CN112778208A - 一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子及其制备方法和应用，结构式为：
其中，R为化学式为CnH2n+1的直连烷基，其中n＝1‑7。以不同取代基的苯乙酮类物质和4‑(4‑甲基哌嗪基)苯甲醛为原料，在碱性条件下，通过羟醛缩合反应得到中间体；中间体、水合肼和具有R‑COOH结构的有机酸合成结构式的目标化合物。本发明提供的一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子，具有细菌抑制的作用，具有MurA酶的抑制作用，还具有干扰细菌细胞壁的合成的作用。
Description
技术领域
本发明涉及化学和医药技术领域，具体涉及一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子及其制备方法和应用。
技术背景
作为20世纪重大的药物发现，抗菌药物和抗生素在临床上的应用挽救了无数的生命。但是，随着抗菌药物的使用，细菌耐药性成为越来越严重的一个问题，细菌耐药性使得抗菌药物的效能降低，治疗范围变窄。新型抗菌类药物的研发滞后于耐药菌的产生，导致病菌感染的治疗出现缺口，这已经严重威胁到人类社会的健康。因此，迫切需要我们开发新的抗菌药物以应对现有的细菌耐药机制。不同于人类等哺乳动物，细菌的细胞含有细胞壁，因此，细菌细胞壁生物合成通路中的酶，一直是开发低副作用的抗菌药物的潜在新靶点。
发明内容
本发明针对细菌肽聚糖合成通路中的MurA酶，以此酶为靶点，提供一种以二氢吡唑环为母核的MurA酶抑制剂分子。
本发明提供的二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子，结构式如以下Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示：
其中，R为化学式为CnH2n+1的直连烷基，其中n＝1-7。
本发明还提供上述一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子的制备方法，包括以下步骤：
以不同取代基的苯乙酮类物质和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛为原料，在碱性条件下，通过羟醛缩合反应得到中间体；
以得到的中间体、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，得到上述的结构式的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷烃，其中n＝1-7。
具体步骤为：以无水乙醇作溶剂，用NaOH水溶液调节至碱性，依次加入不同取代基的苯乙酮类物质中的一种和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛，室温搅拌反应至原料的薄层层析点消失，然后在冰水浴条件下，以10％HCl水溶液将反应液PH调至中性，以二氯甲烷进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得中间体膏状粗品；粗品经硅胶柱分离，干燥，得中间体；
以相应具有R-COOH结构的有机酸为溶剂，加入中间体，搅拌溶解并逐滴加入水合肼，加热反应；
待反应结束，以NaOH水溶液调节反应液至中性，并以二氯甲烷进行萃取，合并有机相，水洗并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤得粗品；
粗品通过层析柱分离纯化得结构式(Ⅰ)到(Ⅳ)中对应的所示化合物。
具体的结构式(Ⅰ)所示的制备方法，步骤为：
(1)以2，4-二甲氧基苯乙酮和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛为原料，在碱性条件下，通过羟醛缩合反应得到中间体4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮，结构式如下：
(2)以4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，得到式(Ⅰ)所示的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷烃，其中n＝1-7。
上述制备方法中，具体步骤为：以无水乙醇作溶剂，用NaOH水溶液调节至碱性，依次加入2，4-二甲氧基苯乙酮和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛，室温搅拌反应至原料的薄层层析点消失，然后在冰水浴条件下，以10％HCl水溶液将反应液PH调至中性，以二氯甲烷进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得深褐色膏状粗品。粗品经硅胶柱分离，干燥，得红褐色粉末4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮；以相应具有R-COOH结构的有机酸为溶剂，加入4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮，搅拌溶解并逐滴加入水合肼，加热反应。待反应结束，以NaOH水溶液调节反应液至中性，并以二氯甲烷进行萃取，合并有机相，水洗并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤得粗品。粗品通过层析柱分离纯化得结构式(Ⅰ)所示化合物。
结构式(Ⅱ)所示的制备方法，步骤为：
(1)以2，4，6-三甲氧基苯乙酮和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛为原料，在碱性条件下，通过羟醛缩合反应得到中间体4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’，6’-三甲氧基查耳酮，结构式如下：
(2)以4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’，6’-三甲氧基查耳酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，通过“一锅合成法”反应得到式(Ⅱ)所示的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷烃，其中n＝1-7。
