JP4537855B2 - 抗真菌活性を有する新規ピラゾール化合物 - Google Patents
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Description
従来、アスペルギルス菌及びカンジダ菌に有効な薬剤としては、アムホテリシンBやアゾール系化合物であるフルコナゾール、イトラコナゾール等が知られているが、抗真菌スペクトル、体内動態、耐性化等の点で充分満足できるものではない。
また、この領域において長年研究されてきたアゾール系薬剤は、重篤な患者への有効性、同一薬剤の長期使用による耐性化が問題となっていることから、従来の化合物とは構造が異なり、尚且つ深在性真菌症に対して優れた抗菌活性を持ち、安全性の優れた化合物の開発が望まれている。
現在、より有効な新規な抗真菌剤の開発が進められており、ピラゾール骨格を有する抗真菌剤が提案されている(米国特許第4751229号明細書、国際公開第01/2385号及び国際公開第98/58905号)が、満足できる有効な抗真菌活性は得られていない。
本発明は、次の一般式(I)
(式中、R1はアルキル基、アルケニル基、置換基を有することもあるフェニル基、置換基を有することもあるビフェニル基又は置換基を有することもあるヘテロ芳香環基を示し;R3は水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換基を有することもあるフェニル基、置換基を有することもあるビフェニル基又は置換基を有することもあるヘテロ芳香環基を示し;R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、−CH2OH基又は−CH2NR6R7基(R6及びR7は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。)を示し;R4及びR5は同一又は異なって水素原子、アシル基、低級アルキル基、シクロアルキル基又はフェニルアルキル基を示すか又はR4とR5が一緒になって二個の酸素原子と共に低級アルキレンジオキシ基を形成してもよく;Xはメチン基又は窒素原子を示す。)
で表わされるピラゾール化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、一般式(I)で表わされるピラゾール化合物又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、一般式(I)で表わされるピラゾール化合物又はその塩及び薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、一般式(I)で表わされるピラゾール化合物又はその塩の、医薬製造のための使用を提供するものである。
更に本発明は、一般式(I)で表わされるピラゾール化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする真菌感染症の処置方法を提供するものである。
本発明の一般式(I)で表わされるピラゾール化合物は、真菌症、特にカンジダ、アスペルギルス等の真菌に起因する深在性真菌症及びトリコフィトン等の真菌に起因する表在性真菌症の予防又は治療剤として有用である。
R1及びR3で示されるフェニル基、ビフェニル基及びヘテロ芳香環基上の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、−NR8R9基(R8及びR9は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシアルキル基を示すか、R8とR9が窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよいピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基を形成してもよい。)、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、N−低級アルキルカルバモイル基、N,N−ジ低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。これらの置換基は、フェニル基、ビフェニル基又はヘテロ芳香環基上に1〜3個有していてもよい。
ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。低級アルキル基としては、炭素数1〜6、特に炭素数1〜4のアルキル基が好ましい。具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。ここで、R8及びR9で示される低級アルキル基としても同様のものが挙げられる。低級アルコキシ基としては、炭素数1〜6、特に炭素数1〜4のアルコキシ基が好ましく、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。R8及びR9で示される低級アルコキシアルキル基としては、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、特にC1−4アルコキシ−C1−6アルキル基が好ましく、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基等が挙げられる。R8とR9が窒素原子と一緒になって形成する環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、この環には、低級アルキル基、フェニル基、オキソ基(=O)等が置換していてもよい。−NR8R9基の具体例としては、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシプロピルアミノ基、ピロリジニル基、3−オキソピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、N−フェニルピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基等が挙げられる。ハロゲノ低級アルキル基としては、1〜3個のハロゲン原子が置換した炭素数1〜6、特に炭素数1〜4のアルキル基が好ましく、具体例としてはクロロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロエチル基等が挙げられる。ハロゲノ低級アルコキシ基としては、1〜3個のハロゲン原子が置換した炭素数1〜6、特に炭素数1〜4のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、トリフルオロメトキシ基が挙げられる。低級アルキルチオ基としては、炭素数1〜6、特に炭素数1〜4のアルキルチオ基が好ましく、具体例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。アシル基としては、炭素数2〜6のアルカノイル基が好ましく、例えばアセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。低級アルコキシカルボニル基としては、総炭素数2〜7のアルキルカルボニル基が好ましく、具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
R1及びR3で示されるヘテロ芳香環基としては、ヘテロ原子として酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜4個を有する5員環基、6員環基又は9〜12員の縮合環基が挙げられる。5員環の例としては、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、トリアゾール等が挙げられる。6員環の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。縮合環の例としては、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール等が挙げられる。
R2、R4、R5、R6及びR7で示される低級アルキル基としては炭素数1〜6、特に炭素数1〜4のアルキル基が好ましく、具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。R2で示される低級アルコキシ基としては、炭素数1〜6、特に炭素数1〜4のアルコキシ基が好ましく、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。R2で示される低級アルコキシカルボニル基としては、総炭素数2〜7のアルカノイル基が好ましく、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。R2で示される−CH2NR6R7基としては、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基等が挙げられる。
R4及びR5で示されるアシル基としては、炭素数2〜6のアルカノイル基が好ましく、例えばアセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。R4及びR5で示されるシクロアルキル基としては、炭素数3〜6のシクロアルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。R4及びR5で示されるフェニルアルキル基としては、フェニル−C1〜6アルキル基が好ましく、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。低級アルキレンジオキシ基としては、炭素数1〜3のアルキレンジオキシ基が好ましく、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基が挙げられる。
また、ピラゾール化合物(I)の塩としてはその基礎となるピラゾール化合物(I)によって解離イオンが異なり、ピラゾール化合物(I)が塩基性の場合には、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、p−トルエンスフォン酸塩、メタンスルフォン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等が挙げられ、ピラゾール化合物(I)が酸性の場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
ピラゾール化合物(I)又はその塩は、水和物及び各種溶媒和物の形態で存在することもあり、これらの水和物、溶媒和物も本発明に含まれる。また、ピラゾール化合物(I)又はその塩には、異性体が存在する場合があり、本発明には、異性体の混合物、光学活性体等が含まれる。
本発明の一般式(I)で表わされるピラゾール化合物としては、次の表1〜8に示す化合物が好ましい。
本発明の一般式(I)で表わされるピラゾール化合物は、例えば下記に示すように芳香族アルデヒド(1)とケトン(2)とを縮合させてエノン(3)とし、該エノン(3)をヒドラジン(4)と反応させてピラゾリン(5)又はヒドラゾン(6)を得、次いでこれを酸化して製造される。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5及びXは前記と同じ。)
また、ピラゾール化合物(I)のR4、R5がベンジル基、メチル基、R4とR5が一緒になってアルキレン基の場合は、O−R4及びO−R5の結合を切断することにより、R4=R5=水素原子であるピラゾール化合物(I)−1が製造される。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5及びXは前記と同じ。)
更に、ピラゾール化合物(I)−1の二個の水酸基にR4、R5を付加させることによってもピラゾール化合物(I)が製造される。
エノン(3)は、芳香族アルデヒド(1)とケトン(2)とをメタノール、エタノール等のアルコール中でナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム又はその水溶液、水酸化ナトリウム又はその水溶液、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン等の塩基、又は酢酸、硫酸等の酸の存在下、室温で10〜24時間反応させることにより得られる。又はピリジン、ピペリジン、ピロリジン等の塩基と酢酸等の酸の共存下、室温で10〜24時間反応させることによっても得られる。
また、ケトン(2)をホーナエモンズ試薬又はウィティッヒ試薬(例えば、J.Org.Chem.1986,51(23),4342、Synthesis 1985(11),1048、J.Org.Chem.1968,33,3504)及び芳香族アルデヒド(1)と、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中で適当な塩基の存在下で、室温〜100℃で加熱することによりエノン(3)が得られる。
ここで芳香族アルデヒド(1)及びケトン(2)は、市販されているが、公知の方法で製造してもよい。
エノン(3)とヒドラジン(4)をエタノール等の溶媒中で、3〜5時間還流することにより、ピラゾリン(5)又はヒドラゾン(6)が得られる。ヒドラジン(4)は市販されているが、日本化学会編「新実験化学講座14」有機化合物の合成と反応III、p.1573〜1585(1985年)に記載の方法又はその変法で製造してもよい。
ピラゾリン(5)又はヒドラゾン(6)を、トルエン、ベンゼン、キシレン、酢酸等の溶媒中で、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、クロラニル、超原子価ヨウ素化合物等の酸化剤と共に、好ましくは100℃において1〜4時間加熱することにより酸化してピラゾール化合物(I)が製造される。
更に、ピラゾール化合物(I)のR4、R5が共にベンジル基、メチル基、R4とR5が一緒になってアルキレン基の場合は、接触還元、ボロントリフロリド、ボロントリブロミド・メチルスルフィドコンプレックス、塩化アルミニウム等を用いて、適当な溶媒中で0℃〜室温にて5〜12時間反応させることによって、ピラゾール化合物(I)のR4、R5が共に水素原子であるピラゾール化合物(I)−1が得られる。
以上の反応後において、最終反応混合物からのピラゾール(I)の単離は、常法、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段により行うことができる。
また、一般式(I)のR1が置換基を有することもあるフェニル基、置換基を有することもあるビフェニル基、又は置換基を有することもあるヘテロ芳香環基である場合は、下記の反応式によっても製造される。
(式中、R10は置換基を有することもあるフェニル基、ビフェニル基又はヘテロ芳香環を示し、ここで置換基は前記R1が置換基を有するフェニル基の置換基と同じ。Yは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、R2、R3、R4、R5及びXは前記と同じ。)
前記製造法と同様に、芳香族アルデヒド(1)とケトン(2)とを縮合させてエノン(3)を得、次いでヒドラジンを反応させた後、酸化してピラゾール(7)を得、ピラゾール(7)を銅を用いたカップリング反応(例えば、J.AM.CHEM.SOC.2002,124,7421)、それに続く位置異性体の分離を行いピラゾール化合物(I)−2が得られる。このカップリング反応において使用するリガンドとしては、N,N′−ジメチルエチレンジアミン、トランス−N,N′−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン等が挙げられ、銅触媒としては、銅粉、ヨウ化銅(CuI)、塩化銅(CuCl)、Cu(acac)2等が挙げられ、塩基としてリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
前記製造法と同様に、ピラゾール化合物(I)−2のR4、R5がベンジル基、メチル基、R4とR5が一緒になってアルキレン基の場合は、O−R4及びO−R5の結合を切断することより、R4=R5=水素原子であるピラゾール化合物(I)−3が得られ、ピラゾール化合物(I)−3からピラゾール化合物(I)−2の製造も可能である。
以上の反応において、最終反応化合物からのピラゾール化合物(I)−2、(I)−3の単離は、常法、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段により行うことができる。
かくして得られたピラゾール化合物(I)又はその塩は、後記実施例に示すように、各種真菌に対して優れた抗菌作用を有し、ヒトを含む哺乳類に対する表在性及び深在性の真菌感染症予防治療薬として有用である。
