JP2004502760A - ピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、逆転写酵素インヒビター又はモジュレーターの製造における、式(I);のピラゾール誘導体及び薬学的に許容されうるその塩とその溶媒和物の使用、特定の新規のそのようなピラゾール誘導体、並びにその調製方法及びそのような新規な誘導体を含む組成物の調製方法に関する。
Description
【0001】
本発明は、逆転写酵素インヒビター又はモジュレーターの製造におけるピラゾール誘導体の使用、特定の新規のそのようなピラゾール誘導体、並びにその調製方法及びそのような新規誘導体を含む組成物の調製方法に関する。
【0002】
本発明のピラゾール誘導体は、酵素逆転写酵素に結合し、そのモジュレーター、特にそのインヒビターである。逆転写酵素は、HIVの感染周期に影響を与え、この酵素の機能に干渉する化合物が、AIDSを含む状態の処置において有用性を示してきた。ウイルスが突然変異してその効果に対して抵抗性を持つことができるため、HIV逆転写酵素の新規でより良いモジュレーター、特にインヒビターの必要性が一貫して存在する。
【0003】
本発明のピラゾール誘導体は、逆転写酵素が影響を与える障害を含む多様な障害の処置に有用である。該当する障害には、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)及び遺伝学的に関連するレトロウイルスにより引き起こされる障害、例えば後天性免疫不全症候群(AIDS)が含まれる。
【0004】
欧州特許出願EP 0 786 455 A1は、HIVの増殖を阻害するイミダゾール化合物類を開示している。逆転写酵素インヒビターとして作用するN−フェニルピラゾール類が、J. Med. Chem., 2000, 43, 1034に開示されている。米国特許第3,303,200号では、抗ウイルス活性は、N−(ヒドロキシエチル)ピラゾール誘導体類に起因するとされている。
【0005】
本発明によると、式(I):
【0006】
【化21】
【0007】
〔式中、
(i)R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−CN、−OR7、−OR8、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−NR5CO−(C1−C6アルキレン)−OR5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−CN、−OR5、−OR8、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR8R9、−NR5COR5、−NR5COR6、−NR5COR8、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換され、そして
R2は、H又は−Y−Zであるか、或いは
(ii)R1及びR2は、一緒の場合、非分岐鎖状C3−C4アルキレン(これは場合により、前記C3−C4アルキレンのメチレン基1個が酸素原子又は窒素原子で置換されている場合、前記窒素原子は、場合によりR5又はR8で置換されている)を表わすかのいずれかであり;
Yは、直接結合又はC1−C3アルキレンであり;
Zは、R10であるか又はYがC1−C3アルキレンの場合、Zは、−NR5COR10、−NR5CONR5R10、−NR5CONR5COR10又は−NR5SO2R10であり;
R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−CN、ハロ、−OR7、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−CN、−OR5、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換されているか、或いは
R4は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ場合によりR6、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、C3−C7シクロアルキル又はC1−C6アルコキシで置換され;
R5は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、フェニル又はベンジルであるか、或いはそのような基の2個が同じ窒素原子に結合している場合、これら2個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりC1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルで置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、場合により−COR7又は−SO2R7により、R5基2個と一緒になって環を形成しない窒素原子において置換されているかのいずれかであり;
R6は、(i)窒素ヘテロ原子1〜4個、又は(ii)窒素ヘテロ原子1個若しくは2個及び酸素ヘテロ原子1個若しくは硫黄ヘテロ原子1個、又は(iii)酸素若しくは硫黄ヘテロ原子1若しくは2個を含む4〜6員芳香族部分不飽和又は飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合により−OR5、−NR5R5、−CN、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、−COR7又はハロで置換され;
R7は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、フェニル又はベンジルであり;
R8は、フェニル、フェノキシ、ピリジル又はピリミジニルで置換されているC1−C6アルキルであり、前記フェニル、フェノキシ、ピリジル及びピリミジニルは、場合によりハロ、−CN、−CONR5R5、−SO2NR5R5、−NR5SO2R7、−NR5R5、−(C1−C6アルキレン)−NR5R5、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、C3−C7シクロアルキル又はC1−C6アルコキシで置換され;
R9は、H、C1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルであり、前記C1−C6アルキル及びC3−C7シクロアルキルは、場合により−OR5、−NR5R5、−NR5COR5、−CONR5R5又はR6で置換され;
R10は、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はC結合R6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換され;
Xは、−CH2−、−CHR11−、−CO−、−S−、−SO−又は−SO2−であり;
R11は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル又はC1−C6アルコキシであり;そして
R12は、R6、−OR5、−CONR5R5、−NR5COR5又は−NR5R5で置換されているC1−C6アルキルである〕で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物の(a)逆転写酵素インヒビター若しくはモジュレーター又は(b)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)若しくは遺伝的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)を処置する薬剤の調製における使用を提供する。
【0008】
本発明は、また、式(Ib):
【0009】
【化22】
【0010】
〔式中、
(i)R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−CN、−OR7、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−NR5CO−(C1−C6アルキレン)−OR5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−CN、−OR5、−OR8、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR8R9、−NR5COR5、−NR5COR6、−NR5COR8、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換され、そして
R2は−Y−Zであるか、又は
R1及びR2は、一緒の場合、非分岐鎖状C3−C4アルキレン(これは場合により、前記C3−C4アルキレンのメチレン基1個が酸素原子又は窒素原子で置換されている場合、前記窒素原子は、場合によりR5又はR8で置換されている)を表わすかのいずれかであり、そして
R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−CN、ハロ、−OR7、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−CN、−OR5、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換されているか、或いは
(ii)R1及びR3は、それぞれ独立してC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はハロ−(C1−C6アルキル)であり、そしてR2はHであるが、
但し、
(a)(i)の定義において、R1及びR3は両方ともにHではなく、
(b)(i)の定義において、R1及びR3は、両方ともに、本明細書で定義されているように、場合により置換されているフェニルではなく、
(c)(i)の定義において、R1及びR3が両方ともメチルの場合、R2は、フェニル又はメチルではなく、そして
(d)(ii)の定義において、R1及びR3は両方ともにメチルではなく;
Yは、直接結合又はC1−C3アルキレンであり;
Zは、R10であるか又はYがC1−C3アルキレンの場合、Zは、−NR5COR10、−NR5CONR5R10、−NR5CONR5COR10又は−NR5SO2R10であり;
R4は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、C3−C7シクロアルキル及びC1−C6アルコキシから選択される置換基の少なくとも1個で置換され;
R5は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、フェニル又はベンジルであるか、或いはそのような基の2個が同じ窒素原子に結合している場合、これら2個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりC1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルで置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、場合により−COR7又は−SO2R7により、R5基2個と一緒になって環を形成しない窒素原子において置換されているかのいずれかであり;
R6は、(i)窒素ヘテロ原子1〜4個、又は(ii)窒素ヘテロ原子1個若しくは2個及び酸素ヘテロ原子1個若しくは硫黄ヘテロ原子1個、又は(iii)酸素若しくは硫黄ヘテロ原子1若しくは2個を含む4〜6員芳香族部分不飽和又は飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合により−OR5、−NR5R5、−CN、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、−COR7又はハロで置換され;
R7は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、フェニル又はベンジルであり;
R8は、フェニル、ピリジル又はピリミジニルで置換されているC1−C6アルキルであり、前記フェニル、ピリジル及びピリミジニルは、場合によりハロ、−CN、−CONR5R5、−SO2NR5R5、−NR5SO2R7、−NR5R5、−(C1−C6アルキレン)−NR5R5、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、C3−C7シクロアルキル又はC1−C6アルコキシで置換され;
R9は、H、C1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルであり、前記C1−C6アルキル及びC3−C7シクロアルキルは、場合により−OR5、−NR5R5、−NR5COR5、−CONR5R5又はR6で置換され;
R10は、(a)ベンジル又はC結合R6であり、前記ベンジルは、ハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換されているか、或いは(b)R1及びR3が、それぞれ独立してC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はハロ−(C1−C6アルキル)の場合、R10は、フェニル、C1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキル(それぞれ、場合によりハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換されている)であり;
Xは、−CH2−、−CHR11−、−CO−、−S−、−SO−又は−SO2−であり;
R11は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル又はC1−C6アルコキシであり;そして
R12は、R6、−OR5、−CONR5R5、−NR5COR5又は−NR5R5で置換されているC1−C6アルキルである〕で示される新規化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【0011】
上記の定義において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。特にことわりのない限り、必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン及びアルコキシ基は、非分岐鎖状又は分岐鎖状であることができる。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル及びt−ブチルが含まれる。アルケニルの例としては、エテニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル、プロペン−3−イル、1−ブテン−1−イル、1−ブテン−2−イル、1−ブテン−3−イル、1−ブテン−4−イル、2−ブテン−1−イル、2−ブテン−2−イル、2−メチルプロペン−1−イル又は2−メチルプロペン−3−イルが含まれる。アルキニルの例としては、エチニル、プロピン−1−イル、プロピン−3−イル、1−ブチン−1−イル、1−ブチン−3−イル、1−ブチン−4−イル、2−ブチン−1−イルが含まれる。アルキレンの例としては、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、1,1−プロピレン、1,2−プロピレン、2,2−プロピレン及び1,3−プロピレンが含まれる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、sec−ブトキシ及びt−ブトキシが含まれる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。R10の定義において使用される「C結合」は、R10置換基が環炭素原子を介して結合していることを意味する。R1及びR2が一緒になって、それらが結合しているピラゾール環の窒素原子及び炭素原子と共に、5員又は6員環を形成する。
【0012】
式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の薬学的に許容されうる塩には、その酸付加塩及び塩基塩が含まれる。
【0013】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩である。
【0014】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成され、例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩及びジエタノールアミン塩である。
【0015】
適切な塩を再検討するには、Berge et al, J. Pharm Sci., 66, 1−19, 1977を参照すること。
【0016】
式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の薬学的に許容されうる溶媒和物、並びにそれらの塩には、その水和物が含まれる。
【0017】
また、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の本発明の範囲内に含まれるものは、その多形体である。
【0018】
式(I)の化合物又は式(Ib)の化合物は、不斉炭素原子を1個以上含んでよく、したがって、立体異性体の形態で2個以上存在する。本発明には、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の個別の立体異性体が、適切な場合、個別のその互変異性体及びその混合物と一緒に含まれる。
【0019】
ジアステレオ異性体の分離は、式(I)の化合物、又は式(Ib)の化合物、又はその適切な塩若しくはその誘導体を、従来の技術により、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付して達成してよい。式(I)の化合物又は式(Ib)の化合物の個別の鏡像異性体は、また、対応する光学的に純粋な中間体から、或いは分割、例えば適切なキラル支持体を使用して対応するラセミ化合物をHPLCに付すか、又は対応するラセミ化合物を、必要に応じて適切な光学的に活性な酸若しくは塩基と反応させて形成したジアステレオ異性体の塩の分別結晶により調製してよい。
【0020】
本発明による好ましい個別の化合物には、下記の実施例が含まれる。
【0021】
本発明による特に好ましい個別の化合物には、
2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール;
2−〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3−エチル−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;及び
2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノーが含まれる。
【0022】
下記の本発明の好ましい特徴は、式(I)の化合物と式(Ib)の化合物の両方に関する。
【0023】
好ましくは、R1は、C1−C6アルキル、−OR7、−CO2R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5CO−(C1−C6アルキレン)−OR5又はR6であり、前記C1−C6アルキルは、場合によりハロ、−CN、−OR5、−OR8、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR8R9、−NR5COR5、−NR5COR6、−NR5COR8、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換されている。好ましくは、R1は、C1−C6アルキル、−OR7、−CO2R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5CO−(C1−C6アルキレン)−OR5又はR6であり、前記C1−C6アルキルは、場合によりハロ又は−OR5で置換されている。好ましくは、R1は、C1−C3アルキル、−OCH3、−CO2(C1−C2アルキル)、−NHCO2(C1−C2アルキル)、−NH2、−N(CH3)2、−NHCOCH2OCH3又はフラニルであり、前記C1−C3アルキルは、場合によりフルオロ又は−OHで置換されている。好ましくは、R1は、メチル、エチル、プロプ−2−イル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−OCH3、−CO2CH2CH3、−NHCO2CH2CH3、−NH2、−N(CH3)2、−NHCOCH2OCH3又はフラン−2−イルである。好ましくは、R1はエチルである。好ましくは、R1は、メチル、エチル、トリフルオロメチル又は−CH2NHCH2(4−シアノフェニル)である。
【0024】
好ましくは、R2は、H、C1−C6アルキル、−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5CO−(フェニル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5SO2(C結合R6)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CO(C結合R6)又は−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(フェニル)であり、C1−C6アルキル及びフェニルは、それぞれ、場合によりハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換されている。好ましくは、R2は、H、C1−C6アルキル、−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5CO−(フェニル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5SO2R6、−(C1−C3アルキレン)−NR5COR6又は−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(フェニル)であり、C1−C6アルキル及びフェニルは、それぞれ、場合によりハロ、−OR5、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5又はR6で置換されている。好ましくは、R2は、H、C1−C3アルキル、−(C1−C2アルキレン)−NHCO−(C1−C3アルキル)、−(C1−C2アルキレン)−NHCONH−(C1−C3アルキル)、−(C1−C2アルキレン)−NHCONHCO−(フェニル)、−(C1−C2アルキレン)−NHSO2R6、−(C1−C2アルキレン)−NHCOR6又は−(C1−C2アルキレン)−NHCO−(フェニル)であり、C1−C3アルキル及びフェニルは、それぞれ、場合によりフルオロ、−OH、−O(C1−C6アルキル)、−CN、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−OCONH2、−OCONHCO2Ph、−NH2、−N(C1−C6アルキル)2、−NHCONH2、−NHCOCONH2又はR6で置換されている。好ましくは、R2は、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2OCONH2、−CH2CH2OCONH2、−CH2OCONHCO2Ph、−CH2CO2CH2CH3、−CH2CH2CO2CH3、−CH2CH2CO2CH2CH3、−CH2CH2CONH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2NHCOCHF2、−CH2CH2NHCOCH2CN、−CH2CH2NHCOCH2N(CH3)2、−CH2CH2NHCOCH2OCH3、−CH2CH2NHCOCH2OH、−CH2CH2NHCOCH2OCH2CH3、−CH2CH2NHCOCH2NHCONH2、−CH2CH2NHCOCONH2、−CH2CH2NHCONHCH2CH2CH3、−CH2CH2NHCONHCOPh、−CH2CH2NHCONHCO(2,6−ジフフルオロフェニル)、−CH2CH2NHSO2(2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)、−CH2CH2NHSO2(1−メチルイミダゾール−4−イル)、−CH2CH2NHCO(テトラヒドロフラン−2−イル)、−CH2CH2NHCO(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)、−CH2CH2NHCOCH2(テトラゾール−1−イル)、−CH2CH2NHCOPh、−CH2CH2NHCO(ピリジン−2−イル)、−CH2CH2NHCO(ピリミジン−2−イル)、−CH2CH2NHCO(2−フルオロフェニル)、−CH2CH2NHCO(3−ヒドロキシフェニル)、−CH2CH2NHCO(3−ヒドロキシピリダジン−6−イル)、−CH2CH2NHCO(2−ヒドロキシピリジン−6−イル)、−CH2CH2NHCO(2−オキソ−2H−ピラン−5−イル)又は−CH2CH2NHCO(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。好ましくは、R2は、H、メチル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CN、−CH2CH2OCH3、−CH2CONH2、−CH2CH2NHCOCH2OCH3又はアゼチジン−3−イルである。好ましくは、R2は、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CN又はアゼチジン−3−イルである。
【0025】
好ましくは、R3は、C1−C6アルキル、−CO2R5、CONR5R5、NR5CO2R7又はNR5R5であり、前記C1−C6アルキルが、場合によりハロ、−CN、−OR5、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換されている。好ましくは、R3は、C1−C6アルキル、−CO2R5、−CONR5R5、−NR5CO2R5又は−NR5R5であり、前記C1−C6アルキルは、場合によりハロ、−CN又は−OR5で置換されている。好ましくは、R3は、C1−C3アルキル、−CO2(C1−C2アルキル)、−CONH2、−NHCO2(C1−C4アルキル)、−N(CH3)2又は−NH2であり、前記C1−C3アルキルが、場合によりハロ、−CN又は−OHで置換されている。好ましくは、R3は、メチル、エチル、プロプ−2−イル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、−CO2CH2CH3、−CONH2、−NHCO2C(CH3)3、−N(CH3)2又は−NH2である。好ましくは、R3は、メチル、エチル、プロプ−2−イル又はトリフルオロメチルである。好ましくは、R3はエチルである。
【0026】
好ましくは、Xは、−CH2−、−CHR11−、−CO−、−S−又は−SO2−である。好ましくは、Xは、−CH2−、−CH(OCH3)−、−CO−、−S−又は−SO2−である。好ましくは、Xは−CH2−又−S−である。
【0027】
好ましくは、R6は、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、モルホニニル、ピペラジニル、ジアゼピニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、それぞれ場合により−OR5−、−NR5R5、−CN、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、−COR7又はハロで置換されている。好ましくは、R6は、フラン−2−イル、2,4−ジヒドロキシピリミジニル、1−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、1,5−ジメチルピラゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、3−ヒドロキシピリダジニル、2−ヒドロキシピリジニル、2−オキソ−2H−ピラニル又は1,2,3−チアジアゾリルである。好ましくは、R6は、2,4−ジヒドロキシピリミジニル、1−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、1,5−ジメチルピラゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、3−ヒドロキシピリダジニル、2−ヒドロキシピリジニル、2−オキソ−2H−ピラニル又は1,2,3−チアジアゾリルである。
【0028】
好ましくは、R10は、C1−C6アルキル、フェニル又はC結合R6であり、前記C1−C6アルキル及びフェニルは、場合によりハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換されている。好ましくは、R10は、C1−C6アルキル、フェニル又はC結合R6であり、前記C1−C6アルキル及びフェニルは、場合によりハロ、−OR5、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5又はR6で置換されている。好ましくは、R10は、C1−C3アルキル、フェニル又はR6であり、前記C1−C3アルキル及びフェニルは、場合によりフルオロ、−OH、−O(C1−C6アルキル)、−CN、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−OCONH2、−OCONHCO2Ph、−NH2、−N(C1−C6アルキル)2、−NHCONH2、−NHCOCONH2又はR6で置換されている。好ましくは、R10は、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2OCONH2、−CH2CH2OCONH2、−CH2OCONHCO2Ph、−CH2CO2CH2CH3、−CH2CH2CO2CH3、−CH2CH2CO2CH2CH3、−CH2CH2CONH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CHF2、−CH2CN、−CH2N(CH3)2、−CH2OCH3、−CH2OH、−CH2OCH2CH3、−CH2NHCONH2、−CH2CH2NHCOCONH2、−CH2CH2CH3、フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−イル、1−メチルイミダゾール−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、1,5−ジメチルピラゾール−3−イル、−CH2(テトラゾール−1−イル)、ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、2−フルオロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシピリダジン−6−イル、2−ヒドロキシピリジン−6−イル、2−オキソ−2H−ピラン−5−イル又は1,2,3−チアジアゾール−4−イルである。好ましくは、R10は、メチル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CN、−CH2CH2OCH3、−CH2CONH2、−CH2CH2NHCOCH2OCH3又はアゼチジン−3−イルである。
【0029】
下記の本発明の好ましい特徴は、式(I)の化合物に関する。
【0030】
好ましくは、R4は、場合によりR6、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、C3−C7シクロアルキル又はC1−C6アルコキシで置換されているフェニルである。好ましくは、R4は、ハロ、−CN又はC1−C3アルキルで置換されているフェニルである。好ましくは、R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN又はメチルで置換されているフェニルである。好ましくは、R4は、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジシアノフェニル、3,5−ジブロモフェニル又は3,5−ジメチルフェニルである。好ましくは、R4は、(i)フルオロ、クロロ、メチル若しくはシアノにより3位で置換されているフェニル、又は(ii)フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから独立して選択される置換基2個により3位及び5位で置換されているフェニルである。
【0031】
下記の本発明の好ましい特徴は、式(Ib)の化合物に関する。
【0032】
好ましくは、R4は、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、C3−C7シクロアルキル及びC1−C6アルコキシから選択される置換基の少なくとも1個で置換されているフェニルである。好ましくは、R4は、ハロ、−CN及びC1−C3アルキルから選択される置換基の少なくとも1個で置換されているフェニルである。好ましくは、R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN及びメチルから選択される置換基の少なくとも1個で置換されているフェニルである。好ましくは、R4は、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジシアノフェニル、3,5−ジブロモフェニル又は3,5−ジメチルフェニルである。好ましくは、R4は、(i)フルオロ、クロロ、メチル若しくはシアノにより3位で置換されているフェニル、又は(ii)フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから独立して選択される置換基2個により3位及び5位で置換されているフェニルである。
【0033】
式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、すべて従来の経路、例えば下記の一般的方法で記載される手順、又は実施例の項で記載される特定の方法、又はそれらと同様の方法により調製することができる。本発明は、また、式(Ib)の化合物を調製するこれらの方法のいずれか1つ以上を包含する。
【0034】
下記の一般的方法において、R1、R2、R3、R4及びXは、特にことわりのない限り、式(Ib)の化合物又は式(I)の化合物についての前記の定義と同義である。
【0035】
式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1及びR3は、それぞれH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−CO2R5若しくは−CONR5R5であるか、又は許されるならば、場合により置換されうるC結合R6のいずれかである)の化合物は、式(II):
【0036】
【化23】
【0037】
の化合物を、式(III):
【0038】
H2NNHR2 (III)
【0039】
の化合物又はその塩若しくはその水和物と、場合により酸又は塩基の存在下で反応させて調製してよく、塩基は、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基であり、酸は、好ましくは酢酸である。典型的な手順において、エタノールのような適切な溶媒中の式(II)の化合物の溶液を、式(III)の化合物又はその塩若しくはその水和物及び使用する場合は、適切な酸又は塩基により、室温から溶媒の還流温度の温度で処理する。好ましい手順において、反応混合物を還流下で加熱する。
【0040】
式(II)の化合物の官能同等物も、この反応に使用してよい。これらには、式(IV)又は(V)(式中、L1及びL2は、それぞれ適切な離脱基、好ましくは−N(C1−C6アルキル)2、最も好ましくは−N(CH3)2である)の化合物が含まれる。
【0041】
【化24】
【0042】
したがって、式(Ib)の化合物又は式(I)の化合物は、式(IV)又は(V)の化合物を式(III)の化合物又はその塩若しくはその水和物と、場合により酸又は塩基(ここで塩基は、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基であり、酸は、好ましくは酢酸である)の存在下、縮合することにより調製してよい。典型的な手順において、酢酸のような適切な溶媒中の式(IV)又は(V)の化合物の溶液を、式(III)の化合物又はその塩若しくはその水和物及び使用する場合は、適切な酸又は塩基により、室温から溶媒の還流温度の温度で処理する。好ましい手順において、反応混合物を還流下で加熱する。式(IV)又は(V)の化合物は、特に式(Ib)の化合物又は式(I)の化合物(式中、R1又はR3は、それぞれHである)の合成に適切である。
【0043】
式(IV)(式中、R1はHであり、L1は、ジメチルアミノである)の化合物は、式(VI)の化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと高温、好ましくは約100℃で反応させて調製してよい。式(V)(式中、R3はHであり、L2はジメチルアミノである)の化合物は、式(VII)の化合物を同様の条件下で反応させて調製してよい。式(IV)又は(V)(式中、L1又はL2はジメチルアミノである)の他の化合物を同様に調製してよい。
【0044】
【化25】
【0045】
式(VI)の化合物は、市販されているか、又は当該技術において周知の方法により調製してよい。例えば、XがSの場合、式(VI)の化合物は、式(VIII)
【0046】
R3COCH2Br (VIII)
【0047】
の化合物を、式(IX):
【0048】
R4SH (IX)
【0049】
の化合物と反応させて調製してよい。
【0050】
典型的な手順において、アセトンのような適切な溶媒中の式(VIII)の化合物の溶液を、式(IX)の化合物で処理し、場合により炭酸カリウムのような塩基で処理し、場合によりヨウ化ナトリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムのような触媒で処理する。反応は、好ましくは室温で実施される。
【0051】
式(VII)の化合物は、市販されているか、又は式(X):
【0052】
R1COCH2Br (X)
【0053】
及び式(IX)の化合物から、式(VI)の化合物が式(VIII)の化合物から調製される方法と同様に調製されるかのいずれかである。
【0054】
式(II)の化合物は、スキーム1(式中、L3は、適切な離脱基、好ましくはクロロである)で示される経路を使用して調製してよい。
【0055】
【化26】
【0056】
スキーム1において、式(II)(式中、Xは−CH2−である)の化合物は、式(XI)の化合物を、適切な還元剤、例えば(a)パラジウム触媒の存在下では、水素、(b)パラジウム触媒及び亜鉛塩の存在下では、ジフェニルシラン、又は(c)トリフルオロ酢酸のような酸の存在下では、トリエチルシランで還元して調製してよい。典型的な手順において、エタノール又はエタノールと酢酸エチルの混合物のような適切な溶媒中の式(XI)の化合物の溶液を、水素雰囲気下、5%w/wパラジウム担持硫酸バリウムで処理する。他の典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(XI)の化合物の溶液を、ジフェニルシラン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び塩化亜鉛で処理する。更なる典型的な例において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(XI)の化合物の溶液を、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸で処理する。
【0057】
式(XI)の化合物は、式(XII)の化合物を、式(XV):
【0058】
R4CHO (XV)
【0059】
の化合物、又はアセタールのような官能的にそれと等価な化合物により、場合により酢酸とピペリジンの混合物のような適切な触媒の存在下で縮合して調製してよい。典型的な手順において、トルエンのような適切な溶媒中の式(XII)の化合物の溶液を、式(XV)の化合物、酢酸及びピペリジンで処理し、室温から溶媒の還流温度の温度で加熱する。好ましくは、反応混合物を、ディーン・スターク装置を使用して、還流下で加熱する。このような方法で調製されるR1及びR3が異なる式(XI)の化合物は、通常、立体異性体の混合物として形成される。そのような混合物を、その後に続く変換に直接使用してよいか、又はその個別の立体異性体に分離し、次にそれを別個に使用してよい。
【0060】
あるいはまた、式(II)(式中、Xは−CH2−である)の化合物は、式(XII)の化合物を、式(XXVIII):
【0061】
R4CH2L6 (XXVIII)
【0062】
(式中、L6は適切な離脱基、好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード又はパラトルエンスルホナートである)の化合物と、適切な塩基の存在下で反応させて調製してよい。典型的な手順において、2−ブタノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中の式(XII)の化合物の溶液を、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム又は炭酸ナトリウムのような塩基及び式(XXVIII)の化合物で、場合により加熱して処理する。好ましい組み合わせは、溶媒として2−ブタノン及び塩基として水素化ナトリウムである。
