CN107382998A - 一种含氟香豆素噻唑类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含氟香豆素噻唑类化合物及其合成方法，具体步骤如下：（1）将3‑三氟乙酰基香豆素类化合物、氨基硫脲类化合物、酸性催化剂溶解于无水乙醇中，反应结束后得到无取代酮缩氨基硫脲溶液；（2）向步骤（1）中无取代酮缩氨基硫脲溶液加入2‑溴苯乙酮，以无水乙醇为溶剂，室温干燥得到含氟香豆素噻唑类化合物。所合成的香豆素缩氨基硫脲噻唑类化合物为星星化合物，该化合物具有香豆素、三氟甲基、席夫碱、噻唑这些活性单元结构，且该化合物具有大的π‑π共轭体系，因此该化合物有望成为活性较高的生物活性物质，或荧光性能较强的光学活性物质。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种新型含氟香豆素噻唑类化合物及其合成方法。
背景技术
香豆素类化合物是一类具有芳香气味的天然产物，是重要的药用天然活性化合物。它是广泛存在于高等植物的次生代谢产物，有100多科属植物含有香豆素成分，主要集中分布于伞形科、芸香科、豆科、菊科、瑞香科、木犀科等植物类群。香豆素类化合物在植物体内的存在形式多样，大部分以单香豆素形式存在，少部分以双分子或三分子的聚合物形式存在。香豆素也可以和其他结构单元结合，形成香豆素复合物。
香豆素具有苯骈a-吡喃酮母核，可视为顺式邻羟基桂皮酸脱水形成的内酯。其分子式：C9H6O2，分子量：146.15，白色晶体，熔点：69℃，沸点：297～299℃。目前关于香豆素的分类方法有两种：一种是根据香豆素中含氧取代基的数量和位置进行分类；另一种是按生源途径所形成的基本骨架进行分类。采用后一种方法，可将香豆素分为四大类：简单香豆素，呋喃香豆素，吡喃香豆素和其他香豆素。
香豆素类化合物的合成方法有很多，但多数以水杨醛及间苯二酚为起始原料。Perkin，knoevengol等人均以水杨醛为原料成功合成香豆素类化合物，而Pechmann则以间苯二酚为原料也获得了成功。除此以外，Ponndorf反应、Witting反应以及基于丙醛酸衍生物的反应也被认为是合成香豆素的有效方法。固态合成、无溶剂合成等新的合成方法在香豆素方面的应用越来越广泛。超声、微波等方面的创新也为香豆素的合成提供了新的思路，而且各种有机金属催化剂的改良也不断促使合成方法的推进。
游离香豆素多数是低极性和亲酯性的不饱和化合物，常采用溶剂法、水蒸气蒸馏法、升华法和超临界流体萃取技术进行提取，最常用的是溶剂。溶剂法是利用不同物质在不同溶剂中的溶解度的不同，选用有效的溶剂溶解有效成分而对杂质溶解度小，从而对有效成分的提取。
噻唑是含有一个硫和一个氮杂原子的五元杂环化合物，硫和氮占1，3两位的称为噻唑；硫和氮占1，2两位的，称为异噻唑。噻唑和异噻唑在自然界不存在。噻唑与吡啶类似，具有弱碱性；可与苦味酸和盐酸等形成盐，与许多金属氯化物(如氯化金等)形成络合物，并具有一定的熔点。噻唑的环系具有一定的稳定性，也表现出一定的芳香性。由于噻唑类化合物具有独特的生理活性，因此其合成方法的进展得到了科研工作者的广泛关注。传统噻唑合成采用多步合成法，随着绿色化学的不断发展，科研工作者开始采用一步法合成噻唑。最常用的是铜盐催化的氧化反应和二氧化锰作为催化剂和氧化剂的氧化反应。但反应中使用的金属催化剂往往难以避免金属在药物中的残留，因此需要使用较为复杂的方法除去药物中的杂质。噻唑作为有机合成试剂，常用于合成药物、染料、橡胶、促进剂、胶片成色、杀菌剂等。噻唑的多种衍生物的生理活性很强。青霉素分子中含有一个四氢噻唑的环系。维生素B1分子中的噻唑部分是一个四级氨盐的衍生物。现用的许多硫化加速剂，如2-乙酰基噻唑也是噻唑衍生物。噻唑的衍生物也常作为农业杀虫剂使用，具有广阔的发展前景。