ピラゾール化合物(I)又はその薬学的に許容し得る塩の一種又は二種以上を含有する医薬組成物は、通常、製剤化に用いられる担体、賦形剤、添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、果粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、膣剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等に調製され、経口又は非経口投与される。
固形製剤を製造するには、ピラゾール化合物(I)に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤等を加えた後、常法により錠剤、果粒剤、カプセル剤、坐剤等にすることが好ましい。注射剤を調製する場合は、ピラゾール化合物(I)を注射用蒸留水等の水性担体にあらかじめ溶解、分散、乳化等して液剤とするか、又は、用時溶解用の注射用粉末とすればよい。注射剤の投与方法としては、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、静脈点滴が挙げられる。軟膏、クリーム剤、ゲル剤、液剤等の外用剤を調製するには、ピラゾール化合物(I)を水性基剤又は油性基剤に溶解、分散又は乳化して軟膏、クリーム、液、ゲルの形態にすればよい。
ピラゾール化合物(I)のヒトに対する投与量は、感染の状態、投与方法によっても異なるが、例えばカンジダ感染症の治療目的で成人患者に投与する場合、経口投与では、約0.01〜100mg/kg/日、好ましくは約0.1〜50mg/kg/日である。更に好ましくは約1〜20mg/kg/日である。
参考例1 エノン(3)の製造
表9及び10に示すエノン(3)を製造した。
製造例(1)
4,5−ジメトキシ−2−ピリジンカルバルデヒド1.67g(10mmol)に0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液100mLを加えて撹拌下、アセトフェノン 1.20g(10mmol)を滴下し、室温で、12時間撹拌した。反応終了後、析出した結晶を濾取、乾燥し、(E)−3−(4,5−ジメトキシ−2−ピリジニル)−1−フェニル−2−プロペン−1−オンを2.38g(88.2%)得た。
製造例(2)
4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−ピリジンカルバルデヒド0.64g(2mmol)をメタノール8mLに溶解し、アセトフェノン0.24g(2mmol)を加えて撹拌下、ナトリウムメトキシド0.12g(2.2mmol)を加えて室温下、12時間撹拌した。反応終了後、析出した結晶を濾取、乾燥し、(E)−3−(4,5−ジメトキシ−2−ビス(ベンジルオキシ)−2−ピリジニル)−1−フェニル−2−プロペン−1−オンを0.56g(66.7%)得た。
製造例2と同様の方法で製造例(6)及び(7)のエノンを製造した。
製造例3
ジエチル2−オキソ−2−フェニルエチルフォスフォネート0.45g(1.76mmol)をテトラヒドロフラン(THF)2mLに溶解し、0℃、アルゴン気流下、水素化ナトリウム0.07g(1.76mmol)を加え10分撹拌した。次いで、6−ホルミル−4−メトキシ−3−ピリジニルアセテート0.28g(1.41mmol)のTHF2mL溶液を滴下し0℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応物を水にあけ、酢酸エチルエステルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣を酢酸エチルエステル−ヘキサンより再結し、4−メトキシ−6−[(E)−3−オキソ−3−フェニル−1−プロペニル]−3−ピリジニルアセテートを0.20g(47.0%)得た。
製造例4
4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−ピリジンカルバルデヒド1.39g(10mmol)アセトフェノン1.20g(10mmol)をメタノール50mLに溶解し、0℃下、20%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液40mLを加えて0〜10℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応液を希塩酸で中和し、析出した結晶を濾取、乾燥し、(E)−3−(4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−ピリジニル)−1−フェニル−2−プロペン−1−オンを1.63g(69.1%)得た。
製造例5
4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−ピリジンカルバルデヒド0.79g(2.5mmol)、エチル3−オキソ−3−フェニルプロパノエート0.40g(2.1mmol)をベンゼン4mLに溶解し、ピペリジン0.05mL、酢酸4mLを加え、120℃で5時間還流した。冷後、ジエチルエーテルを加えて、1mol/L塩酸、5%(w/v)炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル3:1)で精製し、エチル(Z)−2−ベンゾイル−3−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−2−ピリジニル]−2−プロペノエートを0.94g(77.0%)得た。
製造例8
3,4−ビス(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド3.18g(10mmol)、アセトフェノン1.2g(10mmol)にエタノール50mLを加えて室温で撹拌下、水酸化カリウム0.67g(12mmol)のエタノール15mL溶液を滴下し、20時間撹拌した。反応終了後、反応物を水にあけ、析出した結晶を濾取し乾燥し、(E)−3−[3,4−ビス(ベンジルオキシフェニル)−1−フェニル−2−プロペン−1−オンを4.02g(95.6%)得た。
製造例8と同様の方法で、製造例9〜11、14〜24、59〜63のエノンを製造した。また、米国特許第5847225号公報に記載の方法に従って製造例12、J.Chem.Soc.,Perkin I,1972,3001に記載の方法に従って製造例13のエノンを各々製造した。
製造例64
4−ブロモ−1,2−ジメトキシ−ベンゼン2.17g(10mmol)、3,3−ジエトキシ−プロペン3.90g(30mmol)、酢酸パラジウム0.067g(0.3mmol)、テトラブチルアンモニウムアセテート6.0g(20mmol)、炭酸カリウム2.1g(15mmol)、塩化カリウム0.75g(10mmol)、DMF40mLの混合物を90℃下、13時間撹拌した。反応終了後、室温下、反応物に2N塩酸20mL加え10分撹拌してアセタールを加水分解した。酢酸エチルエステルを加えて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル9:1)で精製し、淡黄色結晶として(E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−プロペナール0.98g(51.0%)得た。
参考例2
表11〜13に示すピラゾリン(5)を製造した。
製造例25
(E)−3−(4,5−ジメトキシ−2−ピリジニル)−1−フェニル−2−プロペン−1−オン0.81g(3mmol)、1−メチルヒドラジン0.17g(3.6mmol)にエタノール10mLを加え5時間還流した。反応終了後、溶媒留去し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル3:1)で精製し、4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジンを0.43g(49.0%)得た。
製造例26
(E)−3−[4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−ピリジニル]−1−フェニル−2−プロペン−1−オン0.42g(1mmol)、1−メチルヒドラジン0.14g(3.0mmol)にエタノール10mLを加え2時間還流した。反応終了後、溶媒留去し4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−(1−メチル−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジンを0.45g(99.0%)得た。
製造例27
(E)−3−[4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−ピリジニル]−1−フェニル−2−プロペン−1−オン0.42g(1mmol)、1−フェニルヒドラジン0.16g(1.5mmol)にエタノール10mLを加え2時間還流した。反応終了後、冷後、析出した結晶を濾取、乾燥し、4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−(1,3−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラーゾル−5−イル)ピリジンを0.36g(69.7%)得た。
製造例32
(E)−3−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(4−フロロフェニル)−2−プロペン−1−オン0.35g(0.8mmol)、1−フェニルヒドラジン0.13g(1.2mmol)にエタノール4mL、塩酸飽和エタノール0.2mLを加えて4時間還流した。冷後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルエステルに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル5:1)で精製し、ベンジル2−(ベンジルオキシ)−4−[3−(4−フロロフェニル)−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル]フェニルエーテルを0.24g(55.6%)得た。
製造例33
(E)−3−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−フェニル−2−プロペン−1−オン0.84g(2.0mmol)、1−(4−フロロフェニル)ヒドラジン塩酸塩0.49g(3.0mmol)にエタノール10mLを加え2時間還流した。反応終了後、冷後、析出した結晶を濾取、乾燥し、ベンジル2−(ベンジルオキシ)−4−[3−フェニル−1−(4−フロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル]フェニルエーテルを0.79g(74.2%)得た。
製造例41
(E)−3−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−フェニル−2−プロペン−1−オン4.20g(10mmol)、2−ヒドラジノピリジン1.60g(15mmol)にエタノール100mLを加え12時間還流した。反応終了後、冷後、析出した結晶を濾取、乾燥し、ベンジル2−(ベンジルオキシ)−4−[3−フェニル−1−(2−ピリジニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル]フェニルエーテルを3.27g(64.0%)得た。
製造例27と同様の方法で製造例28〜31及び34のピラゾリン、製造例33と同様の方法で製造例35〜40のピラゾリン及び製造例41と同様の方法で製造例42〜55、65〜73のピラゾリンを各々製造した。
参考例3 ヒドラゾン(6)の製造
表14に示すヒドラゾン(6)を製造した。
製造例56
(E)−3−[4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−ピリジニル]−1−フェニル−2−プロペン−1−オン0.84g(2.0mmol)、1−(4−フロロフェニル)ヒドラジン塩酸塩0.49g(3.0mmol)にエタノール20mLを加え2時間還流した。反応終了後、冷後、析出した結晶を濾取、乾燥し、(E)−3−[4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−ピリジニル]−1−フェニル−2−プロペン1−オンN−(4−フロロフェニル)ヒドラゾンを0.51g(47.4%)得た。
製造例57
(E)−4−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−ブテン−2−オン1.59g(4.4mmol)、2−ヒドラジノピリジン0.97g(8.9mmol)にトルエン40mLを加え4時間還流した。反応終了後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル5:1)で精製し、(E)−4−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−ブテン−2−オンN−(2−ピリジニル)ヒドラゾンを0.68g(34.3%)得た。
製造例58
(E)−1−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−ウンデセン−3−オン(製造例13)より製造例57と同様の方法で、(E)−1−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−ウンデセン−3−オンN−(2−ピリジニル)ヒドラゾンを0.33g(80.5%)得た。
製造例74
(E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−プロペナール0.13g(0.68mmol)をエタノール2mLに溶解し、2−ヒドラジノピリジン0.081g(0.74mmol)のエタノール0.5mL溶液を加え、室温下、0.5時間攪拌した。反応終了後、析出した結晶を濾取、乾燥し、(E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−プロペナールN−(2−ピリジニル)ヒドラゾンを黄色結晶として0.12g(62.3%)得た。
参考例4
3−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン
3−フェニルピラゾール1.44g(10mmol)、3−ヨードピリジン2.05g(10mmol)、よう化第一銅0.19g(1mmol)、1,10−フェナンスロリン0.18g(1mmol)、リン酸三カリウム4.24g(20mmol)、トルエン10mLの混合物をアルゴン気流下、120℃で14時間攪拌した。反応終了後、反応物に水を加え、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル2:1)で精製し、表題化合物を1.74g(79.0%)得た。
参考例5
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−フェニル−1H−ピラゾール
(E)−3−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−フェニル−2−プロペン−1−オン6.37g(15mmol)、ヒドラジン一水和物0.85g(15mmol)、エタノール60mLの混合物を4時間還流した。反応終了後、溶媒留去し、残渣にo−クロラニル4.14g(59mmol)、トルエン60mL加え1時間還流した。反応終了後、酢酸エチルエステルを加え、有機層を水洗、20%水酸化ナトリウム洗浄、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル5:1〜3:1)で精製し、表題化合物を4.1g(63.0%)得た。
実施例1 ピラゾリン(5)からピラゾール化合物(I)の製造
表15〜17に示す化合物を製造した。
化合物1
塩酸 4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン0.40g(1.4mmol)、DDQ0.31g(1.4mmol)にトルエン10mLを加え80℃で2時間加熱した。冷後、酢酸エチルエステルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル4:1)で精製し、表題化合物を油状物として0.26g(65.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.00(3H,s),4.01(3H,s),4.22(3H,s),6.79(1H,s),7.12(1H,s),7.29−7.39(1H,m),7.41−7.43(2H,m),7.83−7.85(2H,m),8.22(1H,s).