上述制备方法中，具体步骤为：以无水乙醇作溶剂，用NaOH水溶液调节至碱性，依次加入2，4，6-三甲氧基苯乙酮和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛，室温搅拌反应原料的薄层层析点消失，然后在冰水浴条件下，以10％HCl水溶液将反应液PH调至中性后，再以二氯甲烷进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得深褐色膏状粗品。粗品经硅胶柱分离，干燥，得红褐色粉末4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’，6’-三甲氧基查耳酮；以相应具有R-COOH结构的有机酸为溶剂，加入4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’，6’-三甲氧基查耳酮，搅拌溶解并逐滴加入水合肼，加热反应。待反应结束，以NaOH水溶液调节反应液至中性，并以二氯甲烷进行萃取，合并有机相，水洗并用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗品。粗品通过层析柱分离纯化得结构式(Ⅱ)所示化合物。
结构式(Ⅲ)所示的制备方法，步骤为：
(1)以4-甲基苯乙酮和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛为原料，在碱性条件下，通过羟醛缩合反应得到中间体4-(4-甲基哌嗪基)-4’-甲基查耳酮，结构式如下：
(2)以4-(4-甲基哌嗪基)-4’-甲基查耳酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，通过“一锅合成法”反应得到式(Ⅲ)所示的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷烃，其中n＝1-7。
上述制备方法中，具体步骤为：以无水乙醇作溶剂，用NaOH水溶液调节至原料的薄层层析点消失，依次加入4-甲基苯乙酮和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛，室温搅拌反应原料的薄层层析点消失，待反应结束后抽滤，滤饼水洗干燥得橙黄色固体粉末4-(4-甲基哌嗪基)-4’-三甲氧基查耳酮；以相应具有R-COOH结构的有机酸为溶剂，加入4-(4-甲基哌嗪基)-4’-三甲氧基查耳酮，搅拌溶解并逐滴加入水合肼，加热反应。待反应结束，以NaOH水溶液调节反应液中性偏碱，并以二氯甲烷进行萃取，合并有机相，水洗并用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗品。粗品通过层析柱分离纯化得结构式(Ⅲ)所示化合物。
结构式(Ⅳ)所示的制备方法，步骤为：
(1)以对氯基苯乙酮和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛为原料，在碱性条件下，通过羟醛缩合反应得到中间体4-(4-甲基哌嗪基)-4’-氯基查耳酮，结构式如下：
(2)以4-(4-甲基哌嗪基)-4’-氯基查耳酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，通过“一锅合成法”反应得到式(Ⅳ)所示的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷烃，其中n＝1-7。
上述制备方法中，具体步骤为：以无水乙醇作溶剂，NaOH水溶液调节PH至10-12，依次加入4-氯基苯乙酮和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛，室温搅拌反应原料的薄层层析点消失，待反应结束后抽滤，滤饼水洗干燥得橙黄色固体粉末4-(4-甲基哌嗪基)-4’-三甲氧基查耳酮；以相应具有R-COOH结构的有机酸为溶剂，加入4-(4-甲基哌嗪基)-4’-三甲氧基查耳酮，搅拌溶解并逐滴加入水合肼，加热反应。待反应结束，以NaOH水溶液调节反应液PH至7-8，并以二氯甲烷进行萃取，合并有机相，水洗并用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗品。粗品通过层析柱分离纯化得结构式(Ⅳ)所示化合物。
本发明提供的一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子，可以用于制备抗菌药物和抗生素。
本发明具有的技术效果：
本发明提供的一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子，具有细菌抑制的作用，具有MurA酶的抑制作用，还具有干扰细菌细胞壁的合成的作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
Ⅰ类化合物的制备：
(1)2,4-二甲氧基苯乙酮的合成
在装有搅拌器的250mL三口瓶中，依次加入80ml二氯甲烷和4.59g(0.045mol)乙酸酐，冰水浴条件下，边搅拌边加入7.98g(0.06mol)无水氯化铝，待固体氯化铝基本溶解后，逐滴加入4.14g(0.03mol)间苯二甲醚，室温反应，并用TLC监测反应终点。反应结束后，取反应液倒入冰水中，水洗多次，合并有机相，减压旋蒸，得微褐色液体，低温放置，得微白色结晶4.97g，产率92％。化学式为C10H12O3，M.W.180.20。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.83(d,J＝8.7Hz,1H),6.51(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.45(d,J＝2.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),2.57(s,3H).
(2)4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，加入50mLDMF(N,N-二甲基甲酰胺)和6.21g(0.045mol)无水碳酸钾，搅拌加热。待温度稳定后，依次分别加入事先溶于DMF的3.60g(0.036mol)甲基哌嗪和4.47g(0.03mol)对氟苯甲醛，回流反应，并用TLC监控反应。待反应完全，抽滤，取滤液加入冰水中，以二氯甲烷萃取多次，取二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，静置，得褐色结晶5.08g，产率83％。化学式为C12H16N2O，M.W.204.27。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.76(s,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H),6.90(d,J＝8.9Hz,2H),3.47–3.32(m,4H),2.59–2.47(m,4H),2.34(s,3H).