有机物在引入氟元素后会具有(1)电负效应(2)类氢模拟效应(3)阻碍效应(4)空间效应(5)光学效应(6)酯溶效应等优良性质。如将三氟甲基引入反应物中，可以使产物的极性增强，稳定性提高，亲油性增加等。含氟有机化合物因具有独特的生物活性和光学活性而受到人们的广泛关注，如在生物活性方面可作为除草剂、抗真菌剂、抗细菌剂、抗病毒剂等；在光学活性方面可作为荧光探针、荧光染料等。
杨国玉等发表了“微波辅助无溶剂合成3-三氟乙酰基香豆素类化合物(Chin.J.Org.Chem.2015,35,1173～1178)”，文中详细介绍了3-三氟乙酰基香豆素类化合物的制备方法，所合成的含氟香豆素类化合物有望进一步研究开发成具有药用价值或光学价值的含有三氟甲基的新型产品，本发明利用该方法制备了3-三氟乙酰基香豆素类化合物作为原料。
将噻唑引入含氟香豆素类化合物中的研究目前在国内外尚处于空白。本发明拟采用新型绿色合成方法，即以一锅法，根据活性拼接原理，将氟和噻唑引入香豆素中合成新型含氟香豆素噻唑类化合物，以期开发一种简单高效的合成新方法，期望发现具有较好生物活性和光学活性的新型材料。
发明内容
本发明以不同的3-三氟乙酰基香豆素类化合物作原料，分别采用一锅法和分步法，通过活性拼接技术，合成一种具有三氟甲基的新型香豆素噻唑类化合物。
实现本发明的技术方案是：一种含氟香豆素噻唑类化合物，含氟香豆素噻唑类化合物的结构式如下：
其中，R1为氢、溴、甲基、苯基、甲氧基、乙氧基，R2为氢、甲基、苯基或4-氯苯基。
所述的含氟香豆素噻唑类化合物的合成方法，采用一锅法制备，具体步骤如下：
(1)将3-三氟乙酰基香豆素类化合物、氨基硫脲类化合物、酸性催化剂溶解于无水乙醇中，在50-90℃下反应2-6h，反应结束后得到无取代酮缩氨基硫脲溶液；
(2)向步骤(1)中无取代酮缩氨基硫脲溶液加入2-溴苯乙酮，以无水乙醇为溶剂，在20-90℃下加热回流搅拌2-24h，反应结束后，旋蒸出溶剂，静置5-10h后过滤，室温干燥得到含氟香豆素噻唑类化合物。
所述的含氟香豆素噻唑类化合物的合成方法，采用分步法制备，步骤如下：旋蒸出步骤(1)中得到的无取代酮缩氨基硫脲溶液中的溶剂，过滤干燥得到无取代酮缩氨基硫脲，将无取代酮缩氨基硫脲和2-溴苯乙酮溶解于无水乙醇中，在50-90℃下加热回流搅拌2-24h，反应结束后，旋蒸出溶剂，静置5-10h后过滤，室温干燥得到含氟香豆素噻唑类化合物。
所述3-三氟乙酰基香豆素类化合物、氨基硫脲类化合物、2-溴苯乙酮、酸性催化剂的物质的量之比为1:(1-1.5):(0.5-2)：(0.01-0.3)。
所述步骤(1)中氨基硫脲类化合物的结构式如下：R2为氢、甲基、苯基或4-氯苯基。
所述酸性催化剂为对甲基苯磺酸、乙酸和硫酸氢钠。
所述3-三氟乙酰基香豆素类化合物的结构式如下：其中R1为氢、溴、甲基、苯基、甲氧基、乙氧基。
本发明的合成路线如下：