化合物2
4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−(1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−(1−メチル−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン0.45g(1.0mmol)、DDQ0.34g(1.5mmol)に1,4−ジオキサン10mLを加え2時間還流した。冷後、不溶物を濾去し濾液を濃縮し残渣をシカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル4:1)で精製し、表題化合物を油状物として0.15g(32.7%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.13(3H,s),5.26(2H,s),5.28(2H,s),6.69(1H,s),7.15(1H,s),7.25−7.50(13H,m),7.81(2H,d,J=7.3Hz),8.24(1H,s).
化合物4
4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−(1,3−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジンより化合物2と同様の方法で表題化合物を油状物として得た(99.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.85(2H,s),5.23(2H,s),6.65(1H,s),7.04(1H,s),7.20−7.48(18H,m),7.87(2H,br d,J=7.3Hz),8.23(1H,s).
化合物10
ベンジル4−ベンジルオキシ−6−[3−フェニル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−3−ピリジニルエーテル
4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−[3−フェニル−1−(2−ピリジニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン0.10g(0.19mmol)、DDQ0.066g(0.29mmol)にトルエン10mLを加え4時間還流した。反応終了後、溶媒留去し、残渣を酢酸エチルエステルで抽出し、5%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル5:1)で精製し、表題化合物を0.1g(99.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.10(2H,s),5.21(2H,s),6.94(1H,s),7.00(1H,s),7.18−7.21(1H,m),7.32−7.45(13H,m),7.71−7.73(1H,m),7.78−7.82(1H,m),7.91−7.93(2H,m),8.11(1H,s),8.24−8.25(1H,m).
融点:146−148℃
化合物18
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1,3−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(85.6%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.90(2H,s),5.15(2H,s),6.72(1H,s),6.75−6.90(3H,m),7.25−7.47(18H,m),7.85−7.95(2H,m).
融点:82−83.5℃
化合物21
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−フェニル−3−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−フェニル−3−(4−フロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(38.5%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.91(2H,s),5.16(2H,s),6.67(1H,s),6.77(1H,d,J=2.0Hz),6.85−6.88(2H,m),7.11(2H,t,J=8.8Hz),7.31−7.39(13H,m),7.44(2H,d,J=6.8Hz),7.84−7.88(2H,m).
融点:119−120℃
化合物23
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(4−フロロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(4−フロロフェニル)−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(83.2%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.70(1H,s),6.75−6.85(2H,m),6.89(1H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,t,J=8.3Hz),7.20−7.48(15H,m),7.88(2H,d,J=8.3Hz).
融点:82−84℃
化合物25
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1,3−ビス(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1,3−ビス(4−フロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールより化合物10と同様の方法で表題化合物を油状物として得た(79.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.65(1H,s,)6.75−6.85(2H,m),6.89(1H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,t,J=8.8Hz),7.10(2H,t,J=8.8Hz),7.20−7.48(12H,m),7.80−7.87(2H,m).
化合物27
4−[3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−]−1,2−ベンゼンジオール
4−[3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−フロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール0.41g(1.0mmol)、DDQ0.34g(1.5mmol)にエタノール15mLを加え2時間還流した。冷後、反応物を濃縮し残渣をシカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル3:1)で精製し、表題化合物を0.027g(6.7%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.75(3H,s),3.84(3H,s),6.54(1H,dd,2.4,8.3Hz),6.64(1H,d,J=2.4Hz),6.71(1H,d,J=8.3Hz),6.87−6.95(2H,m),7.06(1H,d,J=8.8Hz),7.26(2H,t,J=8.8Hz),7.33−7.43(2H,m),7.48(1H,d,J=3.4Hz),8.99(1H,s),9.10(1H,s).
融点:185−186℃
化合物28
2−[5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)]−1−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジン
2−[5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)]−1−(4−フロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジンより化合物2と同様の方法で表題化合物をアモルファスとして得た(90.3%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.98(2H,s),5.16(2H,s),6.76−6.92(3H,m),7.03(2H,t,J=8.8Hz),7.09(1H,s),7.20−7.50(13H,m),7.75(1H,dt,J=1.5,7.8Hz),8.06(1H,br d,J=7.8Hz),8.62−8.70(1H,m).
化合物30
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(2,4−ジフロロフェニル)−3−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(2,4−ジフロロフェニル)−3−(4−フロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(87.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.00(2H,s),5.15(2H,s),6.68(1H,s),6.78−6.98(3H,m),7.11(2H,t,J=6.8Hz),7.13−7.47(13H,m),7.82−7.86(2H,m).
融点:109−111℃
化合物32
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(4−トリフロロメトキシフェニル)−3−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(4−トリフロロメトキシフェニル)−3−(4−フロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(86.8%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.96(2H,s),5.18(2H,s),6.66(1H,s),6.67(1H,d,J=2.0Hz),6.83(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.90(1H,d,J=8.3Hz),7.11(2H,t,J=8.8Hz),7.19(2H,d,J=8.8Hz),7.31−7.40(10H,m),7.45(2H,d,J=6.8Hz),7.83−7.87(2H,m).
融点:104−105℃
化合物34
2−[5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)]−1−(4−トリフロロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジン
(E)−3−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(2−ピリジニル)−2−プロペン−1−オン0.35g(0.83mmol)、1−[4−(トリフロロメトキシ)フェニル]ヒドラジン塩酸塩0.29g(1.25mmol)にエタノール5mL加え8時間還流した。反応終了後、溶媒留去し残渣にDDQ0.28g(1.24mmol)、トルエン5mLを加え24時間還流した。反応終了後、溶媒留去し、残渣を酢酸エチルエステルで抽出し、5%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル3:1)で精製し、表題化合物を0.081g(2工程16.5%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.96(2H,s),5.18(2H,s),6.82−6.91(3H,m),7.11(1H,s),7.19−7.45(16H,m),7.74−7.78(1H,m),8.07(1H,d,J=8.3Hz),8.67(1H,d,J=4.4Hz).
融点:116.5−117.5℃
化合物36
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(4−トリフロロメチルフェニル)−3−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(4−トリフロロメチルフェニル)−3−(4−フロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(82.1%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.00(2H,s),5.19(2H,s),6.68(1H,s),6.80−6.82(2H,m),6.91(1H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,t,J=8.8Hz),7.30−7.45(12H,m),7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.84−7.88(2H,m).
融点:122−124℃
化合物38
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(4−t−ブチルフェニル)−3−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(4−t−ブチルフェニル)−3−(4−フロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(83.3%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(9H,s),4.83(2H,s),5.16(2H,s),6.67(1H,s),6.74(1H,s),6.90(2H,s),7.10(2H,t,J=8.3Hz),7.26−7.44(14H,m),7.86(2H,dd,J=5.4,8.3Hz).
融点:112.5−113.5℃
化合物45
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(56.6%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.74(1H,s),6.87−6.91(3H,s),7.19−7.22(1H,m),7.29−7.48(13H,m),7.71−7.75(1H,m),7.91−7.93(2H,m),8.38−8.39(1H,m).
融点:95−95.5℃
化合物47
2−[5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン
2−[5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を油状物として得た(75.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.74(1H,s),6.87−6.91(3H,s),7.19−7.22(1H,m),7.29−7.48(13H,m),7.71−7.75(1H,m),7.91−7.93(2H,m),8.38−8.39(1H,m).
化合物50
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(2−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(78.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.92(3H,s),4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.89(2H,s),6.97(1H,s),6.98−7.04(2H,m),7.18(1H,dd,J=5.86,7.33Hz),7.25−7.50(13H,m),7.69−7.73(1H,m),8.09(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.37(1H,dd,J=1.0,4.9Hz).
融点:110−111℃
化合物52
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(3−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(76.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.87(3H,s),4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.72(1H,s),6.86−6.91(4H,m),7.21(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.29−7.49(14H,m),7.70−7.75(1H,m),8.39(1H,d,J=3.9Hz).
融点:90−92℃
化合物54
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(67.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.84(3H,s),4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.66(1H,s),6.86−6.96(5H,m),7.17−7.46(12H,m),7.14−7.19(1H,m),7.84(2H,dd,J=2.0,6.8Hz),8.37(1H,dd,J=1.0,4.9Hz).
融点:167−170℃
化合物56
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(71.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.00(2H,s),5.17(2H,s),6.89(3H,brs),6.95(1H,s),7.20−7.49(15H,m),7.70−7.75(1H,m),7.95(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.40(1H,d,J=4.4Hz).
融点:113−114℃
化合物58
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(3−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(80.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.71(1H,s),6.86−6.91(3H,m),7.20−7.46(14H,m),7.72−7.79(2H,m),7.93(1H,brs),8.40(1H,d,J=3.9Hz).
融点:107−110℃
化合物60
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(85.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.85−6.91(3H,m),7.20−7.45(14H,m),7.70−7.74(1H,m),7.85(2H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,dd,J=2.0,4.9Hz).
融点:123−126℃
化合物62
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(3−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(69.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.00(2H,s),5.18(2H,s),6.80(1H,s),6.86−6.92(3H,m),7.24−7.47(13H,m),7.57−7.61(1H,m),7.73−7.78(1H,m),8.19(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.27(1H,d,J=7.8Hz),8.41(1H,dd,J=2.0,4.9Hz),8.73(1H,s).
融点:113−117℃
化合物64
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(83.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.99(2H,s),5.18(2H,s),6.81(1H,s),6.85−6.92(3H,m),7.26−7.45(12H,m),7.73−7.78(1H,m),8.07(2H,d,J=8.8Hz),8.28(2H,d,J=8.8Hz),8.43(1H,dd,J=1.0,4.9Hz).
融点:145−148℃
化合物69
2−[3,5−ビス(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン
2−[3,5−ビス(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を油状物として得た(75.9%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.73(3H,s),3.90(3H,s),3.93(3H,s),3.99(3H,s),6.75(1H,s),6.79(1H,d,J=2.0Hz),6.84(1H,d,J=8.3Hz),6.89−6.95(2H,m),7.23−7.26(1H,m),7.43(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.49(1H,d,J=7.8Hz),7.55(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,ddd,J=2.0,7.8,7.8Hz),8.45−8.46(1H,m).
融点:119−122℃
化合物71
2−[5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)]−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジン
2−[5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)]−1−(2−ピリジニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(39.9%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.98(2H,s),5.16(2H,s),6.85−6.91(3H,m),7.13(1H,s),7.22−7.45(13H,m),7.71−7.76(2H,m),8.14(1H,d,J=7.8Hz),8.44(1H,dd,J=0.9,4.3Hz),8.60(1H,dd,J=3.9,4.9Hz).
融点:122−123℃
化合物73
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4′−フロロ[1,1′−ビフェニル]4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4′−フロロ[1,1′−ビフェニル]4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(80.8%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.00(2H,s),5.18(2H,s),6.77(1H,s),6.88−6.93(2H,m),7.12−7.16(2H,m),7.22−7.46(13H,m),7.59−7.62(4H,m),7.72−7.76(1H,m),7.96(2H,d,J=8.3Hz),8.42−8.43(1H,m).
融点:118−120℃
化合物75
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(2−チエニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(2−チエニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(69.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.98(2H,s),5.16(2H,s),6.63(1H,s),6.84−6.90(3H,m),7.06−7.09(1H,m),7.18−7.21(1H,m),7.28−7.48(13H,m),7.70−7.74(1H,m),8.36(1H,d,J=4.9Hz).