【0063】
式(XII)の化合物及び式(XXVIII)の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により容易に調製される。
【0064】
式(II)(式中、Xは−CHR10−である)(R10がC1−C6アルコキシであるもの以外−この化合物の調製は下記を参照すること)の化合物は、式(XIII)の化合物を、適切な還元剤、例えば(a)パラジウム触媒の存在下では、水素、(b)パラジウム触媒及び亜鉛塩の存在下では、ジフェニルシラン、又は(c)トリフルオロ酢酸のような酸の存在下では、トリエチルシランで還元して調製してよい。典型的な手順において、エタノール又はエタノールと酢酸エチルの混合物のような適切な溶媒中の式(XIII)の化合物の溶液を、水素雰囲気下、5%w/wパラジウム担持硫酸バリウムで処理する。他の典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(XIII)の化合物の溶液を、ジフェニルシラン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び塩化亜鉛で処理する。更なる典型的な例において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(XIII)の化合物の溶液を、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸で処理する。
【0065】
式(XIII)の化合物は、式(XII)の化合物を、式(XVI):
【0066】
R4COR10 (XVI)
【0067】
の化合物、又はケタールのような官能的にそれと等価な化合物により、場合により酢酸とピペリジンの混合物のような適切な触媒の存在下、縮合して調製してよい。典型的な手順において、トルエンのような適切な溶媒中の式(XII)の化合物の溶液を、式(XVI)の化合物、酢酸及びピペリジンで処理し、室温から溶媒の還流温度の温度で加熱する。好ましくは、反応混合物を、ディーン・スターク装置を使用して、還流下で加熱する。このような方法で調製されるR1及びR3が異なる、式(XIII)の化合物は、通常、立体異性体の混合物として形成される。そのような混合物を、その後に続く変換に直接使用してよいか、又はその個別の立体異性体に分離し、次にそれを別個に使用してよい。
【0068】
式(II)(式中、Xは−S−である)の化合物は、式(XIV)の化合物を、式(IX)の化合物と反応させて調製してよい。典型的な手順において、アセトンのような適切な溶媒中の式(XIV)の化合物の溶液を、式(IX)の化合物で処理し、場合により炭酸カリウムのような塩基で処理し、場合によりヨウ化ナトリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムのような触媒で処理する。反応は、好ましくは室温で実施される。
【0069】
式(XIV)の化合物は、式(XII)の化合物を、適切な活性化剤、例えばL3がクロロの場合、塩化スルフリルのような塩素化剤と反応させて調製してよい。典型的な手順において、L3がクロロの場合、式(XII)の化合物を、塩化スルフリルで、場合によりジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下で処理する。
【0070】
式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1又はR3は−OR7である)は、スキーム2(式中、RaはC1−C6アルキルであり、L4は適切な離脱基、好ましくはトリフルオロメタンスルホナートである)で示される経路を使用して調製してよい。
【0071】
【化27】
【0072】
スキーム2において、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1は−OR7である)は、式(XVII)の化合物を、式(XXV):
【0073】
R7OH (XXV)
【0074】
のアルコールと、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒及び一酸化炭素の存在下、反応させて調製してよい。典型的な手順において、式(XVII)の化合物、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドのような適切なパラジウム触媒、式(XXV)のアルコール及び場合によりN,N−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒の混合物を、好ましくは約50℃に、一酸化炭素の雰囲気下、好ましくは345kPaの圧力下で加熱する。
【0075】
式(XVII)の化合物は、式(XVIII)の化合物を誘導体化して調製してよい。L4がトリフルオロメタンスルホナートの場合、適切な誘導体化剤は、フェニルトリフルアミドである。典型的な手順において、L4がトリフルオロメタンスルホナートの場合、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(XVIII)の化合物及び適切な塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン塩基の溶液を、フェニルトリフルアミドで処理する。
【0076】
式(XVIII)の化合物は、式(XIX)の化合物を式(III)の化合物又はその塩若しくはその水和物と、場合により酸又は塩基(ここで塩基は、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基であり、酸は、好ましくは酢酸である)の存在下で反応させて調製してよい。典型的な手順において、エタノールのような適切な溶媒中の式(XIX)の化合物の溶液を、式(III)の化合物又はその塩若しくはその水和物、及び使用するならば、適切な酸又は塩基により、室温から溶媒の還流温度の温度で処理する。好ましい手順において、反応混合物を還流下で加熱する。
【0077】
式(XIX)の化合物は、上記に記載された、式(II)の化合物が式(XII)の化合物の誘導体化により調製される方法と同様にして、式(XX)の化合物を誘導体化して調製してよい。
【0078】
式(XX)の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により容易に調製される。
【0079】
スキーム2において、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R3は−OR7である)は、上記に記載された、式(I)の化合物又は式(Ib)の化合物(式中、R1は−OR7である)が式(XX)の化合物から調製される方法と同様にして、必要な変更を加えて、式(XXIV)の化合物から調製されてもよい。
【0080】
当業者には、式(XVIII)の化合物及び式(XXII)の化合物が、数種の互変異性型のうちの1種として存在することが理解されるであろう。
【0081】
あるいはまた、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1又はR3は−OR7である)は、それぞれ、式(XVIII)又は(XXII)の化合物から、脱水条件下、例えば光延反応を使用し、式(XXV)の化合物と反応させて調製してよい。典型的な手順において、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中の式(XVIII)又は(XXII)の化合物の溶液を、ジアルキルアゾジカルボキシラート、好ましくはジエチルアゾジカルボキシラート、トリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィン及び式(XXV)の化合物で処理する。
【0082】
あるいはまた、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1又はR3は−OR7である)は、それぞれ、式(XVIII)又は(XXII)の化合物から、式(XXIX):
【0083】
R7L7 (XXIX)
【0084】
(式中、L7は、適切な離脱基、好ましくはハロである)の化合物と、場合により適切な塩基の存在下で反応させて調製してよい。典型的な手順において、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はエタノールのような適切な溶媒中の式(XVIII)の化合物又は式(XXII)の化合物の溶液を、ナトリウムエトキシド又は炭酸ナトリウムのような塩基及び式(XXIX)の化合物により、場合により加熱して処理する。
【0085】
式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1又はR3はハロである)は、それぞれ、式(XVIII)の化合物又は式(XXII)の化合物を適切なハロゲン化剤と反応させて調製してよい。典型的な手順において、式(XVIII)又は(XXII)の化合物をPOCl3で、場合によりジメチルホルムアミドのような適切な溶媒の存在下で処理して、式(Ib)の化合物又は式(I)の化合物(式中、R1又はR3はそれぞれクロロである)を得る。
【0086】
式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1又はR3は−OCONR5R5である)は、それぞれ、式(XVIII)の化合物又は式(XXII)の化合物を、式(XXVI):
【0087】
R5R5NCOL5 (XXVI)
【0088】
(式中、L5は適切な離脱基、好ましくはクロロである)の化合物と、又はR5基のうちの1個がHの場合、式(XXVII):
【0089】
R5N=C=O (XXVII)
【0090】
の化合物と反応させて調製してよい。
【0091】
式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1又はR3は−NH2である)は、スキーム3で示される経路により調製してよい。
【0092】
【化28】
【0093】
スキーム3において、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1は−NH2である)は、式(XXX)の化合物を式(III)の化合物又はその塩若しくはその水和物と、場合により酸又は塩基(ここで塩基は、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基であり、酸は、好ましくは酢酸である)の存在下、反応させて調製してよい。典型的な手順において、エタノールのような適切な溶媒中の式(XXX)の化合物の溶液を、式(III)の化合物又はその塩若しくはその水和物、及び使用するならば、適切な酸又は塩基により、室温から溶媒の還流温度の温度で処理する。好ましい手順において、反応混合物を還流下で加熱する。
【0094】
式(XXX)の化合物は、上記に記載された、式(II)の化合物が式(XII)の化合物から調製される方法と同様にして、式(XXXI)の化合物から調製してよい。
【0095】
式(XXXI)の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により容易に調製される。
【0096】
スキーム3において、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R3は−NH2である)は、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1はNH2である)が式(XXXI)の化合物から調製される方法と同様にして、必要な変更を加えて、式(XXXIII)の化合物から調製してよい。
【0097】
式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、Xは、−CO−又は−CHR10−であり、R10は、C1−C6アルコキシである)は、スキーム4(式中、RbはC1−C6アルキルである)で示される経路により調製してよい。
【0098】
【化29】
【0099】
スキーム4において、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、Xは−CO−である)の化合物(例えば、式(Ic)の化合物)は、式(XXXIV)の化合物を酸化して調製してよい。典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(XXXIV)の化合物の溶液を、N−メチルモルホリン−N−オキシド及びテトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテナート( VII )で処理する。
【0100】
式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、Xは−CHR10−であり、R10はC1−C6アルコキシである)の化合物(例えば、式(Id)の化合物)は、式(XXXIV)の化合物をアルキル化して調製してよい。典型的な手順において、N,N−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の式(XXXIV)の化合物の溶液を、水素化ナトリウムのような塩基及び式(XXXVIII):
【0101】
RbL8 (XXXVIII)
【0102】
(式中、RbはC1−C6アルキルであり、L8は適切な離脱基、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードである)の化合物で処理する。
【0103】
式(XXXIV)の化合物は、式(XXXV)の化合物を適切な金属又は有機金属試薬と反応させ、有機金属中間体を形成し、それを式(XV)の化合物と反応させて調製してよい。好ましい金属はマグネシウムである。典型的な手順において、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中の式(XXXV)の化合物の溶液を、塩化アルキルマグネシウム、例えば塩化イソプロピルマグネシウムで、好ましくは氷浴中で冷却しならがら処理し、式(XV)の化合物を加える。
【0104】
式(XXXV)の化合物は、式(XXXVI)の化合物を適切な塩基、好ましくは水素化ナトリウムと反応させ、式(XXXIX):
【0105】
R2L9 (XXXIX)
【0106】
(式中、L9は適切な離脱基、好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード又はトシラート基である)の化合物を加えて調製してよい。典型的な手順において、N,N−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の式(XXXVI)の化合物の溶液を、最初に水素化ナトリウムのような適切な塩基、次に式(XXXIX)の化合物で処理する。次に好ましくは反応を加熱し、最も好ましくは50℃に加熱する。R2が遊離−OH、−NH2又は−NH−基を含む場合、保護基は、好ましくはそのような官能性を遮断するために使用される。適切な保護基の例は、当業者に明白であろう〔例えば、Theodora W. Green and Peter G. M. Wutsによる‘Protecting groups in Organic Synthesis (Second Edition)’, 1991. John Wiley and Sonsを参照〕。保護基は、直ちに除去されるか、又は上記で記載のように、その後の工程を通過し、最終工程で除去されてよい(下記を参照)。
【0107】
式(XXXVI)の化合物は、式(XXXVII)の化合物を適切なヨウ化剤と反応させて調製してよい。典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(XXXVII)の化合物の溶液を、好ましくはN−ヨードスクシンイミドである適切なヨウ化剤で処理する。
【0108】
式(XXXVII)の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により容易に調製されるかのいずれかである。そのような化合物は、例えば上記に示された方法と同様にして、例えばジケトン(XII)を、式(III)の化合物又はその塩若しくはその溶媒和物と反応させて調製してよい。
【0109】
多くの場合、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物を、官能基変換により、それぞれ式(Ib)又は式(I)の他の化合物に変換してよいことが、当業者に理解されるであろう。例えば、
(a)式(Ib)/(I)(式中、R2はHである)の化合物を、適切なアルキル化剤で反応させて、式(Ib)/(I)(式中、R2は場合により置換されているC1−C6アルキルである)の化合物に変換してよい。典型的な手順において、エタノール又はN,N−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の式(Ib)/(I)(式中、R2はHである)の化合物の溶液を、臭化アルキル及びナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウムのような塩基で処理し、室温から溶媒の還流温度の温度で加熱する。好ましい組み合わせは、溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミド、塩基として水素化ナトリウム及び温度として室温である。特定のアルキル化剤の例は、ブロモアセトニトリル、エチル4−クロロアセトアセタート、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸メチル及びクロロエチルアミン塩酸塩を含む。更なる特定のアルキル化剤の使用は、下記の実施例で説明されている。
(b)式(Ib)/(I)(式中、R2はエステル官能性として含む)の化合物を、水素化リチウムアルミニウムのような適切な還元剤で還元して、式(Ib)/(I)(式中、R2はヒドロキシ基を含む)の対応する化合物を得てよい。典型的な手順において、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中の式(Ib)/(I)(式中、R2はエステル基を含む)の化合物の溶液を、水素化リチウムアルミニウムで、好ましくは−78℃〜0℃の温度に冷却しながら処理する。
(c)式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は−NH2である)の化合物を、適切なアルデヒド又はケトンにより還元アミノ化して、式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は、それぞれ、−NHRc(ここで、Rcは、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はベンジルである)である)の化合物に変換してよい。典型的な還元アミノ化において、反応は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤の存在下、場合により酢酸のような酸の存在下で進行する。更なる還元アミノ化を式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は−NHRcである)の化合物で実施して、式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は、それぞれ、−NRcRc(ここで、Rcは、上記と同義であり、Rcはそれぞれ同一又は異なってよい)である)の化合物を得てよい。
(d)式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は−NHR5である)の化合物を、ジクロロメタンのような適切な不活性溶媒中、場合により塩基、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基の存在下、適切なアシル化又はスルホニル化剤で反応させて、式(Ib)/(I)(それぞれ、式中、R1は、−NR5COR5、−NR5CONR5R5、−NR5CO2R7若しくは−NR5SO2R7であるか、又はR3は、−NR5COR5、−NR5CONR5R5、−NR5CO2R7若しくは−NR5SO2R7である)の化合物に変換してよい。
(e)式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は−CO2R5(ここで、R5は、H以外である)である)の化合物を、加水分解により、式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は、それぞれ、−CO2Hである)の化合物に変換してよい。典型的には、反応は、エタノール水溶液又は1,4−ジオキサン水溶液のような適切な溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で実施される。そのような酸を、アンモニア及びカルボジイミドのような適切なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させて、第一級アミドに変換してよい。次にそのような第一級アミドを、塩化ホスホリルのような適切な脱水剤で脱水することにより、ニトリルに変換してよい。
(f)式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は−CO2Hである)の化合物を、クルチウス転位により、式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は、それぞれ、−NH2である)の化合物に変換してよい。典型的な手順において、反応は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、ジフェニルホスホリルアジドのような試薬の存在下で実施される。
(g)式(Ib)/(I)(式中、Xは−S−である)の化合物を、メタクロロペルオキシ安息香酸のような適切な酸化剤で酸化して、式(Ib)/(I)(式中、Xは−SO−である)の化合物に変換してよい。反応は、ジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下で実施される。
(h)式(Ib)/(I)(式中、Xは−S−である)の化合物を、Oxone(商標)、メタクロロペルオキシ安息香酸又は過酸化水素のような適切な酸化剤と反応させて、式(Ib)/(I)(式中、Xは−SO2−である)の化合物に変換してよい。典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(Ib)/(I)(式中、Xは−S−である)の化合物の溶液を、メタクロロペルオキシ安息香酸で処理する。
(i)式(Ib)/(I)(式中、R1、R2又はR3は、式R6の複素環基を含む)の化合物を、式(Ib)/(I)の他の化合物又はその他のいずれかから、当業者に周知の標準複素環形成反応(例えば、Gerry MarchによるAdvanced Organic Chemistry, 3rd Edition又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven. Volumes 1−11参照)により調製してよい。例えば、式(Ib)/(I)(式中、R2は(2−アミノ−6−ヒドロキシピリミジン−4−イル)メチルである)の化合物は、式(Ib)/(I)(式中、R2はHである)の化合物を、メチル4−クロロアセトアセタート、次にグアニジン塩酸塩と連続して反応させて調製してよい。
(j)式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は、式R6のN結合複素環基である)の化合物を、式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は、それぞれ−NH2である)の化合物から、当業者に周知の標準複素環形成反応(例えば、Gerry MarchによるAdvanced Organic Chemistry, 3rd Edition 又は Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven. Volumes 1−11参照)により調製してよい。
【0110】
−OH、−NH−又はNH2基を含む式(Ib)/(I)の化合物は、−OP1、−NP1−又は−NHP1基(ここで、P1は適切な保護基である)をそれぞれ有する、対応する化合物の脱保護により調製してよい。適切な保護基の例は、当業者に明白であろう〔例えば、Theodora W. Green and Peter G. M. Wutsによる‘Protecting groups in Organic Synthesis (Second Edition)’, 1991. John Wiley and Sons を参照〕。−OP1、−NP1−又は−NHP1基を有するそのような化合物を、必要な変更を加えて、上記の経路を使用して調製してよい。
【0111】
式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は単独で投与できるが、一般的に、意図される投与経路及び標準薬務を考慮して選択される適切な薬学的な賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【0112】
例えば、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、即時、遅延、調節、持続、拍動又は制御放出適用のため、風味料又は着色剤を含んでよい、錠剤、カプセル剤、多粒子剤、ゲル剤、フィルム剤、腔坐剤、エリキシル剤、溶剤又は懸濁剤の剤形で経口、口腔又は舌下投与できる。式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、急速分散若しくは急速溶解投与形態、又は高エネルギー分散若しくは被覆粒子の形態で投与してもよい。式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の適切な製剤は、所望により、被覆又は非被覆形態であってよい。
【0113】
そのような固体医薬組成物、例えば錠剤は、微晶質セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二塩基カルシウム、グリシン及びデンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)のような賦形剤、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム及び特定の錯体ケイ酸塩のような崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒結合剤を含んでよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクのような潤滑剤を含んでよい。
【0114】
一般的な例
錠剤の配合には、典型的には活性化合物約0.01mg〜500mgが含まれるが、錠剤の充填重量は50mg〜1000mgの範囲であってよい。錠剤10mgの配合の例を下記に示す。
成分 %w/w
式(I)/(Ib)の化合物又は塩 10.000*
乳糖 64.125
デンプン 21.375
クロスカルメロースナトリウム 3.000
ステアリン酸マグネシウム 1.500
*薬剤活性に応じて量を調整
【0115】
錠剤は、標準的方法、例えば、直接圧縮又は湿式若しくは乾式粒状化法により製造される。錠剤コアは適切な保護被膜で塗膜されてよい。
【0116】
同様の種類の固体組成物も、ゼラチン又はHPMCカプセルに充填剤として使用してよい。この点で好ましい賦形剤には、乳糖、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコール類が含まれる。水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤には、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物を、種々の甘味料又は着香剤、着色剤又は色素と、乳化剤及び/又は懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンのような希釈剤と、並びにこれらの混合物と組み合わせてよい。
【0117】
式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、また、非経口、例えば静脈内、動脈内、腹膜内、髄膜内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内若しくは皮下投与できるか、又は注入若しくは無針注射法により投与してもよい。そのような非経口投与のため、他の物質、例えば、溶剤を血液に対して等張にするために十分な塩又はグルコースを含んでよい滅菌水溶剤の形態で使用することが最良である。水性溶液を、必要であれば適切に緩衝(好ましくはpH3〜9)するべきである。滅菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術により容易に達成される。
【0118】
ヒトの患者への経口及び非経口投与のため、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の1日あたりの投与量は、通常0.01〜30mg/kg、好ましくは0.01〜10mg/kg(単回用量又は分割用量)である。
【0119】
したがって、式(I)の化合物又は式(Ib)の化合物の錠剤又はカプセル剤は、適切であれば、単回投与又は一度に2回以上投与するために活性化合物1〜500mgを含んでよい。いずれにしても医師が、あらゆる個別の患者のために最も適する実際の用量を決定し、それは、特定の患者の年齢、体重及び応答により変更される。上記の投与量は、平均的な事例を例示している。より多い投与範囲又はより少ない投与範囲が利益を得る個別の事例もありうることは当然であり、そのような場合も本発明の範囲内である。当業者には、特定の状態の処置において、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物が、必要であるか又は望まれるならば、単回用量として摂取してよいことが理解されるであろう。
【0120】
式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、また、鼻腔内投与又は吸入投与することができ、乾燥粉末吸入器の形態又は加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器若しくはネブライザーからのエアロゾルスプレーの存在形態で、適切な噴射剤、例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134A〔商標〕)若しくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA〔商標〕)のようなジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適切なガスを用いるか、又は用いないで都合よく送達される。加圧エアロゾールの場合、投与単位は、計量された量を送達するための弁を備えることにより決定されてよい。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器又はネブライザーは、例えば、エタノールと溶媒として噴射剤との混合物を使用する活性化合物の溶液又は懸濁液を含んでよく、更に潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを含んでよい。吸入器又は吸入用機器に使用されるカプセル剤及びカートリッジ剤(例えば、ゼラチン製)は、式(I)の化合物又は式(Ib)の化合物の粉末混合物及び乳糖若しくはデンプンのような適切な粉末基剤を含んで製剤してよい。
【0121】
あるいはまた、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、坐剤若しくはペッサリーの形態で投与することができるか、又はゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶剤、クリーム剤、軟膏若しくは粉剤の形態で局所的に適用してよい。式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、例えば、皮膚パッチを使用して皮膚又は経皮投与してもよい。これらは肺又は直腸経由で投与してもよい。
【0122】
これらは、また、眼経由で投与してよい。眼科使用のため、化合物は、等張でpHを調整した滅菌食塩水中の超微粉懸濁液として、好ましくは等張でpHを調整した滅菌食塩水中の溶液として、又は場合によりベンジルアルコニウムクロリドのような防腐剤と組み合わせて配合することができる。あるいはまた、ペトロラクタムのような軟膏として配合してよい。
【0123】
皮膚への局所適用のため、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、例えば下記のもの(鉱油、ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水)の1種以上の混合物中に懸濁又は溶解した活性化合物を含む適切な軟膏として配合できる。あるいはまた、例えば下記のもの(鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテルアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水)の1種以上の混合物中に懸濁又は溶解した適切なローション剤又はクリーム剤として配合できる。
【0124】
式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、また、シクロデキストリンと組み合わせて使用してよい。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接及び非包接錯体を形成することが知られている。薬剤シクロデキストリン錯体の形成は、薬剤分子の溶解性、溶解速度、生物学的利用能及び/又は安定性を変更できる。薬剤シクロデキストリン錯体は、一般的に、多くの投与形態及び投与経路のために有用である。薬剤との直接の錯体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用してよい。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンが最も慣用的に使用され、適切な例は、WO−A−91/11172、WO−A−94/02518 及び WO−A−98/55148に記載されている。
【0125】
処置についての本明細書中の参照は、全て、治療、対症及び予防処置が含まれることを理解すべきである。
【0126】
経口投与が好ましい。
【0127】
本発明の化合物を追加の治療剤の1種以上と組み合わせて共投与(co−administration)することを含む実施態様、及び本発明の化合物を追加の治療剤の1種以上と共に含有する組成物が本発明の範囲内に含まれる。そのような併用治療は、あらゆる単一療法に対して耐性をもつ菌株に急速に進化するHIV及び関連するレトロウイルスによる感染の処置に特に有用である。あるいはまた、追加の治療剤が、本発明の化合物で処置されている疾患の結果又はそれに付随する疾患及び状態を処置するために望ましい。例えば、HIV又は関連するレトロウイルス感染の処置において、処置を受けている患者の免疫無防備状態の結果として起こる日和見感染、新生物及び他の状態を追加的に処置するために望ましい。
【0128】
本発明の好ましい組み合わせには、上記で定義された式(I)の化合物若しくは式(Ib)の化合物又は薬学的に許容されうるその塩と、
(a)ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビル、コンビビル若しくはトリジビルのような逆転写酵素インヒビターの1種以上;
(b)ネビラピン、デラビルジン若しくはエファビレンツのような非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターの1種以上;
(c)インダニビル、リトナビル、サキナビル若しくはネルフィナビルのようなHIVプロテアーゼインヒビターの1種以上:
(d)TAK−779若しくはSCH−351125のようなCCR5アンタゴニストの1種以上;
(e)AMD−3100のようなCXCR4アンタゴニストの1種以上;
(f)インテグラーゼインヒビターの1種以上;
(g)T−20若しくはT−1249のようなウイルス融合のインヒビターの1種以上;
(h)KNI−272、アンプレナビル、GW−33908、FTC、PMPA、S−1153、MKC−442、MSC−204、MSH−372、DMP450、PNU−140690、ABT−378、KNI−764、DPC−083、TMC−120若しくはTMC−125のような臨床試験用薬剤の1種以上;又は
(i)フルコナゾールのような抗真菌若しくは抗菌剤の1種以上との同時又は連続処理が含まれる。
【0129】
本発明の化合物の逆転写酵素インヒビターとして及びHIV感染を処置する薬剤としての活性は、下記のアッセイを使用して測定できる。
【0130】
A.HIV−1逆転写酵素の阻害
本発明の化合物の逆転写酵素活性は下記のようにしてアッセイできる。大腸菌(Escherichia Coli)に発現させて得られた、精製した組換え型HIV−1逆転写酵素(RT、EC、2.7.7.49)を使用して、Poly(rA)−oligo(dT) Reverse Transcriptase [3H]−SPA酵素アッセイ系(Amersham NK9020)又は [3H]−フラッシュプレート酵素アッセイ系(NEN−SMP 103)のいずれかを使用し、製造会社の勧告に従って、多量のサンプルをアッセイする96ウエルプレートアッセイ系を確立した。化合物を100%DMSOに溶解し、適切な緩衝剤で5%最終DMSO濃度に希釈した。阻害活性をDMSO対照と比較した阻害率として表わした。化合物が逆転写酵素を50%阻害した濃度を、化合物のIC50で表わした。
【0131】
B.抗ヒト免疫不全ウイルス(HIV−1)細胞培養アッセイ
本発明の化合物の抗HIV活性は、下記の手順によりアッセイできる。
1)SupT1細胞を、10%ウシ胎仔血清を補充したRPMI−1640培地で培養し、使用の日に増殖期になるように分離した。
2)化合物を100%DMSOに溶解し、上記の培養培地で所定の濃度に希釈し、96ウエルマイクロタイタープレートに20μlアリコートで分配した(0.1%DMSO最終濃度)。
3)感染細胞を調製するため、RFウイルス(TCID50 107/ml)100μlを106細胞に加え、37℃で1時間インキュベートした。次に細胞をPBS中で2回洗浄し、培養培地に2.2×105細胞/mlの濃度で再懸濁した。これらの感染細胞180μlを、化合物を含有する96ウエルプレートのウエルに移した。
4)プレートをCO2インキュベーター中、37℃で4日間インキュベートした。細胞生存率を製造会社の勧告に従って測定した(CellTiter 96(登録商標)AQueous Non−Radioactive Assay − Promega (cat no: G5430)。化合物がウイルスの細胞毒性効果を50%阻害した濃度を、EC50で表わした。
【0132】
したがって本発明は、
(i)逆転写酵素インヒビター若しくはモジュレーターの調製における式(I)の化合物、又は式(Ib)の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の使用;
(ii)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)を処置する薬剤の製造における式(I)の化合物、又は式(Ib)の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の使用;
(iii)逆転写酵素インヒビターとして使用される式(I)の化合物、又は式(Ib)の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物;
(iv)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)の処置に使用される式(I)の化合物、又は式(Ib)の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物;
(v)逆転写酵素を阻害することにより処置可能な障害の処置又は予防の方法であって、式(I)の化合物、又は式(Ib)の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法;
(vi)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)の処置方法であって、式(I)の化合物、又は式(Ib)の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法;
(vii)式(Ib)の化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物;
(viii)式(Ib)の化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法;
(ix)式(Ib)の化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物を、薬学的に許容されうる賦形剤、稀釈剤若しくは担体と一緒に含む医薬組成物;
