H， d， J=14.1 Hz), 5.61 (1H, s) , 6.76 -6.82 (1H, m), 6.88—6.93 (1H, m) , 6.95—6.97 (1H, m) , 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45-7.49 (4H, m) , 7.84-7.89 ( 1H, m), 7.89 (1H, s) , 8. 17 (1H, s) .
[0140] [実施例 37] 2_ (2， 4—ジフルオロフェニル）_1, 1—ジフルォロ 1_(4_ョードフエノキ シ）— 3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ— 1_ィル）—2—プロパノール（ィ匕合物番号 12)
1_(4_ブロモフエノキシ）_2_(2, 4—ジフルオロフェニル）_1， 1—ジフルォロ 3_(1 H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ— 1—ィル）—2—プロパノール 0.446g(lmmol)、ヨウ化銅
0.00952g(0.05mmol)、トランス一 N， N—ジメチル _1， 2—シクロへキサンジアミ ン 0.0142g(0. lmmol)、ヨウィ匕ナトリウム 0.30g(2mmol)、 1, 4—ジォキサン 2 mlの混合物を 110°Cで 24時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸 ェチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで 乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 :1)で精製し、 目的物を無色結晶として 0.40g (収率 81.0%)得た。
融点： 130-132°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
8.15(1H, s), 7.87(1H, s) , 7.85-7.81 (1H, m) , 7.62 (2H, d, J = 8.8H z), 6.96-6.75 (2H, m) , 6.83 (2H, d, J = 8.8Hz) , 5.66(1H, s) , 5.30(1 H, d, J=14.2Hz), 4.92(1H, d, J=14.2Hz) ·
[0141] [実施例 38]1_4_[2_(2, 4—ジフルオロフェニル 1ージフルオロー 2—ヒドロキシ — 3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ 1 ィル）プロポキシ]フエ二ルー 2—ピロリジノン（ィ匕 合物番号 25)
2-(2, 4—ジフルオロフェニル）—1, 1—ジフルォロ— 1— (4—ョードフエノキシ）—3— ( 1H-1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1—ィル）一2—プロパノール 0. 173g(0.35mmol)、 2— ピロリジノン 0.036g(0.42mmol)、ヨウィ匕同 0.0034g(0.0175mmol)、リン酸 三カリウム 0.15g(0.7mmol)、トランス— N, N—ジメチル— 1, 2—シクロへキサンジ ァミン 0.005g(0.035mmol)、 1, 4—ジォキサン 0.35mlの混合物を 110。Cで 4 8時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水洗、飽 和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、 目的物を無 色結晶として 0.040g (収率 25.0%)得た。
融点： 106-109°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
2.14(2H, m), 2.58-2.62 (2H, m)， 3.81—3.84 (2H, m)， 4.95(1H, d, J = 14.7Hz), 5.32(1H, d, J=14.7Hz) , 5.63(1H， s) , 6.75-6.91 (2H, m ), 7.06 (2H, d， J = 8.8Hz)， 7.57 (2H, d, J = 9.3Hz)， 7.83—7.85(1H, m ), 7.87(1H, s), 8.16(1H， s) .
[0142] [実施例 39]N_4_[2_(2, 4—ジフルオロフェニル）_1， 1—ジフルオロー 2—ヒドロキ シ — 3— (1H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ _1_ィル） プロポキシ]フエ二ルカルバミン酸べ ンジル (化合物番号 21)
実施例 38と同様にして標題化合物を得た (以下、実施例 43まで同じ。）。 無色結晶：収率 62.0%
融点：139_142°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
4.93(1H, d, J=14.2Hz) , 5.18(2H, s) , 5.30(1H, d, J=14.2Hz) , 5.6 1(1H, s), 6.71 (1H, bs), 6.74-6.91 (2H, m) , 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.32-7.38 (8H, m) , 7.80-7.84(1H, m) , 7.87(1H, s) , 8.16(1H, s) .