融点:124−126℃
化合物77
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(3−チエニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(3−チエニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(54.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.98(2H,s),5.17(2H,s),6.62(1H,s),6.84−6.90(3H,m),7.20(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.25−7.45(12H,m),7.58(1H,dd,J=1.5,4.9Hz),7.68−7.73(2H,m),8.39(1H,d,J=3.4Hz).
融点:110−113℃
化合物79
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル}−1,3−ベンゾチアゾール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(2−ピリジニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}−1,3−ベンゾチアゾールより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(42.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.14(2H,s),5.24(2H,s),6.75(1H,s),6.99(1H,d,J=8.3Hz),7.15(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),7.23−7.50(16H,m),7.21(1H,d,J=7.3Hz),7.81(1H,d,J=6.8Hz),7.93(2H,d,J=8.3Hz).
融点:142.5−143.5℃
化合物81
1−ベンジル−5−(3,4−ビス−ベンジルオキシ−フェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール
ベンジル−5−(3,4−ビス−ベンジルオキシ−フェニル)−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(60.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.93(2H,s),5.19(2H,s),5.29(2H,s),6.84−6.93(3H,m),7.05(2H,d,J=6.8Hz),7.24−7.46(16H,m),7.84(1H,d,J=7.3Hz).
融点:120−121℃
化合物83
5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−1−(3−メトキシフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール
5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−1−(3−メトキシフェニル)−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールより化合物10と同様の方法で表題化合物を淡黄色油状物として得た(63.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.73(3H,s),4.98(2H,s),5.23(2H,s),6.74(1H,s),6.83−6.97(3H,m),7.26−7.51(17H,m),7.88−7.90(2H,m).
化合物85
5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール
5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールより化合物10と同様の方法で表題化合物を淡黄色油状物として得た(41.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.81(3H,s),4.94(2H,s),5.15(2H,s),6.70(1H,s),6.81−6.88(5H,m),7.25−7.44(15H,m),7.89(2H,dd,J=0.8,8.3Hz).
化合物87
5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−3−フェニル−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール
5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−3−フェニル−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールより化合物10と同様の方法で表題化合物を淡黄色油状物として得た(63.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.99(2H,s),5.18(2H,s),6.72(1H,s),6.80−6.82(2H,m),6.91(1H,d,J=1.3Hz),7.28−7.46(15H,m),7.57(2H,d,J=8.3Hz),7.89(1H,dd,J=1.0,8.3Hz).
化合物89
2−[5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン
2−[5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−4−トリフルオロメチル−ピリミジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(37.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.09(2H,s),5.21(2H,s),6.77(1H,s),6.84−6.93(3H,m),7.22−7.47(14H,m),7.96(2H,m),8.91(1H,d,J=5.4Hz).
融点:115−117℃
化合物91
2−[5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリジン
2−[5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(68.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.83−6.96(6H,m),7.21−7.45(12H,m),7.71(1H,dt,J=1.8,7.8Hz),8.13(1H,dd,J=2.0,6.8Hz),8.41(1H,d,J=3.4Hz).
融点:125−128℃
化合物93
2−[5−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリジン
2−[5−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシフェニル)−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(44.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.72(3H,s),5.16(2H,s),7.22−7.53(10H,m),7.77(1H,dt,J=2.0,7.8Hz),7.93(2H,d,J=8.8Hz),8.44(1H,d,J=3.0Hz).
融点:111−113℃
化合物95
2−[5−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリジン
2−[5−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(83.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.87(3H,s),4.96(2H,s),6.72(1H,s),6.81−6.93(3H,m),7.16−7.46(10H,m),7.70(1H,dt,J=2.0,7.8Hz),7.92(2H,d,J=8.3Hz),8.37(1H,dt,J=1.0,4.9Hz).
融点:89−91℃
化合物107
2−[5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−3−(3−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリジン
2−[5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−3−(3−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリジンより化合物10と同様の方法で表題化合物を得た(81.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.71(1H,s),6.91−6.84(2H,m),7.21−7.39(11H,m),7.43−7.52(3H,m),7.74(1H,dt,J=1.9,8.3Hz),7.81−7.84(1H,m),8.09(1H,t,J=1.9Hz),8.39−8.41(1H,m).
融点:127−129℃
実施例2 ヒドラゾン(6)からピラゾール化合物(I)の製造
表18に示す化合物を製造した。
化合物8
4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−[1−(4−フロロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン
(E)−3−[4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−ピリジニル]−1−フェニル−2−プロペン1−オンN−(4−フロロフェニル)ヒドラゾン0.50g(0.95mmol)、DDQ0.24g(1.04mmol)にトルエン10mLを加え2時間還流した。反応終了後、溶媒留去し、残渣を酢酸エチルエステルで抽出し、5%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル3:1)で精製し、表題化合物を0.29g(58.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.99(2H,s),5.22(2H,s),6.73(1H,s),6.96(1H,s),7.04(1H,t,J=8.8Hz),7.25−7.44(15H,m),7.85−7.92(2H,m),8.17(1H,s).
融点:91−92℃
化合物40
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン
(E)−4−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−ブテン−2−オンN−(2−ピリジニル)ヒドラゾン(製造例57)より化合物8と同様の方法で表題化合物を得た(64.7%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.37(3H,s),4.97(2H,s),5.16(2H,s),6.22(1H,s),6.79−6.81(2H,m),6.86−6.88(1H,s),7.15−7.18(1H,m),7.21−7.38(9H,m),7.43−7.45(2H,m),7.62−7.67(1H,m),8.39−8.40(1H,m).
融点:153−154℃
化合物42
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−オクチル−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン
(E)−1−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−ウンデセン−3−オンN−(2−ピリジニル)ヒドラゾンより化合物8と同様の方法で表題化合物を得た(90.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.24−1.41(8H,m),1.67−1.73(4H,m),2.70(2H,t,J=7.8Hz),4.97(2H,s),5.16(2H,s),6.24(1H,s),6.80−6.81(2H,m),6.86−6.88(1H,m),7.15−7.18(1H,m),7.24−7.46(11H,m),7.63−7.67(1H,m),8.38−8.39(1H,m).
融点:65−66℃
化合物97
2−[5−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリジン
(E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−プロペナールN−(2−ピリジニル)ヒドラゾンより化合物8と同様の方法で表題化合物を得た(14.2%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.70(3H,s),3.89(3H,s),6.49(1H,d,J=2.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.81−6.87(2H,m),7.22−7.26(1H,m),7.43(1H,d,J=8.3Hz),7.73−7.78(2H,m),8.43−8.44(1H,m).
融点:84−85℃
実施例3 4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−(1,3−ジフェニル−4−エトキシカルボニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン(化合物12)の製造
エチル(Z)−2−ベンゾイル−3−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)−2−ピリジニル]−2−プロペノエート1.29g(2.6mmol)をN,N′−ジメチルホルムアルデヒド6mL、酢酸3mLに溶解し、フェニルヒドラジン0.5mLを加えて室温下、12時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルエステルに溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル5:1)で精製し、表題化合物を油状物として1.41g(93.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.99(3H,t,J=7.3Hz),4.10(2H,q,J=7.3Hz),5.23(2H,s),5.26(2H,s),7.27−7.48(20H,m),7.57(1H,s),8.25(1H,s).
実施例4 ピラゾール化合物(I)(R4=R5=水素原子)の製造
表19〜22に示す化合物を製造した。
化合物3
6−(1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ピリジンジオール
4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−(1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン(化合物2)0.15g(0.33mmol)をエタノール40mLに溶解し、10%(w/v)パラジウム炭素0.05gを加え、2.0気圧下、2時間水素添加した。反応終了後、触媒を濾去し濾液を濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロフォルム:メタノール100:1)で精製し表題化合物を0.07g(80.3%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.06(3H,s),6.96(1H,s),7.03(1H,brs),7.30(1H,t,J=7.3Hz),7.41(2H,br t,J=7.3Hz),7.77−7.85(2H,m),7.96(1H,brs).
融点:283−285℃
化合物5
6−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3,4−ピリジンジオール
4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン(化合物4)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(65.5%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.60(1H,brs),7.16(1H,s),7.30−7.50(8H,m),7.74(1H,brs),7.87−7.95(1H,m).
融点:277−279℃
化合物9
6−[1−(4−フロロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3,4−ピリジンジオール
4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−[1−(4−フロロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]ピリジン(化合物8)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(41.9%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.68(1H,brs),7.17(1H,s),7.27(2H,t,J=8.8Hz),7.30−7.44(3H,m),7.45(2H,t,J=8.8Hz),7.75(1H,br s),7.85−7.95(2H,m).
融点:282−284℃
化合物11
6−[3−フェニル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−3,4−ピリジンジオール
ベンジル 4−ベンジルオキシ−6−[3−フェニル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−3−ピリジニルエーテル(化合物10)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(52.3%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.88(1H,s),7.00(1H,s),7.39−7.52(5H,m),7.88−7.90(2H,m),7.99−8.03(1H,m),8.10−8.12(1H,m),8.46−8.47(1H,m),13.65(1H,brs).
融点:235−237℃
化合物13
エチル5−(4,5−ジヒドロキシ−2−ピリジニル)−1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−(1,3−ジフェニル−4−エトキシカルボニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン(化合物12)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(35.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.4Hz),4.10(2H,q,J=7.3Hz),7.21−7.42(10H,m),7.46(1H,s),7.54(1H,s).
融点:127−129℃
化合物19
4−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1,2−ベンゼンジオール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール(化合物18)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(68.7%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.56(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.67(1H,d,J=2.0Hz),6.71(1H,d,J=8.3Hz),6.95(1H,s),7.28−7.49(8H,m),7.85−7.94(2H,m),8.97(1H,s),9.12(1H,s).
融点:182−183℃
化合物22
4−[3−(4−フロロフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−フェニル−3−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール(化合物21)より化合物3と同様の方法で表題化合物をアモルファスとして得た(89.1%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.56(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.68(1H,d,J=2.4Hz),6.72(1H,d,J=7.8Hz),6.95(1H,s),7.24−7.44(7H,m),7.92−7.95(2H,m),8.99(1H,s),9.12(1H,s).
化合物24
4−[1−(4−フロロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(4−フロロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール(化合物23)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(76.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.57(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.60−6.78(2H,m),6.95(1H,s),7.20−7.50(7H,m),7.89(2H,d,J=7.3Hz),8.99(1H,s),9.13(1H,s).
融点:198−200℃
化合物26
4−[1,3−ビス(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1,3−ビス(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール(化合物25)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(68.1%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.57(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.67(1H,d,J=2.0Hz),6.73(1H,d,J=7.8Hz),6.95(1H,s),7.20−7.44(6H,m),7.88−7.98(2H,m),9.01(1H,br s),9.15(1H,br s).
融点:193−194℃
化合物29
4−[1−(4−フロロフェニル)−3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−[5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)]−1−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジン(化合物28)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(51.8%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.58(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),6.66(1H,d,J=2.0Hz),6.73(1H,d,J=7.8Hz),7.00(1H,s),7.20−7.45(5H,m),7.85(1H,dt,J=1.5,7.8Hz),8.00(1H,d,J=7.8Hz),8.58−8.66(1H,m),9.01(1H,brs),9.15(1H,brs).