(x)薬剤として使用するための、式(Ib)の化合物又は薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物又はその組成物を提供する。
【0133】
下記の実施例は、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の調製を説明する。そこで使用される特定の中間体の合成は、実施例の後に続く調製例の項で記載されている。
【0134】
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、全て提示された構造と一致した。特性化学シフト(δ)は、主要なピークを示す慣用の略記、例えば、sは一重線、dは二重線、tは三重線、qは四重線、mは多重線、brは広帯域を使用してテトラメチルシランからの低磁場を百万分率で示す。下記の略記を使用した:HRMSは高分解能質量分析;hplcは高速液体クロマトグラフィー;nOeは核オーバーハウザー効果;m.p.は融点;hは時間;Etはエチル;CDCl3はジュウテロクロロホルム;D6−DMSOはジュウテロジメチルスルホキシド;CD3ODはジュウテロメタノール;THFはテトラヒドロフラン。「0.880アンモニア溶液」は、比重0.88を有するアンモニアの濃縮水溶液を意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)が使用される場合、シリカゲル60F254プレートを使用するシリカゲルTLCが言及され、Rfは、化合物が移動する距離をTLCプレート上の前面で溶媒が移動する距離により割った値である。実施例の特定の場合において、生成物において位置異性の可能性がある。特定の実施例、例えば実施例7及び13の構造は、nOe試験により実証されている。他の実施例の位置化学は、そのNMRスペクトルにおける特性シフトを、実施例7及び13のNMRスペクトルにおける対応するシフトと比較して割り当てた。
【0135】
実施例1
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0136】
【化30】
【0137】
無水エーテル(3.5ml)中の実施例7のエステル(170mg、0.46mmol)の溶液を、−78℃に冷却した無水エーテル(2ml)中の水素化リチウムアルミニウム(17.5mg、0.46mmol)の懸濁液に窒素下で加えた。−78℃で1時間、0℃で1時間撹拌した後、反応を水(5ml)でクエンチし、次にエーテル(30ml)と塩酸水溶液(pH=3、30ml)に分配し、水層をエーテル(2×30ml)で更に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(116.3mg)を白色の固体、m.p.77〜78℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDC13):δ = 1.18 (d, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.80 (7重線, 1H), 3.75 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.19 (t, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.18 (s, 1H)
HRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 327.1026(計算値327.1026)
【0138】
実施例2〜6
一般式:
【0139】
【化31】
【0140】
の下記に表示した例の化合物を、適切なエステルを使用して実施例1と同様の方法により調製した。
【0141】
【表1】
【0142】
実施例7及び8
エチル〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート(実施例7)
【0143】
【化32】
【0144】
方法A:
エタノール(227μL、0.7mmol)中のナトリウムエトキシド21重量/容量%の溶液を、無水エタノール(1ml)中の実施例17のピラゾール(172.7mg、0.61mmol)の撹拌した溶液に、Reacti−vial(商標)(密閉反応容器:Pierce & Warriner (UK) Ltdより入手可能)中、室温で滴加した。ブロモ酢酸エチル(136μL、1.22mmol)を加え、Reacti−vial(商標)を密閉し、80℃で2時間加熱し、次に室温で16時間撹拌した。更にエタノール(227μL、0.7mmol)中のナトリウムエトキシド及びブロモ酢酸エチル(136μL、1.22mmol)を加え、密閉した混合物を更に7時間加熱した。室温に冷却した後、更にエタノール(227μL、0.7mmol)中のナトリウムエトキシド及びブロモ酢酸エチル(136μL、1.22mmol)を加え、密閉した混合物を更に10時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(30ml)とジクロロメタン(30ml)に分配し、水層をジクロロメタン(2×30ml)で更に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物(321mg)を、ペンタン:酢酸エチル(7:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例7(175.3mg)を白色の固体、m.p.90〜92℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.18 (d, 6H), 1.27 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.81 (7重線, 1H), 3.74 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.96 (s, 2H), 7.17 (s, 1H)
この構造をnOe試験により確認した。
HRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 369.1135(計算値369.1131)
【0145】
方法B:
エタノール(1ml)中の調製例1のβ−ジケトン(245mg、0.85mmol)、エチルヒドラジノアセタート塩酸塩(132mg、0.85mmol)及びトリエチルアミン(131μL、0.94mmol)の溶液を撹拌し、密閉したReacti−vial(商標)中、80℃で24時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(5:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例7(28.6mg)を白色の固体、m.p.94〜95℃として得た。
【0146】
カラムを更に溶離して、エチル〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート(実施例8)(228.8mg)を黄色の油状物として得た。
【0147】
【化33】
【0148】
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.19 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.92 (7重線, 1H), 3.82 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.96 (s, 2H), 7.17 (s, 1H)
この構造をnOe試験により確認した。
HRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 369.1134(計算値 369.1131)
【0149】
実施例9〜10
一般式:
【0150】
【化34】
【0151】
の下記に表示した例の化合物を、適切なピラゾールを使用して実施例7の方法Aと同様の方法により調製した。
【0152】
【表2】
【0153】
実施例11
4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール
【0154】
【化35】
【0155】
ヒドラジン水和物(187μL、3.85mmol)を、エタノール(2.5ml)中の調製例5のβ−ジケトン(1.00g、3.5mmol)の撹拌した溶液に、Reacti−vial(商標)中、室温で加えた。Reacti−vial(商標)を密閉し、混合物を100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮すると、油状で白色の固体(1g)が残り、これを、ジクロロメタン:メタノール(98:2、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得て、それをジイソプロピルエーテル(10ml)から再結晶させて、標記化合物(150mg)を白色の固体として得た。LCMS分析により、調製例5を通して運ばれた少量(約10%)のモノ脱塩素化不純物が明らかになった。この不純物は、hplc(150×21.2mm Phenomenonex Luna C185ミクロンカラム、ジエチルアミン:メタノール(90:10、容量)水溶液0.1容量%からジエチルアミン:メタノール(10:90、容量)水溶液0.1容量%の溶媒勾配)により除去され、純粋な標記化合物を得た。
1H−NMR (300MHz CDCl3):δ = 1.20 (t, 6H), 2.55 (q, 4H), 3.73 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 7.19 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 283
微量分析:実測値: C, 59.53: H, 5.71; N, 9.82. C14H16Cl2N2 要求数値 C, 59.38; H, 5.69; N, 9.89%
【0156】
実施例12
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0157】
【化36】
【0158】
エタノール(1ml)中の調製例4(302mg、1.17mmol)のジケトンの撹拌した懸濁液に、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(81μL、1.29mmol)を加え、得られた混合物を密閉したReacti−vial(商標)中、100℃で6時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン:酢酸エチル(1:2、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(1:5、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(351mg)を白色の粉末として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ= 2.08 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.62 (br. m, 1H), 3.66 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.16 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 299
微量分析:実測値: C, 56.15: H, 5.38; N, 9.27. C14H16Cl2N2O 要求数値 C, 56.20; H, 5.39; N, 9.36%
【0159】
LCMS分析により、調製例4の還元工程から生じたが、その段階では検出されなかったと推定される少量(<10%)の脱塩素化不純物が明らかになった。生成物の一部(190mg)をエタノール:水(2:1、容量)(3ml)から再結晶させて、白色の固体(150mg)を得た。次にLCMS分析により極めて微量(<5%)のモノ塩素化生成物が明らかになった。この過剰還元は、調製例6の代替還元手順を使用することにより、恐らく避けることができるであろう。
【0160】
実施例13
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0161】
【化37】
【0162】
エタノール(2ml)中の調製例6(76mg、0.243mmol)のジケトンの溶液に、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(18μL、0.267mmol)を加え、得られた混合物を密閉したReacti−vial(商標)中、90℃で2時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン、次にジクロロメタン:メタノール(99:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(62mg)をオフホワイト色の固体、m.p.91〜93℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.13 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.16 (s, 1H)。この構造を nOe 試験により確認した。
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 353
微量分析:実測値: C, 47.66: H, 3.75; N, 7.78. C14H13Cl2F3N2O 要求数値 C, 47.61; H, 3.71; N, 7.93%
【0163】
実施例14
2−{4−〔(4−クロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
【0164】
【化38】
【0165】
標記化合物を、粗生成物をジイソプロピルエーテル(約25ml)から再結晶させて精製する以外は、3−(4−クロロフェニルチオ)ペンタン−2,4−ジオンを使用し、実施例13と同様の方法により調製して、淡黄色の結晶、m.p.88.9〜90.3℃を得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.04 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.18 (d, 2H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 282
微量分析:実測値: C, 54.92: H, 5.39; N, 9.91. C13H15ClN2OS 要求数値 C, 55.22; H, 5.35; N, 9.91%
【0166】
実施例15
エチル〔4−(3−クロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート
【0167】
【化39】
【0168】
標記化合物を、実施例20のピラゾールを使用して、実施例7の方法Aと同様の方法により調製し、ペンタン:酢酸エチル(5:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.13 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.11 (m, 2H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 335
【0169】
実施例16
エチル〔4−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート
【0170】
【化40】
【0171】
標記化合物を、実施例18のピラゾールを使用して、実施例7の方法Aと同様の方法により調製し、黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.16 (d, 6H), 1.27 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.82 (7重線, 1H), 3.76 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.60 (m, 3H)
HRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 337.1719(計算値 337.1722)
【0172】
実施例17
4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール
【0173】
【化41】
【0174】
ヒドラジン水和物(50.1mg、1mmol)を、無水エタノール(1ml)中の調製例1のβ−ジケトン(287.2mg、1mmol)の撹拌した溶液に、Reacti−vial(登録商標)中、室温で滴加した。Reacti−vial(商標)を密閉し、混合物を80℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン:酢酸エチル(3:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(225.6mg)を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ= 1.10 (d, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.89 (7重線, 1H), 3.74 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.18 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 285
【0175】
実施例18
4−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール
【0176】
【化42】
【0177】
標記化合物を、調製例2のβ−ジケトンを使用して、実施例17と同様の方法により調製し、ペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.16 (d, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.85 (7重線, 1H), 3.71 (s, 2H), 6.58 (m, 3H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 251
【0178】
実施例19
4−(3−フルオロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール
【0179】
【化43】
【0180】
標記化合物を、調製例3のβ−ジケトンを使用して、実施例17と同様の方法により調製し、ペンタン:酢酸エチル(3:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)の溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.22 (d, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.90 (7重線, 1H), 3.77 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.20 (m, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 233
【0181】
実施例20
4−(3−クロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール
【0182】
【化44】
【0183】
標記化合物を、調製例7のβ−ジケトンを使用して、実施例11と同様の方法により調製し、ペンタン:酢酸エチル(5:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(3:1、容量)の溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.19 (d, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.84−2.97 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 6.94−6.99 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.11−7.21 (m, 2H)
LRMS (サーモスプレー): m/z [MH+] 249
【0184】
実施例21
2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
【0185】
【化45】
【0186】
調製例15のβ−ジケトン(750mg、2.71mmol)を、エタノール(27ml)中の2−ヒドロキシエチルヒドラジン(202μL、2.98mmol)の撹拌した溶液に、窒素下、室温で加え、得られた黄色の溶液を還流下、22時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた淡黄色の固体を、メタノール:ジクロロメタン(2:98、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(729mg)を白色の粉末、m.p.118〜120℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.18 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.19 (t, 1H), 4.01 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 7.02 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 317
微量分析:実測値: C, 49.13: H, 4.45; N, 8.59. C13H14Cl2N2OS 要求数値 C, 49.22; H, 4.45; N, 8.83%
【0187】
実施例22
2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル〕−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
【0188】
【化46】
【0189】
水中の Oxone(商標)(581mg、0.946mmol)の溶液を、メタノール(2.5ml)中の実施例21の硫化物(200mg、0.63mmol)の撹拌した懸濁液に0℃で加え、粘性で白色の懸濁液を得た。冷却浴を除去し、更にメタノール(2.5ml)を加えて溶解と撹拌を助けた。混合物を室温で2時間30分、50℃で24時間撹拌した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン(50ml)と水(25ml)に分配した。有機層をブライン(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体(195mg)を得た。粗生成物をシリカゲル上で予備吸収させ、メタノール:ジクロロメタン(2:98、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(175mg)を白色の固体、m.p.199〜200℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.37 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.70 (s, 1H), 3.99 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.70 (s, 2H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 349
微量分析:実測値: C, 44.62: H, 4.03; N, 7.96. C13H14Cl2N2O3S 要求数値 C, 44.71; H, 4.04; N, 8.02%
【0190】
実施例23
4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール
【0191】
【化47】
【0192】
エタノール(3ml)中の調製例4のβ−ジケトン(1.01g、3.90mmol)の撹拌した懸濁液を、ヒドラジン水和物(208μL、4.29mmol)で処理し、得られた混合物を密閉したReacti−vial(商標)中、100℃で3時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、メタノール:ジクロロメタン(2:98、容量)、次にメタノール:ジクロロメタン(5:95、容量)で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(485mg)を淡黄色の固体、m.p.133〜134℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.18 (s, 6H), 2.69 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.18 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 255
微量分析:実測値: C, 56.72: H, 4.79; N, 10.90. C12H12Cl2N2 要求数値 C, 56.49; H, 4.74; N, 10.98%
【0193】
生成物のLCMS分析により、調製例4の還元工程から生じたが、その段階では検出されなかったと推定される少量(<20%)の脱塩素化不純物が明らかになった。この過剰還元は、調製例6の代替還元手順を使用することにより、避けることができるであろう。
【0194】
実施例24
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタンアミン
【0195】
【化48】
【0196】
トルエン(1ml)中の実施例23のピラゾール(200mg、0.78mmol)及び2−クロロエチルアミン塩酸塩(136mg、1.18mmol)の撹拌した懸濁液を、密閉したReacti−vial(商標)中、120℃で18時間加熱した。冷却した後、混合物をジクロロメタン(30ml)で希釈し、2M水酸化ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、メタノール:ジクロロメタン:アンモニア(5:95:0.5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(45mg)を白色の結晶、m.p.70〜72℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.08 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.17 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 298
【0197】
実施例25及び26
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール(実施例25)及び2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール(実施例26)
【0198】
【化49】
【0199】
エタノール(5ml)中の調製例17のβ−ジケトン(180mg、0.55mmol)の溶液を、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(41μL、0.61mmol)で処理し、密閉したReacti−vial(商標)中、90℃で5時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、メタノール:ジクロロメタン(0:100、容量)、次にメタノール:ジクロロメタン(0.5:99.5、容量)の溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムから溶離した極性の弱い生成物は、無色の油状物(40mg)として単離した2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノールであり、それを放置して凝固させた。m.p.70〜72℃
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.03 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 2.90 (t, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 367
微量分析:実測値: C, 48.86: H, 4.07; N, 7.45. C15H15Cl2F3N2O 要求数値 C, 49.07; H, 4.12; N, 7.43%
【0200】
カラムから溶離した極性の強い生成物を、アセトニトリル:ジクロロメタン(5:95、容量)、次にアセトニトリル:ジクロロメタン(10:90、容量)の溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製した。2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノールを無色の油状物(10mg)として単離した。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.17 (t, 3H), 2.52 (q, 2H), 3.48 (brs, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 367
【0201】
実施例27及び28
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール(実施例27)及び2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール(実施例28)
【0202】
【化50】
【0203】
エタノール(5ml)中の調製例20のβ−ジケトン(300mg、1.10mmol)の溶液を、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(81μL、1.20mmol)で処理し、90℃で18時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。2個の異性体をHPLC(Chiracel OD 25cm×2cmカラム;移動相、ヘキサン80容量%、イソプロピルアルコール20容量%;流量10ml/min)により分離した。主要な異性体を白色の固体(60mg、保持時間12.4分間)、m.p.106〜107℃として単離し、nOe試験により2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノールであることを示した。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.06 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 313
【0204】
主要でない異性体は、2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノールであることが示され、白色の固体(10mg、保持時間10.0分間)、m.p.100〜101℃として単離した。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.16 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.52 (q, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 313
【0205】
実施例29
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0206】
【化51】
【0207】
ジクロロメタン(0.3ml)中の実施例87のアミン(18mg、0.06mmol)の溶液を、トリエチルアミン(8.0μL、0.06mmol)、続いてパラホルムアルデヒド(4.0mg、0.13mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。酢酸(3.5μL、0.06mmol)を加え、更に1時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.09mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。更にパラホルムアルデヒド(2.2当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、10%炭酸カリウム水溶液(10ml)で洗浄した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(98:2:0.5)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物(4.5mg)として得た。
1H−NMR, (300MHz, CDCl3):δ= 2.08 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 3.78 (s, 2H), 4.00 (s, 4H), 4.19 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 346
【0208】
実施例30
2−〔4−(3,5−ジメチルベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0209】
【化52】
【0210】
標記化合物を、調製例24のβ−ジケトンを使用して、実施例25と同様の方法により調製した。粗物質を、メタノール:ジクロロメタン(2:98、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得て、それを放置して凝固させた。m.p.49.5〜51.5℃。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.03 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.55 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.35 (brs, 1H), 6.77 (s, 2H), 6,84 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 287
【0211】
実施例31
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−メトキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0212】
【化53】
【0213】
テトラヒドロフラン(2ml)中の実施例88のエステル(42mg、0.12mmol)の溶液を、水素化リチウムアルミニウム(THF中1M)の溶液を0℃で滴加して処理し、得られた混合物を室温に温めさせ、この温度で更に30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物(34mg)を白色の固体として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ= 2.07 (s, 3H), 3.45 (brs, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 315
【0214】
実施例32
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−(2−フリル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0215】
【化54】
【0216】
エタノール(38ml)中の調製例27のβ−ジケトン(1.0g、3.20mmol)の溶液を、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(239μL、3.53mmol)で処理し、還流下で18時間加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得て、それを放置して凝固させた(703mg)。
1H−NMR (400MHz, CDl3):δ = 2.16 (s, 3H), 3.58 (t, 1H), 3.80 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.36 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 351
微量分析:実測値: C, 58.12: H, 4.63; N, 7.84. C17H16Cl2N2O2 要求数値 C, 58.13; H, 4.59; N, 7.98%
【0217】
実施例33
(3,5−ジクロロフェニル)〔3,5−ジエチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル〕メタノン
【0218】
【化55】
【0219】
テトラヒドロフラン(1ml)中の調製例32の保護アルコール(70mg、0.15mmol)の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M)(300μL、0.30mmol)により窒素雰囲気下、室温で処理した。反応混合物を18時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。粗物質を、シクロヘキサン:酢酸エチル(5:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(30mg)を白色の固体、m.p.133.5〜134.4℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.13 (m, 6H), 2.52 (q, 2H), 2.74 (q, 2H), 3.65 (t, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.61 (m, 3H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 341
微量分析:実測値: C, 56.03: H, 5.28; N, 8.13. C16H15Cl2N2O2要求数値C, 56.32; H, 5.32; N, 8.21%
【0220】
実施例34
(±)−2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)(メトキシ)メチル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
【0221】
【化56】
【0222】
標記化合物を、調製例33の保護アルコールを使用して、実施例33と同様の方法により調製した。粗物質を、シクロヘキサン:酢酸エチル(5:1、容量)からシクロヘキサン:酢酸エチル(1:2、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.00 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 2.55 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 4.06 (m, 4H), 5.23 (s, 1H), 7.26 (m, 3H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 357
【0223】
実施例35
2−〔4−(2,6−ジフルオロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0224】
【化57】
【0225】
調製例35のβ−ジケトン(89mg、0.35mmol)、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(24μL、0.35mmol)及びエタノール(350μL)の混合物を、密閉したReacti−vial(商標)中、80℃で18時間加熱した。冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(67mg)を白色の固体、m.p.70〜71℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.00 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.62 (q, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.26 (t, 1H), 6.84 (t, 2H), 7.15 (m, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 295