本发明的有益效果是：所合成的香豆素缩氨基硫脲噻唑类化合物为星星化合物，该化合物具有香豆素、三氟甲基、席夫碱、噻唑这些活性单元结构，且该化合物具有大的π-π共轭体系，因此该化合物有望成为活性较高的生物活性物质，或荧光性能较强的光学活性物质。
附图说明
图1是实施例1最终产物的液相色谱图。
图2是实施例14a的核磁1H谱图。
图3是实施例1 4a的核磁13C谱图。
图4是实施例1 4a的质谱图。
图5是实施例2最终产物的液相色谱图。
图6是实施例3最终产物的液相色谱图。
图7是实施例4最终产物的液相色谱图。
图8是实施例5最终产物的液相色谱图。
图9是实施例1最终产物的红外图谱。
图10是实施例1最终产物的质谱图。
图11是实施例1-5最终产物的荧光性能图谱。
具体实施方式
实施例1
无取代酮缩甲氨基硫脲噻唑(4a)的合成：
(1)3-三氟乙酰基香豆素
在250ml的圆底烧瓶中加入50mmol的水杨醛、60mmol的三氟乙酰乙酸乙酯作为反应物，70ml的无水乙醇作为溶剂，加入15mmol的脯氨酸为催化剂，此时溶液由无色变为黄色。在烧瓶中加入转子，加热回流搅拌四个半小时，用薄板追踪至水杨醛反应完全，则停止加热，关闭水源，此时烧瓶内为黄色澄清溶液。旋蒸出圆底烧瓶内的部分溶剂，边搅拌边加入适量的蒸馏水，此时有大量白色絮状固体析出。当不再有白色固体析出时，停止添加蒸馏水。静置数小时后，抽滤得到白色固体并用蒸馏水洗涤，干燥后得到粗产品12.1544g，粗产率为84.7％。在粗产品加入约30ml的乙酸乙酯，加热回流使其全部溶解后再加入1.5ml的石油醚，室温冷却使其重结晶。当有大量白色晶体时，抽滤并用石油醚洗涤，滤液旋蒸出部分溶剂继续使其重结晶，反复五次，得到9.08g白色小块状晶体，即为无取代酯。
称量6.5g无取代酯和13g柱层层析硅胶放于研钵中，边加入少量无水乙醇边研磨，直至酯完全附着在硅胶上。待无水乙醇完全挥发，将反应物其转移至坩埚中(反应前为白色)，并将坩埚放于箱式电阻炉(马弗炉)中，设置温度为180℃，反应90分钟，用薄层板追踪至酯消失。
将得到的黄色产物用乙酸乙酯搅拌溶解，用萃取法将附着在硅胶上的无取代酮随乙酸乙酯与硅胶分离。将滤液蒸干得到无取代酮粗品。用适量乙酸乙酯加热回流使其完全溶解，再滴入几滴石油醚，冷却室温使其重结晶。当有大量白色晶体时，抽滤并用石油醚洗涤，滤液旋蒸出部分溶剂继续使其重结晶，反复三次，得到3.88g白色块状晶体3-三氟乙酰基香豆素，重结晶产率为70.97％。
(2)无取代酮缩甲氨基硫脲(3a)的制备
在100ml的圆底烧瓶中加入1mmol的3-三氟乙酰基香豆素，0.3mmol的对甲基苯磺酸，1.1mmol的4-甲基硫代氨基脲，取20ml的无水乙醇作为溶剂。在烧瓶内加入转子，90℃恒温水浴锅内加热回流搅拌3小时，用HPLC追踪至反应完全。反应结束时，溶液从无色透明变为白色浑浊液，静置一段时间有白色固体沉淀。抽滤，室温干燥得到0.1035g白色固体，产率为31.46％。
(3)无取代酮缩甲氨基硫脲噻唑(4a)的制备
在100ml的圆底烧瓶中加入0.1035g无取代酮缩甲氨基硫脲和0.8mmol的2-溴苯乙酮，取20ml无水乙醇为溶剂。加入转子，在80℃恒温水浴锅加热搅拌回流两小时，溶液从无色变为黄色，底部有少量固体析出。静置一段时间，有大量固体析出。过滤、室温干燥得到黄色固体0.048g，产率为35.58％。
