JPH1045750A

JPH1045750A - アゾール化合物、その製造方法及び用途

Info

Publication number: JPH1045750A
Application number: JP8249697A
Authority: JP
Inventors: Katsumi Ito; 克己伊藤; Kenji Okonogi; 研二小此木; Hiroshi Hosono; 博士細野
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-09-20
Filing date: 1996-09-20
Publication date: 1998-02-17

Abstract

(57)【要約】【課題】抗真菌活性を有する新規化合物、その製造法及
び用途を提供する。【解決手段】式（Ｉ）【化１】［式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹およびＲ²は同一または異なって水素原子または低級ア
ルキル基を、あるいはＲ¹とＲ²とが合わさって低級アル
キレン基を、Ｒ³は水素原子またはアシル基を、Ｘは窒
素原子またはメチン基を、およびＡは置換基を有してい
てもよい、窒素原子で結合する不飽和６員環状アミド基
をそれぞれ示す］で表される化合物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬とりわけ真菌症
治療剤として有用なアゾール化合物、その製造法および
用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】これまで抗真菌作用を有する種々のアゾ
ール化合物が報告されている（例えばＥＰ−Ａ−１２２
０５６、EP-A-332387、EP-A-122693、GB-A-2159148、EP
-A-657449等参照）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、これらのアゾ
ール化合物は抗真菌作用、抗真菌スペクトル、副作用お
よび薬物の体内動態等の面から医薬品として十分満足で
きるものではない。真菌症治療剤として、より安全性が
高く、体内吸収性がよく、より強い抗真菌活性を有する
化合物が要望されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、種々検討
した結果、アゾール化合物の側鎖の末端に不飽和６員環
状アミド基を有することに化学構造上の特徴を有する、
式（Ｉ）

【化７】［式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹およびＲ²は同一または異なって水素原子または低級ア
ルキル基を、あるいはＲ¹とＲ²とが合わさって低級アル
キレン基を、Ｒ³は水素原子またはアシル基を、Ｘは窒
素原子またはメチン基を、およびＡは置換基を有してい
てもよい、窒素原子で結合する不飽和６員環状アミド基
をそれぞれ示す］で表わされる化合物またはその塩を初
めて製造し、得られた化合物が該化学構造上の特徴に基
づいて優れた医薬特に抗真菌剤としての性質を有してい
ることを見出し、これらに基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、化合物（Ｉ）またはその塩、その
製造法および医薬等に関する。

【０００５】本明細書において、Ａｒで表される置換さ
れていてもよいフェニル基における置換基としては、例
えばハロゲン（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
ハロゲン化低級（Ｃ_1-4）アルキル基およびハロゲン化
低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基等が挙げられる。該置換基
は、好ましくはハロゲン（例：フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）等であり、特に好ましくはフッ素である。置換
基の数は１ないし３個が好ましく、さらに好ましくは１
ないし２個である。Ａｒとしては、例えばフェニル基、
ハロゲノフェニル基、ハロゲン化低級（Ｃ_1-4）アルキ
ルフェニル基、ハロゲン化低級（Ｃ_1-4）アルコキシフ
ェニル基等が挙げられる。ここにおいて、ハロゲノフェ
ニル基としては、例えば２，４−ジフルオロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、４−
フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロ
フェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−ク
ロロ−４−フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオ
ロフェニル、４−ブロモフェニル等が挙げられる。ハロ
ゲン化低級（Ｃ_1-4）アルキルフェニル基としては、例
えば４−トリフルオロメチルフェニル等が挙げられる。
ハロゲン化低級（Ｃ_1-4）アルコキシフェニル基として
は、例えば４−トリフルオロメトキシフェニル等が挙げ
られる。Ａｒとしては、とりわけ１ないし２個のハロゲ
ンで置換されたフェニル基、例えば２，４−ジフルオロ
フェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェ
ニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２
−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニ
ル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモフ
ェニル等が好ましく、このうち特に４−フルオロフェニ
ル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニ
ルが好ましい。

【０００６】Ｒ¹またはＲ²で表される低級アルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の直
鎖もしくは分枝状の炭素数１ないし４個のアルキル基が
挙げられ、なかでもメチルが好ましい。Ｒ¹とＲ²は、共
に水素原子、水素原子とメチルまたはメチルとメチルと
の組み合わせが好ましい。また、Ｒ¹とＲ²とが相合わさ
って示される低級アルキレン基としては、エチレン、プ
ロピレン、ブチレン等の直鎖状低級（Ｃ_2-4）アルキレ
ン基が挙げられ、なかでもエチレンが好ましい。Ｒ¹と
Ｒ²としては、特に、一方が水素原子、他方がメチルで
あることが好ましい。

【０００７】Ｒ³で表されるアシル基としては、有機カ
ルボン酸から誘導されるアシル基が挙げられ、例えばア
ルカノイル基、好ましくは炭素数１〜７個のアルカノイ
ル基（例えば：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、
ヘプタノイル等）、特に好ましくは炭素数１〜３個のア
ルカノイル基；アリールカルボニル基、好ましくは炭素
数７〜１５個のアリールカルボニル基（例；ベンゾイ
ル、ナフタレンカルボニル等）、特に好ましくは炭素数
７〜１１個のアリールカルボニル基；アルコキシカルボ
ニル基、好ましくは炭素数２〜７個のアルコキシカルボ
ニル基（例；メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、se
c−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル
等）、特に好ましくは炭素数２〜４個のアルコキシカル
ボニル基；アリールオキシカルボニル基、好ましくは炭
素数７〜１５個のアリールオキシカルボニル基（例：フ
ェノキシカルボニル等）、特に好ましくは炭素数７〜１
１個のアリールオキシカルボニル基；アラルキルカルボ
ニル基、好ましくは炭素数８〜２０個のアラルキルカル
ボニル基（例：ベンジルカルボニル、フェネチルカルボ
ニル、フェニルプロピルカルボニル、ナフチルエチルカ
ルボニル等）、特に好ましくは炭素数８〜１４個のアラ
ルキルカルボニル基；アラルキルオキシカルボニル基、
好ましくは炭素数８〜２０個のアラルキルオキシカルボ
ニル基（例：ベンジルオキシカルボニル、ナフチルメチ
ルオキシカルボニル等）、特に好ましくは炭素数８〜１
４個のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
上記アシル基は、生体内で加水分解され得るものが好ま
しい。その具体例としては、ホルミル、アセチル、ベン
ゾイル、ベンジルカルボニル等が挙げられる。Ｒ³として
は水素原子が好ましい。

【０００８】Ａで表される、置換基を有していてもよ
い、窒素原子で結合する不飽和６員環状アミド基とは、
通常はアミド基の窒素原子で結合する場合を示し、その
ような不飽和６員環状アミド基として、好ましくは式

【化８】［式中、Ｚ¹，Ｚ²，Ｚ³，Ｚ⁴はそれぞれ独立して、窒素
原子またはメチン基を示し、これらのうち少なくとも２
個はメチン基を示す。］で表される、環内に１ないし３
個の窒素原子を有する不飽和６員環状アミド基である。
ただし、Ｚ³とＺ⁴の両方共がＮである場合は除かれる。
このような不飽和６員環状アミド基としては、例えば

【化９】等が挙げられる。Ａで表される置換基を有していてもよ
い、不飽和６員環状アミド基における置換基としては、
例えばハロゲン（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置
換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有
していてもよい芳香族複素環基等があげられる。不飽和
６員環状アミドにおける置換基の数は１ないし３個、好
ましくは１ないし２個、さらに好ましくは１個であり、
前記した不飽和６員環状アミド基の構成員であるＺ¹，
Ｚ²，Ｚ³，Ｚ⁴のいずれかの位置で環構成炭素原子と結
合することが好ましい。

【０００９】Ａで表される置換基を有していてもよい不
飽和６員環状アミド基における置換基が「置換基を有し
ていてもよい脂肪族炭化水素基」である場合における脂
肪族炭化水素基の例としては、例えばアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アルキニル基等が挙げられる。
該アルキル基の例としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖
状の炭素数１〜１２のアルキル基等が挙げられる。具体
的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル
等が挙げられ、とりわけ炭素数１〜４の低級アルキル基
（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル
等）が好ましい。該シクロアルキル基の例としては、例
えば炭素数３〜８のシクロアルキル基等が挙げられる。
具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル等が挙げられ、とりわけ炭素数３〜６のシクロアル
キル基（例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等）が好ましい。該アルケニル
基の例としては、例えば炭素数２〜４のアルケニル基等
が挙げられる。具体的には、ビニル、プロペニル、ブテ
ニル等が挙げられ、とりわけ炭素数２〜３のアルケニル
基（例：ビニル、プロペニル等）が好ましい。該アルキ
ニル基の例としては、例えば炭素数２〜４のアルキニル
基等が挙げられる。具体的には、エチニル、プロピニ
ル、ブチニル等が挙げられ、とりわけ炭素数２〜３のア
ルキニル基（例：エチニル、プロピニル等）が好まし
い。

【００１０】Ａで表される置換基を有していてもよい不
飽和６員環状アミド基における置換基が「置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基」である場合における芳
香族炭化水素基の例としては、例えば炭素数６〜１４の
アリール基等が挙げられる。該アリール基の例として
は、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニリル、アンス
リル、インデニル等が挙げられ、とりわけ炭素数６〜１
０のアリール基（例：フェニル、ナフチル等）が好まし
い。Ａで表される置換基を有していてもよい不飽和６員
環状アミド基における置換基が「置換基を有していても
よい芳香族複素環基」である場合における芳香族複素環
基の例としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは
６員芳香族複素環基が挙げられる。該芳香族複素環基
は、ベンゼン環あるいは５もしくは６員の複素環と縮合
していてもよい。このような芳香族複素環基の例として
は、例えばイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル等の芳香族複
素環基およびベンズイミダゾリル、イミダゾピリミジニ
ル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダ
ゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、キナゾリニル、インドリル等の縮合芳香族複素
環基が挙げられる。芳香族複素環基としては、とりわけ
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から任意に選ばれる
１〜３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香
族複素環基（例：イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾ
リル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、
ピリミジニル等）が好ましい。

【００１１】上記した「置換基を有していてもよい脂肪
族もしくは芳香族炭化水素基または置換基を有していて
もよい芳香族複素環基」における置換基の例としては、
例えば水酸基；エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基（例：カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル等の炭素数１〜６の
アルコキシカルボニル等）；ニトロ基；アミノ基；アシ
ルアミノ基（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ等の炭素数１〜１０のアルカノイル
アミノ等）；炭素数１〜１０のアルキル基でモノもしく
はジ置換されたアミノ基（例：メチルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ等）；Ｃ_1-3
アルキル（例：メチル等），Ｃ_7-13アラルキル（例：ベ
ンジル等），Ｃ_6-14アリール（フェニル、ナフチル
等），Ｃ_1-3アルカノイル（例：アセチル等），ハロゲ
ン（例：フッ素，塩素等），ハロゲノ−Ｃ_1-6アルキル
フェニル（例：トリフルオロメチルフェニル等），ハロ
ゲノ−Ｃ_1-6アルコキシフェニル（例：トリフルオロメ
トキシフェニル、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシフ
ェニル、2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシフェニ
ル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシフェニル
等）等で置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から任意に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を
含有する５もしくは６員の複素環基（例：ピロリジニ
ル、モルホリノ、ピペリジノ、ピラゾリジニル、パーヒ
ドロアゼピニル、ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピ
ペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニル、４−
（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル、４−［４−（1,1,2,2−テトラフルオロエトキ
シ）フェニル］−１−ピペラジニル、４−［４−（2,2,
3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−１−ピ
ペラジニル、４−［４−（2,2,2−トリフルオロエトキ
シ）フェニル］−１−ピペラジニル、４−［４−（2,2,
3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル］−１−
ピペラジニル、４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ー１−ピペラジニル、１Ｈ−ピロリル、１Ｈ−１−
イミダゾリル、１Ｈ−１−ピラゾリル、１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イ
ル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾー
ル−２−イル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾ
リル等）；炭素数１〜６のアルキル基（例：メチル、エ
チル、ブチル等）；炭素数１〜６のアルコキシ基（例：
メトキシ、エトキシ、ブトキシ等）；ハロゲン原子
（例：フッ素、塩素、臭素等）；ハロゲノ−炭素数１〜
６のアルキル基（例：トリフルオロメチル、ジクロロメ
チル、トリフルオロエチル等）；ハロゲノ−炭素数１〜
６のアルコキシ基（例：トリフルオロメトキシ、1,1,2,
2−テトラフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエト
キシ、2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ、2,2,3,3,3
−ペンタフルオロプロポキシ、2,2,3,3,4,4,5,5−オク
タフルオロペントキシ、２−フルオロエトキシ等）；オ
キソ基；チオキソ基；メルカプト基；炭素数１〜６のア
ルキルチオ基（例：メチルチオ、エチルチオ、ブチルチ
オ等）；炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（例：メ
タンスルホニル、エタンスルホニル、ブタンスルホニル
等）；炭素数１〜１０のアルカノイル基（例：アセチ
ル、ホルミル、プロピオニル、ブチリル等）等が挙げら
れる。