微量分析:実測値: C, 65.20: H, 6.87; N, 9.48. C16H20F2N2O 要求数値 C, 65.29; H, 6.85; N, 9.52%
【0226】
実施例36
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチルカルバマート
【0227】
【化58】
【0228】
ジクロロメタン(1.5ml)中の実施例2のアルコール(50mg、0.15mmol)の溶液を0℃に冷却し、トリクロロアセチルイソシアナート(22μL、0.18mmol)を窒素雰囲気下、滴加して処理した。0℃で1.5時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(1ml)及び水(0.5ml)に溶解し、0℃に冷却した。炭酸カリウム(64mg、0.46mmol)を加え、得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応混合物を室温に温めさせ、18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン:メタノール(98:2、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(42mg)を白色の固体、m.p.145〜147℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.02 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.55 (brs, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.15 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 370
微量分析:実測値: C, 54.95: H, 5.65; N, 11.20. C17H21Cl2N3O2 要求数値 C, 55.14; H, 5.72; N, 11.35%
【0229】
実施例37及び38
メチル3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕プロパノアート(実施例37)
【0230】
【化59】
【0231】
エタノール(1ml)中の実施例11のピラゾール(198mg、0.70mmol)の溶液を、ナトリウムエトキシド(EtOH中21%w/v )(261μL、0.81mmol)、次にメチル−3−ブロモプロピオナート(153μL、1.40mmol)で処理し、密閉したReacti−vial(商標)中、70℃で18時間加熱した。3日間かけて、更なるナトリウムエトキシド(2.65当量)及びメチル−3−ブロモプロピオナート(6.0当量)を加え、反応を同じ条件下で維持した。冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン:酢酸エチル(5:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2個の生成物を得た。
【0232】
カラムから溶離した第1の化合物は、淡黄色の油状物(150mg)として単離されたエチル3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕プロパノアート(実施例38)であった。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.06 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.47 (q, 2H), 2.56 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.29 (t, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 383
質量精度:実測値 383.1284 [MH+]; C19H24Cl2N2O2 要求数値 383.1288 [MH+]
【0233】
溶離した第2の化合物は、無色の油状物として単離した実施例37(21mg)であった。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ= 1.06 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.47 (q, 2H), 2.56 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.71 (s, 5H), 4.31 (t, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 369
質量精度:実測値 369.1128 [MH+]; C18H22Cl2N2O2 要求数値 369.1131 [MH+]
【0234】
実施例39
3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕プロパンアミド
【0235】
【化60】
【0236】
メタノール(1.2ml)中アンモニア飽和溶液中の実施例38(60mg、0.16mmol)のエチルエステルの溶液を、密閉したReacti−vial(商標)中、90℃で18時間加熱した。 更にメタノール(1.0ml)中の飽和アンモニアを加え、反応混合物を90℃で3日間撹拌した。冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(50mg)を白色の固体、m.p.140〜142℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.00 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 2.52 (q, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 5.26 (brs, 1H), 6.29 (brs, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.15 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー): m/z [MH+] 354
微量分析:実測値: C, 57.51: H, 6.01; N, 11.57. C17H21Cl2N3O 要求数値 C, 57.63; H, 5.97; N, 11.86%
【0237】
実施例40
3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕−1−プロパノール
【0238】
【化61】
【0239】
ジエチルエーテル(2ml)中の実施例38のエチルエステル(60mg、0.16mmol)の溶液を−78℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(THF中1M)(170μL、0.17mmol)を滴下して処理し、窒素雰囲気下、−78℃で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に温めさせ、この温度で1時間撹拌した。反応を数滴の水でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルと希塩酸水溶液に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン:酢酸エチル(1:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(39mg)を白色の固体、m.p.56〜59℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.05 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.47 (q, 2H), 2.53 (q, 2H), 3.69 (m, 4H), 4.06 (brs, 1H), 4.20 (t, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 341
微量分析:実測値: C, 59.86: H, 6.54; N, 8.14. C17H22Cl2N2O 要求数値 C, 59.83; H, 6.50; N, 8.21%
【0240】
実施例41
〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕メタノール
【0241】
【化62】
【0242】
水(1ml)とエタノール(0.5ml)中の実施例11のピラゾール(283mg、1.00mmol)の溶液を、37%w/wホルムアルデヒド水溶液(112μL、1.50mmol)で処理し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次に反応を還流下で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(231mg)を白色の固体、m.p.117〜118℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.16 (m, 6H), 2.48 (q, 2H), 2.65 (q, 2H), 3.73 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.80 (brs, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
微量分析:実測値: C, 57.48: H, 5.78; N, 8.87. C15H18Cl2N2O 要求数値 C, 57.52; H, 5.79; N, 8.94%
【0243】
実施例42
〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕メチルカルバマート
【0244】
【化63】
【0245】
ジクロロメタン(5ml)中の実施例41(280mg、0.90mmol)のアルコールの溶液を0℃に冷却し、トリクロロアセチルイソシアナート(128μl、1.1mmol)で処理し、0℃で30分間撹拌した。溶液をアルミナのパッド(中性、活性度II、Brockmann)に浸漬し、ジクロロメタンで洗浄し、次に酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗物質を、シクロヘキサン:酢酸エチル(2:1、容量)からシクロヘキサン:酢酸エチル(1:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(238mg)を固体、m.p.153〜155℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.03 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 2.60 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.66 (brs, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.13 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 356
微量分析:実測値: C, 54.04: H, 5.39; N, 11.65. C16H19Cl2N3O2 要求数値 C, 53.94; H, 5.38; N, 11.79%
【0246】
実施例43
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタンアミン
【0247】
【化64】
【0248】
実施例11のピラゾール(5.47g、19.3mmol)を2−クロロエチルアミン塩酸塩(2.46g、21.3mmol)と混合し、150℃で20時間適切に加熱した。冷却した後、固体をジクロロメタンと10%炭酸カリウム水溶液に分配した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:5:0、容量)からジクロロメタン:メタノール:アンモニア(90:10:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(3.37g)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDC13):δ = 1.03 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.45 (q, 2H), 2.52 (q, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.18 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 326
【0249】
実施例44
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}ベンズアミド
【0250】
【化65】
【0251】
ジメチルホルムアミド(3.75ml)中の実施例43のアミン(98mg、0.30mmol)の溶液を、安息香酸(41mg、0.33mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(64mg、0.33mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(81mg、0.66mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン:メタノール(95:5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(48mg)を白色の固体、m.p.115〜117℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.03 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 2.48 (q, 2H), 2.55 (q, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.80 (d, 2H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 430
【0252】
実施例45
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
【0253】
【化66】
【0254】
ジメチルホルムアミド(3.75ml)中の実施例43のアミン(98mg、0.30mmol)の溶液を、1−メチルイミダゾール−4−スルホニルクロリド(60mg、0.33mmol)及びトリエチルアミン(46μL、0.33mmol)で処理し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン:メタノール(95:5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(55mg)を白色の固体、m.p.172〜174℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.00 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 2.50 (q, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 6.06 (t, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.16 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 470
【0255】
実施例46及び47
エチル4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(実施例46)
【0256】
【化67】
【0257】
エタノール(1.3ml)中の調製例36のβ−ジケトン(664mg、1.90mmol)の撹拌した懸濁液に、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(145mg、1.90mmol)を加え、得られた混合物を密閉したReacti−vial(商標)中、80℃で3時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン:酢酸エチル(3:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(1;1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2個の化合物を得た。
【0258】
極性の強い物質は、淡黄色の油状物として単離された実施例46(587mg)であった。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.13 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.82 (q, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.35 (m, 4H), 6.89 (s, 2H), 7.00 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 411
【0259】
極性の弱い物質は、無色の油状物として単離されたエチル4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(実施例47)(40mg)であった。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.15 (m, 6H), 2.61 (q, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.64 (t, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.03 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 389
質量精度:実測値 389.0481 [MH+]; C16H18Cl2N2O3S 要求数値 389.0488 [MH+]
【0260】
実施例48
4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド
【0261】
【化68】
【0262】
実施例46(407mg、1.05mmol)と0.880アンモニア溶液の混合物を密閉したReacti−vial(商標)中、90℃で18時間加熱した。沈殿物を濾取し、水(5ml)で洗浄して、標記化合物(273mg)を白色の固体、m.p.214〜216℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CD3OD):δ= 1.13 (t, 3H), 2.82 (q, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 6.99 (s, 2H), 7.19 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNa+] 382
微量分析:実測値: C, 46.59: H, 4.10; N, 11.23. C14H15Cl2N3O2S 要求数値 C, 46.68; H, 4.20; N, 11.66%
【0263】
実施例49
2−〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0264】
【化69】
【0265】
テトラヒドロフラン(2.5ml)中の実施例46(65mg、0.17mmol)の溶液を−78℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(THF中1M)(170μL、0.17mmol)で処理した。−78℃で2時間撹拌した後、反応混合物を1時間で0℃に温めさせ、次に室温に温めさせた。この温度で18時間撹拌した後、水(1ml)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(25ml)と水(25ml)に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン:メタノール(95:5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(42mg)を無色の油状物として得て、それを放置して凝固させた。m.p.89〜90℃。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.06 (t, 3H), 2.09 (brs, 1H), 2.67 (q, 2H), 3.13 (brs, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.60 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.03 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 369
質量精度:実測値 347.0383 [MH+]; C14H16Cl2N2O2S 要求数値 347.0383 [MH+]
【0266】
実施例50
3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕−1−プロパンアミン
【0267】
【化70】
【0268】
実施例11のピラゾール(200mg、0.71mmol)を3−クロロプロピルアミン塩酸塩(138mg、1.06mmol)と混合した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、150℃で24時間適切に加熱した。冷却した後、反応混合物をジクロロメタン(30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(90:10:0、容量)からジクロロメタン:メタノール:アンモニア(90:10:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(203mg)を褐色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.04 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.45 (q, 2H), 2.50 (q, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 6.99 (s, 2H), 7.19 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 342
【0269】
実施例51
2−〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3−エチル−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0270】
【化71】
【0271】
標記化合物を、粗物質をペンタン:酢酸エチル(1:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する以外は、実施例47を使用し、実施例49と同様の方法により調製して、標記化合物を、白色の固体、m.p.106〜108℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.20 (t, 3H), 2.61 (q, 2H), 2.78 (brs, 1H), 2.97 (brs, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.69 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.08 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 369
質量精度:実測値 347.0394 [MH+]; C14H16Cl2N2O2S 要求数値 347.0383 [MH+]
【0272】
実施例52
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2,2−ジフルオロアセトアミド
【0273】
【化72】
【0274】
標準溶液:実施例43のアミン(372mg、1.14mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(437mg、2.28mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(342mg、2.28mmol)をジメチルホルムアミド(14.25ml)に溶解した。
ジフルオロ酢酸(2.5μl、40μmol)を96ウエルプレート中、アミンの標準溶液(250μL)で処理し、混合物を18時間振とうした。反応混合物を濾過し、濾液をHPLC(Magellen C8(2)150×10mmカラム;勾配移動相を使用、5:95(容量)→95:5(容量)アセトニトリル:(水95容量%/トリフルオロ酢酸0.1容量%/アセトニトリル5容量%))により精製した。保持時間:6.05分間
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 404
【0275】
実施例53〜70
一般式:
【0276】
【化73】
【0277】
の下記に表示した例の化合物を、適切な酸を使用して実施例52と同様の方法により調製した。
【0278】
【表3】
【0279】
実施例71
〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕メチルフェニルイミドジカルボナート
【0280】
【化74】
【0281】
ジメチルホルムアミド(250μL)中の実施例41のアルコール(6.3mg、20μmol)の溶液を、フェニルイソシアナトホルマート(3.6mg、22μmol)で処理し、混合物を1.5時間振とうした。反応混合物を濾過し、濾液をHPLC(Hypersil Thermoquest Luna C8(2) 150×10mmカラム;勾配移動相を使用、10:90(容量)→95:5(容量)アセトニトリル:(水95容量%/トリフルオロ酢酸0.1容量%/アセトニトリル5容量%))により精製した。
保持時間:7.64分間
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 476
【0282】
実施例72
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−N′−(2,6−ジフルオロベンゾイル)尿素
【0283】
【化75】
【0284】
ジメチルホルムアミド(250μL)中の実施例43のアミン(6.5mg、20μmol)の溶液を、2,6−ジフルオロベンゾイルイソシアナート(4.0mg、22μmol)で処理し、混合物を18時間振とうした。反応混合物を濾過し、濾液をHPLC(Hypersil Thermoquest Luna C8 150×10mmカラム;勾配移動相を使用、10:90(容量)→95:5(容量)アセトニトリル:(水95容量%/トリフルオロ酢酸0.1容量%/アセトニトリル5容量%))により精製した。
保持時間:6.8〜7.4分間
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 509
【0285】
実施例73〜74
一般式:
【0286】
【化76】
【0287】
の下記に表示した例の化合物を、適切なイソシアナートを使用して実施例72と同様の方法により調製した。
【0288】
【表4】
【0289】
実施例75
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジンスルホンアミド
【0290】
【化77】
【0291】
ジメチルホルムアミド(250μL)中の実施例43のアミン(6.5mg、20μmol)及びトリエチルアミン(6μl、40μmol)の溶液を、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジンスルホニルクロリド(J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 401)(0.8mg、4.0μmol)で処理し、混合物を18時間振とうした。反応混合物を濾過し、濾液をHPLC(Hypersil Thermoquest Luna C8 150×10mmカラム;勾配移動相を使用、10:90(容量)→95:5(容量)アセトニトリル:(水95容量%/トリフルオロ酢酸0.1容量%/アセトニトリル5容量%))により精製した。
保持時間:6.00分間
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 500
【0292】
実施例76
エチル4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
【0293】
【化78】
【0294】
エタノール(3ml)中の調製例36のβ−ジケトン(2.00g、5.73mmol)の撹拌した溶液に、ヒドラジン一水和物(278μl、5.73mmol)を加え、得られた混合物を密閉したReacti−vial(商標)中、80℃で2時間加熱した。冷却した後、混合物を水に溶解し、得られた溶液をジクロロメタン、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン:酢酸エチル(5:1、容量)、次にシクロヘキサン:酢酸エチル(3:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を油性で白色の固体として得た。この物質をペンタンで洗浄し、濾過により白色の固体を収集し、自然乾燥させて、標記化合物(450mg)、m.p.138〜139℃の純粋な試料を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.21 (m, 6H), 2.72 (q, 2H), 4.32 (q, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.04 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 343
微量分析:実測値: C, 48.53: H, 3.95; N, 8.00. C14H14Cl2N2O2S 要求数値C, 48.71; H, 4.09; N, 8.11%
【0295】
実施例77
〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル〕アセトニトリル
【0296】
【化79】
【0297】
テトラヒドロフラン(1ml)中の調製例39の保護アルコール(70mg、0.15mmol)の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M)(300μL、0.30mmol)により室温で処理した。反応混合物を3時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(3:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(30mg)を白色の固体、m.p.84〜85℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.15 (m, 3H), 2.75 (q, 2H), 2.83 (t, 1H), 3.63 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 7.10 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 354
微量分析:実測値: C, 50.86: H, 4.28; N, 11.70. C15H15Cl2N3OS 要求数値 C, 50.57; H, 4.24; N, 11.79%
【0298】
実施例78
〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル〕−5−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル〕アセトニトリル
【0299】
【化80】
【0300】
メタノール(2ml)中の調製例39のピラゾール(68mg、0.14mmol)の撹拌した溶液に、ジクロロメタン(3ml)、続いてメタクロロペルオキシ安息香酸(60%w/w)(125mg、0.43mmol)を加えた。18時間後、混合物をジクロロメタンと水に分配した。水性成分を分離し、ジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色の固体を得た。THF(2ml)中のこの物質の撹拌した溶液に、水(2ml)、続いて酢酸(2ml)を加えた。室温で18時間後、混合物を水とジクロロメタンに分配し、水性成分を分離し、ジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(2:1、容量)、続いてシクロヘキサン:酢酸エチル(1:1、容量)で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(45mg)を白色の固体、m.p.117〜118℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.11 (t, 3H), 2.41 (t, 1H), 2.89 (q, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 7.57 (s, 2H), 7.79 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 388
微量分析:実測値: C, 46.39: H, 3.89; N, 10.53. C15H15Cl2N3O3S 要求数値 C, 46.40; H, 3.89; N, 10.82%
【0301】
実施例79
2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
【0302】
【化81】
【0303】
エタノール(1ml)中の調製例41のジケトン(500mg、1.64mmol)の撹拌した溶液に、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(113μl、1.80mmol)を加えた。反応混合物を密閉したReacti−via(商標)中、80℃で4時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(3:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(349mg)、m.p.77〜79℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.04 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 2.52 (q, 2H), 2.62 (q, 2H), 3.64 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 6.79 (s, 2H), 7.02 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 345
微量分析:実測値: C, 51.88: H, 5.20; N, 8.03. C15H18Cl2N2OS 要求数値 C, 52.18; H, 5.25; N, 8.11%
【0304】
実施例80
4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−1H−ピラゾール−5−アミン
【0305】
【化82】
【0306】
エタノール(50ml)中の調製例43のニトリル(500mg、1.95mmol)の撹拌した溶液に、ヒドラジン一水和物(100mg、1.95mmol)を加え、混合物を還流下で加熱した。15時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:5:0.5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物(250mg)として得た。
1H−NMR (400MHz, CD3OD):δ= 1.05 (t, 3H), 2.43 (q, 2H), 3.66 (s, 2H). 7.09 (s, 2H), 7.19 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 345
【0307】
実施例81
エチル−4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバマート
【0308】
【化83】
【0309】
ジクロロメタン(6ml)中の調製例44のピラゾール(150mg、0.35mmol)及びトリエチルアミン(70μl、0.53mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸エチル(40μl、0.39mmol)を加え、混合物を還流下で加熱した。15時間後、溶液を減圧下で濃縮した。ピリジン(2ml)中の残渣の溶液に、クロロギ酸エチル(40μl、0.39mmol)を加えた。室温で7日間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(98:2:0.2、容量)で溶離しながら、シリカを通して濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(2ml)、酢酸(2ml)及び水(1ml)の混合物に溶解した。室温で15時間撹拌した後、反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン、続いてジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:5:0.5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(18mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ= 1.20 (m, 6H), 2.49 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 6.30 (m, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 384
【0310】
実施例82
N−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イル〕−2−メトキシアセトアミド
【0311】
【化84】
【0312】
ジクロロメタン(10ml)中の調製例44のピラゾール(200mg、0.47mmol)及びメトキシアセチルクロリド(56mg、0.52mmol)の撹拌した混合物に、トリエチルアミン(72μl、0.52mmol)を加えた。室温で15時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた橙色の油状物をジクロロメタンと水に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸(2ml)中の残渣の撹拌した溶液に、水(1ml)を加えた。室温で3日後、混合物を60℃で加熱した。4時間後、溶液を室温に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機相を分離し、水で2回洗浄し、ブラインで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。標記化合物を白色の固体(100mg)として単離し、それを更に精製しないで使用した。m.p.142〜144℃。
1H−NMR (400MHz, CF3CO2D):δ= 1.38 (t, 3H), 2.90 (q, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 7.30 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 386
【0313】
実施例83
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−(ジメチルアミノ)−3−エチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0314】
【化85】
【0315】
ギ酸(2ml)中の調製例44のピラゾール(300mg、0.70mmol)及びパラホルムアルデヒド(46mg、1.54mmol)の撹拌した溶液を、還流下で加熱した。15時間後、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ジクロロメタン、続いてジクロロメタン:メタノール(99:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(50mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.09 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 2.62 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.23 (t, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.17 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 342