(3)4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮的合成
含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，加入50mL无水乙醇并用NaOH水溶液调节PH至10-12左右，待加热温度稳定后，依次加入7.35g(0.036mol)4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛和5.4g(0.03mol)2，4-二甲氧基苯乙酮。其中，2，4-二甲氧基苯乙酮需要事先溶于10ml二氯甲烷中，并以滴加的形式逐滴加入。投料完成后，TLC监测，继续回流反应。待反应结束后，在冰水浴条件下，以10％HCl水溶液将反应液PH调至中性后，再以二氯甲烷-水体系进行萃取，有机相以无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得深褐色膏状粗品。粗品经硅胶柱分离，干燥，得红褐色粉末6.84g，产率62.3％。化学式为C22H26N2O3，M.W.366.46。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(d,J＝15.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝15.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,2H),6.54(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.32–3.28(m,4H),2.57–2.53(m,4H),2.34(s,3H).
(4)化合物(Ⅰ-1)的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，依次加入20mL乙酸和3.66g(0.01mol)查耳酮中间体A，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，取反应液冷却搅拌，加入NaOH调PH至中性，以水-二氯甲烷体系进行萃取，取二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，进行硅胶柱分离，最终得微黄色粉末1.82g，产率43.13％。黄色粉末，化学式为C24H30N4O3，M.W.422.53。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),6.55(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),5.44(dd,J＝11.7,4.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.82–3.74(m,H),3.28(dd,J＝18.5,4.3Hz,1H),3.21–3.15(m,4H),2.60–2.53(m,4H),2.37(s,3H),2.35(s,3H).
(5)化合物Ⅰ-2的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，依次加入20mL丙酸和3.66g(0.01mol)查耳酮中间体A，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，取反应液冷却搅拌，加入NaOH调PH至中性，以水-二氯甲烷体系进行萃取，取二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，进行硅胶柱分离，最终得微黄色粉末1.63g，产率37.26％。黄色粉末，化学式为C25H32N4O3，M.W.436.56。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),6.55(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),5.42(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.78–3.73(m,1H),3.27(dd,J＝18.5,4.5Hz,1H),3.22–3.13(m,4H),2.76(q,J＝7.5Hz,2H),2.60–2.52(m,4H),2.34(s,3H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H).
(6)化合物Ⅰ-3的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，依次加入20mL丁酸和3.66g(0.01mol)查耳酮中间体A，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，取反应液冷却搅拌，加入NaOH调PH至中性，以水-二氯甲烷体系进行萃取，取二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，进行硅胶柱分离，最终得微黄色粉末1.45g，产率32.4％。黄色粉末，化学式为C26H34N4O3，M.W.450.58。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.55(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),5.42(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.78–3.72(m,1H),3.26(dd,J＝18.5,4.4Hz,1H),3.19–3.13(m,4H),2.72(dh,J＝22.6,7.6Hz,2H),2.58–2.51(m,4H),2.33(s,3H),1.70(h,J＝7.4Hz,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).
(7)化合物Ⅰ-4的合成
反应(Ⅰ)：取50ml单口梨形瓶，并加装含有无水氯化钙的球形干燥管。依次加入20ml二氯甲烷和5.1g(0.05mol)戊酸，磁子搅拌冷却后，逐滴加入11.8g(0.10mol)二氯亚砜，反应结束后，减压旋蒸，得微褐色略粘稠液体。
反应(Ⅱ)在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，加入50mL二氯甲烷和3.66g(0.01mol)查耳酮中间体A，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，TLC监控反应。反应结束后，撤去油浴锅，反应液用冰水降温后，逐滴加入(Ⅰ)步骤的新制戊酰氯，继续反应一段时间。反应结束后，以二氯甲烷-水体系对反应液进行萃取，收集有机相并用NaOH水溶液水洗多次，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得粗品。粗品进行硅胶柱分离，最终得白色粉末1.22g，产率26.3％。白色粉末，化学式为C27H36N4O3，M.W.464.61。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.55(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.44(d,J＝2.2Hz,1H),5.42(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.77–3.72(m,1H),3.26(dd,J＝18.5,4.4Hz,1H),3.20–3.13(m,4H),2.80–2.68(m,2H),2.56–2.52(m,4H),2.33(s,3H),1.65(p,J＝7.3Hz,2H),1.37(dt,J＝14.7,7.2Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