【００１２】Ａの好ましい例としては、無置換不飽和６
員環状アミド基、フェニルで置換された不飽和６員環状
アミド基、置換フェニルで置換された不飽和６員環状ア
ミド基等が挙げられ、中でも置換フェニルで置換された
不飽和６員環状アミド基が特に好ましい。Ａの好ましい
例において、無置換不飽和６員環状アミド基としては例
えば、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル、
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリミジニル、
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリダジニル等が
挙げられ、フェニルで置換された不飽和６員環状アミド
基としては、例えば１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
−フェニル−１−ピリジル、１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−４−フェニルー１−ピリジル、１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−５−フェニル−１−ピリジル、１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−６−フェニル−１−ピリジル、
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−１−ピ
リミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−１−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−６−フェニル−１−ピリミジニル、１，６−ジヒド
ロ−６−オキソ−５−フェニル−１−ピリダジニル、
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−フェニル−１−ピ
リダジニル、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−フェ
ニル−１−ピリダジニル等が挙げられ、置換フェニルで
置換された不飽和６員環状アミド基としては、ハロゲノ
フェニル基で置換された不飽和６員環状アミド基、ハロ
ゲン化（Ｃ_1-6）アルキルフェニルで置換された不飽和
６員環状アミド基、ハロゲン化（Ｃ_1-6）アルコキシフ
ェニルで置換された不飽和６員環状アミド基、置換され
ていてもよい５もしくは６員の複素環基で置換されたフ
ェニルで置換された不飽和６員環状アミド基等が挙げら
れる。Ａの特に好ましい例としての置換フェニルで置換
された不飽和６員環状アミド基においてハロゲノフェニ
ル基で置換された不飽和６員環状アミド基としては例え
ば、１，２−ジヒドロ−３−ハロゲノフェニル−２−オ
キソ−１−ピリジル、１，２−ジヒドロ−４−ハロゲノ
フェニル−２−オキソ−１−ピリジル、１，２−ジヒド
ロ−５−ハロゲノフェニル−２−オキソ−１−ピリジ
ル、１，２−ジヒドロ−６−ハロゲノフェニル−２−オ
キソ−１−ピリジル、１，２−ジヒドロ−４−ハロゲノ
フェニル−２−オキソ−１−ピリミジニル、１，２−ジ
ヒドロ−５−ハロゲノフェニル−２−オキソ−１−ピリ
ミジニル、１，２−ジヒドロ−６−ハロゲノフェニル−
２−オキソ−１−ピリミジニル、１，６−ジヒドロ−５
−ハロゲノフェニル−６−オキソ−１−ピリダジニル、
１，６−ジヒドロ−４−ハロゲノフェニル−６−オキソ
−１−ピリダジニル、１，６−ジヒドロ−３−ハロゲノ
フェニル−６−オキソ−１−ピリダジニル等が挙げら
れ、ハロゲン化（Ｃ_1-6）アルキルフェニル基で置換さ
れた不飽和６員環状アミド基としては例えば１，２−ジ
ヒドロ−３−ハロゲン化（Ｃ_1-6）アルキルフェニル−
２−オキソ−１−ピリジル、１，２−ジヒドロ−４−ハ
ロゲン化（Ｃ_1-6）アルキルフェニル−２−オキソ−１
−ピリジル、１，２−ジヒドロ−５−ハロゲン化（Ｃ
_1-6）アルキルフェニル−２−オキソ−１−ピリジル、
１，２−ジヒドロ−６−ハロゲン化（Ｃ_1-6）アルキル
フェニル−２−オキソ−１−ピリジル、１，２−ジヒド
ロ−４−ハロゲン化（Ｃ_1-6）アルキルフェニル−２−
オキソ−１−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−５−ハ
ロゲン化（Ｃ_1-6）アルキルフェニル−２−オキソ−１
−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−６−ハロゲン化
（Ｃ_1-6）アルキルフェニル−２−オキソ−１−ピリミ
ジニル、１，６−ジヒドロ−５−ハロゲン化（Ｃ_1-6）
アルキルフェニル−６−オキソ−１−ピリダジニル、
１，６−ジヒドロ−４−ハロゲン化（Ｃ_1-6）アルキル
フェニル−６−オキソ−１−ピリダジニル、１，６−ジ
ヒドロ−３−ハロゲン化（Ｃ_1-6）アルキルフェニル−
６−オキソ−１−ピリダジニル等が挙げられ、ハロゲン
化（Ｃ_1-6）アルコキシフェニルで置換された不飽和６
員環状アミド基としては、例えば１，２−ジヒドロ−３
−ハロゲン化（Ｃ_1-6）アルコキシフェニル−２−オキ
ソ−１−ピリジル、１，２−ジヒドロ−４−ハロゲン化
（Ｃ_1-6）アルコキシフェニル−２−オキソ−１−ピリ
ジル、１，２−ジヒドロ−５−ハロゲン化（Ｃ_1-6）ア
ルコキシフェニル−２−オキソ−１−ピリジル、１，２
−ジヒドロ−６−ハロゲン化（Ｃ_1-6）アルコキシフェ
ニル−２−オキソ−１−ピリジル、１，２−ジヒドロ−
４−ハロゲン化（Ｃ_1-6）アルコキシフェニル−２−オ
キソ−１−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−５−ハロ
ゲン化（Ｃ_1-6）アルコキシフェニル−２−オキソ−１
−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−６−ハロゲン化
（Ｃ_1-6）アルコキシフェニル−２−オキソ−１−ピリ
ミジニル、１，６−ジヒドロ−５−ハロゲン化
（Ｃ_1-6）アルコキシフェニル−６−オキソ−１−ピリ
ダジニル、１，６−ジヒドロ−４−ハロゲン化
（Ｃ_1-6）アルコキシフェニル−６−オキソ−１−ピリ
ダジニル、１，６−ジヒドロ−３−ハロゲン化
（Ｃ_1-6）アルコキシフェニル−６−オキソ−１−ピリ
ダジニル等が挙げられ、さらに置換されていてもよい５
もしくは６員の複素環基で置換されたフェニルで置換さ
れた不飽和６員環状アミド基としては、例えば、Ｃ_1-3
アルキル（例：メチル等），Ｃ_7-13アラルキル（例：ベ
ンジル等），Ｃ_1-3アルカノイル（例：アセチル等），
ハロゲン（例：フッ素，塩素等），ハロゲノ−Ｃ_1-6ア
ルキルフェニル（例：トリフルオロメチルフェニル
等），ハロゲノ−Ｃ_1-6アルコキシフェニル（例：トリ
フルオロメトキシフェニル、1,1,2,2−テトラフルオロ
エトキシフェニル、2,2,3,3−テトラフルオロプロポキ
シフェニル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシフ
ェニル等）等で置換されていてもよい窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から任意に選ばれる１〜４個のヘテロ
原子を含有する５もしくは６員の複素環基で置換された
フェニル基で置換された１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−１−ピリジル［例：１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−１−ピリジル、１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−２−イル）フェニル］−１−ピリジル、１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−４−［４−（１Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−ピリジル、
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−［４−（１Ｈ−１
−ピラゾリル）フェニル］−１−ピリジル、１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−２−テトラゾ
リル）フェニル］−１−ピリジルなど］、１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−ピリミジニル［例：１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−４−［４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−ピリミジニ
ル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−
１−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４
−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−１−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−４−［４−（１Ｈ−１−ピラゾリル）フ
ェニル］−１−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−４−［４−（２Ｈ−２−テトラゾリル）フェニ
ル］−１−ピリミジニルなど］、および１，６−ジヒド
ロ−６−オキソ−１−ピリダジニル［例：１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−４−［４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）フェニル］−１−ピリダジニ
ル、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−［４−（２Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−
１−ピリダジニル、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４
−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−１−ピリダジニル、１，６−ジヒドロ
−６−オキソ−４−［４−（１Ｈ−１−ピラゾリル）フ
ェニル］−１−ピリダジニル、１，６−ジヒドロ−６−
オキソ−４−［４−（２Ｈ−２−テトラゾリル）フェニ
ル］−１−ピリダジニルなど］等が挙げられる。

【００１３】Ａで表される、置換基を有していてもよ
い、窒素原子で結合する不飽和６員環状アミド基は、た
とえば式

【化１０】［式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴は前記と同意義を示し、Ｒ
は水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい脂肪
族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水
素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を
示す］で表される基であってもよく、さらにたとえば式

【化１１】［式中、Ｒは前記と同意義を示す］で表される基等であ
ってもよい。Ａの好ましい例は式

【化１２】［式中、Ｒは前記と同意義を示す］で表される基など、
特に好ましい例は式

【化１３】［式中、Ｒ⁴は置換フェニルを示す］で表される基など
である。

【００１４】Ｒで示されるハロゲン、置換基を有してい
てもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香
族複素環基としては、上記したＡで表される不飽和６員
環状アミド基における置換基で例示したものが挙げられ
る。Ｒ⁴で示される置換フェニルとしては、上記したハ
ロゲノフェニル、ハロゲン化（Ｃ_1-6）アルキルフェニ
ル、ハロゲン化（Ｃ_1-6）アルコキシフェニル、置換さ
れていてもよい５もしくは６員の複素環基で置換された
フェニル等が挙げられる。

【００１５】式（Ｉ）で表される化合物は塩としても用
いられ、このような塩としては、薬理学的に許容される
塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無
機酸との塩、例えば酢酸、酒石酸、クエン酸、フマール
酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸等の有機酸との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。式（Ｉ）で
表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略
する）は、分子内に不斉原子を１個以上有しているので
２個以上の立体異性体が存在するが、その立体異性体な
らびにそれらの混合物のいずれも本発明に包含されるも
のである。とりわけＲ¹が水素原子、Ｒ²がメチル基であ
る時、Ａｒで表される置換されていてもよいフェニル基
の結合した炭素およびＲ²の結合した炭素のいずれもが
（Ｒ）配置である光学活性体が好ましい。

【００１６】化合物（Ｉ）の具体例を〔表１〕に示す
が、本発明は〔表１〕に例示された化合物に限定される
ものではない。

【表１】

【００１７】

【発明の実施の形態】化合物（Ｉ）は、例えば式（II）

【化１４】［式中、記号は前記と同意義を有する］で表される化合
物またはその塩（たとえば化合物（I）と同様の塩等が
用いられる）と、式（III）

【化１５】［式中、記号は前記と同意義を有する］で表される化合
物またはその塩とを反応させ、必要に応じてアシル化す
ることによって製造することができる。本反応は、通常
反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない
溶媒としては、例えば水、ケトン類（例：アセトン
等）、スルホキシド類（例：ジメチルスルホキシド
等）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例：アセトニ
トリル等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロ
ロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等）、エステル類（例：酢酸エチル等）、アミド類
（例：ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチル
アセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等）、ウ
レイレン類（例：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン等）等が用いられる。これらは一種のみで用いて
も、二種以上適当な割合で混合して用いてもよい。

【００１８】本反応は、例えば水酸化アルカリ金属
（例：水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム等）、水素化アルカリ金属（例：水素化カリウム、
水素化ナトリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例：炭酸
リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム等）、有機酸塩（例：酢酸ナト
リウム等）、アルカリ金属アルコラート（例：ナトリウ
ムメチラート、カリウムtert−ブチラート、ナトリウム
tert−ブチラート等）、フッ化テトラブチルアンモニウ
ム、ビス（トリノルマルブチルスタニル）オキシド等の
塩基を存在させることが好ましい。また、式（III）で
表される化合物の代りに、その金属（例：ナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属）塩を用いて上記溶媒中で反
応を行うことによっても所望の化合物を製造することが
できる。塩基の使用量は、通常化合物（II）に対し、約
0.001ないし100当量、好ましくは約0.01ないし50当量で
ある。化合物（III）は、化合物（II）に対して約１な
いし100当量、好ましくは約１ないし50当量用いられ
る。反応温度は特に限定されないが、通常約０ないし15
0℃、好ましくは約10ないし120℃である。反応時間は数
分ないし数十時間程度（例えば５分ないし50時間等）で
ある。

【００１９】化合物（Ｉ）は、例えば式（IV）

【化１６】［式中、Ｌは脱離基［例：ハロゲン原子（塩素、臭素、
沃素等）またはＲ⁷ＳＯ₃（式中、Ｒ⁷は炭素数１〜４の
低級アルキル基（例：メチル、エチル等）または置換さ
れていてもよいフェニル基（例：上記Ａｒで示される置
換されていてもよいフェニル基等）を示す）］を示し、
他の記号は前記と同意義を有する］で表される化合物
と、式（III）

【化１７】［式中、記号は前記と同じ意義を有する］で表される化
合物またはその塩とを反応させ、必要に応じてアシル化
することによって製造することもできる。本反応は、通
常反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しな
い溶媒としては、例えば水、ケトン類（例：アセトン
等）、スルホキシド類（例：ジメチルスルホキシド
等）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例：アセトニ
トリル等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロ
ロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等）、エステル類（例：酢酸エチル等）、アミド類
（例：ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチル
アセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等）、ウ
レイレン類（例：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン等）等が用いられる。これらは一種のみで用いて
も、二種以上適当な割合で混合して用いてもよい。本反
応は、例えば水酸化アルカリ金属（例：水酸化リチウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、水素化ア
ルカリ金属（例：水素化カリウム、水素化ナトリウム
等）、アルカリ金属炭酸塩（例：炭酸リチウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等）、有機酸塩（例：酢酸ナトリウム等）、アル
カリ金属アルコラート（例：ナトリウムメチラート、カ
リウムtert−ブチラート、ナトリウムtert−ブチラート
等）、フッ化テトラブチルアンモニウム、ビス（トリノ
ルマルブチルスタニル）オキシド等の塩基を存在させる
ことが好ましい。