【0316】
実施例84及び85
エチル4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(実施例84)及びエチル4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(実施例85)
【0317】
【化86】
【0318】
標記化合物を、調製例22のβ−ジケトンを使用して、実施例27及び28と同様の方法により調製した。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(1:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2個の異性体を得た。
【0319】
極性の弱い異性体(実施例85):
nOe試験によりエチル4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラートであることが示された。白色の固体、m.p.105.8〜107.5℃として単離した。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.35 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.10 (t, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.67 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 357
微量分析:実測値: C, 53.81: H, 5.02; N, 7.59. C16H18N2O3 要求数値 C, 53.80; H, 5.08; N, 7.84%
【0320】
極性の強い異性体(実施例84):
エチル4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートを白色の固体、110.7〜112.4℃として単離した。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.35 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.70 (brs, 1H), 4.01 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 4.33 (q, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.19 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 357
微量分析:実測値: C, 53.53: H, 5.06; N, 7.59. C16H18N2O3 要求数値 C, 53.80; H, 5.08; N, 7.84%
【0321】
実施例86
tert−ブチル4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート
【0322】
【化87】
【0323】
tert−ブタノール(8.35ml)中の調製例23のカルボン酸(550mg、1.67mmol)の懸濁液を、トリエチルアミン(244μL、1.84mmol)及びジフェニルホスリルアジド(396μL、1.84mmol)で処理し、反応混合物を窒素雰囲気下、還流下で18時間撹拌した。冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(1:2、容量)、続いてジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:5:0.5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(160mg)を得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.44 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 6.43 (s, IH), 6.99 (s, 2H), 7.18 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 400
【0324】
実施例87
2−〔3−アミノ−4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0325】
【化88】
【0326】
1,4−ジオキサン中の実施例86の保護アミン(50mg、0.13mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(320μL、1.25mmol)中の4M塩化水素で処理し、室温で2日間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水(15ml)で希釈し、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を白色の固体であり、塩酸塩(19.5mg)として得た。
1H−NMR (300MHz, d6−DMSO):δ = 2.13 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.25 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 300
【0327】
実施例88
エチル〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−メトキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート
【0328】
【化89】
【0329】
トルエン(4ml)中の調製例26のエステル(100mg、0.29mmol)の懸濁液を、トリフェニルホスフィン(115mg、0.44mmol)、続いてメタノール(15μL、0.30mmol)、次にジエチルアゾジカルボキシラート(69μL、0.44mmol)で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(3:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(73mg)を無色の油状物として得て、それを減圧下で凝固させた。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ= 1.31 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 357
微量分析:実測値: C, 53.66: H, 5.08; N, 7.84. C16H18Cl2N2O3 要求数値 C, 53.80; H, 5.08; N, 7.84%
【0330】
実施例89
2−〔5−アミノ−4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0331】
【化90】
【0332】
エタノール(50ml)中の調製例43のニトリル(500mg、1.95mmol)の撹拌した溶液に、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(153mg、1.95mmol)を加え、混合物を還流下で加熱した。15時間後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:5:0.5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(450mg)を白色の固体、m.p.135℃として得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO):δ= 0.90 (t, 3H), 2.19 (q, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.82 (t, 2H), 4.82 (t, 1H), 4.90 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.30 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 314
微量分析:実測値: C, 53.33: H, 5.50; N, 13.20. C14H17Cl2N3O 要求数値 C, 53.52; H, 5.45; N, 13.37%
【0333】
実施例90
5−{〔3,5−ジエチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル〕メチル}イソフタロニトリル
【0334】
【化91】
【0335】
2−ヒドロキシエチルヒドラジン(34mg、0.44mmol)を、氷酢酸(3ml)中の調製例45のジケトン(105mg、0.4mmol)の撹拌した溶液に、窒素下、室温で加えた。3日間撹拌した後、酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣を10%炭酸カリウム水溶液(40ml)とジクロロメタン(40ml)に分配した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール(98:2、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(76mg)、m.p.115〜117℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.0 (3H, t), 1.1 (3H, t), 1.55 (1H, br.s), 2.37 (2H, q), 2.48 (2H, q), 3.79 (2H, s), 4.02 (2H, m), 4.08 (2H, m), 7.55 (2H, s), 7.71 (1H, s)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 309
微量分析:実測値: C, 69.64: H, 6.54; N, 18.06. C16H16N2O2 要求数値 C, 70.11; H, 6.54; N, 18.17%
【0336】
実施例91
5−〔(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル〕イソフタロニトリル
【0337】
【化92】
【0338】
ヒドラジン水和物(49μL、1mmol)を、氷酢酸(3ml)中の調製例45のジケトン(237mg、0.9mmol)の撹拌した溶液に、窒素下、室温で加えた。3日間撹拌した後、酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣を10%炭酸カリウム水溶液(40ml)とジクロロメタン(40ml)に分配した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール(98:2、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(188mg)、m.p.141〜143℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.15 (6H, t), 2.47 (4H, q), 3.82 (2H, s), 7.58 (2H, s), 7.73 (1H, s)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 265
【0339】
実施例92
5−{〔1−(2−アミノエチル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル〕メチル}イソフタロニトリル
【0340】
【化93】
【0341】
実施例91のピラゾール(106mg、0.4mmol)及び2−クロロエチルアミン塩酸塩(70mg、0.6mmol)の撹拌した混合物を、窒素下、150℃で18時間加熱した。冷却した後、混合物を10%炭酸カリウム水溶液(40ml)とジクロロメタン(40ml)に分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール(98:2、容量)、次にジクロロメタン:メタノール:0.880アンモニア(95:5:0.5、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(51mg)、m.p.100〜105℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.02 (3H, t), 1.09 (3H, t), 1.49 (2H, br.s), 2.38 (2H, q), 2.52 (2H, q), 3.13 (2H, t), 3.78 (2H, s), 4.04 (2H, t), 7.58 (2H, s), 7.74 (1H, s)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 308
【0342】
実施例93
2−{4−〔(3,5−ジブロモフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
【0343】
【化94】
【0344】
2−ヒドロキシエチルヒドラジン(0.43mL、6.3mmol)を、氷酢酸(2ml)中の調製例49のジケトン(2.5g、6.3mmol)の懸濁液に加え、混合物を3日間撹拌した。2−ヒドロキシエチルヒドラジン(0.5mL、7.3mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル(100ml)と水(150ml)に分配した。水層を酢酸エチル(100ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン:酢酸エチル(17:3、容量)に徐々に変わって溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.3g)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.11 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 2.6 (q, 2H), 2.7 (q, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.37 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 435
微量分析:実測値: C, 41.29: H, 4.17; N, 6.36. C15H18Br2N2OS 要求数値 C, 41.49; H, 4.18; N, 6.45%
【0345】
実施例94
5−{〔3,5−ジエチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル〕スルファニル}イソフタロニトリル
【0346】
【化95】
【0347】
5−{〔1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル〕スルファニル}イソフタロニトリル(180mg、0.4mmol)(調製例51)を、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M溶液、0.8ml、0.8mmol)で処理し、得られた溶液を2時間30分撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物を、酢酸エチル:ジクロロメタン(1:4、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(70mg)を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ= 1.11 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 2.69 (q, 2H), 3.50 (br.s, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.61 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 327
【0348】
下記の調製例は、前記の実施例に使用された特定の中間体の調製を記載している。
【0349】
調製例1
3−(3,5−ジクロロベンジル)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0350】
【化96】
【0351】
方法A:
5%パラジウム担持硫酸バリウム(10mg)を、エタノール(2.5ml)中の調製例8の極性の強いアルケン異性体(100mg)の撹拌した溶液に加え、得られた混合物を水素雰囲気下(103.4kPa、15psi)、3時間撹拌した。混合物を、濾過助剤(Arbocel(商標))(注意:火災危険)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(72mg)を、1H−NMRにより推定されたそのエノール互変異性体との43:57混合物であり、黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.03 (d, 6H, ジケトン及びエノール), 2.02 (s, 3H, エノール), 2.11 (s, 3H, ジケトン), 2.52 (7重線, 1H, ジケトン), 2.61 (7重線, 1H, d, エノール), 3.00 (dd, 1H, ジケトン), 3.06 (dd, 1H, ジケトン), 3.60 (s, 2H, エノール), 4.00 (t, 1H, ジケトン), 6.98 及び 7.00 (2s, 2×2H, ジケトン及びエノール), 7.18 (s, 1H, ジケトン及びエノール)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 304
【0352】
方法B:
調製例8の極性の弱いアルケン異性体を、混合物を9時間撹拌し、ペンタン:エーテル(20:1、容量)、次にペンタン:エーテル(10:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付す以外は、上記の方法Aにおける極性の強い異性体と同様の方法により還元して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
【0353】
調製例2
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0354】
【化97】
【0355】
方法A:
5%パラジウム担持硫酸バリウム(56mg)を、エタノール(16ml)中の調製例11の極性の強いアルケン異性体(560mg)の撹拌した溶液に加え、得られた混合物を水素雰囲気下(103.4kPa、15psi)、4時間撹拌した。混合物を、濾過助剤(Arbocel(商標))(注意:火災危険)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン:エーテル(10:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(513.1mg)を、1H−NMRにより推定されたそのエノール互変異性体との35:65混合物である黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.03 (d, 6H, ジケトン及びエノール), 2.03 (s, 3H, エノール), 2.13 (s, 3H,ジケトン), 2.55 (7重線, 1H, ジケトン), 2.65 (7重線, 1H, エノール), 3.03 (dd, 1H, ジケトン), 3.11 (dd, 1H, ジケトン), 3.65 (s, 2H, エノール), 4.03 (t, 1H, ジケトン), 6.65 (m, 3H, ジケトン及びエノール)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 277
【0356】
方法B:
調製例11の極性の弱いアルケン異性体を、混合物を25時間撹拌する以外は、上記の方法Aにおける極性の強い異性体と同様の方法により還元して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
【0357】
調製例3
3−(3−フルオロベンジル)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0358】
【化98】
【0359】
標記化合物を、調製例12のアルケン異性体を使用し、調製例2と同様の方法により調製して、標記化合物を、1H−NMRにより推定されたそのエノール互変異性体との38:62混合物である黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.06 (d, 6H,ジケトン及びエノール), 2.06 (s, 3H, エノール), 2.16 (s, 3H, ジケトン), 2.55 (7重線, 1H, ジケトン), 2.73 (7重線, 1H, エノール), 3.08 (dd, 1H, ジケトン), 3.16 (dd, 1H, ジケトン), 3.68 (s, 2H, エノール), 4.10 (t, 1H, ジケトン), 6.89 (m, 3H, ジケトン及びエノール), 7.27 (m, 1H,ジケトン及びエノール)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 259
【0360】
調製例4
3−(3,5−ジクロロベンジル)−2,4−ペンタンジオン
【0361】
【化99】
【0362】
エタノール(100ml)と酢酸エチル(40ml)中の調製例9のアルケン(6.4g、24.9mmol)の溶液に、5%パラジウム担持硫酸バリウム(640mg)を加え、得られた混合物を水素雰囲気下(103.4kPa、15psi)、18時間撹拌した。混合物を、窒素下、濾過助剤(Arbocel(商標))(注意:火災危険)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(7:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(5.3g)を、1H−NMRにより示されたそのエノール互変異性体との混合物である黄色の粉末、m.p.85〜87℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.02 (s, 6H, エノール), 2.15 (s, 6H, ジケトン), 3.06 (d, 2H, ジケトン), 3.60 (s, 2H, エノール), 3.93 (t, 1H, ジケトン), 7.00 (s, 2H, エノール), 7.03 (s, 2H, ジケトン), 7.21 (s, 1H, ジケトン及びエノール), 16.78 (s, 1H, エノール)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 257
微量分析:実測値:C, 55.91 ; H, 4.72. C12H12Cl2O2 要求数値 C, 55.62; H, 4.67
【0363】
調製例5
4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ヘプタンジオン
【0364】
【化100】
【0365】
標記化合物を、調製例14のアルケンを使用して、調製例1の方法Bと同様の方法により調製し、ペンタン:酢酸エチル(20:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を、1H−NMRにより推定されたそのエノール互変異性体との混合物であり、橙色の油状物として得た。還元の間に生じたと推測される少量(約10%)の脱塩素化不純物が1H−NMRにより検出された。この過剰還元は、調製例6の代替還元手順を使用することにより、恐らく避けることができるであろう。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.00 (m, 6H, ジケトン及びエノール), 2.40 (m, 4H, ジケトン及びエノール), 3.11 (d, 2H, ジケトン), 3.64 (d, 2H, エノール), 3.97 (t, 1H, ジケトン), 7.03 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 17.02 (s, 1H, エノール)
【0366】
調製例6
3−(3,5−ジクロロベンジル)−1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタンジオン
【0367】
【化101】
【0368】
ジクロロメタン(3ml)中の調製例13のアルケン(100mg、0.321mmol)の混合物の溶液に、ジフェニルシラン(88.6mg、0.481mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び塩化亜鉛(8mg、0.06mmol)を加え、得られた混合物を窒素下、室温で3日間撹拌した。混合物を直接シリカゲルカラムに適用し、ジクロロメタン:ペンタン(1:3、容量)、次にジクロロメタン:ペンタン(1:2、容量)の溶媒勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(78mg)を、1H−NMRにより示されるそのエノール互変異性体との混合物であり、淡黄色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz. CDCl3):δ = (エノールのみ、ジケトンへの信号の割り当てはなし), 2.14 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 7.02 (2, 2H), 7.09 (m, 1H), 16.29 (br.s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 311
【0369】
調製例7
3−(3−クロロベンジル)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0370】
【化102】
【0371】
標記化合物を、調製例10のアルケンの混合物を使用して、調製例6と同様の方法により調製し、ペンタン:酢酸エチル(3:1、容量)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1H−NMRで示されるそのエノール互変異性体との混合物である黄色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 0.97−1.01 (m, 6H, ジケトン及びエノール), 2.02 及び 2.10 (2s, 2×3H, ジケトン及びエノール), 2.53 及び 2.66 (2m, 2×1H, ジケトン及びエノール), 3.07 (m, 2H, ジケトン), 3.61 (s, 2H, エノール), 4.05 (m, 1H, ジケトン), 7.08 (m, 4H,ジケトン及びエノール)
【0372】
調製例8
(3E)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン及び(3Z)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0373】
【化103】
【0374】
5−メチル−2,4−ヘキサンジオン(J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095−6.)(1.84g、14.33mmol)、3,5−ジクロロベンズアルデヒド(2.5g、14.33mmol)、氷酢酸(214μL、3.73mmol)、ピペリジン(29μL、0.29mmol)、無水トルエン(10.2ml)及び粉末3Åモレキュラーシーブ(100mg)の混合物を窒素下、還流下で24時間加熱した。ディーン・スタークトラップを反応に取り付け、還流下で加熱を3時間続け、その間に反応からトルエンを蒸発させた。残渣をジクロロメタン(80ml)で希釈し、濾過してモレキュラーシーブを除去した。濾液を水(80ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン:エーテル(10:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、極性の弱い標記化合物(510.6mg)を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.19 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.19 (7重線, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.40 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 302
【0375】
同じカラムを更に溶離して、極性の強い標記化合物(993.3mg)を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.05 (d, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (7重線, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 302
【0376】
調製例9
3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−2,4−ペンタンジオン
【0377】
【化104】
【0378】
氷酢酸(0.49ml、8.6mmol)及びピペリジン(57μL、0.6mmol)を、トルエン(25ml)中の2,4−ペンタンジオン(2.86g、28.6mmol)及び3,5−ジクロロベンズアルデヒド(5.00g、28.6mmol)の撹拌した溶液に加え、ディーン・スタークトラップを使用して、混合物を還流下で18時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(6.5g)を赤色/褐色の固体、m.p.85〜87℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.22 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.21 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 274
微量分析:実測値:C, 55.93 ; H, 3.81. C12H10Cl2O2 要求数値 C, 56.06; H, 3.92
【0379】
調製例10
(3E)−3−(3−クロロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン及び(3Z)−3−(3−クロロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0380】
【化105】
【0381】
標記化合物を、5−メチル−2,4−ヘキサンジオン(J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095−6)及び3−クロロベンズアルデヒドを使用し、調製例9と同様の方法により調製して、黄色の油状物として得た。
【0382】
極性の弱い異性体:
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.16 (d, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 7.30 (m, 6H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 268
【0383】
極性の強い異性体:
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.02 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.50 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 268
【0384】
調製例11
(3E)−3−(3,5−ジフルオロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン及び(3Z)−3−(3,5−ジフルオロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0385】
【化106】
【0386】
標記化合物を、5−メチル−2,4−ヘキサンジオン(J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095−6)及び3,5−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、調製例9と同様の方法により調製し、ペンタン:エーテル(20:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、極性の弱い標記化合物を黄色の油状物として得た。
極性の弱い異性体:
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.15 (d, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.19 (7重線, 1H), 6.92 (m, 3H), 7.32 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [[MNH4 +] 253
【0387】
同じカラムを更に溶離して、極性の強い標記化合物を黄色の油状物として得た。
極性の強い異性体:
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.03 (d, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.56 (7重線, 1H), 6.96 (m, 3H), 7.44 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MNH4 +] 253
【0388】
調製例12
(3E)−3−(3−フルオロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン及び(3Z)−3−(3−フルオロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0389】
【化107】
【0390】
標記化合物を、5−メチル−2,4−ヘキサンジオン(J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095−6)及び3−フルオロベンズアルデヒドを使用して、調製例9と同様の方法により調製し、ペンタン:エーテル(20:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、極性の弱い標記化合物を黄色の油状物として得た。
極性の弱い異性体:
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.23 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.24 (7重線, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.44 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 235
【0391】
同じカラムを更に溶離して、極性の強い標記化合物を黄色の油状物として得た。
極性の強い異性体:
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.06 (d, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.60 (7重線, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 235
【0392】
調製例13
(3E)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタンジオン及び(3Z)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタンジオン
【0393】
【化108】
【0394】
氷酢酸(0.425ml、7.423mmol)及びピペリジン(57μL、0.571mmol)を、トルエン(20ml)中の1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタンジオン(4.40g、28.55mmol)及び3,5−ジクロロベンズアルデヒド(5.0g、28.55mmol)の撹拌した溶液に加え、ディーン・スタークトラップを使用して、混合物を還流下で16時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗褐色の油状物(9.1g)を得て、それをペンタン:エーテル(10:1、容量)、ペンタン:エーテル(5:1、容量)、次にジクロロメタン:ペンタン(1:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物(4.2g)を褐色の油状物として得た。粗生成物を、ジクロロメタン:ペンタン(1:4、容量)、次にジクロロメタン:ペンタン(1:3、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、標記化合物の混合物(683mg)を、ジクロロメタン:ペンタン(1:1、容量)を使用する薄膜クロマトグラフィーにより、主要な異性体Rf0.54、主要でない異性体Rf0.17として示される、淡黄色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 2.49 (s, 3H), 7.23 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.66 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 328
【0395】
調製例14
4−(3,5−ジクロロベンジリデン)−3,5−ヘプタンジオン
【0396】
【化109】
【0397】
標記化合物を、3,5−ヘプタンジオンを使用して、調製例13と同様の方法により調製し、ペンタン:エーテル(10:1、容量)で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して生成物を得て、それをペンタンで粉砕して、標記化合物を白色の固体、m.p.80〜82℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.16 (m, 6H), 2.50 (q, 2H), 2.73 (q, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.37 (m, 2H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 285
微量分析:実測値:C, 58.97 ; H, 4.95. C14H14Cl2O2 要求数値 C, 58.98; H, 4.93
【0398】
調製例15
3−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−2,4−ペンタンジオン
【0399】
【化110】
【0400】
3−クロロ−2,4−ペンタンジオン(723μL、6.07mmol)、次にヨウ化ナトリウム(910mg、6.07mmol)を、アセトン(30ml)中の3,5−ジクロロチオフェノール(1.09g、6.07mmol)及び炭酸カリウム(923mg、6.68mmol)の撹拌した懸濁液に、塩化カルシウム乾燥管を備えたフラスコ中、室温で加えた。混合物が、僅かな発熱を伴って黄色、次に橙色、最後に赤色に変わり、室温で23時間撹拌した。混合物を水(20ml)で希釈し、ヒュームフード中、減圧下で濃縮して(注意:催涙物質残留の可能性あり)アセトンを除去した。残渣を2M塩酸(20ml)で希釈し、ジクロロメタン(1×40ml、2×20ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、橙色の固体(1.66g)を得た。粗生成物を、ペンタン:ジエチルエーテル(99:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(807mg)を黄色の固体、m.p.79〜81℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.30 (2, 6H), 6.91 (s, 2H), 7.09 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 294