[0143] [実施例 40]N_4_[1, 1—ジフルオロー 2_(2, 4—ジフルオロフェニル )_2—ヒドロキ シ一 3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1一ィル）プロポキシ]フエ二ルー 4一メチルベンザ ミド (化合物番号 22)
無色結晶：収率 46.0%
融点： 111—116°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
3.13(3H, s), 4.92(1H, d, J=14.7Hz) , 5.37(1H, d, J=14.7Hz) , 6.8 0-6.90 (2H, m)， 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz)， 7.27 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.6 2(2H, d, J = 8.8Hz), 7.70—7.81(1H， m)， 7.79 (2H, d, J = 7.8Hz) , 8.2 3(1H, s)， 8.79(1H, s) . [0144] [実施例 41]N_4_[1, 1—ジフルォ口— 2—ヒドロキシー 2_ (2, 4—ジフルオロフ工ニル )— 3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1一ィル）プロポキシ]フエ二ルー 4一メチルベンゼン スルホンアミド（化合物番号 23)
無色結晶：収率 17.0%
融点： 174— 176°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
2. 37 (3H, s), 4. 89(1H， d, J=14. 2Hz) , 5. 30(1H, d, J=14. 2Hz) , 6. 7 8-6. 95 (2H, m)， 6. 94 (2H, d, J = 8. 3Hz)， 7.02 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 2 1(2H, d, J = 7. 8Hz), 7.60 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 77-7. 85 (1H, m), 7.8 5(1H, s)， 8. 17(1H, s) .
[0145] [実施例 42]2_{4_[2_(2, 4—ジフルオロフェニル）_1， 1—ジフルオロー 2—ヒドロキ シ— 3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ— 1_ィル） プロポキシ]フエ二ル}— 4— (4—メトキシ フエ二ル)一 2, 4—ジヒドロ一3H—1, 2, 4_トリァゾーノレ一 3-オン（ィ匕合物番号 24) 反応溶媒を N, N—ジメチルホルムアミド、及び反応時間を 16時間に変える以外は 実施例 38と同様にして標題化合物を無色結晶として得た。
収率：収率 29.0%
融点：137_140°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
3. 84 (3H, s), 4. 95(1H, d, J=14. 2Hz) , 5. 34(1H, d, J=14. 2Hz) , 6. 7 6-6. 92 (2H, m), 7.00 (2H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 15(2H, d, J = 8. 8Hz) , 7.4 4(2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 75(1H, s) , 7. 83-7.87(1H, m) , 7. 88(1H, s), 7 . 99 (2H, d, J=9. 3Hz)， 8. 17(1H, s) .
[0146] [実施例 43]3_4_[2_(2, 4—ジフルオロフェニル）_1， 1—ジフルォロ _2—ヒドロキシ — 3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ _1_ィル）プロポキシ]フエ二ルー 1, 3—ォキサゾラン - 2 -オン (化合物番号 26)
無色結晶：収率 58.0%
融点：85_92°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: 4.01-4.03 (2H, m), 4.46—4.49 (2H, m) , 4.94 (1H, d, J=14.2Hz) , 5. 32(1H, d, J=14.2Hz), 5.67(1H, s), 6.76-6.91(2H, m) , 7.08(1H, d , J = 8.8z), 7.49 (2H, d, J = 8.8z) , 7.84-7.87(1H, m) , 7.87(1H, s), 8 .17(1H, s).