融点:128−134℃
化合物31
4−[1−(2,4−ジフロロフェニル)−3−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(2,4−ジフロロフェニル)−3−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール(化合物30)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(46.3%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.55(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.65(1H,d,J=2.4Hz),6.70(1H,d,J=7.8Hz),7.01(1H,s),7.23−7.28(3H,m),7.40−7.45(1H,m),7.63−7.68(1H,m),7.90−7.94(2H,m),8.99(1H,s),9.13(1H,s).
融点:193−195℃
化合物33
4−{3−(4−フロロフェニル)−1−[4−(トリフロロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−1,2−ベンゼンジオール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(4−トリフロロメトキシフェニル)−3−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール(化合物32)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(72.2%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.57(1H,dd,J=2.4,7.8Hz),6.68(1H,d,J=2.4Hz),6.74(1H,d,J=8.3Hz),6.98(1H,s),7.27(2H,t,J=8.8Hz),7.41−7.47(4H,m),7.92−7.96(2H,m),9.03(1H,s),9.17(1H,s).
融点:155−156℃
化合物35
4−{3−(2−ピリジニル)−1−[4−(トリフロロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−1,2−ベンゼンジオール
2−[5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)]−1−(4−トリフロロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジン(化合物34)より化合物3と同様の方法で表題化合物をアモルファスとして得た(86.2%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.59(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.67(1H,d,J=2.0Hz),6.74(1H,d,J=8.3Hz),7.01(1H,s),7.34−7.38(1H,m),7.43−7.50(4H,m),7.86−7.88(1H,m),8.01(1H,d,J=7.8Hz),8.63(1H,d,J=3.9Hz),9.03(1H,s),9.17(1H,s).
化合物37
4−{3−(4−フロロフェニル)−1−[4−(トリフロロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−1,2−ベンゼンジオール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(4−トリフロロメチルフェニル)−3−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール(化合物36)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(64.3%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.60(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),6.68(1H,d,J=2.0Hz),6.76(1H,d,J=8.3Hz),7.02(1H,s),7.28(2H,t,J=8.8Hz),7.56(2H,d,J=8.3Hz),7.80(2H,d,J=8.3Hz),7.94−7.98(2H,m),9.07(1H,brs),9.19(1H,brs).
融点:172−173℃
化合物39
4−[1−[4−(tert−ブチル)フェニル]−3−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−1−(4−t−ブチルフェニル)−3−(4−フロロフェニル)−1H−ピラゾール(化合物38)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(52.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30(9H,s),6.55−6.57(1H,s),6.68−6.72(1H,s),6.91(1H,s),7.23−7.27(6H,m),7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.90−7.93(2H,m),8.97(1H,br s),9.12(1H,br s).
融点:204−206℃
化合物41
4−[3−メチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物40)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(73.1%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.24(3H,s),6.27(1H,s),6.43−6.46(1H,m),7.33−7.36(1H,m),7.49(1H,d,J=8.3Hz),7.89−7.94(1H,m),8.32−8.33(1H,m),8.84(1H,s),8.96(1H,s).
融点:228−231℃
化合物43
4−[3−オクチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−オクチル−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物42)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(50.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.4Hz),1.27(8H,m),1.61−1.63(4H,m),2.62(2H,t,J=7.8Hz),6.17(1H,s),6.37−6.38(1H,m),6.64−6.72(2H,m),7.20−7.26(2H,m),7.69−7.73(1H,m),8.32−8.33(1H,m).
融点:124−125℃
化合物46
4−[3−フェニル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物45)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(62.5%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.56(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),6.67(1H,d,J=2.0Hz),6.70(1H,d,J=8.3Hz),6.99(1H,s),7.30−7.40(1H,m),7.40−7.50(3H,m),7.62(1H,d,J=8.3Hz),7.98(1H,ddd,J=7.8,7.8,2.0Hz),7.90−8.00(2H,m),8.41(1H,dd,4.9,1.5Hz),8.92(1H,brs),9.06(1H,brs).
融点:212−214℃
化合物51
4−[3−(2−メトキシフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物50)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(63.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.90(3H,s),5.62(1H,d,J=8.3Hz),6.65−6.69(2H,m),6.91(1H,s),7.01(1H,t,J=7.8Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.33−7.42(2H,m),7.61(1H,d,J=7.8Hz),7.93−7.99(2H,m),8.40(1H,d,J=4.9Hz),8.90(1H,s),9.01(1H,s).
融点:206−208℃
化合物53
4−[3−(3−メトキシフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物52)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(88.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.82(3H,s),6.54(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.65(1H,d,J=1.7Hz),6.68(1H,d,J=8.3Hz),6.92(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.99(1H,s),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.41−7.50(3H,m),7.60(1H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),8.40(1H,td,J=1.0,4.9Hz),8.89(1H,brs),9.04(1H,brs).
融点:211−214℃
化合物55
4−[3−(4−メトキシフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物54)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(77.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.84(3H,s),6.62−6.83(3H,m),6.94(2H,d,J=8.3Hz),7.20−7.23(1H,m),7.34−7.38(1H,m),7.17(1H,t,J=6.4Hz),7.85(2H,d,J=8.3Hz),8.45(1H,d,J=3.9Hz).
融点:205−209℃
化合物72
4−[1,3−ジ(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−[5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)]−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジン(化合物71)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(20.5%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.22(1H,s),7.49−7.52(3H,m),7.58(1H,s),7.84(1H,t,J=7.2Hz),8.00(1H,dt,J=1.4,7.8Hz),8.27(1H,d,J=7.8Hz),8.38(1H,t,J=7.8Hz),8.75(1H,sJ=4.3Hz),8.89(1H,d,J=8.7Hz),9.65(1H,d,J=7.3Hz).
融点:>300℃
化合物74
4−[3−(4′−フロロ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4′−フロロ[1,1′−ビフェニル]4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物73)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(10.8%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.56(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),6.66(1H,d,J=2.0Hz),6.68(1H,d,J=8.3Hz),7.04(1H,s),7.28−7.32(2H,m),7.42−7.45(1H,m),7.63(1H,d,J=8.3Hz),7.73−7.79(4H,m),7.97−8.02(3H,m),8.41−8.42(1H,m),8.91(1H,br s),9.06(1H,br s).
融点:249−251℃
化合物80
4−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル}−1,3−ベンゾチアゾール(化合物79)より化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(84.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.81(1H,d,J=8.3Hz),6.90(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),6.99(1H,d,J=2.0Hz),7.17(1H,s),7.41−7.53(5H,m),7.74(1H,d,J=7.8Hz),7.97(2H,d,J=7.3Hz),8.10(1H,d,J=7.8Hz),9.13(1H,s),9.31(1H,s).
融点:197−199℃
化合物57
4−[3−(2−クロロフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物54)0.22g(0.4mmol)を塩化メチレン10mLに溶解し、室温下、ボロントリブロミド・メチルスルフドコンプレックス1.39g(4.4mmol)を加え12時間撹拌した。反応終了後、反応物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウムでpH約6.0としクロロフォルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシカゲルクロマトグラフィー(クロロフォルム:メタノール100:1)で精製し、表題化合物を0.038g(53.0%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.51−6.69(3H,m),7.07(1H,s),7.31−7.53(3H,m),7.62(1H,d,J=7.8Hz),7.88(1H,d,J=7.8Hz),7.95−8.01(2H,m),8.41(1H,d,J=2.0Hz),8.91(1H,brs),9.06(1H,brs).
融点:228−231℃
化合物59
4−[3−(3−クロロフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物58)より化合物57と同様の方法で表題化合物を得た(25.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.54(1H,d,J=7.3Hz),6.66−6.69(2H,m),6.93(1H,s),7.43−7.45(3H,m),7.56(1H,d,J=5.4Hz),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.88(1H,d,J=4.8Hz),7.99(1H,t,J=7.3Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz),8.91(1H,brs),9.06(1H,brs).
融点:224−227℃
化合物61
4−[3−(4−クロロフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物60)より化合物57と同様の方法で表題化合物を得た(76.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.54(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.64(1H,d,J=2.0Hz),6.68(1H,d,J=8.3Hz),7.01(1H,s),7.43(1H,dd,J=4.9,6.8Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.60(1H,d,J=8.3Hz),7.93(2H,d,J=8.3Hz),7.98(td,J=1.5,7.8Hz),8.40(1H,d,J=3.4Hz),8.90(1H,brs),9.06(1H,brs).
融点:235−237℃
化合物63
4−[3−(3−ニトロフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物62)より化合物57と同様の方法で表題化合物を得た(87.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.65−6.70(2H,m),7.21(1H,s),7.46(1H,dd,J=5.4,7.3Hz),7.64(1H,d,J=7.3Hz),7.76(1H,t,J=8.3Hz),8.01(1H,t,J=7.3Hz),8.21(1H,d,J=7.8Hz),8.36(1H,d,J=7.8Hz),8.44(1H,d,J=3.4Hz),8.69(1H,bs),8.92(1H,brs),9.09(1H,brs).
融点:225−227℃
化合物65
4−[3−(4−ニトロフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物64)より化合物57と同様の方法で表題化合物を得た(54.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.54(1H,dd,J=2.44,8.3Hz),6.65(1H,d,J=2.0Hz),6.69(1H,d,J=8.3Hz),7.20(1H,s),7.47(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.62(1H,d,J=7.8Hz),8.01(1H,td,J=2.0,7.8Hz),8.19(2H,d,J=8.8Hz),8.31(2H,d,J=9.3Hz),8.44(1H,dd,J=1.0,4.9Hz),8.95(1H,brs),9.10(1H,brs).
融点:197−210℃
化合物66
4−[3−(2−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物50)より化合物57と同様の方法で表題化合物を得た(%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.90(3H,s),5.62(1H,d,J=8.3Hz),6.65−6.69(2H,m),6.91(1H,s),7.01(1H,t,J=7.8Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.33−7.42(2H,m),7.61(1H,d,J=7.8Hz),7.93−7.99(2H,m),8.40(1H,d,J=4.9Hz),8.90(1H,s),9.01(1H,s).
融点:137−140℃
化合物67
4−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物52)より化合物57と同様の方法で表題化合物を得た(18.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.54(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.63(1H,d,J=2.0Hz),6.67(1H,d,J=8.3Hz),6.75(1H,dd,J=2.0,6.8Hz),6.87((1H,s),7.20−7.24(1H,m),7.30−7.32(2H,m),7.41(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.59(1H,d,J=8.3Hz),7.95−8.00(1H,m),8.39(1H,d,J=3.4Hz),8.89(1H,s),9.03(1H,s),9.39(1H,s).
融点:228−232℃
化合物68
4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物54)より化合物57と同様の方法で表題化合物を得た(10.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.52(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.62(1H,d,J=2.0Hz),6.67(1H,d,J=8.3Hz),6.81−6.83(2H,m),7.39(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.58(1H,d,J=7.8Hz),7.71(1H,d,J=8.8Hz),7.94−7.98(1H,m),8.37(1H,d,J=2.9Hz),8.87(1H,s),9.01(1H,s),9.49(1H,s).