微量分析:実測値:C, 47.45 ; H, 3.54. C11H10Cl2O2S 要求数値 C, 47.67; H, 3.64%
【0401】
調製例16
(3E及び3Z)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−1,1,1−トリフルオロ−2,4−ヘキサンジオン
【0402】
【化111】
【0403】
標記化合物を、1,1,1−トリフルオロヘキサン−2,4−ジオン及び3,5−ジクロロベンズアルデヒドを使用し、調製例9と同様の方法により調製した。粗生成物を、ペンタンからペンタン:酢酸エチル(5:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ジクロロメタン:ペンタン(1:10、容量)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、標記化合物の混合物(500mg)を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.23 (t, 3H), 2.80 (q, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.74 (s, 1H)
【0404】
調製例17
3−(3,5−ジクロロベンジル)−1,1,1−トリフルオロ−2,4−ヘキサンジオン
【0405】
【化112】
【0406】
標記化合物を、調製例16の3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−1,1,1−トリフルオロ−2,4−ヘキサンジオンを使用し、調製例6と同様の方法により調製して、油性で白色の固体(180mg)として得た。
LRMS (サーモスプレー): m/z [MH+] 325
【0407】
調製例18及び19
(3Z)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−2,4−ヘキサンジオン及び(3E)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−2,4−ヘキサンジオン
【0408】
【化113】
【0409】
標記化合物を、2,4−ヘキサンジオン及び3,5−ジクロロベンズアルデヒドを使用し、調製例9と同様の方法により調製した。粗生成物を、ペンタン:エーテル(20:1、容量)からペンタン:エーテル(10:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
【0410】
極性の弱い異性体:
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.10 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.52 (q, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.40 (s, 1H)
微量分析:実測値:C, 57.07 ; H, 4.40. C13H12Cl2O2 要求数値 C, 57.59; H, 4.46
【0411】
極性の強い異性体:
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.16 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.77 (q, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.40 (s, 1H)
微量分析:実測値:C, 57.21 ; H, 4.22. C13H12Cl2O2 要求数値 C, 57.59; H, 4.46
【0412】
調製例20
3−(3,5−ジクロロベンジル)−2,4−ヘキサンジオン
【0413】
【化114】
【0414】
標記化合物を、調製例18及び19の(3Z)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−2,4−ヘキサンジオン及び(3E)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−2,4−ヘキサンジオンを使用し、調製例6と同様の方法により調製して、黄色の油状物(300mg)として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3): (5:4ケト互変異性体:エノール互変異性体) δ = 1.00 (t, 3H, ケト), 1.13 (t, 3H, エノール), 2.06 (s, 3H, エノール), 2.16 (s, 3H, ケト), 2.35 及び 2.52 (2×m, 2×2H, ケト及びエノール), 3.13 (d, 2H, ケト), 3.65 (s, 2H, エノール), 3.96 (t, 1H, ケト), 7.00 (m, 2×2H, ケト及びエノール), 7.20 (s, 2×1H, ケト及びエノール), 16.87 (s, 1H, エノール)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNa+] 295
【0415】
調製例21
エチル(3E及び3Z)−3−アセチル−4−(3,5−ジクロロフェニル)−2−オキソ−3−ブテノアート
【0416】
【化115】
【0417】
標記化合物を、エチルジオキソバレラート及び3,5−ジクロロベンズアルデヒドを使用し、調製例9と同様の方法により調製して、混合物(比率2:3の異性体、立体化学は不明)を橙色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ= 1.25 (m, 3H), 1.29 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 4.30 (q, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.68 (s, 2×1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 332
【0418】
調製例22
エチル3−(3,5−ジクロロベンジル)−2,4−ジオキソペンタノアート
【0419】
【化116】
【0420】
標記化合物を、調製例21のエチル(3E及び3Z)−3−アセチル−4−(3,5−ジクロロフェニル)−2−オキソ−3−ブテノアートを使用し、調製例6と同様の方法により調製して、黄色の油状物(8.2g)として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.19 (m, 3H), 1.31 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.98 (dq, 1H, ジケトン), 3.74 (s, 2H, エノール), 4.23 (m, 4H), 7.03 (s, 4H), 7.20 (s, 2H), 15.91 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 317
【0421】
調製例23
4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【0422】
【化117】
【0423】
1,4−ジオキサン(14ml)中の実施例84のエステル(1.0g、2.8mmol)の溶液を、1M水酸化ナトリウム水溶液(7ml)で処理し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水(25ml)に溶解し、2M塩酸水溶液を加えた。沈殿物が形成され、濾取して、標記化合物を白色の固体(613mg)、m.p.241.2〜242.4℃として得た。更なる生成物を、濾液から、メタノール加え、溶媒を減圧下で濃縮することにより得た。残渣を水に溶解し、塩酸水溶液を加えた。沈殿物が形成され、濾取して、白色の固体(108mg)を得た。
1H−NMR (300MHz, d6−DMSO):δ = 2.20 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.38 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 327
【0424】
調製例24
4−(3,5−ジメチルベンジル)−3,5−ヘプタンジオン
【0425】
【化118】
【0426】
2−ブタノン(40ml)中の3,5−ヘプタンジオン(1.24ml、9.13mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(油中60%分散)(402mg、10.05mmol)(少量ずつ加えた)で処理し、室温で10分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(1.5g、10.05mmol)、次に3,5−ジメチルベンジルブロミド(2.0g、10.05mmol)を反応混合物に加え、それを室温で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水(×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン、続いてシクロヘキサン:酢酸エチル(40:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物(995mg)として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):(1.7:1ケト互変異性体:エノール互変異性体)δ= 1.00 (t, 6H,ケト), 1.10 (t, 6H, エノール), 2.28 (s, 6H, ケト), 2.30 (s, 6H, エノール), 2.40 (m, 2×4H, ケト及びエノール), 3.10 (d, 2H, ケト), 3.61 (s, 2H, エノール), 4.00 (t, 1H, ケト), 6.77 (s, 2×2H, ケト及びエノール), 6.87 (s, 2×1H, ケト及びエノール), 16.97 (s, 1H, エノール)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 247
【0427】
調製例25
エチル2−(3,5−ジクロロベンジル)−3−オキソブタノアート
【0428】
【化119】
【0429】
ナトリウム金属(1.01g、44mmol)をエタノール(100ml)に加え、金属が全て溶解するまで撹拌した。アセト酢酸エチル(15.6g、111mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で10分間撹拌した。3,5−ジクロロベンジルクロリド(7.24g、40mmol)を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。橙色の油状物を、ペンタン、続いてペンタン:酢酸エチル(30:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物(6.4g)として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):(3.3:1ケト互変異性体:エノール互変異性体)δ = 1.23 (t, 2×3H, ケト及びエノール), 2.10 (s, 3H, エノール), 2.26 (s, 3H, ケト), 3.13 (m, 2H, ケト), 3.55 (s, 2H, エノール), 3.74 (t, 1H, ケト), 4.23 (q, 2H, ケト及びエノール), 7.10 (s, 2H, エノール), 7.13 (s, 2H, ケト), 7.20 (s, 1H, エノール), 7.29 (s, 1H, ケト), 12.97 (s, 1H, エノール)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 306, 308
【0430】
調製例26
エチル〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート
【0431】
【化120】
【0432】
エタノール(2ml)中の調製例25のβ−ケトエステル(100mg、0.35mmol)の溶液を、トリエチルアミン(53μL、0.38mmol)及びエチルヒドラジノアセタート塩酸塩(54mg、0.35mmol)で処理し、得られた混合物を密閉したReacti−vial(商標)中、80℃で18時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を、メタノール:ジクロロメタン(1:99、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(40mg)を白色の固体、m.p.183.1〜184.4℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.20 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.45 (brs, 1H), 3.52 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.13 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 343
微量分析:実測値: C, 52.39: H, 4.68; N, 8.08. C15H16Cl2N2O3 要求数値 C, 52.49; H, 4.70; N, 8.16%
【0433】
調製例27
2−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−フリル)−1,3−ブタンジオン
【0434】
【化121】
【0435】
標記化合物を、反応混合物を85℃で加熱する以外は、1−(2−フリル)−1,3−ブタンジオン使用し、調製例24と同様の方法により調製した。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.8g)を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.13 (s, 3H), 3.17 (d, 2H), 4.54 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.60 (m, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 312
微量分析:実測値:C, 57.85; H, 4.23. C15H12Cl2O3 要求数値 C, 57.90; H, 3.89
【0436】
調製例28
3,5−ジエチル−1H−ピラゾール
【0437】
【化122】
【0438】
エタノール(40ml)中の3,5−ヘプタンジオン(10.0g、0.078mmol)の溶液を、ヒドラジン水和物(4.2ml、0.086mmol)を室温で滴下して処理し、発熱が生成され、氷浴を使用して冷却した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温めさせた。溶液を減圧下で濃縮した。油状物をジクロロメタンとブラインに分配した。水層をジクロロメタン(×2)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物(9.66g)を淡黄色の油状物として得て、それを放置して部分的に凝固させた。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.22 (t, 6H), 2.60 (q, 4H), 5.85 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 124
微量分析:実測値: C, 67.00: H, 9.85; N, 22.37. C7H12N2 要求数値 C, 66.73; H, 9.76; N, 22.23%
【0439】
調製例29
3,5−ジエチル−4−ヨード−1H−ピラゾール
【0440】
【化123】
【0441】
ジクロロメタン(80ml)中の調製例28のピラゾール(2.0g、16.1mmol)の溶液を0℃に冷却し、N−ヨードスクシンイミド(3.97g、17.7mmol)で処理し、得られた混合物を18時間撹拌した。更にN−ヨードスクシンイミド(360mg、1.77mmol)を加え、溶液を更に1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(4:1、容量)からペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体にメタノールを加え、それを濾過により収集し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油状物をジクロロメタンに溶解し、10%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物(3.3g)を白色の固体として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.26 (t, 6H), 2.68 (q, 4H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 251
微量分析:実測値: C, 33.41: H, 4.38; N, 11.14. C7H11N2l 要求数値 C, 33.62; H, 4.43; N, 11.20%
【0442】
調製例30
1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−3,5−ジエチル−4−ヨード−1H−ピラゾール
【0443】
【化124】
【0444】
ジメチルホルムアミド(70ml)中の調製例29のピラゾール(3.3g、13.2mmol)の溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(油中60%分散)(580mg、14.5mmol)で処理した。20分後、ヨウ化ナトリウム(2.17g、14.5mmol)及び(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(3.11ml、14.5mmol)を加え、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に温めさせ、この温度で18時間撹拌した。更に(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(2×2.8ml)を2時間かけて加えた。次に、反応混合物を50℃で1時間加熱した。0℃に冷却した後、反応混合物を水(2ml)で希釈し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をジクロロメタンと水に分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。次に、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、ブライン(×4)で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサンからシクロヘキサン:酢酸エチル(10:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(2.6g)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = −0.10 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 1.16 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 2.74 (q, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.16 (t, 2H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 409
【0445】
調製例31
〔1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル〕(3,5−ジクロロフェニル)メタノール
【0446】
【化125】
【0447】
テトラヒドロフラン(7.5ml)中の調製例30のヨードピラゾール(500mg、1.22mmol)の溶液を、イソプロピルマグネシウムクロリド(ジエチルエーテル中2M)(725μL、1.46mmol)で0℃で処理した。1時間後、3,5−ジクロロベンズアルデヒド(252mg、1.46mmol)を加え、更に10分後、反応混合物を室温に温めさせた。3日後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、次にそれをジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(5:1、容量)からペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(190mg)を白色の固体として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = −0.10 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.03 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 2.58 (m, 4H), 4.00 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 5.80 (s, 1H), 7.39 (m, 3H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 457
【0448】
調製例32
〔1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル〕(3,5−ジクロロフェニル)メタノン
【0449】
【化126】
【0450】
ジクロロメタン(2ml)中の調製例31のアルコール(75mg、0.16mmol)の溶液を、N−メチルモルホリンN−オキシド(28mg、0.24mmol)及びテトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテナート(VII)(3mg、0.008mmol)で処理し、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応をジクロロメタンで希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液(×3)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲル上で予備吸収させ、ペンタンからペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(73mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDC13):δ = −0.03 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.13 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.58 (s, 2H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 455
【0451】
調製例33
1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−4−〔(3,5−ジクロロフェニル)(メトキシ)メチル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール
【0452】
【化127】
【0453】
ジメチルホルムアミド(1ml)中の調製例31のアルコール(75mg、0.16mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(油中60%分散)(7mg、0.18mmol)で処理し、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(11μL、0.18mmol)を加え、得られた混合物を7日間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、シクロヘキサン:酢酸エチル(10:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(30mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = −0.10 (m, 6H). 0.81 (s, 9H), 1.03 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 2.58 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 7.29 (s, 3H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 471
【0454】
調製例34
4−(2,6−ジフルオロベンジリデン)−3,5−ヘプタンジオン
【0455】
【化128】
【0456】
3,5−ヘプタンジオン(1.36ml、10mmol)、2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(1.08ml、10mmol)、ピペリジン(20μL、0.2mmol)、氷酢酸(149μL、2.6mmol)、モレキュラーシーブ及びトルエン(7ml)の混合物を、窒素雰囲気下、70℃で3時間加熱した。更に2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(540μL、5mmol)を加え、得られた混合物を70℃で更に7時間撹拌した。冷却した後、モレキュラーシーブを濾取した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン:ジクロロメタン(4:1、容量)で、次にペンタン:ジエチルエーテル(20:1、容量)からペンタン:ジエチルエーテル(10:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(775mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ= 1.11 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 2.63 (q, 2H), 2.80 (q, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.40, (s, IH), 7.65 (m, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 253
【0457】
調製例35
4−(2,6−ジフルオロベンジル)−3,5−ヘプタンジオン
【0458】
【化129】
【0459】
標記化合物を、調製例34のアルケンを使用し、調製例2と同様の方法により調製して、白色の固体、m.p.55〜56℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.00 (t, 6H), 2.46 (m, 4H), 3.20 (d, 2H), 4.03 (t, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.18 (m, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 272
微量分析:実測値:C, 66.22; H, 6.34. C14H16F2O2 要求数値 C, 66.13; H, 6.34
【0460】
調製例36
エチル3−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−2,4−ジオキソヘキサノアート
【0461】
【化130】
【0462】
アセトン(175ml)中のエチル3−クロロ−2,4−ジオキソヘキサノアート(EP1 1 7082 A2)(7.10g、34.4mmol)の溶液を、3,5−ジクロロチオフェノール(6.16g、34.4mmol)、炭酸カリウム(5.22g、37.8mmol)及びヨウ化ナトリウム(5.16g、34.4mmol)で処理し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(70ml)で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を2M塩酸水溶液(70ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×150ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(3:1、容量)からシクロヘキサン:酢酸エチル(1:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(12.3g)を赤色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.14 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 2.70 (q, 2H), 4.28 (q, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 16.15 (brs, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 347
【0463】
調製例37
エチル1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
【0464】
【化131】
【0465】
ジメチルホルムアミド(5ml)中の実施例46(1.03g、2.65mmol)の溶液に、イミダゾール(361mg、5.30mmol)、続いてtert−ブチルジメチルクロロシラン(600mg、3.97mmol)を加えた。溶液を室温で4日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、水相を酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を得た。粗生成物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(20:1、容量)、続いてシクロヘキサン:酢酸エチル(5:1、容量)で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.1g)を白色の粉末、m.p.83〜84℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = −0.08 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.12 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.84 (q, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.32 (m, 4H), 6.91 (s, 2H), 7.04 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 503
微量分析:実測値: C, 52.35: H, 6.43; N, 5.46. C22H32Cl2N2O3SSi 要求数値 C, 52.47; H, 6.41; N, 5.56%
【0466】
調製例38
{1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}メタノール
【0467】
【化132】
【0468】
THF(20ml)中の調製例37のピラゾール(1.11g、2.21mmol)の撹拌した溶液を−78℃に冷却し、THF(1.0M溶液2.65ml)中の水素化リチウムアルミニウムの溶液を滴加して処理した。1時間後、混合物を0℃の温め、更に2時間後、水(2ml)を注意深く加えた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、次に水相を酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、無色の油状物を得た。粗生成物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(10:1、容量)、続いてシクロヘキサン:酢酸エチル(5:1、容量)で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(891mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = −0.08 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.04 (t, 3H), 2.00 (t, 1H), 2.75 (q, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.60 (d, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.02 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 461
【0469】
調製例39
{1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセトニトリル
【0470】
【化133】
【0471】
ジクロロメタン(6ml)中の調製例38のアルコール(340mg、0.74mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(113μl、0.81mmol)及び塩化メタンスルホニル(63μl、0.81mmol)を加えた。室温で1時間後、反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、次に水相をジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、無色の油状物を得た。この粗メシラートをジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、シアン化ナトリウム(109mg、2.22mmol)を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンと水に分配した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を得た。粗生成物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(3:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(240mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = −0.04 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.11 (t, 3H), 2.78 (q, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 6.82 (s, 2H), 7.10 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+Na+] 492
質量精度:実測値470.1250 [MH+]; C21H30Cl2N3OSSi 要求数値 470.1250 [MH+]
【0472】
調製例40
4−クロロ−3,5−ヘプタンジオン
【0473】
【化134】
【0474】
クロロトリメチルシラン(29.7ml、0.234mol)を、無水アセトニトリル(116ml)中の臭化テトラブチルアンモニウム(1.26g、3.9mmol)の撹拌した淡黄色の溶液に、窒素下、室温で滴加した。得られた溶液を氷中で冷却し、3,5−ヘプタンジオン(10.6ml、78.0mmol)、次に無水ジメチルスルホキシド(16.6ml、0.234mol)を5分間かけて滴加すると、黄色の溶液を生じ、それを4時間かけて撹拌しながら室温にゆっくりと温めさせた。混合物を水(1リットル)で希釈し、10分間撹拌し、次にエーテル(1×500ml、2×250ml)で抽出した。合わせたエーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を、減圧下で蒸留して精製し、標記化合物(5.5g)を、微量分析により推定した4,4−ジクロロ−3,5−ヘプタンジオン約10%を含む、淡黄色の油状物、沸点102〜105℃/54mmHgとして得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.12 (t, 6H), 2.59 (q, 4H), 4.77 (s, 0.2H, ジケトン), 15.50 (s, 0.8H, エノール)
LRMS(サーモスプレー):標記化合物のm/z [MNH4 +]は180及び非塩素化不純物は214
【0475】
調製例41
4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ヘプタンジオン
【0476】
【化135】
【0477】
アセトン(30ml)中の調製例40のクロロジケトン(1.0g)の撹拌した溶液に、3,5−ジクロロチオフェノール(1.1g、6.15mmol)、炭酸カリウム(900mg、6.77mmol)及びヨウ化ナトリウム(900mg、6.15mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、アセトンを減圧下で除去した。残渣を2M HClとジクロロメタンに分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相をブランで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油状物(2g)が残った。粗生成物を更に精製しないで使用した。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):エノール互変異性体、δ = 1.03 (t, 6H), 2.62 (m, 4H), 6.91 (s, 2H), 7.08 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 303
【0478】
調製例42
3−オキソペンタンニトリル
【0479】
【化136】
【0480】
プロピオン酸エチル(20g、196mmol)とナトリウムエトキシド(13.3g、196mmol)の混合物を80℃で加熱した。15分後、アセトニトリル(13.3ml、255mmol)を加え、混合物を120℃で加熱した。13時間後、反応混合物を冷却し、1M HClを使用してpH2に酸性化した。揮発反応成分を減圧下で除去し、混合物をジクロロメタンを使用して抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物(10g)を得た。粗生成物を更に精製しないで使用した。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.01 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 3.43 (s, 2H)
【0481】
調製例43
2−(3,5−ジクロロベンジル)−3−オキソペンタンニトリル
【0482】
【化137】
【0483】
N,N−ジメチルホルムアミド(200ml)中の調製例42のニトリル(11.3g、117mmol)及び3,5−ジクロロベンジルクロリド(27.8g、117mmol)の撹拌した溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%w/w 懸濁)(9.3g、234mmol)を少量ずつ加える前に0℃に冷却した。2時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(500ml)を加えてクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、暗色の油状物を得た。粗生成物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(9:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(7g)を白色の固体、m.p.59〜60℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ= 1.04 (t, 3H), 2.68 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.25 (s, 1H).