【００２０】また、式（III）で表される化合物の代り
に、その金属（例：ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属）塩を用いて上記溶媒中で反応を行うことによって
も所望の化合物を製造することができる。塩基の使用量
は、通常化合物（IV）に対し、約１ないし100当量、好
ましくは約２ないし50当量である。化合物（III）は、
化合物（IV）に対して約１ないし100当量、好ましくは
約２ないし50当量用いられる。反応温度は特に限定され
てないが、通常約０ないし150℃、好ましくは約10ない
し120℃である。反応時間は数十分ないし数十時間程度
（例えば30分ないし50時間等）である。

【００２１】化合物（Ｉ）は、例えば式（Ｖ）

【化１８】［式中、記号は前記と同意義を有する］で表される化合
物またはその塩と、式（VI）

【化１９】［式中、記号は前記と同意義を有する］で表される化合
物またはその塩とを反応させ、必要に応じてアシル化す
ることにより製造することができる。本反応は、通常反
応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶
媒としては、例えば水、ケトン類（例：アセトン等）、
スルホキシド類（例：ジメチルスルホキシド等）、エー
テル類（例：ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等）、ニトリル類（例：アセトニトリル
等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キ
シレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、エス
テル類（例：酢酸エチル等）、アミド類（例：ジメチル
ホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、
１−メチル−２−ピロリジノン等）、ウレイレン類
（例：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）等
が用いられる。これらは一種のみで用いても、二種以上
適当な割合で混合して用いてもよい。本反応は、例えば
水酸化アルカリ金属（例：水酸化リチウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム等）、水素化アルカリ金属
（例：水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカ
リ金属炭酸塩（例：炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等）、有機酸塩（例：酢酸ナトリウム等）、アルカリ金
属アルコラート（例：ナトリウムメチラート、カリウム
tert−ブチラート、ナトリウムtert−ブチラート等）、
フッ化テトラブチルアンモニウム、ビス（トリノルマル
ブチルスタニル）オキソド等の塩基を存在させることが
好ましく、中でも水素化ナトリウム及び炭酸カリウムが
好ましい。

【００２２】また、式（VI）で表される化合物の代り
に、その金属（例：ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属）塩を用いて上記溶媒中で反応を行うことによって
も所望の化合物を製造することができる。塩基の使用量
は、通常化合物（Ｖ）に対し、約0.001ないし100当量、
好ましくは約0.01ないし50当量である。化合物（VI）
は、化合物（Ｖ）に対して約0.1ないし100当量、好まし
くは約１ないし50当量用いられる。反応温度は特に限定
されないが、通常約０ないし150℃、好ましくは約10な
いし120℃である。反応時間は数分ないし数十時間程度
（例えば５分ないし50時間等）である。上記原料化合物
（Ｖ）の塩は、化合物（Ｉ）の塩と同様のものが用いら
れる。

【００２３】上記の反応において、それぞれ化合物
（Ｉ）でＲ³が水素原子の化合物が得られた場合、この
化合物またはその塩は、常法に従って、適当なアシル化
剤Ｒ³Ｙ［Ｒ³は脂肪族または芳香族のカルボン酸残基
（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、エトキシカ
ルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル等）を、Ｙは除
去される基（例：塩素、臭素のようなハロゲン原子；活
性エステル基等）を示す］を用いてアシル化反応に付す
ことによりＲ³がアシル基である化合物（Ｉ）に導くこ
とができる。この反応は、通常反応を阻害しない溶媒の
存在下または非存在下で行われる。溶媒の例としては、
アセトンのようなケトン類、ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセトニトリ
ルのようなニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化
水素類、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチルホル
ムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミドのよう
なアミド類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
のようなウレリレン類等が挙げられる。また、反応促進
のため、塩基（例：ジメチルアミノピリジン、ピリジ
ン、ピロリン、トリエチルアミン）を反応系に加えるこ
とができる。アシル化反応におけるアシル化剤の使用量
は、化合物（Ｉ）（Ｒ³＝Ｈ）に対し、約１ないし10当
量、塩基の使用量も、化合物（Ｉ）（Ｒ³＝Ｈ）に対
し、約１ないし10当量である。反応温度は特に限定され
ないが、通常約０ないし150℃である。反応時間は数分
ないし数十時間程度（例えば５分ないし50時間等）であ
る。このようにして得られる本発明化合物は、反応混合
物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、瀘
過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層
クロマトグラフィー等の手段を用いることによって、単
離、精製することができる。本発明化合物（Ｉ）は、水
和物または非水和物であってもよい。

【００２４】本発明化合物には少なくとも２個の立体異
性体が存在し得る。これら個々の異性体およびこれらの
混合物のいずれも本発明に包含されるが、所望によりこ
れらの異性体を個別に製造することもできる。例えば、
原料化合物（II）、（IV）および（Ｖ）のそれぞれの単
一の異性体を用いて目的とする異性体を得ることができ
るし、また生成物が二種類以上の異性体混合物の場合に
は、これを通常の分離方法、例えば光学活性酸（例：カ
ンファースルホン酸、酒石酸等）との塩を生成させる方
法や、各種クロマトグラフィー、分別再結晶等の分離手
段によってそれぞれの異性体に分離することもできる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の塩は、それ自体公
知の手段に従い、例えば式（Ｉ）で表される化合物に前
記した無機酸あるいは有機酸を加えることによって、製
造することができる。本発明における原料化合物（II）
においてＲ¹が水素原子、Ｒ²がメチル基、Ａｒが結合し
た炭素が（Ｓ）配置，Ｒ²の結合した炭素が（Ｒ）配置
である化合物（VII）は、次の反応式で示される方法に
よって製造することができる。

【化２０】［式中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｐｒは
プロピル基を、Ｐｈはフェニル基を示し、（Ｒ）、
（Ｓ）はそれぞれ記号を付した炭素の立体配置を表し、
ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、その他の記号
は前記と同意義を有する］

【００２５】本反応式における化合物（VIII）は、例え
ば次の反応式で示される方法によって製造することがで
きる。

【化２１】［式中、Ｙ¹はハロゲン原子（例：塩素、臭素、沃素
等）を、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を、Ｔｓはｐ
−トルエンスルホニル基を示し、ＤＭＳＯはジメチルス
ルホキシドを意味し、その他の記号は前記と同意義を有
する］また合成中間体（IX）は、例えば次の反応式で示される
方法によっても合成することができる。

【化２２】［式中、記号は前記と同意義を有する］

【００２６】本発明における原料化合物（Ｖ）におい
て、Ｒ¹が水素原子、Ｒ²がメチル基、Ａｒが結合した炭
素が（Ｒ）配置、Ｒ²の結合した炭素が（Ｓ）配置であ
る化合物（XVIII）

【化２３】［式中、記号は前記と同意義を有する］は、例えばEPO4
21210A、EPO548553AまたはEPO567982Aに記載された方法
またはそれに準じた方法によって合成することができ
る。本発明における原料化合物（IV）において、Ｒ¹が
水素原子、Ｒ²がメチル基、Ａｒが結合した炭素が
（Ｓ）配置、Ｒ²が結合した炭素が（Ｒ）配置であり、
ＬがＲ⁷ＳＯ₃（式中Ｒ⁷は前記と同意義）で表される脱
離基である化合物（XIX）、および原料化合物（VII）
は、例えば次の反応式で示される方法によって製造する
ことができる。

【化２４】［式中、Ｙ²，Ｙ³，Ｙ⁴，Ｙ⁵はそれぞれハロゲン原子
（例：塩素、臭素、沃素等）を示し、他の記号は前記と
同意義を有する］

【００２７】本反応式における出発化合物（XX）、およ
び出発化合物（XXI）においてＹ²が塩素原子である化合
物（XXVI）は、例えばそれぞれ次の反応式で示される方
法によって製造することができる。

【化２５】［式中、Ｒ⁵は低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例：メチル、
エチル等）を、Ｙ⁶はハロゲン原子（例：塩素、臭素、
沃素等）を示し、他の記号は前記と同意義を有する］上記式中の化合物（XXXI）においてＡｒが２，４−ジフ
ルオロフェニルである化合物の合成法は、特開平5-2300
38号公報に記載されている。

【化２６】［式中、Ｈ₂／Ｐｄ−Ｃはパラジウムカーボンの触媒を
用いる接触還元を意味し、他の記号は前記と同意義を有
する］化合物（XXI）におけるＹ²が塩素原子以外のハロゲン原
子である場合は、上記反応式において、（ＣＯＣｌ）₂
に代え、それぞれのハロゲン化剤［例：（ＣＯＢ
ｒ）₂、ＰＢｒ₃等］を用いて上記方法に準じて反応を行
うことにより、化合物（XXI）を製造することができ
る。

【００２８】本発明における原料化合物（VI）におい
て、Ａが置換基を有していてもよいフェニル基で４位置
換された１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル
である化合物（XXXVII）は例えば次の反応式で示される
方法によって合成することができる。

【化２７】Ｒ⁴で示される置換フェニル基等）を、ＤＩＢＡＨは水
素化ジイソブチルアルミニウムを示し、他の記号は前記
と同意義を有する］本発明における原料化合物（VI）において、Ａが置換基
を有していてもよいフェニル基で４位置換された１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリミジニルである化合
物（XLI）は例えば次の反応式で示される方法によって
合成することができる。

【化２８】［式中、記号は前記と同意義を有する］

【００２９】本発明における原料化合物（VI）におい
て、Ａが置換基を有していてもよいフェニル基で４位置
換された１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリダジ
ニルである化合物（XLIV）は例えば次の反応式で示され
る方法によって合成することができる。

【化２９】［式中、Ｂｕはブチル基を示し、他の記号は前記と同意
義を有する］本発明における原料化合物（VI）において、Ａが置換基
を有していてもよいフェニル基で３位置換された１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジルである化合物
（XLIX）は例えば次の反応式で示される方法によって合
成することができる。

【化３０】［式中、記号は前記と同意義を有する］本発明における原料化合物（VI）において、Ａが置換基
を有していてもよいフェニル基で５位置換された１，６
−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリダジニルである化合
物（LIV）は例えば次の反応式で示される方法によって
合成することができる。

【化３１】［式中、記号は前記と同意義を有する］本発明における原料化合物（VI）において、Ａが置換基
を有していてもよいフェニル基で３位置換された１，６
−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリダジニルである化合
物（LVIII）は例えば次の反応式で示される方法によっ
て合成することができる。

【化３２】［式中、記号は前記と同意義を有する］前記した原料化合物は、反応混合物から自体公知の手
段、例えば抽出、濃縮、中和、瀘過、再結晶、カラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の手段を
用いることによって、単離、精製することができる。前
記の本発明化合物および原料化合物の製造法において、
出発化合物がＮＨ₂、ＯＨ、ＣＯＯＨ等の官能基を有す
る場合には、常法に従って保護基を導入した後に目的の
反応に供し、反応後に保護基を除去することもできる。

【００３０】本発明化合物は、低毒性で真菌、例えばカ
ンディダ属菌［例：カンディダアルビカンス、カンデ
ィダウティリス、カンディダグラブラタ等］、ヒス
トプラズマ属菌［例：ヒストプラズマカプスラツム
等］、アスペルギルス属菌［例：アスペルギルスニガ
ー、アスペルギルスフミガータス等］、クリプトコッ
カス属菌［例：クリプトコッカスネオフォルマンス
等］、トリコフィトン属菌［例：トリコフィトンルプ
ルム、トリコフィトンメンタグロフィテス等］、ミク
ロスポルム属菌［例：ミクロスポルムギプセウム
等］、マラセチア属菌［例：マラセチアファーファ
等］等に対して強い抗菌力を有しているので、哺乳動物
（ヒト、家畜、家禽等）における真菌感染症〔例：カン
ジダ属菌による粘膜カンジダ症（鵞口瘡、口角炎、外陰
膣カンジダ症、陰茎カンジダ症）、皮膚カンジダ症（カ
ンジダ性指間び爛症、カンジダ性間擦疹、肛囲カンジダ
症、湿疹状皮膚酵母菌症、カンジダ爪炎、カンジダ爪囲
炎、カンジダ外聴道炎、カンジダ敗血症の皮膚病変、汎
発性表在性カンジダ症、カンジダ肉芽腫、先天性皮膚カ
ンジダ症、カンジジド）、慢性粘膜皮膚カンジダ症およ
び内蔵カンジダ症（呼吸器カンジダ症、消化器カンジダ
症、カンジダ敗血症、カンジダ心内膜炎、泌尿器カンジ
ダ症、眼カンジダ症、中枢神経系カンジダ症、関節およ
び骨カンジダ症、カンジダ腹膜炎、肝カンジダ症、子宮
内カンジダ症）等；ヒストプラズマ属菌による急性肺ヒ
ストプラズマ症、慢性肺ヒストプラズマ症および播種性
ヒストプラズマ症等；アスペルギルス属菌による呼吸器
アスペルギルス症（アレルギー性アスペルギルス症、気
管支アスペルギルス症、アスペルギルス菌球症、肺アス
ペルギルス症（急性侵襲性アスペルギルス症、慢性壊死
性肺アスペルギルス症）、アスペルギルス膿胸）、播種
性アスペルギルス症、中枢神経アスペルギルス症、アス
ペルギルス心内膜炎、アスペルギルス心筋炎、アスペル
ギルス心膜炎、アスペルギルス菌腫症、外耳道アスペル
ギルス症、アスペルギルス爪炎、アスペルギルス爪廓
炎、アスペルギルス角膜炎、アスペルギルス眼内炎、皮
膚アスペルギルス症および副鼻腔眼窩アスペルギルス症
等；クリプトコッカス属菌による肺クリプトコッカス
症、中枢神経クリプトコッカス症、皮膚および粘膜クリ
プトコッカス症、骨および関節クリプトコッカス症、リ
ンパ節クリプトコッカス症、全身性クリプトコッカス症
および造血器クリプトコッカス症等；トリコフィトン属
菌、ミクロスポルム属菌等による頭部白癬、黄癬、ケル
スス禿瘡、白癬性毛瘡、班状小水泡性白癬、輸状湿疹性
白癬、渦状癬、汗疱状白癬、爪白癬、白癬疹および白癬
性肉芽腫等；マラセチア属菌による癜風等〕の予防、治
療に用いることができ、さらにはアトピー性皮膚炎の予
防、治療に用いることができる。さらに本発明化合物
は、農業用抗真菌剤としても用いることができる。本発
明化合物をヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適
宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤等と混
合し、経口投与剤（例：散剤、顆粒、錠剤、カプセル剤
等）、非経口投与剤［例：注射剤、外用剤（例：経鼻投
与製剤、経皮製剤等）、坐剤（例：直腸坐剤、膣坐剤
等）等］等の医薬組成物として経口的または非経口的に
安全に投与することができる。