实施例2
3-三氟乙酰基香豆素的制备同实施例1。
无取代酮缩苯氨基硫脲噻唑(4b)的合成：
(1)无取代酮缩苯氨基硫脲(3b)的制备
在100ml的圆底烧瓶中加入1mmol的3-三氟乙酰基香豆素，0.3mmol的对甲基苯磺酸，1.1mmol的4-苯基-3-硫代氨基脲，取20ml的无水乙醇作为溶剂。在烧瓶内加入转子，90℃恒温水浴锅内加热回流搅拌2小时，用HPLC追踪至反应完全。反应结束时，反应液为无色透明，底部有白色固体产生，过滤、室温干燥后得到固体0.1400g，产率为35.8％。
(2)取代酮缩苯氨基硫脲噻唑(4b)制备
在100ml的圆底烧瓶中加入0.1400g无取代酮缩苯氨基硫脲和0.8mmol的2-溴苯乙酮，取20ml无水乙醇为溶剂。加入转子，在80℃恒温水浴锅加热搅拌回流两小时，溶液从无色变为黄色，烧瓶底部有大量固体析出。过滤、室温干燥得到黄色固体0.031g，产率为17.63％。
实施例3
7-甲氧基-3-三氟乙酰基香豆素的制备：
在100ml的圆底烧瓶中加入10mmol的4-甲氧基水杨醛、12mmol的三氟乙酰乙酸乙酯作为反应物，20ml的无水乙醇作为溶剂，加入3mmol的脯氨酸为催化剂。在烧瓶中加入转子，室温搅拌35小时，用薄板追踪。加入等量石油醚，静置一天两夜，有大量橘黄色粘状固体出现。过滤、室温干燥得到1.64g。将得到的固体用石油醚重结晶，干燥后有1.2g产率为51.57％，重结晶率为73.17％，得到7-甲氧基酯。
称量4g 7-甲氧基酯和8g柱层层析硅胶放于研钵中，边加入少量无水乙醇边研磨，直至酯完全附着在硅胶上。待无水乙醇完全挥发，将反应物转移至坩埚中(反应前为白色)，并将坩埚放于箱式电阻炉(马弗炉)中，设置温度为180℃，用薄层板追踪至反应完全
将得到的米黄色产物用乙酸乙酯搅拌溶解，用萃取法将附着在硅胶上的4-甲氧基酮随乙酸乙酯与硅胶分离。将滤液蒸干得到4-甲氧基酮粗品3.0143g,产率为88.13％。用二氯甲烷和石油醚重结晶。得到黄色针状晶体2.0g，重结晶产率为66.35％，得到7-甲氧基-3-三氟乙酰基香豆素。
7-甲氧基酮缩氨基硫脲噻唑(4c)的合成：
(1)7-甲氧基酮缩氨基硫脲(3c)的制备
在100ml的圆底烧瓶中加入1mmol的7-甲氧基-3-三氟乙酰基香豆素，0.3mmol的对甲基苯磺酸，1.1mmol的硫代氨基脲，取20ml的无水乙醇作为溶剂。在烧瓶内加入转子，60℃恒温水浴锅内加热回流搅拌，用HPLC追踪至反应完全。反应结束时，反应液为无色透明，底部有白色固体产生，过滤、室温干燥后得到固体0.1355克，产率为39.27％。
(2)7-甲氧基酮缩氨基硫脲噻唑(4c)的制备
在100ml的圆底烧瓶中加入0.1355g 7-甲氧基酮缩氨基硫脲和0.8mmol的2-溴苯乙酮，取20ml无水乙醇为溶剂。加入转子，在室温下搅拌24小时，溶液从无色变为黄色乳状液体，静置后有少量固体沉淀在底部。在烧瓶内加入1ml石油醚后放入冰箱。当有大量固体析出时，过滤、室温干燥得到浅黄色固体0.084g，产率为48.05％。
实施例4
7-甲氧基-3-三氟乙酰基香豆素的制备同实施例2。
7-甲氧基酮缩苯氨基硫脲噻唑(4d)的合成：
(1)7-甲氧基酮缩苯氨基硫脲(3d)的制备