融点:159−159.5℃
化合物70
4−[3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−[3,5−ビス(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン(化合物67)0.21g(0.5mmol)を塩化メチレン5mLに溶解し、0℃で、ボロントリブロミド(1M 塩化メチレン溶液)2.5mL(2.5mmol)を加え、0℃から室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応物を氷水中にあけ析出した結晶を濾取し、酢酸エチルエステル、エタノールで順次洗浄後、乾燥し表題化合物を0.14g(74.6%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.52(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),6.62(1H,d,J=2.0Hz),6.67(1H,d,J=8.3Hz),6.75(1H,s),6.78(1H,d,J=8.3Hz),7.16(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.32(1H,d,J=2.0Hz),7.37−7.41(1H,m),7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),8.37−8.38(1H,m).
融点:255−260℃
化合物76
4−[1−(2−ピリジニル)−3−(2−チエニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(2−チエニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物75)より化合物57と同様の方法で表題化合物を得た(55.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.52(1H,dd,J=1.95,8.3Hz),6.23(1H,d,J=2.0Hz),6.67(1H,d,J=8.3Hz),6.88(1H,s),7.13(1H,t,J=4.9Hz),7.42(1H,dd,J=4.9,6.8Hz),7.51−7.56(3H,m),7.97(1H,td,J=1.47,7.33Hz),8.41(1H,d,J=3.41H),8.91(1H,s),9.06(1H,s).
融点:218−219℃
化合物78
4−[1−(2−ピリジニル)−3−(3−チエニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
2−{5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−(3−チエニル)−1H−ピラゾール−1−イル}ピリジン(化合物77)より化合物57と同様の方法で表題化合物を得た(35.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.90(3H,s),5.62(1H,d,J=8.3Hz),6.65−6.69(2H,m),6.91(1H,s),7.01(1H,t,J=7.8Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.33−7.42(2H,m),7.61(1H,d,J=7.8Hz),7.93−7.99(2H,m),8.40(1H,d,J=4.9Hz),8.90(1H,s),9.01(1H,s).
融点:190−195℃
化合物82
4−(1−ベンジル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1,2−ベンゼンジオール
化合物81より化合物70と同様の方法で得た(87.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:5.37(2H,s),6.70−6.83(4H,m),7.05(2H,d,J=7.3Hz),7.21−7.31(4H,m),7.37−7.41(2H,m),7.82(2H,d,J=7.3Hz),9.05(1H,s),9.18(1H,s).
融点:200−202℃
化合物84
4−[1−(3−メトキシフェニル)−3−フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル−1,2−ベンゼンジオール
化合物83より化合物3と同様の方法で得た(38.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.71(3H,s),6.58(1H,dd,J=1.9,8.3Hz),6.70(2H,m),6.87−6.94(4H,m),7.29−7.36(2H,m),7.43(2H,t,J=7.8Hz),7.90(2H,m),8.97(1H,s),9.11(1H,s).
融点:185−187℃
化合物86
4−[1−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル−1,2−ベンゼンジオール
化合物85より化合物3と同様の方法で得た(55.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s),6.55(1H,dd,J=1.95,7.81Hz),6.66−6.71(2H,m),6.90(1H,s),6.97(2H,sd,J=9.3Hz),7.25(2H,d,J=8.8Hz),7.327−44(3H,m),7.87(2H,d,J=8.3Hz),8.95(1H,s),9.09(1H,s).
融点:214−216℃
化合物88
4−[3−フェニル−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
化合物87より化合物3と同様の方法で得た(69.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.72(2H,bs),6.62−6.77(3H,m),6.70(1H,s),7.36−7.47(5H,m),7.56(2H,d,J=8.8Hz),7.87(2H,d,J=8.3Hz).
融点:179−182℃
化合物90
4−[3−フェニル−1−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−5−イル−1,2−ベンゼンジオール
化合物89より化合物3と同様の方法で得た(69.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.56−6.71(3H,m),7.09(1H,s),7.38−7.49(3H,m),7.95(2H,d,J=6.8Hz),8.03(1H,d,J=4.9Hz),8.91(1H,s),9.07(1H,s),9.21(1H,d,J=4.9Hz).
融点:107−113℃
化合物92
4−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
化合物91より化合物3と同様の方法で得た(38.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.53(1H,d,J=7.8Hz),6.63(1H,bs),6.67(1H,d,J=8.3Hz),6.81(1H,d,J=3.4Hz),7.16−7.20(1H,m),7.33−7.38(1H,m),7.43−7.46(1H,m),7.61(1H,d,J=7.8Hz),7.97−8.05(2H,m),8.42(1H,s),8.91(1H,s),9.06(1H,s).
融点:244−247℃
化合物94
2−メトキシ−4−[3−フェニル−1−(2−ピリジニル)−1−H−ピラゾール−5−イル]フェノール
化合物93より化合物3と同様の方法で得た(64.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.61(3H,s),6.70(2H,dq,J=2.0,8.3Hz),6.80(1H,d,J=1.5Hz),7.11(1H,s),7.35−7.48(4H,m),7.67(1H,d,J=7.8Hz),7.92(2H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,dt,J=2.0,7.8Hz),8.42(1H,dd,J=1.5,4.9Hz),9.25(1H,s).
融点:117−119℃
化合物96
2−メトキシ−5−[3−フェニル−1−(2−ピリジニル)−1−H−ピラゾール−5−イル]フェノール
化合物95より化合物3と同様の方法で得た(47.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.76(3H,s),6.67(2H,m),6.88(1H,m),7.05(1H,s),7.35−7.47(4H,m),7.66(1H,d,J=7.8Hz),7.92(2H,d,J=7.3Hz),8.00(1H,dt,J=2.0,7.8Hz),8.40(1H,m),9.07(1H,s).
融点:90−92℃
化合物98
4−[1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
化合物97より化合物70と同様の方法で得た(39.5%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.45−6.48(2H,m),6.58(1H,d,J=2.0Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),7.40(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.37(1H,dd,J=1.0,4.9Hz),8.86(1H,s),8.99(1H,s).
融点:151−154℃
化合物101
5−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−フェニル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシリックアシド
化合物100より化合物3と同様の方法で得た(69.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.49(1H,m),6.63(1H,d,J=8.3Hz),6.70(1H,d,J=2.0Hz),7.43(4H,m),7.51(1H,d,J=7.8Hz),7.70(2H,dd,J=1.2,8.3Hz),7.94(1H,dt,J=2.0,7.8Hz),8.39(1H,m),9.02(1H,s),9,14(1H,s).
融点:223−226℃
化合物103
4−[1−(5−ニトロ−2−ピリジニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル−1,2−ベンゼンジオール
化合物102より化合物70と同様の方法で得た(58.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.63−6.88(3H,m),7.09(1H,s),7.38−7.50(4H,m),7.80−7.95(3H,m),8.74(2H,dd,J=2.9,8.8Hz),8.94(1H,s),9.12(2H,d,J=2.9Hz).
融点:122−125℃
化合物104
4−[1−(5−アミノ−2−ピリジニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
化合物103より化合物3と同様の方法で得た(34.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:5.54(2H,br),6.52(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.64−6.67(2H.m),6.87(1H,s),7.02−7.05(1H,m),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.30−7.33(1H,m),7.40−7.43(2H,m),7.74(1H,d,J=2.5Hz),7.85−7.87(2H,m),8.86(1H,s),9.00(1H,s).
融点:134−137℃
化合物106
4−[3−フェニル−1−(3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
化合物105より化合物70と同様の方法で得た(24.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.58(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.68(1H,d,J=2.4Hz),6.74(1H,d,J=8.3Hz),7.01(1H,s),7.36−7.38(1H,m),7.43−7.50(3H,m),7.76−7.79(1H,m),7.91(2H,d,J=7.3Hz),8.54(1H,s),8.55(1H,s),9.04(1H,brs),9.18(1H,brs).
融点:238−241℃
化合物108
4−[3−(3−ブロモフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
化合物107より化合物70と同様の方法で得た(26.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.53(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),6.63(1H,d,J=1.9Hz),6.68(1H,d,J=7.8Hz),7.1(1H,s),7.40−7.46(2H,m),7.56(1H,d,J=8.3Hz),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),7.98−8.02(1H,m),8.1(1H,s),8.41(1H,d,J=3.9Hz),9.01(1H,s),9.17(1H,s).
融点:206−210℃
化合物110
4−[3−(3−モルホリノフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
化合物109より化合物3と同様の方法で得た(72.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.17(4H,t,J=4.4Hz),3.76(4H,t,J=4.4Hz),6.53(1H,dd,J=1.9,8.3Hz),6.63(1H,d,J=1.9Hz),6.67(1H,d,J=7.8Hz),6.94(1H,dd,J=1.9,8.3Hz),7.03(1H,s),7.27−7.46(4H,m),7.61(1H,d,J=7.8Hz),7.99(1H,dt,J=1.9,7.8Hz),8.40−8.41(1H,m),8.99(1H,s),9.15(1H,s).
融点:206−209℃
化合物113
1,3−[5−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル−2−ピロリジノン
化合物112より化合物3と同様の方法で得た(87.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.08(2H,quint,J=7.4Hz),2.52(2H,t,J=8.3Hz),3.91(2H,t,J=6.8Hz),6.54(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.63−6.69(2H,m),7.01(1H,s),7.42−7.46(2H,m),7.60−7.70(3H,m),8.00(1H,dt,J=2.0,8.3Hz),8.13(1H,s),8.41−8.42(1H,m),9.00(1H,s),9.16(1H,s).
融点:169−171℃
化合物115
4−{5−[3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−フェニル]−2−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル}−ベンゼン−1,2−ジオール
化合物114より化合物3と同様の方法で得た(20.5%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.35−3.40(8H,m),6.58(1H,d,J=2.0Hz),6.67(1H,s),6.68−6.75(2H,m),6.89(1H,t,J=7.3Hz),6.91−7.01(2H,m),7.22−7.34(6H,m),7.41(1H,d,J=8.3Hz),7.56(1H,brs),7.73−7.77(1H,m),8.34−8.37(1H,m).
融点:126−129℃
化合物117
4−(5−ビフェニル−3−イル−2−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−ベンゼン−1,2−ジオール
化合物116より化合物3と同様の方法で得た(82.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.55(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.65−6.70(2H,m),7.16(1H,s),7.38−7.57(5H,m),7.64−7.67(2H,m),7.75−7.77(2H,m),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.00(1H,td,J=1.5,7.8Hz),8.18(1H,s),8.41−8.42(1H,m),9.00(1H,s),9.16(1H,s).
融点:228−232℃
化合物119
3−[5−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド
化合物118より化合物3と同様の方法で得た(97.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.94(3H,brs),3.01(3H,brs),6.54(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),6.63(1H,d,J=2.0Hz),6.66(1H,d,J=7.8Hz),7.08(1H,s),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.43−7.46(1H,m),7.50(1H,t,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.91(1H,s),7.96−8.02(2H,m),8.40−8.42(1H,m),9.00(1H,s),9.16(1H,s).
融点:125−128℃
化合物122
4−[3−(3−ピペリジノフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
化合物123より化合物3と同様の方法で得た(82.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55−1.57(2H,m),1.63−1.64(4H,m),3.18−3.21(4H,m),6.53(1H,dd,J=1.9,8.3Hz),6.63(1H,d,J=1.9Hz),6.67(1H,d,J=8.3Hz),6.92(1H,d,J=7.8Hz),7.00(1H,s),7.23−7.30(2H,m),7.41−7.44(2H,m),7.61(1H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,dt,J=1.9,7.3Hz),8.40−8.41(1H,m),8.97(1H,s),9.13(1H,s).