【００３１】これらの製剤は、製造工程において通常一
般に用いられる自体公知の方式により製造することがで
きる。製剤中の本発明化合物の配合割合は、その形態に
も異なるが、抗真菌剤一般に用いられる割合でよく、た
とえば上記した経口投与剤においては約１０ないし９５
重量％である。例えば注射剤は、本発明化合物を分散剤
［例：ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社
製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、カルボ
キシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等］、保
存剤（例：メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジ
ルアルコール、クロロブタノール等）、等張化剤（例：
塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖
等）等とともに水性注射剤に、あるいは植物油（例：オ
リーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油
等）、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳
化して油性注射剤に成形することにより製造される。経
口投与製剤は、本発明化合物に、例えば賦形剤（例：乳
糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例：デンプン、炭酸
カルシウム）、結合剤（例：デンプン、アラビアゴム、
カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピルセルロース等）または滑沢剤（例：
タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリ
コール6000等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要に
応じての味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的
のため自体公知の方法でコーティングすることにより製
造することができる。コーティング剤としては、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン
80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、
オイドラギッド（ローム社製、西ドイツ、メタアクリル
酸、アクリル酸共重合）および酸化チタン、ベンガラ等
の色素等が用いられる。

【００３２】本発明化合物は、固状、半固状または液状
の外用剤としても用いることができる。例えば固状の外
用剤は、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤
（例：グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セ
ルロース等）、増粘剤（例：天然ガム類、セルロース誘
導体、アクリル酸重合体等）等を添加、混合して粉状の
組成物とすることにより製造される。半固状の外用剤の
場合には、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状と
して用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の
場合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする
ことにより製造される。上記した固状、半固状または液
状の外用剤に、ｐＨ調節剤（例：炭酸、リン酸、クエン
酸、塩酸、水酸化ナトリウム等）、防腐剤（例：パラオ
キシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベン
ザルコニウム等）等を加えてもよい。具体的には、例え
ばワセリン、ラノリン等を基剤として、１ｇあたり本発
明化合物を通常約0.1ないし100mg含有する軟膏剤とし
て、皮膚あるいは粘膜等の殺菌、消毒に用いることがで
きる。本発明化合物は、油性または水性の固状、半固状
あるいは液状の坐剤とすることもできる。坐剤を製造す
る際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセラ
イド［例：カカオ脂、ウィテップゾール類（ダイナマイ
トノーベル社製）等］、中級脂肪酸［例：ミグリオール
酸（ダイナマイトノーベル社製）等］、あるいは植物油
［例：ゴマ油、大豆油、綿実油等］等が挙げられる。ま
た水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール
類、プロピレングリコール等が挙げられ、水性ゲル基剤
としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニ
ール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。

【００３３】本発明化合物（Ｉ）の投与量は感染の状
態、投与ルートによっても異なるが、例えばカンディダ
感染症の治療の目的で成人（体重50kg）患者に投与する
場合、経口投与では、約0.01ないし100mg／kg／日、好
ましくは約0.1ないし50mg／kg／日である。さらに好ま
しくは約0.5ないし10mg／kg／日である。本発明化合物
（Ｉ）を農業用抗真菌剤として用いる場合には、本発明
化合物を適当な液体担体（例えば溶媒）に溶解するか、
あるいは分散させ、また適当な固体担体（例えば希釈
剤、増量剤）と混合するかあるいはこれに吸着させ、所
要の場合はさらにこれに乳化剤、懸濁剤、展着剤、浸透
剤、湿潤剤、粘しょう剤、安定剤等を添加し、乳剤、水
和剤、粉剤、粒剤等の剤型として使用すればよい。これ
らの製剤は自体公知の方法で調整することができる。本
発明化合物の使用量は、例えば、稲いもち病の防除に際
しては、水田１アールあたり約25ないし150g、より好ま
しくは約40ないし80gである。上記液体担体としては、
例えば水、アルコール類（例：メチルアルコール、エチ
ルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピル
アルコール、エチレングリコール等）、エーテル類
（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、脂肪族炭
化水素類（例：ケロシン、灯油、燃料油等）、芳香族炭
化水素類（例：ベンゼン、トルエン類）、ハロゲン化炭
化水素類（例：メチレンクロリド、クロロホルム等）、
酸アミド類（例：ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド等）、エステル類（例：酢酸エチル、酢酸ブチ
ル等）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニ
トリル等）等が用いられ、これらは１種または２種以上
を適当な割合で混合して使用することができる。上記固
体担体としては、植物性粉末（例：大豆粉、たばこ粉、
小麦粉等）、鉱物性粉末（例：カオリン、ベントナイト
等）、アルミナ、硫黄粉末、活性炭等が用いられ、これ
らは１種または２種以上を適当な割合で混合して使用す
ることができる。本発明化合物（Ｉ）において、たとえ
ばＡが式（Ａ）で示される化合物を化合物（Ｖ）と化合
物（VI）の反応によって製造する際、式（LX）で表され
る化合物が副生物として得られる場合がある。

【化３３】［式中、記号は前記と同意義を有する］これらの化合物も抗真菌活性を有しており、抗真菌剤と
して有用である。式（LX）で表される化合物の具体例を
〔表２〕に示す。

【表２】

【００３４】

【実施例】以下、参考例、実施例および製剤例を記載
し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されない。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準とし
てテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００
（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ
値をppmで示した。混合溶媒において（）内に示した
数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、特記しない
限り重量パーセントを意味する。また、シリカゲルクロ
マトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容
量比を示す。実施例中の記号は次のような意味を有す
る。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレッ
ト、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔ
ｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂ
ｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数

【００３５】参考例１Ａ）（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（２,４−ジフ
ルオロフェニル）−２−オキシラニル］エタノール
（０.５００ｇ）のジクロロメタン（５ml）溶液に、ア
ルゴン雰囲気下−６０℃でジイソプロピルエチルアミン
（０.４８ml）を加え、ついでトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物（０.４６ml）を３分間で滴下した。−６
０℃で２０分間、ついで−３０℃で２０分間撹拌した
後、反応液をシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーに付し、ジクロロメタン−ヘキサン
（１：１）で溶出した。目的分画を約５mlになるまで濃
縮し、残留物を４,５−ジヒドロ−５−［４−（２,２,
３,３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−３
（２Ｈ）−ピリダジノン（０.６０６ｇ）、１−メチル
−２−ピロリドン（１５ml）と水素化ナトリウム（６０
〜７２％油性：７６mg）から調製した溶液に−２０℃で
加え２０分間撹拌した。反応液を更に０℃で２０分間撹
拌した。反応液に水（５０ml）を注入し、酢酸エチル
（５０ml×３）で抽出した。酢酸エチル層を水（５０ml
×２）、ついで飽和食塩水（５０ml）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すると、
無色油状物が得られた。本品をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝1/4→1
/2）に付し、ついで逆相クロマトグラフィー（溶出液：
水／メタノール＝1/4）に付して精製すると、２−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２,３−エポキシ−１−メチルプロピル］−５−
［４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ）フ
ェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（０.２５９ｇ，
２８％）及び（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−２−［（１Ｒ）−１−［５−［４−（２,２,
３,３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−３−
ピリダジニルオキシ］エチル］オキシラン（０.１０２
ｇ，１１％）が得られた。２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−２,３−エポキシ−１−メチルプロピル］−５
−［４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ）
フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン：無色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.44(3H,d,J=7.1Hz),2.8
8(1H,d,J=4.6Hz),3.13(1H,d,J=4.6Hz),4.42(2H,tt,J=1
1.8Hz,2Hz),5.86(1H,q,J=7.1Hz),6.07(1H,tt,J=53.1Hz,
4.6Hz),6.74-6.84(2H,m),6.92(1H,d,J=2.3Hz),7.06(2H,
d,J=8.8Hz),7.34(1H,dt,J=6.5Hz,8.3Hz),7.56(2H,d,J=
8.8Hz),8.06(1H,d,J=2.3Hz) ＩＲ（KBr）cm^-1：1660,1600,1510,1430,1280 （２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−
［（１Ｒ）−１−［５−［４−（２,２,３,３−テトラ
フルオロプロポキシ）フェニル］−３−ピリダジニルオ
キシ］エチル］オキシラン：無色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.46(3H,dd,J=6.6Hz,1.3
Hz),2.92(1H,d,J=5.3Hz),3.29(1H,d,J=5.3Hz),4.43(2H,
tt,J=11.8Hz,1.5Hz),5.85(1H,q,J=6.6Hz),6.08(1H,tt,J
=53.1Hz,4.6Hz),6.82-6.96(2H,m),7.06(1H,d,J=1.9Hz),
7.08(2H,d,J=8.8Hz),7.54-7.60(1H,m),7.64(2H,d,J=8.8
Hz),9.07(1H,d,J=1.9Hz) ＩＲ（Neat）cm^-1：1600,1510,1430,1380,1220 Ｂ）参考例１−Ａ）と同様にして、（１Ｓ）−１−
［（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２
−オキシラニル］エタノールと５−［４−（２,２,３,
３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−３（２
Ｈ）−ピリダジノンから２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−
（２,４−ジフルオロフェニル）−２,３−エポキシ−１
−メチルプロピル］−５−［４−（２,２,３,３−テト
ラフルオロプロポキシ）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン及び（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−２−［（１Ｒ）−１−［５−［４−（２,２,
３,３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−３−
ピリダジニルオキシ］エチル］オキシランが得られた。

【００３６】参考例２参考例１−Ａ）と同様にして次の化合物が得られた。２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−２,３−エポキシ−１−メチルプロピル］−４
−（４−メトキシフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン：無色結晶収量及び収率：７０mg，１９％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.44(3H,d,J=7.1Hz),2.8
8(1H,d,J=4.6Hz),3.11(1H,d,J=4.6Hz),3.84(3H,d,J=1.3
Hz),5.94(1H,q,J=7.1Hz),6.70-6.82(2H,m),6.94(2H,dd,
J=9Hz,1.3Hz),7.18(1H,dd,J=4.2Hz,1.3Hz),7.25-7.39(1
H,m),7.71(2H,dd,J=9Hz,1.3Hz),7.82(1H,dd,J=4.2Hz,1.
3Hz) ＩＲ（KBr）cm^-1：1640,1610,1585,1510,1255

【００３７】参考例３塩化アセトアミドピリジニウム(3.625g)のメタノール(5
0ml)溶液中に、50%ジメチルアミン水溶液(2ml)と4'-(2,
2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)シンナムアルデヒド
(5.244g)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減
圧下に濃縮し、残留物を170℃で10分間加熱した。反応
液を冷却後、水(50ml)を加え酢酸エチル(50ml x 3)で抽
出した。抽出液を水(50ml)、続いて飽和食塩水(30ml)で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：酢酸エチル→メタノール／酢酸エチル＝
１／１９）に付して精製し、酢酸エチルから再結晶する
と、4-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニ
ル]-2(1H)-ピリドン(2.977g、収率50％)が無色結晶とし
て得られた。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：４．４２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝
１１．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，
ｔｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ），
６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．８
Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１３．０
１（１Ｈ，ｂｒ）元素分析値：Ｃ_１４Ｈ_１１Ｆ_４ＮＯ_２として計算値： C, 55.82 ; H, 3.68 ; N, 4.65 実測値： C, 55.65 ; H, 3.69 ; N, 4.67 IR (KBr) cm^-1 : 1650, 1580, 1520, 1480, 1440

【００３８】参考例４〜参考例６参考例３と同様にして次の化合物が得られた。参考例４ 4-フェニル-2(1H)-ピリドン：淡黄色結晶収率：74％¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ：6.52(1H, dd, J=6.8Hz, 1.8Hz),
6.60(1H, d, J=1.8Hz), 7.45-7.52(4H, m), 7.68-
7.73(2H, m), 11.64(1H, brs) 元素分析値： C₁₁H₉NO として計算値： C, 77.17 ; H, 5.30 ; N, 8.18 実測値： C, 77.01 ; H, 5.28 ; N, 8.22 IR (KBr) cm^-1 : 1660, 1620, 1520, 1460, 1240 参考例５ 4-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-2(1H)
-ピリドン：無色結晶収率：75％¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ：6.58(1H, dd, J=6.8Hz, 1.8Hz),
6.68(1H, d, J=1.8Hz), 7.48(1H, d, J=6.8Hz), 7.
90(2H, d, J=8.8Hz), 7.99(2H, d, J=8.8Hz),8.27(1H,
s), 8.38(1H, s), 10.47(1H, brs) IR (KBr) cm^-1 : 1660, 1530, 1510, 1455, 1275 参考例６ 4-[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]-2(1H)
-ピリドン：無色結晶収率：64％¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ：6.57(1H, dd, J=7Hz, 1.8Hz),
6.67(1H, d, J=1.8Hz),7.48(1H, d, J=7Hz), 7.92(2H,
d, J=8.8Hz), 8.13(2H, d, J=8.8Hz), 8.17(2H, s),
11.15(1H, br) IR (KBr) cm^-1 : 1685, 1565, 1515, 1410, 1230