(8)化合物Ⅰ-5的合成
反应(Ⅰ)：取50ml单口梨形瓶，并加装含有无水氯化钙的球形干燥管。依次加入20ml二氯甲烷和5.8g(0.05mol)己酸，磁子搅拌冷却后，逐滴加入11.8g(0.10mol)二氯亚砜，反应结束后，减压旋蒸，得微褐色略粘稠液体。
反应(Ⅱ)在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，加入50mL二氯甲烷和3.66g(0.01mol)查耳酮中间体A，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，TLC监控反应。反应结束后，撤去油浴锅，反应液用冰水降温后，逐滴加入(Ⅰ)步骤的新制己酰氯，继续反应一段时间。反应结束后，以二氯甲烷-水体系对反应液进行萃取，收集有机相并用NaOH水溶液水洗多次，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得粗品。粗品进行硅胶柱分离，最终得白色粉末1.12g，产率23.43％。白色粉末，化学式为C28H38N4O3，M.W.478.64。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),5.42(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.78–3.72(m,1H),3.26(dd,J＝18.5,4.4Hz,1H),3.20–3.15(m,4H),2.66-2.78(m,2H),2.58–2.53(m,4H),2.34(s,3H),1.67–1.64(p,J＝7.5Hz,2H),1.33–1.30(m,4H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例2
Ⅱ类化合物的合成：
(1)2,4,6-三甲氧基苯乙酮的合成
在装有搅拌器的250mL三口瓶中，依次加入80ml二氯甲烷和4.59g(0.045mol)乙酸酐，冰水浴条件下，边搅拌边加入7.98g(0.06mol)无水氯化铝，待固体氯化铝基本溶解后，逐滴加入5.04g(0.03mol)事先溶于二氯甲烷的1，3，5-三甲氧基苯，TLC监测反应。反应结束后，取反应液倒入冰水中，水洗多次，合并有机相，减压旋蒸，得微褐色液体，低温放置，得白色结晶5.58g，产率88.57％。
(2)4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’，6’-二甲氧基查耳酮的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，加入50mL无水乙醇并用NaOH水溶液调节PH至10-12左右，待加热温度稳定后，依次加入7.35g(0.036mol)4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛和6.3g(0.03mol)2，4-二甲氧基苯乙酮。其中，2,4,6-三甲氧基苯乙酮需要事先溶于10ml二氯甲烷中，并以滴加的形式逐滴加入。投料完成后，TLC监测，继续回流反应一段时间。待反应结束后，在冰水浴条件下，以10％HCl水溶液将反应液PH调至中性后，再以二氯甲烷-水体系进行萃取，有机相以无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得深褐色膏状粗品。粗品经硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：2)，干燥，得红褐色粉末6.81g，产率57.32％。红褐色粉末，化学式为C23H28N2O4，M.W.396.49。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(d,J＝15.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.9Hz,2H),6.80(d,J＝15.9Hz,1H),6.14(s,2H),3.84(s,3H),3.74(s,6H),3.31–3.25(m,4H),2.56–2.53(m,4H),2.33(s,3H).
(3)化合物Ⅱ-2的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，依次加入20mL丙酸和3.96g(0.01mol)4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，取反应液冷却搅拌，加入NaOH调PH至中性，以水-二氯甲烷体系进行萃取，取二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，进行硅胶柱分离，最终得微黄色粉末1.92g，产率41.20％。黄色粉末，化学式为C26H34N4O4，M.W.466.58。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.28(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.15(s,2H),5.40(dd,J＝11.7,4.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.80(s,6H),3.54(dd,J＝18.0,11.7Hz,1H),3.25–3.19(m,4H),3.04–3.01(m,1H),2.69(dt,J＝26.2,7.9Hz,2H),2.62–2.56(m,4H),2.36(s,3H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H).
(4)化合物Ⅱ-3的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，依次加入20mL丁酸和3.96g(0.01mol)查耳酮4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，取反应液冷却搅拌，加入NaOH调PH至中性，以水-二氯甲烷体系进行萃取，取二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，进行硅胶柱分离，最终得微黄色粉末1.66g，产率34.58％。黄色粉末，化学式为C27H36N4O4，M.W.480.61。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.28(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.15(s,2H),5.40(dd,J＝11.7,4.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.80(s,6H),3.54(dd,J＝18.0,11.7Hz,1H),3.25–3.17(m,4H),3.01(dd,J＝18.1,4.1Hz,1H),2.66(td,J＝7.4,3.0Hz,2H),2.60–2.55(m,4H),2.35(s,3H),1.66(h,J＝7.3Hz,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).