融点:135−137℃
化合物124
4−[3−3−[(3−メトキシプロピル)アミノ]フェニル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール
化合物121より化合物3と同様の方法で得た(67.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.79(2H,quint,J=6.4),3.08−3.12(2H,m),3.25(3H,s),3.43(2H,t,J=6.4Hz),5.65(1H,bs),6.51−6.57(2H,m),6.61(1H,d,J=2.0Hz),6.67(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,s),7.04−7.15(2H,m),7.40−7.43(1H,m),7.59(1H,d,J=8.3Hz),7.99(1H,dt,J=1.9,7.8Hz),8.39−8.41(1H,m),8.98(1H,s),9.12(1H,s).
融点:123−126℃
実施例5 塩酸6−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メトキシ−3−ピリジノール(化合物6)の製造
(E)−3−[4−メトキシ−5−(メトキシメトキシ)−2−ピリジニル]−1−フェニル−2−プロペン−1−オン0.25g(0.84mmol)にフェニルヒドラジン0.27g(2.53mmol)、エタノール10mLを加え2時間還流した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣にトルエン10mL、DDQ0.29g(1.27mmol)を加え80℃で12時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルエステルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロフォルム:ヘキサン3:1)で精製した。得られた化合物にトリフロロ酢酸5mLを加え室温下、0.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルエステルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロフォルム:ヘキサン3:1)で精製した後、4mol/L塩酸−酢酸エチルエステルで塩酸塩とし、表題化合物を0.074g(21.1%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.80(3H,s),7.24(1H,s),7.39−7.50(9H,m),7.91−7.93(2H,m),8.14(1H,s),10.93(1H,brs).
融点:164−170℃
実施例6 塩酸2−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メトキシ−4−ピリジノール(化合物7)の製造
2−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メトキシ−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ピリジン0.20g(4.3mmol)に酢酸10mLを加え90℃で2時間撹拌した。氷冷後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和しクロロフォルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロフォルム:メタノール100:2)で精製し、6−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メトキシ−3−ピリジノールを0.15g(98.0%)得た。これを4mol/L塩酸−酢酸エチルエステルで塩酸塩とし、表題化合物を0.086g(47.3%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.93(3H,s),7.00(1H,s),7.39−7.50(9H,m),7.92(2H,d,J=8.0Hz),8.22(1H,s).
融点:144−148℃
実施例7 5−[4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−ピリジニル]−1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキシリックアシド(化合物14)の製造
4,5−ビス(ベンジルオキシ)−2−(1,3−ジフェニル−4−エトキシカルボニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン(化合物12)より実施例4の化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(26.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.25(2H,s),5.33(2H,s),7.20−7.51(20H,m),8.03(2H,s).
融点:253−255℃
実施例8 5−(4,5−ジヒドロキシ−2−ピリジニル)−1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキシリックアシド(化合物15)の製造
エチル5−(4,5−ジヒドロキシ−2−ピリジニル)−1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(化合物13)0.26g(0.65mmol)をエタノール5mLに溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液2mLを加え12時間撹拌した。反応終了後、反応液に1mol/L塩酸加えて酸性とし析出した結晶を濾取し、表題化合物を0.081g(33.0%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.27−7.38(12H,m),7.74(1H,s),8.11(1H,s).
融点:188−190℃
実施例9 6−[3−(3,5−ジフロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−4−メトキシ−3−ピリジノール(化合物16)の製造
2−[3−(3,5−ジフロロ−4−ベンジルオキシフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−4−メトキシ−5−ベンジルオキシピリジンより実施例4の化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(70.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.72(3H,s),7.03(1H,s),7.22(1H,s),7.31−7.55(7H,m),8.29(1H,s),9.66(1H,s),10.24(1H,s).
融点:143−145℃
実施例10 4−[5−(4,5−ジメトキシ−2−ピリジニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,6−ジフロロフェノール(化合物17)の製造
2−{3−[4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジフロロフェニル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル}−4,5−ジメトキシピリジンより実施例4の化合物3と同様の方法で表題化合物を得た(14.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.62(3H,s),3.98(3H,s),6.57(1H,s),6.70−6.71(1H,m),6.84(1H,s),7.34−7.42(7H,m),8.15(1H,s).
融点:220−223℃
実施例11 4−[3−(4−アミノフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール(化合物20)の製造
ベンジル2−(ベンジルオキシ)−4−[3−(4−ニトロフェニル)−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル]フェニルエーテル(製造31化合物)より実施例4の化合物3と同様の方法で表題化合物をアモルファスとして得た(24.2%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:5.19(2H,br),6.51−6.70(6H,m),7.28−7.41(5H,m),7.54(2H,d,J=8.3Hz),8.93(1H,s),9.06(1H,s).
実施例12 2−(アセチルオキシ)−4−[3−フェニル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニルアセテート(化合物49)の製造
4−[3−フェニル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール(化合物46)を無水酢酸、酢酸ナトリウムでアセチル化し表題化合物を得た(62.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.26(3H,s),2.30(3H,s),6.84(1H,s),7.16−7.26(4H,m),7.34−7.38(1H,m),7.42−7.46(2H,m),7.67−7.69(1H,m),7.81(1H,ddd,J=2.0,7.8,7.8Hz),7.92−7.94(2H,m),8.37−8.38(1H,m).
融点:122−125℃
実施例13 低級アルキレンジオキシ基を有するピラゾール化合物(1)の製造
表22に示す化合物を製造した。
化合物44
2−[5−(1,3−ベンゼンジオキソール−5−イル)−3−オクチル−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン
4−[3−オクチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール(化合物43)75.0mg(0.21mmol)をN,N′−ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、炭酸セシウム0.10g(0.30mmol)、ブロモクロロエタン0.04g(0.31mmol)を加え室温で、3時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルエステルで抽出し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をヘキサン:酢酸エチルエステル(1:1)で再結し、表題化合物を油状物として0.055g(71.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.41(1H,d,J=4.9Hz),7.69−7.73(1H,m),7.37(1H,d,7.8Hz),7.18(1H,m),6.70−6.75(3H,m),6.27(1H,s),5.97(2H,s),2.71(2Hmt,J=7.8Hz),1.68−1.74(2H,m),1.28−1.42(10H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz).
化合物48
2−[5−(1,3−ベンゼンジオキソール−5−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン
4−[3−フェニル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,2−ベンゼンジオール(化合物46)より化合物44と同様の方法で表題化合物を油状物として得た(96.6%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.42(1H,d,J=4.9Hz),7.92(2H,d,J=7.3Hz),7.77−7.81(1H,m),7.58(1H,J=7.3Hz),7.37−7.45(3H,m),7.22−7.26(1H,m),6.77−6.83(4H,m),5.98(2H,s).
2−[5−(3,4−ビス−ベンジルオキシ−フェニル)−4−アイオド−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリジン
化合物451.64g(3.0mmol)、N−ヨードスクシンイミド1.48g(6.5mmol)、HCl0.1mL、DMSO12mLの混合物を室温下、1時間攪拌した。反応終了後、析出した結晶を濾取し、水、ヘキサン−酢酸エチルエステルで順次洗浄後乾燥し、表題化合物を1.80g(89.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.09(2H,s),5.18(2H,s),6.85−6.97(3H,m),7.16(1H,m),7.26−7.48(14H,m),7.67(1H,dt,J=1.5,7.8Hz),7.92(2H,dd,J=1.1,8.3Hz),8.33(1H,dd,J=1.5,4.5Hz).
融点:171−173℃
5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル−3−フェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシリックアシド
化合物99 0.34g(0.5mmol)、Pd(OAc)20.00248g(0.011mmol)、PPh30.0234g(0.089mmol)、KI0.0851g(0.5mmol)、AcOK 0.198g(2.0mmol)、DMF 1.5mLの混合物を一酸化炭素気流下、室温で18時間攪拌した。反応終了後、反応物に水、希塩酸を加え酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル3:1〜1:1)で精製し、表題化合物を0.095g(34.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.06(2H,s),5.15(2H,s),6.86−6.87(2H,m),6.97(1H,d,J=1.5Hz),7.19−7.44(15H,m),7.65(1H,dt,J=2.0,7.8Hz),7.74−7.77(2H,m),8.36−8.37(1H,m).
融点:201−203℃
2−[5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]−5−ニトロ−ピリジン
5−[3,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]−3−フェニル−1H−ピラゾール0.216g(0.5mmol)、よう化第一銅0.0116g(0.06mmol)、1,10−フェナンスロリン0.0129g(0.07mmol)、炭酸セシウム0.36g(1.1mmol)、2−ブロモ−5−ニトロピリジン0.115g(0.56mmol)、1,4−ジオキサン0.5mLの混合物をアルゴン気流下、100℃で11時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル3:1)で精製し、表題化合物を0.13g(46.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.12(2H,s),5.24(2H,s),6.75(1H,s),6.87−6.97(3H,m),7.22−7.50(13H,m),7.90−7.94(3H,m),8.45(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),8.85(1H,d,J=2.4Hz).
融点:139−143℃
3−[5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン
3−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン0.11g(0.5mmol)、4−ブロモベラトロール0.217g(1mmol)、Pd(OAc)20.011g(0.05mmol)、BINAP 0.031g(0.05mmol)、炭酸セシウム0.326g(1mmol)、テトラn−ブチルアンモニウムブロミド0.177g(0.55mmol)、DMF2.5mLの混合物をアルゴン気流下、130℃で80時間攪拌した。反応終了後、反応物に水を加え、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル2:1)で精製し、表題化合物を0.073g(41.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.72(3H,s),3.90(3H,s),6.74(1H,s),6.82−6.83(3H,m),7.26−7.46(4H,m),7.74(1H,d,J=8.3Hz),7.91(2H,d,J=7.3Hz),8.54(1H,dd,J=1.0,4.9Hz),8.68(1H,d,J=2.4Hz).
融点:138−140℃
4−{3−[5−(3,4−ビスベンジルオキシフェニル)−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}−モルホリン
化合物107 0.59g(1mmol)、モルホリン0.13mL(1.5mmol)、Pd2(dba)30.093g(0.1mmol)、BINAP0.195g(0.3mmol)、NaOtBu0.274g(2.85mmol)、トルエン5mLの混合物を110℃で12時間攪拌した。反応終了後、反応物に水を加え、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル1:1)で精製し、表題化合物を0.409g(67.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.24(4H,t,d=4.4Hz),3.88(4H,t,d=4.4Hz),4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.71(1H,s),6.84−6.92(4H,m),7.18−7.22(1H,m),7.29−7.70(14H,m),7.71−7.75(1H,m),8.38−8.39(1H,m).
融点:129−131℃
化合物114
1−{3−[5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−イル]−フェニル}−4−フェニルピペラジン
化合物109と同様の方法で得た(76.2%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.36−3.43(8H,m),5.00(2H,s),5.18(2H,s),6.73(1H,s),6.88−6.91(4H,m),6.98−7.01(4H,m),7.20−7.49(15H,m),7.59(1H,s),7.72−7.76(1H,m),8.39−8.40(1H,m).