【００３９】参考例７ 3,4-ジヒドロ-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-2
(1H)-ピリジノン(0.894g)及び炭酸カリウム(粉末状：1.
382g)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に加え、100℃
で24時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、冷水(100ml)
に注ぎ酢酸エチル(50ml x 3)で抽出した。抽出液を水(5
0ml)、続いて飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサ
ン／酢酸エチル=1/2→1/3）に付して精製し、ヘキサン
とジイソプロピルエーテルの混液から結晶化させると、
3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-2(1H)-ピリドン
(0.473g, 収率53％)が無色結晶として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：6.39(1H, t, J=6.8Hz), 7.28(2H,
d, J=8.6Hz), 7.40(1H, dd, J=6.8Hz, 2.2Hz), 7.60
(1H, dd, J=6.8Hz, 2.2Hz), 7.76(2H, d, J=8.6Hz),
12.60(1H, br) 元素分析値： C₁₂H₈F₃NO₂ として計算値： C, 56.48 ; H, 3.16 ; N, 5.49 実測値： C, 56.20 ; H, 3.16 ; N, 5.22 IR (KBr) cm^-1 : 1645, 1620, 1560, 1510, 1270

【００４０】参考例８ 4'-ヒドロキシアセトフェノン(39.76g)、2,2,3,3-テト
ラフルオロプロピルヨージド(91.70g)、炭酸カリウム
(粉末状：84.72g)及びヨウ化カリウム(4.81g)をN,N-ジ
メチルホルムアミド(300ml)に加え、80℃で20時間加熱
撹拌した。反応液を減圧下で約100mlまで濃縮し、冷水
(400ml)に注ぎ酢酸エチル(200ml x 3)で抽出した。抽出
液を水(200ml)、続いて飽和食塩水(200ml)で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：酢酸エチル／ヘキサン=1/3）に付して精製し、ジ
イソプロピルエーテルと酢酸エチルの混液から結晶化さ
せると4'-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)アセト
フェノン(70.06g, 収率96％)が無色結晶として得られ
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.58(3H, s), 4.42(2H, tt, J=1
1.8Hz, 1.4Hz), 6.07(1H, tt, J=53.2Hz, 4.6Hz), 6.
98(2H, d, J=8.8Hz), 7.98(2H, d, J=8.8Hz) 4'-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)アセトフェノ
ン(8.39g)をトリス(ジメチルアミノ)メタン(5.66g)に加
え1時間加熱還流した。反応液を冷却後、冷水(100ml)に
注ぎ酢酸エチル(75ml x 4)で抽出した。抽出液を飽和食
塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル
=1/4）に付して精製し、ジイソプロピルエーテルから結
晶化させると、3-ジメチルアミノ-1-[4-(2,2,3,3-テト
ラフルオロプロポキシ)フェニル]-2-プロペン-1-オン
(9.24g、収率90％)が無色結晶として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.75-3.25(6H, br), 4.38(2H,
t, J=11.8Hz), 5.68(1H,d, J=12.2Hz), 6.04(1H, tt,
J=53.2Hz, 4.8Hz), 6.93(2H, d, J=8.4Hz), 7.80(1
H, d, J=12.2Hz), 7.91(2H, d, J=8.4Hz) 3-ジメチルアミノ-1-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロ
ポキシ)フェニル]-2-プロペン-1-オン(4.456g)及び尿素
(1.315g)を2N-塩化水素メタノール溶液(25ml)に加え、1
2時間加熱還流した。反応液を冷却後、冷水(100ml)に注
ぎ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル
(100ml x 3)で抽出した。抽出液を水(100ml)、続いて飽
和食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル→メタノ
ール／酢酸エチル=1/5）に付して精製し、エタノールか
ら結晶化させると4-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポ
キシ)フェニル]-2(1H)-ピリミジノン(2.093g, 収率47
％)が無色結晶として得られた。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ：4.72(2H, t, J=13.2Hz), 6.72
(1H, tt, J=53Hz, 5Hz),6.98(1H, d, J=6.6Hz), 7.20
(2H, d, J=8.8Hz), 7.99(1H, d, J=6.6Hz), 8.13(2H,
d, J=8.8Hz), 11.50-12.00(1H, br) 元素分析値： C₁₃H₁₀F₄N₂O₂ として計算値： C, 51.66 ; H, 3.34 ; N, 9.27 実測値： C, 51.56 ; H, 3.26 ; N, 9.34 IR (KBr) cm^-1 : 1655, 1605, 1580, 1455, 1430

【００４１】参考例９ 5-エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-2(3
H)-フラノン(6.84g)及びヒドラジン一水和物(5.37ml)を
酢酸−水(16 : 11, 40ml)に加え、1.5時間加熱還流し
た。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1
00ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(80ml x 3)で抽出し
た。抽出液を飽和食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキ
サン／酢酸エチル=1/1→1/2）に付して精製し、ジイソ
プロピルエーテルから結晶化させると4-(4-フルオロフ
ェニル)-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン(2.543g, 39
％)が無色結晶として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.73(1H, ddd, J=17.8Hz, 9.8Hz,
3.2Hz), 2.88(1H, ddd,J=17.8Hz, 7.6Hz, 3.2Hz), 3.
71(1H, dd, J=9.8Hz, 7.6Hz), 7.06(2H, dd, J=8.8Hz,
8.6Hz), 7.22(2H, dd, J=8.8Hz, 5.4Hz), 7.76(1H,
t, J=3.2Hz), 8.56(1H, br) IR (KBr) cm^-1 : 1670, 1600, 1505, 1390, 1260

【００４２】参考例１０参考例９と同様にして次の化合物が得られた。 4,5-ジヒドロ-4-(4-メトキシフェニル)-3(2H)-ピリダジ
ノン：無色結晶収率：61％¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.73(1H, ddd, J=17.8Hz, 9.2Hz,
3.2Hz), 2.85(1H, ddd,J=17.8Hz, 7.6Hz, 3.2Hz), 3.
67(1H, dd, J=9.2Hz, 7.6Hz), 3.80(3H, s),6.89(2H,
d, J=8.8Hz), 7.16(2H, d, J=8.8Hz), 7.25(1H, t, J=
3.2Hz), 8.55(1H, br) 元素分析値： C₁₁H₁₂N₂O₂ として計算値： C, 64.69 ; H, 5.92 ; N, 13.72 実測値：Ｃ，６４．６５；Ｈ，５．８４
；Ｎ，１３．６２ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：１６７０，１６
１０，１５１０，１３９０，１２６０

【００４３】参考例１１５−エトキシ-4-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキ
シ)フェニル]-4,5-ジヒドロ-2(3H)-フラノン(0.836g)及
びヒドラジン一水和物(0.400g)を酢酸−水(16 : 11, 5m
l)に加え、1.5時間加熱還流した。反応液を冷却後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)に注ぎ、酢酸エチル
(30ml x 3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(30ml)で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を
留去した。残留物をヘキサンとエタノールの混液から結
晶化させると5-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキ
シ)フェニル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン(0.615
g, 収率81％)が無色結晶として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：2.60(1H, dd, J=17.2Hz, 11.2Hz),
2.82(1H, dd, J=17.2Hz, 7.4Hz), 2.73(1H, ddd, J=
11.2Hz, 7.4Hz, 2.6Hz), 4.36(2H, tt, J=11.8Hz, 1.4
Hz), 6.07(1H, tt, J=53.2Hz, 4.8Hz), 6.96(2H, d,
J=8.8Hz), 7.17(1H, d, J=2.6Hz), 7.20(2H, d, J=8.
8Hz), 8.52(1H, brs) 元素分析値： C₁₃H₁₂F₄N₂O₂ として計算値： C, 51.32 ; H, 3.98 ; N, 9.21 実測値： C, 51.27 ; H, 3.92 ; N, 9.03 IR (KBr) cm^-1 : 1680, 1630, 1520, 1350, 1250

【００４４】参考例１２参考例１１で得られた5-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプ
ロポキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン
(0.153g)及び炭酸カリウム(粉末状：0.207g)をN,N-ジメ
チルホルムアミド(5ml)に加え、室温で3時間加熱撹拌し
た。反応液を冷水(30ml)に注ぎ酢酸エチル(15ml x 3)で
抽出した。抽出液を水(20ml)、続いて飽和食塩水(20ml)
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶
媒を留去した。残留物をヘキサンとジイソプロピルエー
テルの混液から結晶化させると、5-[4-(2,2,3,3-テトラ
フルオロプロポキシ)フェニル]-3(2H)-ピリダジノン(0.
139g,収率92％)が無色結晶として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：4.42(2H, t, J=11.8Hz), 6.07(1
H, tt, J=53.2Hz, 4.8Hz),7.03(1H, s), 7.07(2H, d,
J=8.8Hz), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 8.07(1H, s),10.5
6-10.80(1H, br) IR (KBr) cm^-1 : 1650, 1600, 1535, 1510, 1240

【００４５】参考例１３参考例８で得られた4'-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポ
キシ)アセトフェノン(56.29g)及びグリオキシル酸一水
和物(6.90g)の混合物を100℃で2時間加熱撹拌した。反
応液を40℃まで冷却後、水(30ml)及び25％アンモニア水
を加え、塩化メチレン(60ml x 4)で洗浄した。本アンモ
ニア溶液にヒドラジン一水和物(3.75g)を加え、2時間加
熱還流した。反応液を冷却後、析出物を濾取し水で洗浄
した。本粗結晶を酢酸エチルから再結晶することにより
6-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル]-3
(2H)-ピリダジノン(16.73g, 収率74％)が無色結晶とし
て得られた。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：4.41(2H, tt, J=11.8Hz, 1.4Hz),
6.08(1H, tt, J=53.2Hz, 4.8Hz), 7.03(2H, d, J=8.8
Hz), 7.07(1H, d, J=9.8Hz), 7.73(1H, d, J=9.8Hz),
7.77(2H, d, J=8.8Hz), 11.35(1H, brs) 元素分析値： C₁₃H₁₀F₄N₂O₂ として計算値： C, 51.66 ; H, 3.34 ; N, 9.27 実測値： C, 51.54 ; H, 3.25 ; N, 9.13 IR (KBr) cm^-1 : 1680, 1670, 1590, 1515, 1260

【００４６】参考例１４〜参考例１６参考例３と同様にして次の化合物が得られた。参考例１４ 4-[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]-2(1H)
-ピリドン：淡黄色結晶収率：６５％¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ：6.60(1H, d, J=7Hz), 6.70(1H,
s), 7.49(1H, d, J=7Hz), 7.94(2H, d, J=8.8Hz),
8.01(1H, s), 8.04(2H, d, J=8.8Hz), 8.92(1H,
s), 11.55-11.76(1H, br) IR (KBr) cm^-1 : 1660, 1530, 1475, 1450 参考例１５ 4-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-2(1H)-ピリド
ン：淡黄色結晶収率：６７％¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ：6.55(1H, dd, J=2.6Hz, 1.4Hz),
6.56(1H, d, J=7Hz),6.65(1H, s), 7.46(1H, d, J=7
Hz), 7.79(1H, d, J=1.4Hz), 7.81(2H, d, J=8.8Hz),
7.96(2H, d, J=8.8Hz), 8.59(1H, d, J=2.6Hz),
11.59(1H, brs) 元素分析値： C₁₄H₁₁N₃O として計算値： C, 70.87 ; H, 4.67 ; N, 17.71 実測値： C, 70.54 ; H, 4.80 ; N, 17.63 IR (KBr) cm^-1 : 1660, 1600, 1560, 1530, 1390 参考例１６ 4-[4-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル]-2(1H)-ピリ
ドン：淡黄色結晶収率：５９％¹ H-NMR (DMSO-d6) δ：6.60(1H, dd, J=6.6Hz, 1.8Hz),
6.71(1H, d, J=1.8Hz), 7.54(1H, d, J=6.6Hz), 8.
02(2H, d, J=8.8Hz), 8.22(2H, d, J=8.8Hz),9.32(1H,
s), 11.48-11.84(1H, br) IR (KBr) cm^-1 : 1690, 1565, 1530, 1480, 1450

【００４７】参考例１７参考例１で得た（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２−［（１Ｒ）−１−［５−［４−（２，
２，３，３ーテトラフルオロプロポキシ）フェニル］−
３−ピリダジニルオキシ］エチル］オキシラン（６２ｍ
ｇ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２３ｍｇ）及
び炭酸カリウム（９０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５ｍｌ）に加え、かき混ぜながら９０℃で５時
間加熱した。反応液を冷却後、水（２５ｍｌ）に注入
し、酢酸エチル（２０ｍｌｘ３）で抽出した。抽出液を
水（２０ｍｌ）続いて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去した。残留物を分取用ＴＬＣプレート（溶出液：酢酸
エチル／ヘキサン＝３／１）に付して精製すると（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４ージフルオロフェニル）−３
−［５−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロ
ポキシ）フェニル］−３−ピリダジニルオキシ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー１ーイル）−２−
ブタノール（３２ｍｇ，４５％）が無色粉末として得ら
れた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 1.28(3H, d, J=6.4Hz),
4.44(2H, t, J=11.8Hz), 4.76(1H, d, J=14.2Hz),
5.04(1H, d, J=14.2Hz), 5.10(1H, s), 6.09(1H, tt,
J=53.2Hz, 4.4Hz), 6.18(1H, q, J=6.4Hz), 6.74-6.
87(2H, m), 7.10(2H, d, J=9Hz), 7.16(1H, d, J=1.8
Hz), 7.52-7.70(1H, m), 7.66(2H, d, J=9Hz), 7.80
(1H,s), 7.87(1H,s), 9.13(1H, d, J=1.8Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1650, 1600, 1520, 1430, 13
90