LRMS (サーモスプレー):m/z [M+NH4 +] 273
微量分析:実測値: C, 56.06: H, 4.33; N, 5.41. C12H11Cl2NO 要求数値 C, 56.27; H, 4.33; N, 5.47%
【0484】
調製例44
1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−1H−ピラゾール−5−アミン
【0485】
【化138】
【0486】
ジメチルホルムアミド(20ml)中の実施例89のピラゾール(3.0g、9.6mmol)の溶液に、イミダゾール(850mg、12.5mmol)、続いてtert−ブチルジメチルクロロシラン(1.58g、10.6mmol)を加えた。溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと炭酸ナトリウム水溶液に分配し、水相を分離し、ジエチルエーテルで更に抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:5:0.5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4.0g)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = −0.08 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 1.11 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.14 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 428
微量分析:実測値: C, 55.92: H, 7.28; N, 9.74. C20H31Cl2N3OSi 要求数値 C, 56.06; H, 7.29; N, 9.81%
【0487】
調製例45
5−(3−オキソ−2−プロピオニルペンチル)イソフタロニトリル
【0488】
【化139】
【0489】
水素化ナトリウム(油中60%分散、116mg、2.90mmol)を、2−ブタノン(5ml)中の3,5−ヘプタンジオン(358μl、2.64mmol)の撹拌した溶液に、窒素下、室温で加えた。水素の発生が停止した後、ヨウ化ナトリウム(396mg、2.64mmol)、次に2−ブタノン(6ml)中の5−ブロモメチルイソフタロニトリル(J. Org. Chem., 1990, 55 (3), 1040−1043)(584mg、2.64mmol)の溶液を加え、混合物を還流下、6時間加熱した。冷却した後、混合物を水(1ml)でクエンチし、2−ブタノンを減圧下で除去した。残渣を水(40ml)とジクロロメタン(40ml)に分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)から出発し、ペンタン:酢酸エチル(3:1、容量)で終了する溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(370mg)を白色の固体、m.p.67〜69℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.1 (6H, m), 2.44 (4H, m), 3.20 (2H, d, ケト), 3.79 (2H, s, エノール), 3.98 (1H, t, ケト), 7.61 (2H, s), 7.8 (1H, s), 17.11 (1H, s, エノール)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 267
微量分析:実測値: C, 71.35: H, 6.02; N, 10.41. C16H16N2O2 要求数値 C, 71.62; H, 6.01; N, 10.44%
【0490】
調製例46
O−(3,5−ジブロモフェニル)ジエチルチオカルバマート
【0491】
【化140】
【0492】
1−メチル−2−ピロリジノン(80ml)中の3,5−ジブロモフェノール(Recl. Trav. Chim. Pays−Bas, 1908, 27, 30に従って調製)(10.08g、40mmol)及びジエチルチオカルバミルクロリド(7.9g、52mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、1.92g、48mmol)を撹拌しながら少量ずつ加えた。混合物を20℃に温めさせ、窒素下で2時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(250ml)と水(350ml)に分配し、水層をジエチルエーテル(250ml、次に100ml)で更に抽出した。有機層を合わせ、水(150ml)及びブライン(150ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物を、ジクロロメタン:ペンタン(1:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(13.4g)を白色の固体、m.p.72〜74℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.27 (m, 6H), 3.62 (q, 2H), 3.84 (q, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.51 (d, 1H)
微量分析:実測値: C, 35.99: H, 3.54; N, 3.73. C11H13Br2NOS 要求数値 C, 35.99; H, 3.57; N, 3.82%
【0493】
調製例47
S−(3,5−ジブロモフェニル)ジエチルチオカルバマート
【0494】
【化141】
【0495】
O−(3,5−ジブロモフェニル)ジエチルチオカルバマート(13.24g、36.1mmol)(調製例46)を、窒素雰囲気下、撹拌しながら200℃に15時間加熱すると、黄色の油状物が残った。この物質の試料(1g)を、ペンタン:ジクロロメタン(1:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(700mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.26 (m, 6H), 3.43 (q, 4H), 7.62 (s, 2H), 7.68 (s, 1 H)
微量分析:実測値: C, 35.92: H, 3.47; N, 3.69. C11H13Br2NOS 要求数値 C, 35.99; H, 3.57; N, 3.82%
【0496】
調製例48
3,5−ジブロモベンゼンチオール
【0497】
【化142】
【0498】
水酸化ナトリウム(1.96g、49mmol)を、メタノール(33ml)中のS−(3,5−ジブロモフェニル)ジエチルチオカルバマート(12g、32.7mmol)(調製例47)の溶液に加え、混合物を還流下、15時間加熱した。混合物を20℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(90ml)と水(250ml)に分配し、水層をジクロロメタン(90ml)で更に抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウムの溶液(1N、100ml)で洗浄した。合わせた水層を0℃に冷却し、濃塩酸を加えてpHを2に調整して、白色の懸濁液を得た。この懸濁液をジクロロメタン(2×250ml)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が黄色の固体(6.7g)として残った。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 3.55 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.46 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H] 267
微量分析:実測値:C, 27.01; H, 1.42. C6H4Br2S 要求数値 C, 26.89; H, 1.50%
【0499】
調製例49
4−〔(3,5−ジブロモフェニル)スルファニル〕−3,5−ヘプタンジオン
【0500】
【化143】
【0501】
炭酸カリウム(1.9g、14mmol)を、アセトン(12ml)中の3,5−ジブロモベンゼンチオール(2.84g、10.5mmol)(調製例48)及び4−クロロヘプタン−3,5−ジオン(1.7g、10.5mmol)(調製例40)の溶液に加え、白色の懸濁液を得た。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン(100ml)と1N塩酸(70ml)に分配した。水層をジクロロメタン(2×100ml)で更に抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、桃色の油状物を得た。粗生成物を、ペンタン:ジクロロメタン(1:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(3g)を桃色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.13 (m, 6H), 2.7 (m, 4H), 7.12 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 17.70 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 412
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H] 393
【0502】
調製例50
1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−4−〔(3,5−ジブロモフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール
【0503】
【化144】
【0504】
ジメチルホルムアミド(3ml)中の2−{4−〔(3,5−ジブロモフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール(1.3g、3mmol)(実施例93)の溶液を、イミダゾール(270mg、4mmol)及びtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(500mg、3.3mmol)で処理し、20℃で15時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(70ml)とクエン酸溶液(水中5重量:容量%、150ml)に分配した。水層をジエチルエーテル(70ml)で更に抽出し、合わせた有機層をブライン(2×70ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ペンタン:ジクロロメタン(1:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.2g)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = −0.05 (s, 6H). 0.84 (s, 9H), 1.10 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.75 (q, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.35 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 549
【0505】
調製例51
5−{〔1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル〕スルファニル}イソフタロニトリル
【0506】
【化145】
【0507】
ジメチルホルムアミド(2ml)中の1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−4−〔(3,5−ジブロモフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール(500mg、0.9mmol)(調製例50)の溶液を、シアン化亜鉛(130mg、1.1mmol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(65mg、0.12mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(92mg、0.1mmol)で処理し、得られた褐色の懸濁液を100℃で2.5日間加熱した。冷却した後、混合物を水(70ml)で希釈し、酢酸エチル(2×60ml)で抽出した。合わせた有機層を水(20ml)及びブライン(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色の油状物が残った。粗生成物を、ペンタン:ジクロロメタン(1:1、容量)、次にジクロロメタン、最後にジクロロメタン:酢酸エチル(19:1、容量)で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(180mg)を褐色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = −0.03 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.10 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 2.72 (q, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.60 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 441
【0508】
薬理学的活性
実施例の化合物は、全て、HIV−1逆転写酵素を阻害するそれらの能力を、36頁に記載の方法により試験し、すべて、100マイクロモル未満のIC50を有した。
本発明は、逆転写酵素インヒビター又はモジュレーターの製造におけるピラゾール誘導体の使用、特定の新規のそのようなピラゾール誘導体、並びにその調製方法及びそのような新規誘導体を含む組成物の調製方法に関する。
【0002】
本発明のピラゾール誘導体は、酵素逆転写酵素に結合し、そのモジュレーター、特にそのインヒビターである。逆転写酵素は、HIVの感染周期に影響を与え、この酵素の機能に干渉する化合物が、AIDSを含む状態の処置において有用性を示してきた。ウイルスが突然変異してその効果に対して抵抗性を持つことができるため、HIV逆転写酵素の新規でより良いモジュレーター、特にインヒビターの必要性が一貫して存在する。
【0003】
本発明のピラゾール誘導体は、逆転写酵素が影響を与える障害を含む多様な障害の処置に有用である。該当する障害には、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)及び遺伝学的に関連するレトロウイルスにより引き起こされる障害、例えば後天性免疫不全症候群(AIDS)が含まれる。
【0004】
欧州特許出願EP 0 786 455 A1は、HIVの増殖を阻害するイミダゾール化合物類を開示している。逆転写酵素インヒビターとして作用するN−フェニルピラゾール類が、J. Med. Chem., 2000, 43, 1034に開示されている。米国特許第3,303,200号では、抗ウイルス活性は、N−(ヒドロキシエチル)ピラゾール誘導体類に起因するとされている。
【0005】
本発明によると、式(I):
【0006】
【化21】
【0007】
〔式中、
(i)R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−CN、−OR7、−OR8、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−NR5CO−(C1−C6アルキレン)−OR5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−CN、−OR5、−OR8、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR8R9、−NR5COR5、−NR5COR6、−NR5COR8、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換され、そして
R2は、H又は−Y−Zであるか、或いは
(ii)R1及びR2は、一緒の場合、非分岐鎖状C3−C4アルキレン(これは場合により、前記C3−C4アルキレンのメチレン基1個が酸素原子又は窒素原子で置換されている場合、前記窒素原子は、場合によりR5又はR8で置換されている)を表わすかのいずれかであり;
Yは、直接結合又はC1−C3アルキレンであり;
Zは、R10であるか又はYがC1−C3アルキレンの場合、Zは、−NR5COR10、−NR5CONR5R10、−NR5CONR5COR10又は−NR5SO2R10であり;
R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−CN、ハロ、−OR7、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−CN、−OR5、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換されているか、或いは
R4は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ場合によりR6、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、C3−C7シクロアルキル又はC1−C6アルコキシで置換され;
R5は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、フェニル又はベンジルであるか、或いはそのような基の2個が同じ窒素原子に結合している場合、これら2個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりC1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルで置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、場合により−COR7又は−SO2R7により、R5基2個と一緒になって環を形成しない窒素原子において置換されているかのいずれかであり;
R6は、(i)窒素ヘテロ原子1〜4個、又は(ii)窒素ヘテロ原子1個若しくは2個及び酸素ヘテロ原子1個若しくは硫黄ヘテロ原子1個、又は(iii)酸素若しくは硫黄ヘテロ原子1若しくは2個を含む4〜6員芳香族部分不飽和又は飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合により−OR5、−NR5R5、−CN、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、−COR7又はハロで置換され;
R7は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、フェニル又はベンジルであり;
R8は、フェニル、フェノキシ、ピリジル又はピリミジニルで置換されているC1−C6アルキルであり、前記フェニル、フェノキシ、ピリジル及びピリミジニルは、場合によりハロ、−CN、−CONR5R5、−SO2NR5R5、−NR5SO2R7、−NR5R5、−(C1−C6アルキレン)−NR5R5、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、C3−C7シクロアルキル又はC1−C6アルコキシで置換され;
R9は、H、C1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルであり、前記C1−C6アルキル及びC3−C7シクロアルキルは、場合により−OR5、−NR5R5、−NR5COR5、−CONR5R5又はR6で置換され;
R10は、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はC結合R6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換され;
Xは、−CH2−、−CHR11−、−CO−、−S−、−SO−又は−SO2−であり;
R11は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル又はC1−C6アルコキシであり;そして
R12は、R6、−OR5、−CONR5R5、−NR5COR5又は−NR5R5で置換されているC1−C6アルキルである〕で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物の(a)逆転写酵素インヒビター若しくはモジュレーター又は(b)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)若しくは遺伝的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)を処置する薬剤の調製における使用を提供する。
【0008】
本発明は、また、式(Ib):
【0009】
【化22】
【0010】
〔式中、
(i)R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−CN、−OR7、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−NR5CO−(C1−C6アルキレン)−OR5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−CN、−OR5、−OR8、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR8R9、−NR5COR5、−NR5COR6、−NR5COR8、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換され、そして
R2は−Y−Zであるか、又は
R1及びR2は、一緒の場合、非分岐鎖状C3−C4アルキレン(これは場合により、前記C3−C4アルキレンのメチレン基1個が酸素原子又は窒素原子で置換されている場合、前記窒素原子は、場合によりR5又はR8で置換されている)を表わすかのいずれかであり、そして
R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−CN、ハロ、−OR7、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−CN、−OR5、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換されているか、或いは
(ii)R1及びR3は、それぞれ独立してC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はハロ−(C1−C6アルキル)であり、そしてR2はHであるが、
但し、
(a)(i)の定義において、R1及びR3は両方ともにHではなく、
(b)(i)の定義において、R1及びR3は、両方ともに、本明細書で定義されているように、場合により置換されているフェニルではなく、
(c)(i)の定義において、R1及びR3が両方ともメチルの場合、R2は、フェニル又はメチルではなく、そして
(d)(ii)の定義において、R1及びR3は両方ともにメチルではなく;
Yは、直接結合又はC1−C3アルキレンであり;
Zは、R10であるか又はYがC1−C3アルキレンの場合、Zは、−NR5COR10、−NR5CONR5R10、−NR5CONR5COR10又は−NR5SO2R10であり;
R4は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、C3−C7シクロアルキル及びC1−C6アルコキシから選択される置換基の少なくとも1個で置換され;
R5は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、フェニル又はベンジルであるか、或いはそのような基の2個が同じ窒素原子に結合している場合、これら2個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりC1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルで置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、場合により−COR7又は−SO2R7により、R5基2個と一緒になって環を形成しない窒素原子において置換されているかのいずれかであり;
R6は、(i)窒素ヘテロ原子1〜4個、又は(ii)窒素ヘテロ原子1個若しくは2個及び酸素ヘテロ原子1個若しくは硫黄ヘテロ原子1個、又は(iii)酸素若しくは硫黄ヘテロ原子1若しくは2個を含む4〜6員芳香族部分不飽和又は飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合により−OR5、−NR5R5、−CN、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、−COR7又はハロで置換され;
R7は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、フェニル又はベンジルであり;
R8は、フェニル、ピリジル又はピリミジニルで置換されているC1−C6アルキルであり、前記フェニル、ピリジル及びピリミジニルは、場合によりハロ、−CN、−CONR5R5、−SO2NR5R5、−NR5SO2R7、−NR5R5、−(C1−C6アルキレン)−NR5R5、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、C3−C7シクロアルキル又はC1−C6アルコキシで置換され;
R9は、H、C1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルであり、前記C1−C6アルキル及びC3−C7シクロアルキルは、場合により−OR5、−NR5R5、−NR5COR5、−CONR5R5又はR6で置換され;
R10は、(a)ベンジル又はC結合R6であり、前記ベンジルは、ハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換されているか、或いは(b)R1及びR3が、それぞれ独立してC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はハロ−(C1−C6アルキル)の場合、R10は、フェニル、C1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキル(それぞれ、場合によりハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換されている)であり;
Xは、−CH2−、−CHR11−、−CO−、−S−、−SO−又は−SO2−であり;
R11は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル又はC1−C6アルコキシであり;そして
R12は、R6、−OR5、−CONR5R5、−NR5COR5又は−NR5R5で置換されているC1−C6アルキルである〕で示される新規化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【0011】
上記の定義において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。特にことわりのない限り、必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン及びアルコキシ基は、非分岐鎖状又は分岐鎖状であることができる。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル及びt−ブチルが含まれる。アルケニルの例としては、エテニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル、プロペン−3−イル、1−ブテン−1−イル、1−ブテン−2−イル、1−ブテン−3−イル、1−ブテン−4−イル、2−ブテン−1−イル、2−ブテン−2−イル、2−メチルプロペン−1−イル又は2−メチルプロペン−3−イルが含まれる。アルキニルの例としては、エチニル、プロピン−1−イル、プロピン−3−イル、1−ブチン−1−イル、1−ブチン−3−イル、1−ブチン−4−イル、2−ブチン−1−イルが含まれる。アルキレンの例としては、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、1,1−プロピレン、1,2−プロピレン、2,2−プロピレン及び1,3−プロピレンが含まれる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、sec−ブトキシ及びt−ブトキシが含まれる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。R10の定義において使用される「C結合」は、R10置換基が環炭素原子を介して結合していることを意味する。R1及びR2が一緒になって、それらが結合しているピラゾール環の窒素原子及び炭素原子と共に、5員又は6員環を形成する。
【0012】
式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の薬学的に許容されうる塩には、その酸付加塩及び塩基塩が含まれる。
【0013】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩である。
【0014】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成され、例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩及びジエタノールアミン塩である。
【0015】
適切な塩を再検討するには、Berge et al, J. Pharm Sci., 66, 1−19, 1977を参照すること。
【0016】
式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の薬学的に許容されうる溶媒和物、並びにそれらの塩には、その水和物が含まれる。
【0017】
また、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の本発明の範囲内に含まれるものは、その多形体である。
【0018】
式(I)の化合物又は式(Ib)の化合物は、不斉炭素原子を1個以上含んでよく、したがって、立体異性体の形態で2個以上存在する。本発明には、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の個別の立体異性体が、適切な場合、個別のその互変異性体及びその混合物と一緒に含まれる。
【0019】
ジアステレオ異性体の分離は、式(I)の化合物、又は式(Ib)の化合物、又はその適切な塩若しくはその誘導体を、従来の技術により、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付して達成してよい。式(I)の化合物又は式(Ib)の化合物の個別の鏡像異性体は、また、対応する光学的に純粋な中間体から、或いは分割、例えば適切なキラル支持体を使用して対応するラセミ化合物をHPLCに付すか、又は対応するラセミ化合物を、必要に応じて適切な光学的に活性な酸若しくは塩基と反応させて形成したジアステレオ異性体の塩の分別結晶により調製してよい。
【0020】
本発明による好ましい個別の化合物には、下記の実施例が含まれる。
【0021】
本発明による特に好ましい個別の化合物には、
2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール;
2−〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3−エチル−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;及び
2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノーが含まれる。
【0022】
下記の本発明の好ましい特徴は、式(I)の化合物と式(Ib)の化合物の両方に関する。
【0023】
好ましくは、R1は、C1−C6アルキル、−OR7、−CO2R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5CO−(C1−C6アルキレン)−OR5又はR6であり、前記C1−C6アルキルは、場合によりハロ、−CN、−OR5、−OR8、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR8R9、−NR5COR5、−NR5COR6、−NR5COR8、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換されている。好ましくは、R1は、C1−C6アルキル、−OR7、−CO2R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5CO−(C1−C6アルキレン)−OR5又はR6であり、前記C1−C6アルキルは、場合によりハロ又は−OR5で置換されている。好ましくは、R1は、C1−C3アルキル、−OCH3、−CO2(C1−C2アルキル)、−NHCO2(C1−C2アルキル)、−NH2、−N(CH3)2、−NHCOCH2OCH3又はフラニルであり、前記C1−C3アルキルは、場合によりフルオロ又は−OHで置換されている。好ましくは、R1は、メチル、エチル、プロプ−2−イル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−OCH3、−CO2CH2CH3、−NHCO2CH2CH3、−NH2、−N(CH3)2、−NHCOCH2OCH3又はフラン−2−イルである。好ましくは、R1はエチルである。好ましくは、R1は、メチル、エチル、トリフルオロメチル又は−CH2NHCH2(4−シアノフェニル)である。
【0024】