融点:61−64℃
化合物121
2−[5−(3,4−ビスベンジルオキシフェニル)−3−(3−ピペリジン−1−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン
化合物109と同様の方法で淡黄色油状物として得た(76.0%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.57−1.61(2H,m),1.70−1.75(4H,m),3.22(4H,t,J=5.4Hz),4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.71(1H,s),6.86−6.94(3H,m),7.18−7.21(1H,m),7.26−7.52(15H,m),7.73(1H,dt,J=2.0,8.2Hz),8.36−8.38(1H,m).
2−[3−ビフェニル−4−イル−5−(3,4−ビスベンジルオキシフェニル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン
化合物107 596.1mg(1.00mmol)、フェニルボラン酸162.5mg(1.33mmol)、Pd(PPh3)469.5mg(0.06mmol)、2MNa2CO3 9mmol、トルエン14mL、エタノール1mLの混合物を100℃で18時間攪拌した。反応終了後、反応物に水を加え、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル1:1)で精製し、表題化合物を0.363g(62.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.00(2H,s),5.17(2H,s),6.78(1H,s),6.87−6.92(3H,m),7.20−7.22(1H,m),7.27−7.51(15H,m),7.56−7.59(1H,m),7.66−7.68(2H,m),7.74(1H,dt,J=2.0,7.8Hz),7.88−7.91(1H,m),8.14−8.15(1H,m),8.38−8.40(1H,m).
融点:114−115℃
2−[5−(3,4−ビス−ベンジルオキシフェニル)−3−(3−ヨウドフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリジン
化合物107 0.589g(1mmol)、よう化第一銅0.022g(0.11mmol)、NaI 0.303g(2mmol)、トランス−N,N−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン0.0383g(0.27mmol)、1,4−ジオキサン2mLの混合物を110℃で12時間攪拌した。反応終了後、反応物に水を加え、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール100:1)で精製し、表題化合物を0.553g(87.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.70(1H,s),6.84−6.90(3H,m),7.15(1H,t,J=8.3Hz),7.20−7.24(1H,m),7.28−7.39(9H,m),7.43−7.45(2H,m),7.65−7.68(1H,m),7.71−7.75(1H,m),7.84−7.87(1H,m),8.30(1H,t,J=1.5Hz),8.39−8.41(1H,m).
融点:123−124℃
1−3−[5−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラジール−3−イル]フェニル−2−ピロリジノン
化合物111 0.635g(1mmol)、2−ピロリジノン0.085mL(1.1mmol)、CuI 0.0223g(0.117mmol)、トランス−N,N−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン0.0316g(0.22mmol)、K3PO40.447g(2.0mmol)、1,4−ジオキサン1mLの混合物を110℃で12時間攪拌した。反応終了後、反応物に水を加え、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル1:3)で精製し、表題化合物を(90.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.18(2H,quint J=7.3Hz),2.63(2H,t,J=7.8Hz),3.95(2H,t,J=7.3Hz),4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.76(1H,s),6.85−6.91(3H,m),7.20−7.23(1H,m),7.29−7.47(12H,m),7.69−7.75(3H,m),8.06(1H,s),8.38−8.40(1H,m).
融点:106−109℃
化合物120
4−[5−(3−アミノフェニル)−2−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル]−ベンゼン−1,2−ジオール
化合物112と同様の方法で{3−[5−(3,4−ビスベンジルオキシフェニル)−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−イル]−フェニル}−カルバミックアシドベンジルエステルを合成し、これを化合物3と同様の方法で還元して得た(55.0%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:5.13(2H,brs),6.51−6.56(2H,m),6.61(1H,d,J=2.0Hz),6.67(1H,d,J=8.3Hz),6.81(1H,s),7.01−7.09(2H,m),7.16(1H,t,J=2.0Hz),7.40−7.43(1H,m),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,dt,J=2.0,7.8Hz),8.38−8.40(1H,m),8.99(1H,s),9.13(1H,m).
融点:192−194℃
3−[5−(3,4−ビスベンジルオキシフェニル)−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド
化合物111 0.656g(1.03mmol)、Pd2(dba)30.0258g(0.028mmol)、POCl30.316g(2.06mmol)、DMF10mLの混合物をアルゴン気流下、110℃で24時間攪拌した。反応終了後、反応物に水を加え、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル1:3)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として0.418g(70.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.01(3H,brs),3.13(3H,brs),4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.75(1H,s),6.85−6.91(3H,m),7.20−7.23(1H,m),7.27−7.48(13H,m),7.73(1H,dt,J=2.0,8.3Hz),7.95−7.98(2H,m),8.38−8.40(1H,m).
{3−[5−(3,4−ビスベンジルオキシフェニル)−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−イル]−フェニル}−(3−メトキシプロピル)−アミン
化合物107 1188.9mg(2.02mmol)、3−メトキシプロピルアミン0.31mL(3.0mmol)、よう化第一銅 43.0mg(0.26mmol)、N,N′−ジエチルサリシルアミド157.8mg(0.82mmol)、K3PO4855.2mg(4.02mmol)、1,4−ジオキサン5.0mLの混合物を90℃で24時間攪拌した。反応終了後、反応物に水を加え、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルエステル1:1)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として0.519g(43.0%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.91(2H,quintet,J=6.4Hz),3.30(2H,t,J=6.4Hz),3.36(3H,s),3.52(2H,t,J=6.4Hz),4.00(1H,brs),4.99(2H,s),5.17(2H,s),6.59−6.69(1H,m),6.70(1H,s),6.84−6.90(3H,m),7.18−7.24(3H,m),7.27−7.38(10H,m),7.43−7.49(2H,m),7.70−7.74(1H,m),8.36−8.38(1H,m).
実施例14〜23で得られたピラゾール化合物(I)を表23に示す。
実施例24 抗真菌活性
抗真菌活性の測定
(1)Candida albicans及びC.kruseiに対するin vitro抗真菌活性の測定
NCCLS protocol M27−Aに従い以下の操作を行った。
被検化合物溶液:被検化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して最高6.4mg/mLの溶液とし、DMSOにて希釈して2倍希釈系列を作成した。それらの溶液を試験培地へ1%(v/v)の割合で添加した。
試験培地:RPMI1640 10.44gを蒸留水900mLに溶解後、MOPS緩衝剤(0.165M)を加えて溶解した。次に、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液にてpH7.0に調整した後、蒸留水を加えて1000mLとし濾過滅菌して用いた。
接種菌液:C.albicans ATCC90028及びC.krusei ATCC6258をSabouraud dextrose寒天培地にて35℃で24時間培養後、同条件下で更に1回継代培養し、直径1mm以上のコロニー5個を採取して5mLの減菌生理食塩水に懸濁した。この懸濁液の透過度をMcFarland0.5に調整した後、試験培地で1000倍希釈し接種菌液とした。
抗真菌活性測定:試験培地による検体の各濃度希釈液を96穴丸底マイクロプレートの各ウエルに100μLずつ分注し、上記の接種菌液100μLを加え(最終菌濃度:0.5〜2.5×103cells/mL)、35℃で48時間培養した。培養終了後、600nmの吸光度を測定し、薬剤無添加対照と比較して80%以上菌の生育を抑制した最小薬剤濃度をMIC(μg/mL)とした。
(2)Aspergillus属及びTrichophyton属に対するin vitro抗真菌活性の測定
NCCLS protocol M38−Pに従い以下の操作を行った。
被検化合物溶液及び試験培地:前記、C.albicans及びC.kruseiに対するin vitro抗真菌活性の測定法に準じた。
接種胞子液:Aspergillus flavus IFM41935及びA.fumigatus IFM40808については、potato dextrose寒天培地にて27℃で7日間培養した後、0.05%(w/v)Tween 80添加滅菌生理食塩水に胞子を浮遊し、cell strainer(孔径70μm)を通過させた。これを6.0×104conidia/mLの濃度になるように試験培地を用いて調製した。なお、培地中に最終濃度が10%(w/v)となるようにalamar BlueTMを含有させた。Trichophyton mentagrophytes IFM40769及びT.rubrum IFO6204については、高塩培地(ネオペプトン0.1%(w/v)、グルコース0.2%(w/v)、硫酸マグネシウム・7水塩0.1%(w/v)、リン酸二水素カリウム0.1%(w/v)、寒天2.0%(w/v))にて27℃で14日間培養した後、0.05%(w/v)Tween 80添加滅菌生理食塩水に胞子を浮遊し、cell strainerを通過させた。これを2.0×105conidia/mLの濃度になるように試験培地を用いて調製した。
抗真菌活性測定:試験培地による検体の各濃度希釈液を96穴丸底マイクロプレートの各ウエルに100μLずつ分注し、上記の接種胞子液100μLを加え、Aspergillus属真菌は35℃で48時間(最終胞子濃度:3.0×104conidia/mL)、Trichophyton属真菌は27℃で72時間(最終胞子濃度:1.0×105conidia/mL)培養した。培養終了後、Aspergillus属真菌については570nmの吸光度(ref:600nm)を測定し、またTrichophyton属真菌については目視で判定し、薬剤無添加対照と比較して50%以上菌の生育を抑制した最小薬剤濃度をMIC(μg/mL)とした。
表24に本発明化合物及び対照薬の抗真菌活性MIC(μg/mL)測定結果を示す。
表から明らかなように、本発明化合物は、各深在性真菌症及び表在性真菌症の起因菌に対し優れた抗菌活性を示した。特に、アスペルギルスに対しては、対照薬であるフルコナゾールより格段に優れた抗菌活性が確認された。
Claims (6)
- 次の一般式(I)
R3はC 1-16 アルキル基、C 2-16 アルケニル基、置換基を有することもあるフェニル基、置換基を有することもあるビフェニル基又は置換基を有することもあるヘテロ芳香環基を示し(ここでフェニル基、ビフェニル基又はヘテロ芳香族基上に置換し得る基は、ハロゲン原子、C 1-6 アルキル基、C 1-6 アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、−NR 8 R 9 基(R 8 及びR 9 は同一又は異なって水素原子、C 1-6 アルキル基又はC 1-6 アルコキシ基を示すか、R 8 とR 9 が窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンを形成し、この環にはC 1-6 アルキル基、フェニル基、オキソ基が置換していてもよい。)、ハロゲノC 1-6 アルキル基、ハロゲノC 1-6 アルコキシ基、C 1-6 アルキルチオ基、C 2-6 アルカノイル基、カルボキシル基、C 1-6 アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、N−C 1-6 アルキルカルバモイル基及びN,N−ジC 1-6 アルキルカルバモイル基から選ばれる1〜3個である);
R2は水素原子を示し;
R4及びR5は同一又は異なって水素原子、C 2-6 アルカノイル基、C 1-6 アルキル基又はフェニルC 1-6 アルキル基を示すか又はR4とR5が一緒になって二個の酸素原子と共にC 1-3 アルキレンジオキシ基を形成してもよく;
Xはメチン基又は窒素原子を示す。)
で表わされるピラゾール化合物又はその塩。 - R 2 、R 4 及びR 5 が水素原子である請求項1記載のピラゾール化合物又はその塩。
- Xがメチン基である請求項1又は2記載のピラゾール化合物又はその塩。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載のピラゾール化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載のピラゾール化合物又はその塩を有効成分とする抗真菌剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載のピラゾール化合物又はその塩及び薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
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