【００４８】参考例１８（1Ｓ）−1−［（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２−オキシラニル］エタノール（０．６００
ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲
気下−６０℃でジイソプロピルエチルアミン（０.５７m
l）を加え、ついでトリフルオロメタンスルホン酸無水
物（０.５６ｍｌ）を３分間で滴下した。−６０℃で２
０分間ついで−３０℃で２０分間撹拌した後、反応液を
シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１）で溶出した。
目的画分を約５ｍｌになるまで濃縮し、残留物を６−
［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（０．７２５
ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）と水素
化ナトリウム（６０〜７２％油性：９０ｍｇ）から調製
した溶液に−２０℃で加え２０分間撹拌した。反応液を
更に０℃で２０分間撹拌した後、反応液に水（４０ｍ
ｌ）を注入し酢酸エチル（３０ｍｌｘ３）で抽出した。
酢酸エチル層を水（３０ｍｌｘ２）ついで飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５〜１／
４）に付して精製し、ヘキサン−ジイソプロピルエーテ
ルから結晶化すると、（２Ｒ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１−［６−［４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル］−３−ピリダジニルオキシ］エチル］オキシラン
（０.１０８ｇ，１０％）が無色結晶として得られた。
本品（４０ｍｇ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
（１５ｍｇ）及び炭酸カリウム（５８ｍｇ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に加え、かき混ぜなが
ら９０℃で５時間加熱した。反応液を冷却後、水（２０
ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（１０ｍｌｘ３）で抽出し
た。抽出液を水（１０ｍｌ）続いて飽和食塩水（１０ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１〜
３／１）に付して精製し、ジイソプロピルエーテルから
結晶化すると、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４ージフル
オロフェニル）−３−［６−［４−（２，２，３，３−
テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−３−ピリダジ
ニルオキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２−ブタノール（３２ｍｇ，７０％）が
無色結晶として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 1.28(3H, d, J=6.4Hz),
4.43(2H, t, J=11.8Hz), 4.76(1H, d, J=14.2Hz),
5.03(1H, d, J=14.2Hz), 5.04(1H, s), 6.10(1H, tt,
J=53.2Hz, 4.8Hz), 6.20(1H, q, J=6.4Hz), 6.76-6.
86(2H, m), 7.08(2H, d, J=9Hz), 7.12(1H, d, J=9H
z), 7.53-7.65(1H, m), 7.81(1H,s), 7.82(1H, d, J
=9Hz), 7.86(1H,s), 8.02(2H, d, J=9Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1610, 1510, 1500, 1440, 14
20 元素分析値： C₂₅H₂₁F₆N₅O₃ として計算値： C, 54.25 ; H, 3.82 ; N, 12.65 実測値： C, 54.01 ; H, 4.07 ; N, 12.52

【００４９】実施例１（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−［（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−１−イル）メチル］オキシラン（０.７５３ｇ）、４
−フェニル−２（１Ｈ）−ピリドン（０.７７０ｇ）及
び炭酸カリウム（粉末状：２.０７３ｇ）を１−メチル
−２−ピロリドン（２０ml）に加え、アルゴン雰囲気下
かき混ぜながら１００℃で２６時間加熱した。反応液を
冷却後、水（１００ml）に注ぎ酢酸エチル（５０ml×
３）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水（５０ml）
続いて飽和食塩水（５０ml）で洗浄した。酢酸エチル層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝1/3→1/2→2/1）に
付して精製した後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化さ
せると、１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル］−４−フェニル−２（１Ｈ）−ピリドン（化合物
１；０.６１７ｇ，収率４９％）及び（２Ｒ，３Ｒ）−
２−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−（４−フェ
ニル−２−ピリジルオキシ）−１−（１Ｈ−１,２,４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（０.３８
６ｇ，収率３０％）が得られた。１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−
フェニル−２（１Ｈ）−ピリドン：無色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.23(3H,d,J=7.2Hz),4.0
5(1H,d,J=14.4Hz),5.27(1H,d,J=14.4Hz),5.36(1H,s),6.
01(1H,q,J=7.2Hz),6.55(1H,dd,J=7.2Hz,1.8Hz),6.68-6.
92(3H,m),7.41-7.68(6H,m),7.75(1H,s),7.81(1H,s),7.8
6(1H,d,J=7.2Hz) ＩＲ（KBr）cm^-1：1665,1595,1500,1395,1280 元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂として計算値：Ｃ，６５.４０；Ｈ，４.７７；Ｎ，１３.２６実測値：Ｃ，６５.１６；Ｈ，４.６８；Ｎ，１３.２１（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−３−（４−フェニル−２−ピリジルオキシ）−１−
（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブ
タノール：無色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈ
ｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．
３０（１Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），６．７４−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．４５−７．６６（６
Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，
ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）

【００５０】実施例２〜４実施例１と同様にして次の化合物が得られた。実施例２１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−
［４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ）フ
ェニル］−２（１Ｈ）−ピリドン（化合物２）：無色粉
末収量及び収率：０.３４８ｇ，３２％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.22(3H,d,J=7.2Hz),4.0
4(1H,d,J=14.2Hz),4.42(2H,t,J=11.8Hz),5.27(1H,d,J=1
4.2Hz),5.35(1H,s),6.00(1H,q,J=7.2Hz),6.09(1H,tt,J=
53.2Hz,4.8Hz),6.52(1H,dd,J=7.4Hz,2.2Hz),6.74-6.88
(2H,m),6.79(1H,d,J=2.2Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.41-
7.54(1H,m),7.61(2H,d,J=8.8Hz),7.75(1H,s),7.81(1H,
s),7.85(1H,d,J=7.4Hz) ＩＲ（KBr）cm^-1：1660,1610,1580,1500,1250 元素分析値：Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｆ₆Ｎ₄Ｏ₃として計算値：Ｃ，５６.２５；Ｈ，４.０１；Ｎ，１０.１４実測値：Ｃ，５６.３５；Ｈ，４.０７；Ｎ，１０.１５（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−３−［４−［４−（２,２,３,３−テトラフルオロプ
ロポキシ）フェニル］−２−ピリジルオキシ］−１−
（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブ
タノール：無色結晶収量及び収率：０.３８７ｇ，３５％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈ
ｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．
９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．３０（１
Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．０９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，４．８Ｈ
ｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，
１．６Ｈｚ），７．５０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．
６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，
ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ）

【００５１】実施例３１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−
［４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ）フ
ェニル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン（化合物３）：無
色結晶収量及び収率：０.２２０ｇ，２０％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.22(3H,d,J=7Hz),4.08
(1H,d,J=14Hz),4.44(2H,t,J=11.8Hz),5.33(1H,d,J=14H
z),5.50(1H,s),5.88(1H,q,J=7Hz),6.08(1H,tt,J=53Hz,
4.8Hz),6.76-6.87(2H,m),6.87(1H,d,J=7.2Hz),7.05(2H,
d,J=9Hz),7.38-7.50(1H,m),7.76(1H,s),7.82(1H,s),8.1
8(2H,d,J=9Hz),8.19(1H,d,J=7.2Hz) ＩＲ（KBr）cm^-1：1650,1600,1505,1450,1260 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−３−［４−［４−（２,２,３,３−テトラフルオロプ
ロポキシ）フェニル］−２−ピリミジニルオキシ］−１
−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール：無色結晶収量及び収率：０.１８３ｇ，１７％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.28(3H,d,J=6.2Hz),4.4
5(2H,t,J=11.8Hz),4.46(1H,s),4.77(1H,d,J=14.4Hz),4.
99(1H,d,J=14.4Hz),6.01(1H,q,J=6.2Hz),6.10(1H,tt,J=
53.2Hz,4.8Hz),6.76-6.88(2H,m),7.08(2H,d,J=9Hz),7.3
8(1H,d,J=5.2Hz),7.51-7.60(1H,m),7.73(1H,s),7.93(1
H,s),8.12(2H,d,J=9Hz),8.57(1H,d,J=5.2Hz)

【００５２】実施例４１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２（１Ｈ）−
ピリドン（化合物４）：無色粉末収量及び収率：０.２０ｇ，２３％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.24(3H,d,J=7.2Hz),4.0
1(1H,d,J=14.2Hz),5.26(1H,d,J=14.2Hz),5.38(1H,s),6.
11(1H,q,J=7.2Hz),6.40(1H,t,J=7Hz),6.75-6.87(2H,m),
7.27(2H,d,J=8.2Hz),7.41-7.50(1H,m),7.53(1H,dd,J=7H
z,2Hz),7.69-7.75(4H,m),7.87(1H,dd,J=7Hz,2Hz) ＩＲ（KBr）cm^-1：1645,1590,1550,1500,1250 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｆ₅Ｎ₄Ｏ₃として計算値：Ｃ，５６.９２；Ｈ，３.７８；Ｎ，１１.０６実測値：Ｃ，５６.８３；Ｈ，３.９２；Ｎ，１０.９３

【００５３】実施例５２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−
（４−フルオロフェニル）−３（２Ｈ）−ピノダジノン
（化合物５）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イル）メチルオキシラン（０.７５３ｇ）、４,５−
ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−３（２Ｈ）
−ピリダジノン（０.８６５ｇ）及び炭酸カリウム（粉
末状：２.０７３ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン
（２０ml）に加え、アルゴン雰囲気下かき混ぜながら１
００℃で２４時間加熱した。反応液を冷却後、水（１０
０ml）に注ぎ酢酸エチル（５０ml×３）で抽出した。抽
出液を水（５０ml）続いて飽和食塩水（５０ml）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝1/1→2/1→3/1）に
付して精製した後、ヘキサン−エタノールから結晶化さ
せると標記化合物（０.２８５ｇ，収率２２％）が淡黄
色結晶として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.24-1.36(3H,br),4.25
(1H,d,J=14Hz),5.01(1H,d,J=14Hz),5.24-5.37(1H,br),
6.05-6.25(1H,br),6.77-6.88(2H,m),7.17(2H,t,J=8.6H
z),7.28-8.02(7H,m) ＩＲ（KBr）cm^-1：1655,1600,1505,1275,1230 元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₂として計算値：Ｃ，５９.８６；Ｈ，４.１１；Ｎ，１５.８７実測値：Ｃ，５９.８４；Ｈ，４.２７；Ｎ，１５.６８

【００５４】実施例６４−［４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリドン（０.７０３
ｇ）と１−メチル−２−ピロリドン（３０ml）の混合物
に水素化ナトリウム（６０〜７２％油性、６０mg）を加
えて室温で１.５時間かき混ぜた後、（２Ｒ，３Ｓ）−
２−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２
−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）メチル
オキシラン（０.５０２ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下
かき混ぜながら１００℃で２０時間加熱した。反応液を
冷却後、水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン（１：１，５０ml×３）で抽出した。抽出液
を水（５０ml×２）、続いて飽和食塩水（５０ml）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：酢酸エチル）に付して精製した後、メタノ
ールから再結晶を行うと、１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−
イル）プロピル］−４−［４−（１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール−１−イル）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリド
ン（化合物６；０.４１７ｇ，収率４３％）及び（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−３
−［４−［４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−
イル）フェニル］−２−ピリジルオキシ］−１−（１Ｈ
−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノー
ル（０.２１７ｇ，収率２２％）が得られた。１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−
［４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２（１Ｈ）−ピリドン：無色針状晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.24(3H,d,J=7Hz),4.05(1
H,d,J=14.4Hz),5.26(1H,d,J=14.4Hz),5.38(1H,d,J=1.6H
z),6.02(1H,q,J=7Hz),6.55(1H,dd,J=7.8Hz,2.2Hz),6.76
-6.88(2H,m),6.85(1H,d,J=2.2Hz),7.41-7.56(1H,m),7.7
5(1H,s),7.76(2H,d,J=8.8Hz),7.81(1H,s),7.83(2H,d,J=
8.8Hz),7.91(1H,d,J=7.8Hz),8.14(1H,s),8.63(1H,s) ＩＲ（KBr）cm^-1：1650,1600,1530,1500,1270 元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｆ₂Ｎ₇Ｏ₂として計算値：Ｃ，６１.３５；Ｈ，４.３２；Ｎ，２０.０３実測値：Ｃ，６１.０８；Ｈ，４.３２；Ｎ，２０.０４（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−３−［４−［４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イル）フェニル］−２−ピリジルオキシ］−１−
（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブ
タノール：無色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.22(3H,d,J=6.4Hz),4.73
(1H,d,J=14.4Hz),4.99(1H,d,J=14.4Hz),5.14(1H,s),5.9
0(1H,q,J=6.4Hz),6.75-6.85(2H,m),7.07(1H,s),7.19(1
H,d,J=5.6Hz),7.50-7.62(1H,m),7.76(1H,s),7.77(2H,d,
J=8.8Hz),7.83(2H,d,J=8.8Hz),7.89(1H,s),8.15(1H,s),
8.26(1H,d,J=5.6Hz),8.63(1H,s)