(5)化合物Ⅱ-4的合成
反应(Ⅰ)：取50ml单口梨形瓶，并加装含有无水氯化钙的球形干燥管。依次加入20ml二氯甲烷和5.1g(0.05mol)戊酸，搅拌冷却后，逐滴加入11.8g(0.10mol)二氯亚砜，待反应结束后，减压旋蒸，得微褐色略粘稠液体。
反应(Ⅱ)：在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，加入50mL二氯甲烷和3.96g(0.01mol)4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，撤去油浴锅，反应液用冰水降温后，逐滴加入(Ⅰ)步骤的新制戊酰氯，继续反应一段时间。反应结束后，以二氯甲烷-水体系对反应液进行萃取，收集有机相并用NaOH水溶液水洗多次，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得粗品。粗品进行硅胶柱分离，最终得白色粉末1.16g，产率23.48％。白色粉末，化学式为C28H38N4O4，M.W.494.64。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.27(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.15(s,2H),5.40(dd,J＝11.7,4.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.80(s,6H),3.53(dd,J＝18.0,11.7Hz,1H),3.23–3.14(m,4H),3.01(dd,J＝18.0,4.1Hz,1H),2.74–2.62(m,2H),2.60–2.52(m,4H),2.34(s,3H),1.62(p,J＝7.5Hz,2H),1.32(dtd,J＝15.1,7.5,5.5Hz,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).
(6)化合物Ⅱ-5的合成
反应(Ⅰ)：取50ml单口梨形瓶，并加装含有无水氯化钙的球形干燥管。依次加入20ml二氯甲烷和5.8g(0.05mol)己酸，磁子搅拌冷却后，逐滴加入11.8g(0.10mol)二氯亚砜，待反应结束后，减压旋蒸，得微褐色略粘稠液体。
反应(Ⅱ)在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，加入50mL二氯甲烷3.96g(0.01mol)4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，撤去油浴锅，反应液用冰水降温后，逐滴加入(Ⅰ)步骤的新制己酰氯，继续一段时间。反应结束后，以二氯甲烷-水体系对反应液进行萃取，收集有机相并用NaOH水溶液水洗多次，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得粗品。粗品进行硅胶柱分离，最终得白色粉末1.07g，产率21.06％。白色粉末，化学式为C29H40N4O4，M.W.508.66。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.28(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.15(s,2H),5.40(dd,J＝11.7,4.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.80(s,6H),3.54(dd,J＝18.0,11.7Hz,1H),3.23–3.15(m,4H),3.01(dd,J＝18.0,4.1Hz,1H),2.71–2.62(m,2H),2.60–2.53(m,4H),2.35(s,3H),1.64(tt,J＝9.2,5.3Hz,2H),1.32–1.25(m,4H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例3
Ⅲ化合物的合成：
(1)4-(4-甲基哌嗪基)-4’-甲基查耳酮的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，加入50mL无水乙醇并用NaOH溶液调节PH至10-12左右，待加热温度稳定后，依次加入7.35g(0.036mol)4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛和4.02g(0.03mol)对甲基苯乙酮。其中，对甲基苯乙酮以滴加的形式逐滴加入，在滴加过程中，陆续有结晶析出，待不再有结晶析出时，停止反应。将反应液冰水降温后，抽滤，并用15％乙醇冲洗多次，烘干得橙黄色粉末8.78g，产率91.57％。橙黄色粉末，化学式为C21H24N2O，M.W.320.44。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝15.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝15.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),6.90(d,J＝8.9Hz,2H),3.36–3.30(m,4H),2.59–2.54(m,4H),2.42(s,3H),2.36(s,3H).
(2)化合物Ⅲ-1的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，依次加入20mL乙酸和3.20g(0.01mol)4-(4-甲基哌嗪基)-4’-甲基查耳酮，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，取反应液冷却搅拌，加入NaOH调PH至中性，以水-二氯甲烷体系进行萃取，取二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，进行硅胶柱分离，最终得白色粉末3.28g，产率87.23％。白色粉末，化学式为C23H28N4O，M.W.376.50。1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.87–6.81(m,2H),5.50(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H),3.67(dd,J＝17.6,11.7Hz,1H),3.21–3.15(m,4H),3.13(dd,J＝17.6,4.4Hz,1H),2.58–2.51(m,4H),2.39(d,J＝1.5Hz,6H),2.33(s,3H).
(3)化合物Ⅲ-2的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，依次加入20mL丙酸和3.20g(0.01mol)4-(4-甲基哌嗪基)-4’-甲基查耳酮，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，取反应液冷却搅拌，加入NaOH调PH至中性，以水-二氯甲烷体系进行萃取，取二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，进行硅胶柱分离，最终得白色粉末3.17g，产率81.28％。白色粉末，化学式为C24H30N4O，M.W.390.53。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),5.49(dd,J＝11.8,4.5Hz,1H),3.66(dd,J＝17.6,11.8Hz,1H),3.22–3.15(m,4H),3.12(dd,J＝17.6,4.6Hz,1H),2.79(q,J＝7.5Hz,2H),2.59–2.51(m,4H),2.39(s,3H),2.34(s,3H),1.17(s,3H).