在100ml的圆底烧瓶中加入1mmol的7-甲氧基酮，0.3mmol的乙酸，1.1mmol的4-苯基硫代氨基脲，取20ml的无水乙醇作为溶剂。在烧瓶内加入转子，70℃恒温水浴锅内加热回流搅拌，用HPLC追踪至反应完全。反应结束时，反应液为浅黄色透明，底部有黄色固体产生。(2)7-甲氧基酮缩苯氨基硫脲(4d)的制备
在3d的反应液中加入0.8mmol的2-溴苯乙酮，溶液变为橙黄色，室温搅拌，用HPLC追踪至反应完全。反应结束时，烧瓶底部有黄色固体产生。过滤，室温干燥得到亮黄色产物0.052g，产率为10.06％。
实施例5
6-溴-3-三氟乙酰基香豆素的制备：
称量4g 6-溴酯和8g柱层层析硅胶放于研钵中，边加入少量无水乙醇边研磨，直至酯完全附着在硅胶上。待无水乙醇完全挥发，将反应物其转移至坩埚中(反应前为白色)，并将坩埚放于箱式电阻炉(马弗炉)中，设置温度为180℃，反应90分钟，用薄层板追踪反应完全
将得到的深黄色产物用乙酸乙酯搅拌溶解，用萃取法将附着在硅胶上的6-溴酮随乙酸乙酯与硅胶分离。将滤液蒸干得到6-溴酮粗品2.58g,产率为73.7％。用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到黄色块状晶体1.17g，重结晶产率为45.35％，得到6-溴-3-三氟乙酰基香豆素。
溴代酮缩甲氨基硫脲噻唑(4e)的合成：
(1)溴代酮缩甲氨基硫脲(3e)的制备
在100ml的圆底烧瓶中加入1mmol的6-溴-3-三氟乙酰基香豆素，0.3mmol的对甲基苯磺酸，1.1mmol的4-甲基硫代氨基脲，取20ml的无水乙醇作为溶剂。在烧瓶内加入转子，80℃恒温水浴锅内加热回流搅拌，用HPLC追踪至反应完全。反应结束时，反应液为淡黄色，底部有大量固体产生。过滤室温干燥后得到淡黄色固体0.1438g。产率为31.26％。有液相图可知固体产物为目标产物。
(2)溴代酮缩甲氨基硫脲噻唑(4e)的制备
在100ml的圆底烧瓶中加入0.8mmol 6-溴酮缩甲氨基硫脲，0.8mmol的2-溴苯乙酮，20ml无水乙醇。加入转子，在室温下搅拌19小时，溶液从无色变为黄色乳状液体，静置后有固体沉淀在底部。静置一段时间，过滤室温干燥得到橘黄色固体0.1037g产率为57.87％。
实施例6
(1)制备8-乙氧基-3-三氟乙酰基香豆素：
反应物为5-乙氧基水杨醛和三氟乙酰乙酸乙酯，其余制备方法同实施例1，结构式如下：
(2)将1mmol 8-乙氧基-3-三氟乙酰基香豆素、1mmol 4-氯苯基硫代氨基脲、0.01mmol乙酸溶解于无水乙醇中，在50℃下反应6h，反应结束后得到8-乙氧基-3-三氟乙酰基香豆素缩氨基硫脲溶液；
(3)向步骤(1)中无取代酮缩氨基硫脲溶液加入0.5mmol 2-溴苯乙酮，以无水乙醇为溶剂，在20℃下搅拌24h，反应结束后，旋蒸出溶剂，静置5h后过滤，室温干燥得到含氟香豆素噻唑类化合物。
实施例7
(1)制备8-甲基-3-三氟乙酰基香豆素：
反应物为5-甲基水杨醛和三氟乙酰乙酸乙酯，其余制备方法同实施例1，结构式如下：
(2)将1mmol 8-甲基-3-三氟乙酰基香豆素、1.3mmol 4-氯苯基硫代氨基脲、0.2mmol硫酸氢钠溶解于无水乙醇中，在80℃下反应4h，反应结束后得到8-甲基-3-三氟乙酰基香豆素缩氨基硫脲溶液；