[0147] [実施例 44] 2_ (2， 4—ジフルオロフェニル）_1, 1—ジフルオロー 1_[4_(1H_ピラゾ 一ノレ一 1_ィル）フエノキシ ]— 3— (1H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ一 1_ィル）一2—プロパノー ノレ (化合物番号 38)
2-(2, 4—ジフルオロフェニル）—1, 1—ジフルォロ— 1— (4—ョードフエノキシ）—3— ( 1H-1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1—ィル）一2—プロパノール 0.493g(l. Ommol)、ビラ ゾーノレ 0.075g(l. lmmol)、ヨウィ匕ま同 0.019g(0. lmmol)、リン酸三カリウム 0.425g(2. Ommol)、トランス _N， N—ジメチル _1, 2—シクロへキサンジァミン 0. 028g(0.2mmol)、 1， 4—ジォキサン 1. Omlの混合物を 120°Cで 12時間攪拌し た。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2: 1)で精製し、 目的物を無色結晶として
0.342g (収率 78.0%)得た。
融点： 142-143°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 5ppm:4.96 (1H, d, J=14. 1), 5.33 (
3
1H, d, J=14.1), 5.65 (1H, s), 6.46 (1H, t, J = 2.0) , 6.7 6—6.82 (1H, m), 6.88—6.93 (1H, m) , 7. 16 (2H, d, J = 8.8 ), 7.63-7.66 (2H, m) , 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 2.0 ), 7.83—7.89 (3H， m)， 8.18 (1H， s) .
[0148] [実施例 45]2_(2， 4—ジフルオロフェニル）_1, 1—ジフルオロー 1_[4_(1H —イミ ダゾーノレ一 1_ィル）フエノキシ ]— 3— (1H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ一 1_ィル）一2—プロパ ノール (ィ匕合物番号 39)
実施例 44と同様にして標題化合物を得た。
無色結晶：収率 32.0%
融点： 139_141°C 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 5ppm:4.97 (1H, d, J=14. 1Hz), 5.33
3
(1H, d, J=14.1 Hz), 5.83 (1H, s) , 6.77—6.83 (1H, m) , 6.89-6.94 (1H, m)， 7.18-7.23 (3H, m) , 7.26-7.37 (2H， m)， 7.80 (1H， s)， 7.84-7.90 (3H, m) , 8.17 (1H, s) .
[0149] [実施例 46]1_(4—ァリルフエノキシ )_2_(2, 4—ジフルオロフヱ二ル)— 1， 1—ジフル ォロ _3_(1H_1， 2, 4_トリァゾーノレ— 1_ィル） _2_プロパノール（ィ匕合物番号 43)
2-(2, 4—ジフルオロフェニル）—1, 1—ジフルォロ— 1— (4—ョードフエノキシ）—3— ( 1H-1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1—ィル）一2—プロパノール 0.247g(0.5mmol)、ァリ ノレトリブチノレチン 0.33ml(l. Ommol)、 Pd(PPh) (Pd(PPh) ：テトラキス（トリフ
4 4
ェニルホスフィン）パラジウム（0))0.058g(0.05mmol)、トルエン 10mlの混合物 を 120°Cで 12時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸ェチルで抽 出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒 留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2: 1)で精製 し、 目的物を無色結晶として 0.099g (収率 49.0%)得た。
融点： 124— 126°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:3.35 (1H, d, J = 6.4Hz 4.95 (1
3
H, d, J=14.1Hz 5.03 (1H, m) , 5.07 (1H, s) , 5.32 (1H, d, J=14.1Hz), 5.58 (1H, s) , 5.87—5.97 (1H, m) , 6.74—6.8 0 (1H, m), 6.87—6.91 (1H, m) , 6.98 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7 • 13 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.82—7.86 (1H, m) , 7.87 (1H, s), 8. 16 (1H, s).
[0150] [実施例 47] 2_ (2， 4—ジフルオロフヱ二ル）— 1, 1_ ジフルオロー 1_[4_(2—フエ二 ルェチュル）フエノキシ ]— 3— (1H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ _1_ィル）—2—プロパノール (化合物番号 44)
2-(2, 4—ジフルオロフェニル）—1, 1—ジフルォロ— 1— (4—ョードフエノキシ）—3— ( 1H-1, 2, 4—トリァゾーノレ一 1—ィル）一2—プロパノール 0.247g(0.5mmol)、フエ ニルアセチレン 0.33ml(l. Ommol) , PdCl (PPh ) (PdCl (PPh ) ：トランス
2 3 2 2 3 2
—ジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)) 0.007g(0.01mmol)、ヨウ化 銅 0· 0041g (0. 02mmol)、トリェチルァミン 0. lml、 DMF 2mlの混合物を室 温下、 12時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸ェチルで抽出し、 水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)で精製し、 目 的物を無色結晶として 0. 178g (収率 72. 0%)得た。
融点： 115—117°C
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 5 ppm : 5. 96 (1H， d, J= 14. 1Hz 5. 33 (
3
1H, d, J= 14. 1Hz 5. 64 (1H， s) , 6. 76—6. 82 (1H, m) , 6. 88 —6. 93 (1H, m) , 7. 04 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 35 (2H, m)， 7. 47-7. 52 (4H, m) , 7. 83—7. 89 (1H， m) , 7. 92 (1H， s)， 8. 24 (1H, s) .