(4)化合物Ⅲ-3的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，依次加入20mL丁酸和3.20g(0.01mol)4-(4-甲基哌嗪基)-4’-甲基查耳酮，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，取反应液冷却搅拌，加入NaOH调PH至中性，以水-二氯甲烷体系进行萃取，取二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，进行硅胶柱分离，最终得白色粉末2.83g，产率70.05％。白色粉末，化学式为C25H32N4O，M.W.404.56。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),5.50(dd,J＝11.7,4.5Hz,1H),3.66(dd,J＝17.5,11.8Hz,1H),3.23–3.14(m,4H),3.11(dd,J＝17.6,4.5Hz,1H),2.75(dh,J＝22.7,7.6Hz,2H),2.60–2.51(m,4H),2.39(s,3H),2.35(s,3H),1.71(h,J＝7.4Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).
(5)化合物Ⅲ-4的合成
反应(Ⅰ)：取50ml单口梨形瓶，并加装含有无水氯化钙的球形干燥管。依次加入20ml二氯甲烷和5.1g(0.05mol)戊酸，磁子搅拌冷却后，逐滴加入11.8g(0.10mol)二氯亚砜，待反应结束后，减压旋蒸，得微褐色略粘稠液体。
反应(Ⅱ)在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，加入50mL二氯甲烷和3.20g(0.01mol)4-(4-甲基哌嗪基)-4’-甲基查耳酮，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，撤去油浴锅，反应液用冰水降温后，逐滴加入(Ⅰ)步骤的新制戊酰氯，继续反应一段时间。反应结束后，以二氯甲烷-水体系对反应液进行萃取，收集有机相并用NaOH水溶液水洗多次，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得粗品。粗品进行硅胶柱分离，最终得白色粉末1.18g，产率28.23％。白色粉末，化学式为C26H34N4O，M.W.418.59。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),5.49(dd,J＝11.7,4.5Hz,1H),3.66(dd,J＝17.5,11.8Hz,1H),3.22–3.15(m,4H),3.11(dd,J＝17.6,4.5Hz,1H),2.82–2.71(m,J＝7.6Hz,2H),2.59–2.51(m,4H),2.39(s,3H),2.34(s,3H),1.66(p,J＝7.7Hz,2H),1.38(h,J＝7.0Hz,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).
(6)化合物Ⅲ-5的合成
反应(Ⅰ)：取50ml单口梨形瓶，并加装含有无水氯化钙的球形干燥管。依次加入20ml二氯甲烷和5.8g(0.05mol)己酸，磁子搅拌冷却后，逐滴加入11.8g(0.10mol)二氯亚砜，待反应结束后，减压旋蒸，得微褐色略粘稠液体。
反应(Ⅱ)在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，加入50mL二氯甲烷和3.20g(0.01mol)4-(4-甲基哌嗪基)-4’-甲基查耳酮，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，撤去油浴锅，反应液用冰水降温后，逐滴加入(Ⅰ)步骤的新制己酰氯，继续反应4h。反应结束后，以二氯甲烷-水体系对反应液进行萃取，收集有机相并用NaOH水溶液水洗多次，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得粗品。粗品进行硅胶柱分离，最终得白色粉末1.02g，产率23.61％。白色粉末，化学式为C27H36N4O，M.W.432.61。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),5.50(dd,J＝11.7,4.5Hz,1H),3.66(dd,J＝17.5,11.8Hz,1H),3.26–3.16(m,4H),3.11(dd,J＝17.6,4.5Hz,1H),2.82–2.68(m,2H),2.60(s,4H),2.39(s,3H),2.37(s,3H),1.68(dd,J＝12.5,5.2Hz,2H),1.33(dd,J＝7.5,3.6Hz,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例4
Ⅳ类化合物的合成：
(1)4-(4-甲基哌嗪基)-4’-氯基查耳酮的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，加入50mL无水乙醇并用NaOH溶液调节PH至10-12左右，待加热温度稳定后，依次加入7.5g(0.036mol)4-(4-甲基哌嗪)苯甲醛和4.62g(0.03mol)对氯苯乙酮。其中，对氯基苯乙酮以滴加的形式逐滴加入，在滴加过程中，陆续有结晶析出，待不再有结晶析出时，停止反应。将反应液冰水降温后，抽滤，并用15％乙醇冲洗多次，烘干得黄色粉末9.05g，产率88.73％。黄色粉末，化学式为C20H21ClN2O，M.W.340.85。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝8.6Hz,2H),7.77(d,J＝15.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝15.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),3.36–3.32(m,4H),2.59–2.54(m,4H),2.36(s,3H).