(3)向步骤(1)中8-甲基-3-三氟乙酰基香豆素缩氨基硫脲溶液加入1mmol 2-溴苯乙酮，以无水乙醇为溶剂，在60℃下加热回流搅拌12h，反应结束后，旋蒸出溶剂，静置8h后过滤，室温干燥得到含氟香豆素噻唑类化合物。
实施例8
(1)制备萘-3-三氟乙酰基香豆素：
反应物为3-苯基水杨醛和三氟乙酰乙酸乙酯，其余制备方法同实施例1，结构式如下：
(2)将1mmol萘-3-三氟乙酰基香豆素、1.5mmol 4-氯苯基硫代氨基脲、0.3mmol乙酸和硫酸氢钠溶解于无水乙醇中，在90℃下反应，薄板追踪至反应完全，反应结束后得到萘-3-三氟乙酰基香豆素缩氨基硫脲溶液；
(3)向步骤(1)中萘-3-三氟乙酰基香豆素缩氨基硫脲溶液加入2mmol 2-溴苯乙酮，以无水乙醇为溶剂，在80℃下加热回流搅拌，高效液相色谱跟踪至反应完全，反应结束后，旋蒸出溶剂，静置10h后过滤，室温干燥得到萘-3-三氟乙酰基香豆素缩氨基硫脲噻唑。
实施例1-5所得的产物的物理性质见表1所示。
表1目标化合物物理性状
Claims (7)
1.一种含氟香豆素噻唑类化合物，其特征在于含氟香豆素噻唑类化合物的结构式如下：
其中，R1为氢、溴、甲基、苯基、甲氧基、乙氧基，R2为氢、甲基、苯基或4-氯苯基。
2.权利要求1所述的含氟香豆素噻唑类化合物的合成方法，其特征在于采用一锅法制备，具体步骤如下：
(1)将3-三氟乙酰基香豆素类化合物、氨基硫脲类化合物、酸性催化剂溶解于无水乙醇中，在50-90℃下反应2-6h，反应结束后得到无取代酮缩氨基硫脲溶液；
(2)向步骤(1)中无取代酮缩氨基硫脲溶液加入2-溴苯乙酮，以无水乙醇为溶剂，在20-90℃下加热回流搅拌2-24h，反应结束后，旋蒸出溶剂，静置5-10h后过滤，室温干燥得到含氟香豆素噻唑类化合物。
3.权利要求2所述的含氟香豆素噻唑类化合物的合成方法，其特征在于采用分步法制备，步骤如下：旋蒸出步骤(1)中得到的无取代酮缩氨基硫脲溶液中的溶剂，过滤干燥得到无取代酮缩氨基硫脲，将无取代酮缩氨基硫脲和2-溴苯乙酮溶解于无水乙醇中，在50-90℃下加热回流搅拌2-24h，反应结束后，旋蒸出溶剂，静置5-10h后过滤，室温干燥得到含氟香豆素噻唑类化合物。
4.根据权利要求2或3所述的含氟香豆素噻唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述3-三氟乙酰基香豆素类化合物、氨基硫脲类化合物、2-溴苯乙酮、酸性催化剂的物质的量之比为1:(1-1.5):(0.5-2)：(0.01-0.3)。
5.根据权利要求2或3所述的含氟香豆素噻唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中氨基硫脲类化合物的结构式如下：R2为氢、甲基、苯基或4-氯苯基。
6.根据权利要求2或3所述的含氟香豆素噻唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述酸性催化剂为对甲基苯磺酸、乙酸和硫酸氢钠。
7.根据权利要求2或3所述的含氟香豆素噻唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述3-三氟乙酰基香豆素类化合物的结构式如下：其中R1为氢、溴、甲基、苯基、甲氧基、乙氧基。
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