【００５５】実施例７〜８実施例６と同様にして次の化合物が得られた。実施例７１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−
［４−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）フ
ェニル］−２（１Ｈ）−ピリドン（化合物７）：無色結
晶収量及び収率：５０mg，３３％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.24(3H,d,J=7.4Hz),4.06
(1H,d,J=14.2Hz),5.27(1H,d,J=14.2Hz),5.37(1H,d,J=1.
4Hz),5.95-6.10(1H,m),6.58(1H,dd,J=7.4Hz,2.2Hz),6.7
0-6.85(2H,m),6.87(1H,d,J=2.2Hz),7.41-7.56(1H,m),7.
75(1H,s),7.75(2H,d,J=8.8Hz),7.81(1H,s),7.86(2H,s),
7.89(1H,d,J=7.4Hz),8.21(2H,d,J=8.8Hz)ＩＲ（KBr）cm
^-1：1655,1575,1495,1410,1380 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−３−［４−［４−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−
２−イル）フェニル］−２−ピリジルオキシ］−１−
（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブ
タノール：無色結晶収量及び収率：２４mg，１５％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.22(3H,d,J=6.2Hz),4.74
(1H,d,J=14.4Hz),5.00(1H,d,J=14.4Hz),5.20(1H,s),5.8
8(1H,q,J=6.2Hz),6.76-6.85(2H,m),7.10(1H,d,J=1.4H
z),7.22(1H,dd,J=5.4Hz,1.4Hz),7.50-7.63(1H,m),7.77
(1H,s),7.77(2H,d,J=8.8Hz),7.87(2H,s),7.91(1H,s),8.
22(2H,d,J=8.8Hz),8.25(1H,d,J=5.4Hz)

【００５６】実施例８２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−
［４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ）フ
ェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物８）：無
色粉末収量及び収率：０.３１g，１６％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.25-1.45(3H,br),4.28(1
H,d,J=14Hz),4.44(2H,t,J=11.8Hz),5.01(1H,d,J=14Hz),
5.24-5.45(1H,br),6.00-6.18(1H,br),6.10(1H,tt,J=53.
2Hz,4.8Hz),6.76-6.90(2H,m),7.07(2H,d,J=9Hz),7.12(1
H,d,J=11.4Hz),7.54-7.98(6H,m) ＩＲ（KBr）cm^-1：1665,1595,1515,1500,1420 元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｆ₆Ｎ₅Ｏ₃として計算値：Ｃ，５４.２５；Ｈ，３.８２；Ｎ，１２.６５実測値：Ｃ，５４.０３；Ｈ，４.０８；Ｎ，１２.４２

【００５７】実施例９２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−５−
［４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ）フ
ェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物９）参考例１で得た２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２,４−
ジフルオロフェニル）−２,３−エポキシ−１−メチル
プロピル］−５−［４−（２,２,３,３−テトラフルオ
ロプロポキシ）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（１７５mg）、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（６２m
g）及び炭酸カリウム（粉末状：２４９mg）をＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（７ml）に加え、かき混ぜながら９
０℃で５時間加熱した。反応液を冷却後、水（３５ml）
に注入し、酢酸エチル（３０ml×３）で抽出した。抽出
液を水（３０ml）続いて飽和食塩水（３０ml）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）に付して精
製した後、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させると、
標記化合物（１２８mg，６４％）が無色結晶として得ら
れた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.40(3H,br),4.24(1H,d,J
=14Hz),4.41(2H,t,J=12Hz),5.03(1H,d,J=14Hz),5.15-5.
40(1H,br),5.90-6.15(1H,br),6.08(1H,tt,J=53Hz,4.4H
z),6.75-6.90(2H,m),7.10(1H,br),7.10(2H,d,J=8.8Hz),
7.51-7.71(2H,m),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.85-8.05(1H,b
r),8.20(1H,br) ＩＲ（KBr）cm^-1：1660,1610,1500,1425,1275

【００５８】実施例１０参考例２で得た２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２,４−
ジフルオロフェニル）−２,３−エポキシ−１−メチル
プロピル］−４−（４−メトキシフェニル）−３（２
Ｈ）−ピリダジノンから実施例９と同様にして２−
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−
（４−メトキシフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（化合物１０）を得た。無色粉末収量及び収率：３７mg，４８％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.28(3H,br),3.87(3H,s),
4.22(1H,d,J=14Hz),5.03(1H,d,J=14Hz),5.39(1H,br),6.
19(1H,br),6.78-6.89(2H,m),7.00(2H,d,J=9Hz),7.33(1
H,d,J=3.5Hz),7.52-7.65(2H,m),7.81-7.97(4H,m) ＩＲ（KBr）cm^-1：１６５０，１６１０，１５１０，１
４２５，１２５５

【００５９】実施例１１〜実施例１３実施例６と同様にして次の化合物が得られた。実施例１１１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４
−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリドン（化合物１
１）：無色結晶収量及び収率：０．２０６ｇ，２３％^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 1.24(3H, d, J=7.2H
z), 4.06(1H, d, J=14.2Hz), 5.27(1H, d J=14.2Hz),
5.39(1H, d, J=1.6Hz), 6.03(1H, dq, J=1.6Hz,7.2H
z), 6.57(1H, dd, J=7.4Hz, 2.2Hz), 6.75-6.85(2H,
m), 6.87(1H, d,J=2.2Hz), 7.42-7.57(1H, m), 7.76
(1H,s), 7.79(2H, d, J=8.6Hz), 7.82(1H, d, J=1H
z), 7.91(2H, d, J=8.6Hz), 7.91(1H, s), 7.93(1H,
d, J=7.4Hz), 8.08(1H, d, J=1Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1655, 1590, 1575, 1530, 15
00 元素分析値： C₂₅H₂₁F₂N₇O₂ として計算値： C, 61.35 ; H, 4.32 ; N, 20.03 実測値： C, 61.05 ; H, 4.30 ; N, 20.08 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−［４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）フェニル］−２−ピリジルオキシ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール：無色結晶収量及び収率：０．１３９ｇ，１６％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 1.22(3H, d, J=6.2H
z), 4.74(1H, d, J=14Hz), 4.99(1H, d J=14Hz), 5.
16(1H, s), 5.90(1H, q, J=6.2Hz), 6.76-6.85(2H,
m), 7.08(1H, d, J=1.4Hz), 7.20(1H, dd, J=5.4Hz,
1.4Hz), 7.50-7.62(1H, m), 7.77(1H,s), 7.80(2H,
d, J=8.8Hz), 7.90(1H, s), 7.90(1H, d, J=1.2Hz),
7.91(2H, d, J=8.8Hz), 8.07(1H, d, J=1.2Hz), 8.2
7(1H, d, J=5.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1600, 1545, 1530, 1500, 14
20 元素分析値： C₂₅H₂₁F₂N₇O₂ として計算値： C, 61.35 ; H, 4.32 ; N, 20.03 実測値： C, 61.20 ; H, 4.39 ; N, 20.01

【００６０】実施例１２１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４
−［４−（１Ｈ−１−ピラゾリル）フェニル］−２（１
Ｈ）−ピリドン（化合物１２）：無色結晶収量及び収率：０．３４８ｇ，３９％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： 1.24(3H, d, J=7.2H
z), 4.05(1H, d, J=14.2Hz), 5.27(1H, d J=14.2Hz),
5.37(1H, s), 6.00(1H, q, J=7.2Hz), 6.52(1H, d
d, J=2.2Hz, 1.8Hz), 6.57(1H, dd, J=7.4Hz, 2.2Hz),
6.76-6.88(2H, m),6.86(1H, d, J=2.2Hz), 7.41-7.5
5(1H, m), 7.72(2H, d, J=8.8Hz), 7.75(1H,s), 7.7
7(1H, d, J=1.8Hz), 7.81(1H, s), 7.83(2H, d, J=8.
8Hz), 7.88(1H, d, J=7.4Hz), 8.00(1H, d, J=2.2Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1650, 1605, 1570, 1530, 15
00, 1390 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−［４−［４−（１Ｈ−１−ピラゾリル）フェニ
ル］−２−ピリジルオキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾールー１−イル）−２−ブタノール：無色
結晶収量及び収率：０．３２６ｇ，３３％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 1.22(3H, d, J=6.4H
z), 4.74(1H, d, J=14.4Hz), 5.00(1H, d J=14.4Hz),
5.24(1H, s), 5.88(1H, q, J=6.4Hz), 6.52(1H, d
d, J=2.4Hz, 1.8Hz), 6.75-6.84(2H, m), 7.08(1H,
d, J=1.4Hz), 7.20(1H, dd, J=5.4Hz, 1.4Hz), 7.50-
7.62(1H, m), 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 7.76(1H, d, J
=1.8Hz), 7.76(1H, s), 7.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.9
1(1H, s), 8.00(1H, d, J=2.4Hz), 8.23(1H, d, J=5.
4Hz) IR(KBr)cm^-1： 1605, 1525, 1500, 1475, 1390 元素分析値： C₂₆H₂₂F₂N₆O₂ として計算値： C, 63.93 ; H, 4.54 ; N, 17.20 実測値： C, 63.60 ; H, 4.56 ; N, 16.98

【００６１】実施例１３１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４
−［４−（２Ｈ−２−テトラゾリル）フェニル］−２
（１Ｈ）−ピリドン（化合物１３）：無色結晶収量及び収率：０．２５２ｇ，３５％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 1.25(3H, d, J=7.2Hz),
4.06(1H, d, J=14.2Hz), 5.28(1H, d J=14.2Hz),
5.40(1H, d, J=1.4Hz), 6.03(1H, dq, J=1.4Hz,7.2H
z), 6.58(1H, dd, J=7.4Hz, 2.2Hz), 6.74-6.84(2H,
m), 6.88(1H, d, J=2.2Hz), 7.42-7.57(1H, m), 7.7
7(1H,s), 7.82(1H,s), 7.83(2H, d, J=8.8Hz), 7.93
(1H, d, J=7.4Hz), 8.29(2H, d, J=8.8Hz), 8.71(1H,
s), ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1660, 1600, 1580, 1500, 14
15 元素分析値： C₂₄H₂₀F₂N₈O₂ として計算値： C, 58.77 ; H, 4.11 ; N, 22.85 実測値： C, 58.47 ; H, 4.28 ; N, 22.65 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−［４−［４−（２Ｈ−２−テトラゾリル）フェニ
ル］−２−ピリジルオキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール：無色結
晶収量及び収率：０．１１５ｇ，１６％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.23(3H, d, J=6.4Hz),
4.75(1H, d, J=14.2Hz), 5.00(1H, d J=14.2Hz), 5.
15(1H, s), 5.91(1H, q, J=6.4Hz), 6.75-6.86(2H,
m), 7.11(1H, d, J=1.4Hz), 7.22(1H, dd, J=5.4Hz,
1.4Hz), 7.54-7.59(1H, m), 7.78(1H,s), 7.84(2H,
d, J=8.8Hz), 7.91(1H, s), 8.29(1H, d,J=5.4Hz),
8.30(2H, d, J=8.8Hz), 8.71(1H,s) IR(KBr)cm^-1： 1600, 1550, 1500, 1480, 1420 元素分析値： C₂₄H₂₀F₂N₈O₂ として計算値： C, 58.77 ; H, 4.11 ; N, 22.85 実測値： C, 58.80 ; H, 4.19 ; N, 23.06

【００６２】実施例１４４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−２−（１Ｈ）−ピリドン（０．４４０
ｇ）と１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍｌ）の混合
液に、水素化ナトリウム（６０〜７２％油性、４５ｍ
ｇ）を加えて室温で２時間撹拌した後、（２Ｒ，３Ｓ）
−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−２−
［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチ
ル］オキシラン（０．３５０ｇ）を加え、アルゴン雰囲
気下、撹拌しながら１００℃で１９時間加熱した。反応
液を冷却後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ
塩酸（５０ｍｌｘ２）、水（４０ｍｌｘ２）続いて飽和
食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／酢酸
エチル＝１／１９）に付して精製すると、１−［（１
Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシー１ーメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２
（１Ｈ）−ピリドン（化合物１４，８３ｍｇ，収率１２
％）及び（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２ーフルオロフェニ
ル）−３−［４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）フェニル］−２−ピリジルオキシ］−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタノール（４６ｍｇ，収率７％）が得られた。１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニ
ル］−２（１Ｈ）−ピリドン（化合物１４）：無色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.24(3H, d, J=7Hz),
4.06(1H, d, J=14.2Hz),5.28(1H, s), 5.32(1H, d, J=
14.2Hz), 6.08(1H, q, J=7Hz), 6.56(1H, dd,J=7.4H
z, 2.2Hz), 6.87(1H, d, J=2.2Hz), 7.01-7.51(4H,
m), 7.74(1H,s),7.77(2H, d, J=9Hz), 7.79(1H, s),
7.84(2H, d, J=9Hz), 7.94(1H, d, J=7.4Hz), 8.15
(1H, s), 8.65(1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1655, 1580, 1530, 1480, 13
80 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２ーフルオロフェニル）ー３ー
［４ー［４ー（１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー１ー
イル）フェニル］ー２ーピリジルオキシ］ー１ー（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾールー１ーイル）ー２ーブタノ
ール：無色結晶１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： 1.22(3H, d, J=6.4H
z), 4.77(1H, d, J=14.4Hz), 5.00(1H, s), 5.04(1
H, d J=14.4Hz), 5.98(1H, q, J=6.4Hz), 6.99-7.27
(3H, m), 7.09(1H, d, J=1.4Hz), 7.19(1H, dd, J=5.
4Hz, 1.4Hz), 7.53-7.61(1H, m), 7.77(1H,s), 7.78
(2H, d, J=9Hz), 7.84(1H, s), 7.85(2H,d, J=9Hz),
8.16(1H, s), 8.28(1H, d, J=5.4Hz), 8.64(1H, s) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1610, 1550, 1530, 1505, 14
80 元素分析値： C₂₅H₂₂FN₇O₂ として計算値： C, 63.69 ; H, 4.70 ; N, 20.79 実測値： C, 63.16 ; H, 4.78 ; N, 20.73