(2)化合物Ⅳ-1的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，依次加入20mL乙酸和3.40g(0.01mol)4-(4-甲基哌嗪基)-4’-氯基查耳酮，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，取反应液冷却搅拌，加入NaOH调PH至中性，以水-二氯甲烷体系进行萃取，取二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，进行硅胶柱分离，最终得白色粉末3.38g，产率85.35％。白色粉末，化学式为C22H25ClN4O，M.W.396.92。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.66(d,J＝7.7Hz,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),6.85(d,J＝7.9Hz,2H),5.52(dd,J＝11.7,4.0Hz,1H),3.67(dd,J＝17.5,11.9Hz,1H),3.17(s,4H),3.11(dd,J＝17.6,4.0Hz,1H),2.55(s,4H),2.38(s,3H),2.34(s,3H).
(3)化合物Ⅳ-2的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，依次加入20mL丙酸和3.40g(0.01mol)4-(4-甲基哌嗪基)-4’-氯基查耳酮，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，取反应液冷却搅拌，加入NaOH调PH至中性，以水-二氯甲烷体系进行萃取，取二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，进行硅胶柱分离，最终得白色粉末3.32g，产率80.98％。白色粉末，化学式为C23H27ClN4O，M.W.410.95。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),5.51(dd,J＝11.8,4.6Hz,1H),3.65(dd,J＝17.6,11.8Hz,1H),3.20–3.14(m,4H),3.10(dd,J＝17.6,4.7Hz,1H),2.78(q,J＝7.5Hz,2H),2.58–2.52(m,4H),2.34(s,3H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H).
(4)化合物Ⅳ-3的合成
在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，依次加入20mL丁酸和3.40g(0.01mol)4-(4-甲基哌嗪基)-4’-氯基查耳酮，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，取反应液冷却搅拌，加入NaOH调PH至中性，以水-二氯甲烷体系进行萃取，取二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，进行硅胶柱分离，最终得白色粉末3.16g，产率74.6％。白色粉末，化学式为C24H29ClN4O，M.W.424.97。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),5.51(dd,J＝11.8,4.6Hz,1H),3.65(dd,J＝17.6,11.8Hz,1H),3.21–3.13(m,4H),3.10(dd,J＝17.6,4.6Hz,1H),2.74(dh,J＝22.7,7.6Hz,2H),2.56–2.50(m,4H),2.33(s,3H),1.71(h,J＝7.4Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).
(5)化合物Ⅳ-4的合成
反应(Ⅰ)：取50ml单口梨形瓶，并加装含有无水氯化钙的球形干燥管。依次加入20ml二氯甲烷和5.1g(0.05mol)戊酸，磁子搅拌冷却后，逐滴加入11.8g(0.10mol)二氯亚砜，室温反应一段时间后，减压旋蒸，得微褐色略粘稠液体。
反应(Ⅱ)在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，加入50mL二氯甲烷和3.40g(0.01mol)4-(4-甲基哌嗪基)-4’-氯基查耳酮，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，撤去油浴锅，反应液用冰水降温后，逐滴加入(Ⅰ)步骤的新制戊酰氯，继续反应一段时间。反应结束后，以二氯甲烷-水体系对反应液进行萃取，收集有机相并用NaOH水溶液水洗多次，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得粗品。粗品进行硅胶柱分离，最终得白色粉末1.25g，产率28.54％。白色粉末，化学式为C25H31ClN4O，M.W.439.00。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),5.51(dd,J＝11.8,4.6Hz,1H),3.66(dd,J＝17.6,11.8Hz,1H),3.23–3.13(m,4H),3.10(dd,J＝17.6,4.6Hz,1H),2.82–2.70(m,2H),2.59–2.51(m,4H),2.34(s,3H),1.66(p,J＝7.3Hz,2H),1.38(h,J＝7.1Hz,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).