[試験例 1] <抗真菌活性測定 >
NCCLS protocols M37— A2及び M38— Aに従い、以下の手順で MICを測定 した。
被検化合物溶液:被検化合物を dimethyl sulfoxide (DMSO)に溶解して最高 6. 4 mg/mLとし、 DMSOで希釈して 2倍希釈系列を作製した。
試験菌株： Candida albicans ATCC 90028, C. albicans No. 10674 (fluconazole耐性株）、 albicans No. 89574 (同）、 krusei ATCC 6258、 Aspergillus flavus IFM 41935, A. fumigatusIFM 40808、 Trie hophvton mentagrophvtes IFM 40769及び I· rubrumlFO 6204を用レヽ た。
抗真菌活性測定:試験培地として RPMI1640を用い、被検化合物の DMSO溶液 を試験培地で 50倍希釈して 96穴丸底マイクロプレートの所定ゥエルに 100 μ Lず つ分注した。次に^ nd a属真菌を滅菌生理食塩水に懸濁して、濁度を McFarian d 0. 5とした後、試験培地で 1000倍希釈して接種菌液とし、また AsOergillus属真 菌及び TrichoOhvton属真菌を試験培地にて 6. 0 X 104 conidiaZmL及び 2. 0 X 105 conidia/mLに調製して接種菌液とした。これらの接種菌液 100 を 96穴丸底マイクロプレートの所定ゥエルに分注し、 Candida属真菌及び As£>er_£ill ϋ≥属真菌は 35°Cで 48時間、 Trichcmhvton属真菌は 27°Cで 72時間焙着した。培 養終了後、 Candida属真菌については吸光度（600 nm)を測定し、薬剤無添加対 照と比較して 80%以上菌の生育を抑制した最小薬剤濃度を MIC ( μ g/ml)とした 。また、 Aspergillus属真菌及び TrichoTDhvton属真菌については目視で判定し、 薬剤無添加対照と比較して 50%以上菌の生育を抑制した最小薬剤濃度を MICとし た。
[0152] 表 4中の略称は以下の真菌及び化合物を意味する。
C. alb： Candidaalbicans ATCC 90028
C. kru : CandidaC. krusei ATCC 6258
A. fla： Aspergillusflavus IFM 41935
A. fum :A. fumieatus IFM 40808
T. men： Trichophvtonmentagrophvtes IFM 40769
T. rub： Trichophvtonrubrum IF〇 6204
FLCZ :フルコナゾール
[0153] [表 4]
化合物番号 最小薬剤濃度 MlC ^g/n il)
alb C. kru A. fla A. fum T. men T. rub
1 0. 016 0. 5 2 2 0. 031 0. 031
2 0. 031 0. 5 1 2 0. 031 0. 031
4 0. 063 0. 5 16 8 4 0. 5
5 0. 031 1 16 16 8 0. 5
6 0. 063 1 16 8 1 0. 5
7 0. 031 0. 5 16 8 1 1
9 0. 016 0. 5 8 2 2 0. 5
10 0. 016 I 4 2 0. 25 0. 125
11 0. 031 1 8 4 0. 5 0. 25
12 0. 016 1 4 2 0. 25 0. 25
15 0. 031 2 16 4 0. 5 0. 25
17 0. 031 1 16 8 1 0. 25
19 0. 063 2 16 8 1 0. 016
20 0. 031 1 8 16 1 0. 031
21 0. 016 2 4 8 0. 25 0. 016
32 0. 016 0. 5 2 2 0. 031 0. 016
34 0. 016 0. 25 1 1 0. 5 0. 016
37 0. 016 4 1 2 0. 5 0. 031