【００６３】実施例１５〜実施例１７実施例１４と同様にして次の化合物が得られた。実施例１５１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２ーフルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−
（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニ
ル］−２（１Ｈ）−ピリドン（化合物１５）：無色結晶収量及び収率：０．４２１ｇ，３０％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 1.24(3H, d, J=7.2H
z), 4.06(1H, d, J=14Hz), 5.27(1H, s), 5.33(1H,
d, J=14Hz), 6.08(1H, q, J=7.2Hz), 6.58(1H, dd, J
=7.4Hz, 2Hz), 6.88(1H, d, J=2Hz), 7.01-7.55(4H,
m), 7.74(1H,s),7.76(2H, d, J=8.8Hz), 7.82(1H,
s), 7.87(2H, s), 7.93(1H, d, J=7.4Hz), 8.21(2H,
d, J=8.8Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1660, 1590, 1575, 1525, 14
80 元素分析値： C₂₅H₂₂FN₇O₂ として計算値： C, 63.69 ; H, 4.70 ; N, 20.79 実測値： C, 63.43 ; H, 4.66 ; N, 20.76 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２ーフルオロフェニル）−３−
［４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−
イル）フェニル］−２−ピリジルオキシ］−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノ
ール：無色結晶収量及び収率：０．２３８ｇ，１７％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 1.22(3H, d, J=6.4H
z), 4.77(1H, d, J=14.4Hz), 5.05(1H, d J=14.4Hz),
5.06(1H, s), 5.96(1H, q, J=6.4Hz), 6.98-7.28(3
H, m), 7.11(1H, d, J=1.6Hz), 7.21(1H, dd, J=3.8H
z, 1.6Hz), 7.53-7.61(1H, m), 7.76(1H, s), 7.77
(2H, d, J=8.8Hz), 7.86(1H, s), 7.87(2H,s), 8.22
(2H, d, J=8.8Hz), 8.26(1H, d, J=3.8Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1605, 1545, 1520, 1470, 14
05 元素分析値： C₂₅H₂₂FN₇O₂ として計算値： C, 63.69 ; H, 4.70 ; N, 20.79 実測値： C, 63.63 ; H, 4.76 ; N, 20.83

【００６４】実施例１６１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２ーフルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
４ートリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−
（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニ
ル］−２（１Ｈ）−ピリドン（化合物１６）：無色結晶収量及び収率：０．１９５ｇ，１３％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 1.24(3H, d, J=7.2H
z), 4.07(1H, d, J=14Hz), 5.28(1H, s), 5.32(1H,
d, J=14Hz), 6.08(1H, q, J=7.2Hz), 6.57(1H, dd, J
=7.2Hz, 2Hz), 6.87(1H, d, J=2Hz), 7.02-7.56(4H,
m), 7.75(1H, s),7.79(1H,s), 7.80(2H, d, J=8.8H
z), 7.91(1H, d, J=1.2Hz), 7.91(2H, d,J=8.8Hz),
7.95(1H, d, J=7.2Hz), 8.08(1H, d, J=1.2Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1655, 1575, 1525, 1480 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−
［４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−
イル）フェニル］−２−ピリジルオキシ］−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノ
ール：無色結晶収量及び収率：０．１１５ｇ，７％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 1.22(3H, d, J=6.2H
z), 4.77(1H, d, J=14.2Hz), 5.00(1H, s), 5.04(1
H, d, J=14.2Hz), 5.97(1H, q, J=6.2Hz), 6.99-7.66
(4H, m), 7.09(1H, d, J=1.4Hz), 7.19(1H, dd, J=5.
6Hz, 1.4Hz), 7.76(1H,s), 7.80(2H, d, J=8.8Hz),
7.84(1H, s), 7.90(1H, s), 7.90(2H, d, J=8.8Hz),
8.07(1H, s), 8.28(1H, d, J=5.6Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1610, 1545, 1520, 1475, 13
95

【００６５】実施例１７１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２ーフルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−
（２Ｈ−２−テトラゾリル）フェニル］−２（１Ｈ）−
ピリドン（化合物１７）：無色結晶収量及び収率：０．１６０ｇ，２５％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 1.25(3H, d, J=7.4Hz),
4.06(1H, d, J=14.2Hz), 5.28(1H, s), 5.32(1H,
d, J=14.2Hz), 6.08(1H, q, J=7.4Hz), 6.57(1H, dd,
J=7.4Hz, 2.2Hz), 6.88(1H, d, J=2.2Hz), 6.95-7.1
1(4H, m), 7.74(1H,s), 7.78(1H,s), 7.82(2H, d, J
=8.8Hz), 7.95(1H, d, J=7.4Hz), 8.29(2H, d, J=8.6
Hz), 8.70(1H, s), ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： 1650, 1590, 1580, 1525,
1480 元素分析値： C₂₄H₂₁FN₈O₂ として計算値： C, 61.01 ; H, 4.48 ; N, 23.72 実測値：Ｃ，６０．５６；Ｈ，４．５３
；Ｎ，２３．５６（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−
［４−［４−（２Ｈ−２−テトラゾリル）フェニル］−
２−ピリジルオキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブタノール：無色結晶収量及び収率：０．１０６ｇ，１７％^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.22(3H, d, J=6.2Hz),
4.77(1H, d, J=14.6Hz), 4.99(1H, s), 5.04(1H,
d, J=14.6Hz), 5.98(1H, q, J=6.2Hz), 6.99-7.31(3
H, m), 7.11(1H, d, J=1.6Hz), 7.21(1H, dd, J=5.6H
z, 1.6Hz), 7.52-7.61(1H, m), 7.77(1H,s), 7.84(2
H, d, J=8.6Hz), 7.84(1H, s), 8.29(1H, d, J=5.6H
z), 8.29(2H, d, J=8.6Hz), 8.70(1H,s) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1605, 1545, 1475, 1420, 14
00 元素分析値： C₂₄H₂₁FN₈O₂ として計算値： C, 61.01 ; H, 4.48 ; N, 23.72 実測値： C, 60.90 ; H, 4.60 ; N, 23.58

【００６６】実施例１８（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−
メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）メチル］オキシラン（０．３５０ｇ）、４−
［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
フェニル］−２−（１Ｈ）−ピリドン（０．６３２ｇ）
及び炭酸カリウム（粉末状：１．０３７ｇ）を１−メチ
ル−２−ピロリドン（１５ｍｌ）に加え、アルゴン雰囲
気下、撹拌しながら１００℃で２０時間加熱した。反応
液を冷却後、水（１００ｍｌ）に注入し、酢酸エチル
（１００ｍｌｘ３）で抽出した。抽出液を合わせ、水
（７０ｍｌ）続いて飽和食塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１〜２／１）に付し
て精製し、エーテルとヘキサンの混液から結晶化させる
と、１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２ーフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−
［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
フェニル］−２（１Ｈ）−ピリドン（化合物１８，０．
３０７ｇ，収率３８％）及び（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２
ーフルオロフェニル）−３−［４−［４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−２−
ピリジルオキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブタノール（０．１９９ｇ，収
率２５％）が得られた。１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２ーフルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル］−２（１Ｈ）−ピリドン（化合物１８）：無色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 1.22(3H, d, J=7.2Hz),
4.05(1H, d, J=14Hz),4.41(2H, t, J=12Hz), 5.24(1
H, d, J=1.6Hz), 5.31(1H, d, J=14Hz), 6.06(1H, d
q, J=1.6Hz, 7.2Hz), 6.08(1H, tt, J=53.2Hz, 4.8H
z), 6.52(1H, dd,J=7.4Hz, 2.2Hz), 6.79(1H, d, J=
2.2Hz), 7.00-7.50(4H, m), 7.03(2H, d,J=8.8Hz),
7.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.74(1H,s), 7.78(1H,s),
7.88(1H, d,J=7.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1660, 1605, 1570, 1525, 15
10 元素分析値： C₂₆H₂₃F₅N₄O₃ として計算値： C, 58.43 ; H, 4.34 ; N, 10.48 実測値： C, 58.04 ; H, 4.36 ; N, 10.47 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２ーフルオロフェニル）ー３ー
［４ー［４ー（２，２，３，３ーテトラフルオロプロポ
キシ）フェニル］ー２ーピリジルオキシ］ー１ー（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾールー１ーイル）ー２ーブタノ
ール：無色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 1.21(3H, d, J=6.4Hz),
4.42(2H, tt, J=11.8Hz, 1.6Hz), 4.75(1H, d, J=1
4.4Hz), 5.03(1H, d, J=14.4Hz), 5.09(1H, s),5.93
(1H, q, J=6.4Hz), 6.09(1H, tt, J=53.2Hz, 4.8Hz),
6.98-7.32(3H, m), 7.03(1H, d, J=1.6Hz), 7.05(2
H, d, J=8.8Hz), 7.14(1H, dd, J=5.6Hz,1.6Hz), 7.5
2-7.65(1H, m), 7.63(2H, d, J=8.8Hz), 7.76(1H,s),
7.85(1H,s), 8.21(1H, d, J=5.6Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1： 1610, 1545, 1520, 1475, 14
00 元素分析値： C₂₆H₂₃F₅N₄O₃ として計算値： C, 58.43 ; H, 4.34 ; N, 10.48 実測値： C, 58.13 ; H, 4.43 ; N, 10.61

【００６７】製剤例１上記実施例２によって得られた化合物２を用いて、下記
に示す処方の全成分を混和し、ゼラチンカプセルに充填
し、カプセル１個当たり、50mgの化合物２を含有するカ
プセル剤を製造した。実施例２の化合物２５０mg 乳糖１００mg コーンスターチ４０mg ステアリン酸マグネシウム１０mg 合計２００mg 製剤例２上記実施例３によって得られた化合物３とステアリン酸
マグネシウムを可溶性デンプンの水溶液で顆粒化し、乾
燥後、乳糖及びコーンスターチと混合した。混合物を圧
縮成型し、下記に示す処方の錠剤を製造した。実施例３の化合物３５０mg 乳糖６５mg コーンスターチ３０mg 可溶性デンプン３５mg ステアリン酸マグネシウム２０mg 合計２００mg

【００６８】実験例１方法：５週令のＣｒｊ：ＣＤＦ₁マウスに最小致死量の
カンディダアルビカンスＴＡを静脈内に接種した。試
験化合物を３０％ＨＰＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン）溶液として感染直後に１回経口投
与した。薬効は、感染７日後のマウスの生存率からリー
ド・アンド・ムンチ（Reed and Muench）法により算出
されるＥＤ₅₀値によって示した。結果：本発明化合物の実験的マウス感染症における感染
防御効果を〔表３〕に示す。

【表３】化合物番号ＥＤ₅₀(mg/kg)p.o. −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− １２．０２０．２２３０．１８５０．４０６０．０８８７０．１９９０．１８１１０．１９１２２．８１３０．０４１１４０．０７１５０．１８１６０．３５１７０．０４４１８０．３５ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００６９】

【発明の効果】本発明の化合物またはその塩は、低毒性
で優れた抗真菌活性を有する。従って、本発明の化合物
またはその塩は、抗真菌剤として、哺乳動物の真菌感染
症の予防及び治療に用いることができる。また、本発明
の化合物またはその塩は、農業用抗真菌剤としても用い
ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 401/14 ２４９Ｃ０７Ｄ 401/14 ２４９ 403/06 ２３７ 403/06 ２３７２３９２３９

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】［式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹およびＲ²は同一または異なって水素原子または低級ア
ルキル基を、あるいはＲ¹とＲ²とが合わさって低級アル
キレン基を、Ｒ³は水素原子またはアシル基を、Ｘは窒
素原子またはメチン基を、およびＡは置換基を有してい
てもよい、窒素原子で結合する不飽和６員環状アミド基
をそれぞれ示す］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】Ｒ¹およびＲ²の一方が水素原子で、他方が
低級アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｘが窒素原子である請求項１記載の化合
物。
【請求項４】Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニル
基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ａｒが１つまたは２つのフッ素原子で置換
されたフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】Ａにおける不飽和６員環状アミド基が式【化２】［式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³およびＺ⁴はそれぞれ独立して窒
素原子またはメチン基を示し、これらのうち少なくとも
２個はメチン基を示す］で表される基である請求項１記
載の化合物。
【請求項７】Ａにおける不飽和６員環状アミド基の置換
基が置換されていてもよいフェニル基である請求項１記
載の化合物。
【請求項８】(１)式（II）【化３】［式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹およびＲ²は同一または異なって水素原子または低級ア
ルキル基を、あるいはＲ¹とＲ²とが合わさって低級アル
キレン基を、およびＡは置換基を有していてもよい、窒
素原子で結合する不飽和６員環状アミド基をそれぞれ示
す］で表される化合物またはその塩と、式（III）【化４】［式中、Ｘは窒素原子またはメチン基を示す］で表され
る化合物またはその塩とを反応させるか、または、(２)
式(Ｖ) 【化５】［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩と、式（ＶＩ）【化６】［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩とを反応させ、必要に応じてアシル化する
ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項９】請求項１記載の化合物を含有する医薬組成
物。
【請求項１０】抗真菌剤である請求項９記載の医薬組成
物。