(6)化合物Ⅳ-5的合成
反应(Ⅰ)：取50ml单口梨形瓶，并加装含有无水氯化钙的球形干燥管。依次加入20ml二氯甲烷和5.8g(0.05mol)己酸，磁子搅拌冷却后，逐滴加入11.8g(0.10mol)二氯亚砜，待反应结束后，减压旋蒸，得微褐色略粘稠液体。
反应(Ⅱ)在含有冷凝管、搅拌器及油浴锅的100mL三口烧瓶反应装置，加入50mL二氯甲烷和3.40g(0.01mol)4-(4-甲基哌嗪基)-4’-氯基查耳酮，加热搅拌使其溶解。待温度稳定后，逐滴滴加5.0g(0.10mol)80％水合肼，回流并用TLC监控反应。反应结束后，撤去油浴锅，反应液用冰水降温后，逐滴加入(Ⅰ)步骤的新制己酰氯，继续反应一段时间。反应结束后，以二氯甲烷-水体系对反应液进行萃取，收集有机相并用NaOH水溶液水洗多次，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得粗品。粗品进行硅胶柱分离，最终得白色粉末1.06g，产率23.45％。白色粉末，化学式为C26H33ClN4O，M.W.453.03。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),5.51(dd,J＝11.8,4.6Hz,1H),3.66(dd,J＝17.6,11.8Hz,1H),3.23–3.15(m,4H),3.10(dd,J＝17.6,4.7Hz,1H),2.75(dtd,J＝22.7,15.1,7.6Hz,2H),2.58(s,4H),2.36(s,3H),1.69–1.65(p,J＝7.3Hz,2H),1.35–1.31(m,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例5
化合物的抑菌活性作用的实验：
测试本发明的化合物对常见致病菌的抑菌效果。本实施例选用的细菌为革兰氏阴性菌中的大肠杆菌和革兰氏阳性菌中金黄色葡萄球菌，此外，还选择了临床感染中常见的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。实验方法是以MTT法来测定化合物的抑菌活性，并使用最低抑菌溶度(MIC)对目标化合物的抗菌活性进行评价。实验所选用的阳性对照为磷霉素(具有MURA酶抑制活性的抗菌药物)。
结果(未列出)显示，四个系列中的数个化合物，对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，展现出一定的抑菌活性。其中两个化合物的抑菌抗菌活性和阳性对照磷霉素相当。
Claims (9)
1.一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子，其特征在于，结构式如以下Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示：
其中，R为化学式为CnH2n+1的直连烷基，其中n＝1-7。
2.一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以不同取代基的苯乙酮类物质和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛为原料，在碱性条件下，通过羟醛缩合反应得到中间体；
以得到的中间体、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，得到权利要求1所述的结构式的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷烃，其中n＝1-7。
3.根据权利要求2所述的一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子的制备方法，其特征在于，具体步骤为：以无水乙醇作溶剂，用NaOH水溶液调节至碱性，加入不同取代基的苯乙酮类物质中的一种和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛，室温搅拌反应至原料的薄层层析点消失，然后在冰水浴条件下，以10％HCl水溶液将反应液PH调至中性，以二氯甲烷进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，得中间体膏状粗品；粗品经硅胶柱分离，干燥，得中间体；
以相应具有R-COOH结构的有机酸为溶剂，加入中间体，搅拌溶解并逐滴加入水合肼，加热反应；
待反应结束，以NaOH水溶液调节反应液至中性，并以二氯甲烷进行萃取，合并有机相，水洗并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤得粗品；
粗品通过层析柱分离纯化得结构式(Ⅰ)到(Ⅳ)中对应的所示化合物。
4.根据权利要求2或3所述的一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子的制备方法，其特征在于，所述的不同取代基的苯乙酮类物质，为以下物质中一种：2，4-二甲氧基苯乙酮、2，4，6-三甲氧基苯乙酮、4-甲基苯乙酮、对氯基苯乙酮。
5.根据权利要求2或3所述的一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子的制备方法，其特征在于，结构式(Ⅰ)所示的制备方法，步骤为：
(1)以2，4-二甲氧基苯乙酮和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛为原料，在碱性条件下，通过羟醛缩合反应得到中间体4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮，结构式如下：
(2)以4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，得到式(Ⅰ)所示的目标化合物。
6.根据权利要求2或3所述的一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子的制备方法，其特征在于，结构式(Ⅱ)所示的制备方法，步骤为：
(1)以2，4，6-三甲氧基苯乙酮和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛为原料，在碱性条件下，通过羟醛缩合反应得到中间体4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’，6’-三甲氧基查耳酮，结构式如下：
(2)以4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’，6’-三甲氧基查耳酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，通过“一锅合成法”反应得到式(Ⅱ)所示的目标化合物。
7.根据权利要求2或3所述的一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子的制备方法，其特征在于，结构式(Ⅲ)所示的制备方法，步骤为：
(1)以4-甲基苯乙酮和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛为原料，在碱性条件下，通过羟醛缩合反应得到中间体4-(4-甲基哌嗪基)-4’-甲基查耳酮，结构式如下：
(2)以4-(4-甲基哌嗪基)-4’-甲基查耳酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，通过“一锅合成法”反应得到式(Ⅲ)所示的目标化合物。
8.根据权利要求2或3所述的一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子的制备方法，其特征在于，结构式(Ⅳ)所示的制备方法，步骤为：
(1)以对氯基苯乙酮和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛为原料，在碱性条件下，通过羟醛缩合反应得到中间体4-(4-甲基哌嗪基)-4’-氯基查耳酮，结构式如下：
(2)以4-(4-甲基哌嗪基)-4’-氯基查耳酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，通过“一锅合成法”反应得到式(Ⅳ)所示的目标化合物。
9.根据权利要求1所述的一类二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子的应用，其特征在于，用于制备抗菌药物和抗生素。
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