38 0. 031 2 8 4 0. 5 0. 25
40 0. 25 0. 25 8 8 0. 5 0. 5
41 0. 031 1 8 4 0. 063 0. 031
FLCZ 0. 25 32 >64 〉64 16 8
[0154] [表 5]
Figure imgf000043_0001
[0155] 表 4から明ら力なように、本発明の化合物（1)は、深在性真菌症及び表在性真菌症 の原因菌に対し優れた抗菌活性を示し、特に、ァスペルギルスに対しては、対照薬 であるフルコナゾールより特に優れた抗菌活性を示した。また、表 5から明らかなよう に、本発明の化合物（1)は、フルコナゾール耐性菌に対しても優れた抗菌活性を示 した。

Claims

請求の範囲 [1] 下記一般式 (1) :
[化 1]
Figure imgf000045_0001
[式中、 Xは、 N又は CHを示し; Arは、置換基を有することもあるフヱニル基又は置 換基を有することもある芳香族複素環基を示す。 ]で表されるァゾール誘導体又はそ の塩。
[2] Arが置換基を有することもあるフエニル基である請求項 1記載のァゾール誘導体又 はその塩。
[3] フエニル基上の置換基力 ハロゲン原子、ハロゲノ C アルキル基、 C アルキル
1-6 1-6 基、 C アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シァノ基、 C アル
1-6 1-6 コキシィミノ基、置換基を有することもある C アルケニル基、置換基を有することもあ
2-6
る C アルキニル基、置換基を有することもあるフエニル基、 C ァラルキルォキシ
2-6 7-26
基、 C アルキレンジォキシ基、置換基を有することもあるアミノ基、置換基を有する
1-6
こともある力ルバモイル基、置換基を有することもあるスルホニルァミノ基、置換基を有 することもある 4一 7員の脂環式複素環基及び置換基を有することもある芳香族複素 環基から選ばれる 1一 3個の基である請求項 2記載のァゾール誘導体又はその塩。
[4] Arがピリジノレ基である請求項 1記載のァゾール誘導体又はその塩。
[5] 請求項 1一 4のいずれか 1項記載のァゾール誘導体又はその塩を有効成分とする
[6] 抗真菌剤である請求項 5記載の医薬。
[7] 下記一般式 (2) :
[化 2]
Figure imgf000046_0001
[式中、 Arは、前記と同義である。 ]で表される 2, 2—ジフルォロ _2—ァリールォキシ ァセトフエノン誘導体。
[8] 下記一般式 (3) :
[化 3]
Figure imgf000046_0002
[式中、 Arは、前記と同義である。 ]で表されるォキシラン誘導体。
[9] 下記一般式 (3) :
[化 4]
Figure imgf000046_0003
[式中、 Arは、前記と同義である。 ]で表されるォキシラン誘導体に、イミダゾールもし くは 1， 2, 4—トリアゾール又はそれらの塩を反応させることを特徴とする請求項 1記載 のァゾール誘導体又はその塩の製造方法。
[10] 一般式（3)で表されるォキシラン誘導体が、下記一般式（2)：
[化 5]
Figure imgf000046_0004
[式中、 Arは、前記と同義である。 ]で表される 2, 2—ジフルオロー 2—ァリールォキシ ァセトフヱノン誘導体にエポキシメチレン化剤を反応させることにより得られるものであ る請求項 9記載のァゾール誘導体又はその塩の製造方法。
[11] 請求項 1記載の化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬 組成物。
[12] 請求項 1記載の化合物又はその塩の医薬製造のための使用。
[13] 請求項 1記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする真菌症の 処置方法。
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