好ましくは、R2は、H、C1−C6アルキル、−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5CO−(フェニル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5SO2(C結合R6)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CO(C結合R6)又は−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(フェニル)であり、C1−C6アルキル及びフェニルは、それぞれ、場合によりハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換されている。好ましくは、R2は、H、C1−C6アルキル、−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5CO−(フェニル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5SO2R6、−(C1−C3アルキレン)−NR5COR6又は−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(フェニル)であり、C1−C6アルキル及びフェニルは、それぞれ、場合によりハロ、−OR5、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5又はR6で置換されている。好ましくは、R2は、H、C1−C3アルキル、−(C1−C2アルキレン)−NHCO−(C1−C3アルキル)、−(C1−C2アルキレン)−NHCONH−(C1−C3アルキル)、−(C1−C2アルキレン)−NHCONHCO−(フェニル)、−(C1−C2アルキレン)−NHSO2R6、−(C1−C2アルキレン)−NHCOR6又は−(C1−C2アルキレン)−NHCO−(フェニル)であり、C1−C3アルキル及びフェニルは、それぞれ、場合によりフルオロ、−OH、−O(C1−C6アルキル)、−CN、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−OCONH2、−OCONHCO2Ph、−NH2、−N(C1−C6アルキル)2、−NHCONH2、−NHCOCONH2又はR6で置換されている。好ましくは、R2は、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2OCONH2、−CH2CH2OCONH2、−CH2OCONHCO2Ph、−CH2CO2CH2CH3、−CH2CH2CO2CH3、−CH2CH2CO2CH2CH3、−CH2CH2CONH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2NHCOCHF2、−CH2CH2NHCOCH2CN、−CH2CH2NHCOCH2N(CH3)2、−CH2CH2NHCOCH2OCH3、−CH2CH2NHCOCH2OH、−CH2CH2NHCOCH2OCH2CH3、−CH2CH2NHCOCH2NHCONH2、−CH2CH2NHCOCONH2、−CH2CH2NHCONHCH2CH2CH3、−CH2CH2NHCONHCOPh、−CH2CH2NHCONHCO(2,6−ジフフルオロフェニル)、−CH2CH2NHSO2(2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)、−CH2CH2NHSO2(1−メチルイミダゾール−4−イル)、−CH2CH2NHCO(テトラヒドロフラン−2−イル)、−CH2CH2NHCO(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)、−CH2CH2NHCOCH2(テトラゾール−1−イル)、−CH2CH2NHCOPh、−CH2CH2NHCO(ピリジン−2−イル)、−CH2CH2NHCO(ピリミジン−2−イル)、−CH2CH2NHCO(2−フルオロフェニル)、−CH2CH2NHCO(3−ヒドロキシフェニル)、−CH2CH2NHCO(3−ヒドロキシピリダジン−6−イル)、−CH2CH2NHCO(2−ヒドロキシピリジン−6−イル)、−CH2CH2NHCO(2−オキソ−2H−ピラン−5−イル)又は−CH2CH2NHCO(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。好ましくは、R2は、H、メチル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CN、−CH2CH2OCH3、−CH2CONH2、−CH2CH2NHCOCH2OCH3又はアゼチジン−3−イルである。好ましくは、R2は、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CN又はアゼチジン−3−イルである。
【0025】
好ましくは、R3は、C1−C6アルキル、−CO2R5、CONR5R5、NR5CO2R7又はNR5R5であり、前記C1−C6アルキルが、場合によりハロ、−CN、−OR5、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換されている。好ましくは、R3は、C1−C6アルキル、−CO2R5、−CONR5R5、−NR5CO2R5又は−NR5R5であり、前記C1−C6アルキルは、場合によりハロ、−CN又は−OR5で置換されている。好ましくは、R3は、C1−C3アルキル、−CO2(C1−C2アルキル)、−CONH2、−NHCO2(C1−C4アルキル)、−N(CH3)2又は−NH2であり、前記C1−C3アルキルが、場合によりハロ、−CN又は−OHで置換されている。好ましくは、R3は、メチル、エチル、プロプ−2−イル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、−CO2CH2CH3、−CONH2、−NHCO2C(CH3)3、−N(CH3)2又は−NH2である。好ましくは、R3は、メチル、エチル、プロプ−2−イル又はトリフルオロメチルである。好ましくは、R3はエチルである。
【0026】
好ましくは、Xは、−CH2−、−CHR11−、−CO−、−S−又は−SO2−である。好ましくは、Xは、−CH2−、−CH(OCH3)−、−CO−、−S−又は−SO2−である。好ましくは、Xは−CH2−又−S−である。
【0027】
好ましくは、R6は、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、モルホニニル、ピペラジニル、ジアゼピニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、それぞれ場合により−OR5−、−NR5R5、−CN、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、−COR7又はハロで置換されている。好ましくは、R6は、フラン−2−イル、2,4−ジヒドロキシピリミジニル、1−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、1,5−ジメチルピラゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、3−ヒドロキシピリダジニル、2−ヒドロキシピリジニル、2−オキソ−2H−ピラニル又は1,2,3−チアジアゾリルである。好ましくは、R6は、2,4−ジヒドロキシピリミジニル、1−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、1,5−ジメチルピラゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、3−ヒドロキシピリダジニル、2−ヒドロキシピリジニル、2−オキソ−2H−ピラニル又は1,2,3−チアジアゾリルである。
【0028】
好ましくは、R10は、C1−C6アルキル、フェニル又はC結合R6であり、前記C1−C6アルキル及びフェニルは、場合によりハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換されている。好ましくは、R10は、C1−C6アルキル、フェニル又はC結合R6であり、前記C1−C6アルキル及びフェニルは、場合によりハロ、−OR5、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5又はR6で置換されている。好ましくは、R10は、C1−C3アルキル、フェニル又はR6であり、前記C1−C3アルキル及びフェニルは、場合によりフルオロ、−OH、−O(C1−C6アルキル)、−CN、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−OCONH2、−OCONHCO2Ph、−NH2、−N(C1−C6アルキル)2、−NHCONH2、−NHCOCONH2又はR6で置換されている。好ましくは、R10は、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2OCONH2、−CH2CH2OCONH2、−CH2OCONHCO2Ph、−CH2CO2CH2CH3、−CH2CH2CO2CH3、−CH2CH2CO2CH2CH3、−CH2CH2CONH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CHF2、−CH2CN、−CH2N(CH3)2、−CH2OCH3、−CH2OH、−CH2OCH2CH3、−CH2NHCONH2、−CH2CH2NHCOCONH2、−CH2CH2CH3、フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−イル、1−メチルイミダゾール−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、1,5−ジメチルピラゾール−3−イル、−CH2(テトラゾール−1−イル)、ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、2−フルオロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシピリダジン−6−イル、2−ヒドロキシピリジン−6−イル、2−オキソ−2H−ピラン−5−イル又は1,2,3−チアジアゾール−4−イルである。好ましくは、R10は、メチル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CN、−CH2CH2OCH3、−CH2CONH2、−CH2CH2NHCOCH2OCH3又はアゼチジン−3−イルである。
【0029】
下記の本発明の好ましい特徴は、式(I)の化合物に関する。
【0030】
好ましくは、R4は、場合によりR6、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、C3−C7シクロアルキル又はC1−C6アルコキシで置換されているフェニルである。好ましくは、R4は、ハロ、−CN又はC1−C3アルキルで置換されているフェニルである。好ましくは、R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN又はメチルで置換されているフェニルである。好ましくは、R4は、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジシアノフェニル、3,5−ジブロモフェニル又は3,5−ジメチルフェニルである。好ましくは、R4は、(i)フルオロ、クロロ、メチル若しくはシアノにより3位で置換されているフェニル、又は(ii)フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから独立して選択される置換基2個により3位及び5位で置換されているフェニルである。
【0031】
下記の本発明の好ましい特徴は、式(Ib)の化合物に関する。
【0032】
好ましくは、R4は、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、C3−C7シクロアルキル及びC1−C6アルコキシから選択される置換基の少なくとも1個で置換されているフェニルである。好ましくは、R4は、ハロ、−CN及びC1−C3アルキルから選択される置換基の少なくとも1個で置換されているフェニルである。好ましくは、R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN及びメチルから選択される置換基の少なくとも1個で置換されているフェニルである。好ましくは、R4は、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジシアノフェニル、3,5−ジブロモフェニル又は3,5−ジメチルフェニルである。好ましくは、R4は、(i)フルオロ、クロロ、メチル若しくはシアノにより3位で置換されているフェニル、又は(ii)フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから独立して選択される置換基2個により3位及び5位で置換されているフェニルである。
【0033】
式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、すべて従来の経路、例えば下記の一般的方法で記載される手順、又は実施例の項で記載される特定の方法、又はそれらと同様の方法により調製することができる。本発明は、また、式(Ib)の化合物を調製するこれらの方法のいずれか1つ以上を包含する。
【0034】
下記の一般的方法において、R1、R2、R3、R4及びXは、特にことわりのない限り、式(Ib)の化合物又は式(I)の化合物についての前記の定義と同義である。
【0035】
式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1及びR3は、それぞれH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−CO2R5若しくは−CONR5R5であるか、又は許されるならば、場合により置換されうるC結合R6のいずれかである)の化合物は、式(II):
【0036】
【化23】
【0037】
の化合物を、式(III):
【0038】
H2NNHR2 (III)
【0039】
の化合物又はその塩若しくはその水和物と、場合により酸又は塩基の存在下で反応させて調製してよく、塩基は、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基であり、酸は、好ましくは酢酸である。典型的な手順において、エタノールのような適切な溶媒中の式(II)の化合物の溶液を、式(III)の化合物又はその塩若しくはその水和物及び使用する場合は、適切な酸又は塩基により、室温から溶媒の還流温度の温度で処理する。好ましい手順において、反応混合物を還流下で加熱する。
【0040】
式(II)の化合物の官能同等物も、この反応に使用してよい。これらには、式(IV)又は(V)(式中、L1及びL2は、それぞれ適切な離脱基、好ましくは−N(C1−C6アルキル)2、最も好ましくは−N(CH3)2である)の化合物が含まれる。
【0041】
【化24】
【0042】
したがって、式(Ib)の化合物又は式(I)の化合物は、式(IV)又は(V)の化合物を式(III)の化合物又はその塩若しくはその水和物と、場合により酸又は塩基(ここで塩基は、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基であり、酸は、好ましくは酢酸である)の存在下、縮合することにより調製してよい。典型的な手順において、酢酸のような適切な溶媒中の式(IV)又は(V)の化合物の溶液を、式(III)の化合物又はその塩若しくはその水和物及び使用する場合は、適切な酸又は塩基により、室温から溶媒の還流温度の温度で処理する。好ましい手順において、反応混合物を還流下で加熱する。式(IV)又は(V)の化合物は、特に式(Ib)の化合物又は式(I)の化合物(式中、R1又はR3は、それぞれHである)の合成に適切である。
【0043】
式(IV)(式中、R1はHであり、L1は、ジメチルアミノである)の化合物は、式(VI)の化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと高温、好ましくは約100℃で反応させて調製してよい。式(V)(式中、R3はHであり、L2はジメチルアミノである)の化合物は、式(VII)の化合物を同様の条件下で反応させて調製してよい。式(IV)又は(V)(式中、L1又はL2はジメチルアミノである)の他の化合物を同様に調製してよい。
【0044】
【化25】
【0045】
式(VI)の化合物は、市販されているか、又は当該技術において周知の方法により調製してよい。例えば、XがSの場合、式(VI)の化合物は、式(VIII)
【0046】
R3COCH2Br (VIII)
【0047】
の化合物を、式(IX):
【0048】
R4SH (IX)
【0049】
の化合物と反応させて調製してよい。
【0050】
典型的な手順において、アセトンのような適切な溶媒中の式(VIII)の化合物の溶液を、式(IX)の化合物で処理し、場合により炭酸カリウムのような塩基で処理し、場合によりヨウ化ナトリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムのような触媒で処理する。反応は、好ましくは室温で実施される。
【0051】
式(VII)の化合物は、市販されているか、又は式(X):
【0052】
R1COCH2Br (X)
【0053】
及び式(IX)の化合物から、式(VI)の化合物が式(VIII)の化合物から調製される方法と同様に調製されるかのいずれかである。
【0054】
式(II)の化合物は、スキーム1(式中、L3は、適切な離脱基、好ましくはクロロである)で示される経路を使用して調製してよい。
【0055】
【化26】
【0056】
スキーム1において、式(II)(式中、Xは−CH2−である)の化合物は、式(XI)の化合物を、適切な還元剤、例えば(a)パラジウム触媒の存在下では、水素、(b)パラジウム触媒及び亜鉛塩の存在下では、ジフェニルシラン、又は(c)トリフルオロ酢酸のような酸の存在下では、トリエチルシランで還元して調製してよい。典型的な手順において、エタノール又はエタノールと酢酸エチルの混合物のような適切な溶媒中の式(XI)の化合物の溶液を、水素雰囲気下、5%w/wパラジウム担持硫酸バリウムで処理する。他の典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(XI)の化合物の溶液を、ジフェニルシラン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び塩化亜鉛で処理する。更なる典型的な例において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(XI)の化合物の溶液を、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸で処理する。
【0057】
式(XI)の化合物は、式(XII)の化合物を、式(XV):
【0058】
R4CHO (XV)
【0059】
の化合物、又はアセタールのような官能的にそれと等価な化合物により、場合により酢酸とピペリジンの混合物のような適切な触媒の存在下で縮合して調製してよい。典型的な手順において、トルエンのような適切な溶媒中の式(XII)の化合物の溶液を、式(XV)の化合物、酢酸及びピペリジンで処理し、室温から溶媒の還流温度の温度で加熱する。好ましくは、反応混合物を、ディーン・スターク装置を使用して、還流下で加熱する。このような方法で調製されるR1及びR3が異なる式(XI)の化合物は、通常、立体異性体の混合物として形成される。そのような混合物を、その後に続く変換に直接使用してよいか、又はその個別の立体異性体に分離し、次にそれを別個に使用してよい。
【0060】
あるいはまた、式(II)(式中、Xは−CH2−である)の化合物は、式(XII)の化合物を、式(XXVIII):
【0061】
R4CH2L6 (XXVIII)
【0062】
(式中、L6は適切な離脱基、好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード又はパラトルエンスルホナートである)の化合物と、適切な塩基の存在下で反応させて調製してよい。典型的な手順において、2−ブタノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中の式(XII)の化合物の溶液を、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム又は炭酸ナトリウムのような塩基及び式(XXVIII)の化合物で、場合により加熱して処理する。好ましい組み合わせは、溶媒として2−ブタノン及び塩基として水素化ナトリウムである。
【0063】
式(XII)の化合物及び式(XXVIII)の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により容易に調製される。
【0064】
式(II)(式中、Xは−CHR10−である)(R10がC1−C6アルコキシであるもの以外−この化合物の調製は下記を参照すること)の化合物は、式(XIII)の化合物を、適切な還元剤、例えば(a)パラジウム触媒の存在下では、水素、(b)パラジウム触媒及び亜鉛塩の存在下では、ジフェニルシラン、又は(c)トリフルオロ酢酸のような酸の存在下では、トリエチルシランで還元して調製してよい。典型的な手順において、エタノール又はエタノールと酢酸エチルの混合物のような適切な溶媒中の式(XIII)の化合物の溶液を、水素雰囲気下、5%w/wパラジウム担持硫酸バリウムで処理する。他の典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(XIII)の化合物の溶液を、ジフェニルシラン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び塩化亜鉛で処理する。更なる典型的な例において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(XIII)の化合物の溶液を、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸で処理する。
【0065】
式(XIII)の化合物は、式(XII)の化合物を、式(XVI):
【0066】
R4COR10 (XVI)
【0067】
の化合物、又はケタールのような官能的にそれと等価な化合物により、場合により酢酸とピペリジンの混合物のような適切な触媒の存在下、縮合して調製してよい。典型的な手順において、トルエンのような適切な溶媒中の式(XII)の化合物の溶液を、式(XVI)の化合物、酢酸及びピペリジンで処理し、室温から溶媒の還流温度の温度で加熱する。好ましくは、反応混合物を、ディーン・スターク装置を使用して、還流下で加熱する。このような方法で調製されるR1及びR3が異なる、式(XIII)の化合物は、通常、立体異性体の混合物として形成される。そのような混合物を、その後に続く変換に直接使用してよいか、又はその個別の立体異性体に分離し、次にそれを別個に使用してよい。
【0068】
式(II)(式中、Xは−S−である)の化合物は、式(XIV)の化合物を、式(IX)の化合物と反応させて調製してよい。典型的な手順において、アセトンのような適切な溶媒中の式(XIV)の化合物の溶液を、式(IX)の化合物で処理し、場合により炭酸カリウムのような塩基で処理し、場合によりヨウ化ナトリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムのような触媒で処理する。反応は、好ましくは室温で実施される。
【0069】
式(XIV)の化合物は、式(XII)の化合物を、適切な活性化剤、例えばL3がクロロの場合、塩化スルフリルのような塩素化剤と反応させて調製してよい。典型的な手順において、L3がクロロの場合、式(XII)の化合物を、塩化スルフリルで、場合によりジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下で処理する。
【0070】
式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1又はR3は−OR7である)は、スキーム2(式中、RaはC1−C6アルキルであり、L4は適切な離脱基、好ましくはトリフルオロメタンスルホナートである)で示される経路を使用して調製してよい。
【0071】
【化27】
【0072】
スキーム2において、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1は−OR7である)は、式(XVII)の化合物を、式(XXV):
【0073】
R7OH (XXV)
【0074】
のアルコールと、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒及び一酸化炭素の存在下、反応させて調製してよい。典型的な手順において、式(XVII)の化合物、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドのような適切なパラジウム触媒、式(XXV)のアルコール及び場合によりN,N−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒の混合物を、好ましくは約50℃に、一酸化炭素の雰囲気下、好ましくは345kPaの圧力下で加熱する。
【0075】
式(XVII)の化合物は、式(XVIII)の化合物を誘導体化して調製してよい。L4がトリフルオロメタンスルホナートの場合、適切な誘導体化剤は、フェニルトリフルアミドである。典型的な手順において、L4がトリフルオロメタンスルホナートの場合、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(XVIII)の化合物及び適切な塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン塩基の溶液を、フェニルトリフルアミドで処理する。
【0076】
式(XVIII)の化合物は、式(XIX)の化合物を式(III)の化合物又はその塩若しくはその水和物と、場合により酸又は塩基(ここで塩基は、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基であり、酸は、好ましくは酢酸である)の存在下で反応させて調製してよい。典型的な手順において、エタノールのような適切な溶媒中の式(XIX)の化合物の溶液を、式(III)の化合物又はその塩若しくはその水和物、及び使用するならば、適切な酸又は塩基により、室温から溶媒の還流温度の温度で処理する。好ましい手順において、反応混合物を還流下で加熱する。
【0077】
式(XIX)の化合物は、上記に記載された、式(II)の化合物が式(XII)の化合物の誘導体化により調製される方法と同様にして、式(XX)の化合物を誘導体化して調製してよい。
【0078】
式(XX)の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により容易に調製される。
【0079】
スキーム2において、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R3は−OR7である)は、上記に記載された、式(I)の化合物又は式(Ib)の化合物(式中、R1は−OR7である)が式(XX)の化合物から調製される方法と同様にして、必要な変更を加えて、式(XXIV)の化合物から調製されてもよい。
【0080】
当業者には、式(XVIII)の化合物及び式(XXII)の化合物が、数種の互変異性型のうちの1種として存在することが理解されるであろう。
【0081】
あるいはまた、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1又はR3は−OR7である)は、それぞれ、式(XVIII)又は(XXII)の化合物から、脱水条件下、例えば光延反応を使用し、式(XXV)の化合物と反応させて調製してよい。典型的な手順において、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中の式(XVIII)又は(XXII)の化合物の溶液を、ジアルキルアゾジカルボキシラート、好ましくはジエチルアゾジカルボキシラート、トリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィン及び式(XXV)の化合物で処理する。
【0082】
あるいはまた、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1又はR3は−OR7である)は、それぞれ、式(XVIII)又は(XXII)の化合物から、式(XXIX):
【0083】
R7L7 (XXIX)
【0084】
(式中、L7は、適切な離脱基、好ましくはハロである)の化合物と、場合により適切な塩基の存在下で反応させて調製してよい。典型的な手順において、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はエタノールのような適切な溶媒中の式(XVIII)の化合物又は式(XXII)の化合物の溶液を、ナトリウムエトキシド又は炭酸ナトリウムのような塩基及び式(XXIX)の化合物により、場合により加熱して処理する。
【0085】
式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1又はR3はハロである)は、それぞれ、式(XVIII)の化合物又は式(XXII)の化合物を適切なハロゲン化剤と反応させて調製してよい。典型的な手順において、式(XVIII)又は(XXII)の化合物をPOCl3で、場合によりジメチルホルムアミドのような適切な溶媒の存在下で処理して、式(Ib)の化合物又は式(I)の化合物(式中、R1又はR3はそれぞれクロロである)を得る。
【0086】
式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1又はR3は−OCONR5R5である)は、それぞれ、式(XVIII)の化合物又は式(XXII)の化合物を、式(XXVI):
【0087】
R5R5NCOL5 (XXVI)
【0088】
(式中、L5は適切な離脱基、好ましくはクロロである)の化合物と、又はR5基のうちの1個がHの場合、式(XXVII):
【0089】
R5N=C=O (XXVII)
【0090】
の化合物と反応させて調製してよい。
【0091】
式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1又はR3は−NH2である)は、スキーム3で示される経路により調製してよい。
【0092】
【化28】
【0093】
スキーム3において、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1は−NH2である)は、式(XXX)の化合物を式(III)の化合物又はその塩若しくはその水和物と、場合により酸又は塩基(ここで塩基は、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基であり、酸は、好ましくは酢酸である)の存在下、反応させて調製してよい。典型的な手順において、エタノールのような適切な溶媒中の式(XXX)の化合物の溶液を、式(III)の化合物又はその塩若しくはその水和物、及び使用するならば、適切な酸又は塩基により、室温から溶媒の還流温度の温度で処理する。好ましい手順において、反応混合物を還流下で加熱する。
【0094】
式(XXX)の化合物は、上記に記載された、式(II)の化合物が式(XII)の化合物から調製される方法と同様にして、式(XXXI)の化合物から調製してよい。
【0095】
式(XXXI)の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により容易に調製される。
【0096】
スキーム3において、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R3は−NH2である)は、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、R1はNH2である)が式(XXXI)の化合物から調製される方法と同様にして、必要な変更を加えて、式(XXXIII)の化合物から調製してよい。
【0097】
式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、Xは、−CO−又は−CHR10−であり、R10は、C1−C6アルコキシである)は、スキーム4(式中、RbはC1−C6アルキルである)で示される経路により調製してよい。
【0098】
【化29】
【0099】
スキーム4において、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、Xは−CO−である)の化合物(例えば、式(Ic)の化合物)は、式(XXXIV)の化合物を酸化して調製してよい。典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(XXXIV)の化合物の溶液を、N−メチルモルホリン−N−オキシド及びテトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテナート( VII )で処理する。
【0100】
式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物(式中、Xは−CHR10−であり、R10はC1−C6アルコキシである)の化合物(例えば、式(Id)の化合物)は、式(XXXIV)の化合物をアルキル化して調製してよい。典型的な手順において、N,N−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の式(XXXIV)の化合物の溶液を、水素化ナトリウムのような塩基及び式(XXXVIII):
【0101】
RbL8 (XXXVIII)
【0102】
(式中、RbはC1−C6アルキルであり、L8は適切な離脱基、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードである)の化合物で処理する。
【0103】
式(XXXIV)の化合物は、式(XXXV)の化合物を適切な金属又は有機金属試薬と反応させ、有機金属中間体を形成し、それを式(XV)の化合物と反応させて調製してよい。好ましい金属はマグネシウムである。典型的な手順において、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中の式(XXXV)の化合物の溶液を、塩化アルキルマグネシウム、例えば塩化イソプロピルマグネシウムで、好ましくは氷浴中で冷却しならがら処理し、式(XV)の化合物を加える。
【0104】
式(XXXV)の化合物は、式(XXXVI)の化合物を適切な塩基、好ましくは水素化ナトリウムと反応させ、式(XXXIX):
【0105】
R2L9 (XXXIX)
【0106】
(式中、L9は適切な離脱基、好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード又はトシラート基である)の化合物を加えて調製してよい。典型的な手順において、N,N−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の式(XXXVI)の化合物の溶液を、最初に水素化ナトリウムのような適切な塩基、次に式(XXXIX)の化合物で処理する。次に好ましくは反応を加熱し、最も好ましくは50℃に加熱する。R2が遊離−OH、−NH2又は−NH−基を含む場合、保護基は、好ましくはそのような官能性を遮断するために使用される。適切な保護基の例は、当業者に明白であろう〔例えば、Theodora W. Green and Peter G. M. Wutsによる‘Protecting groups in Organic Synthesis (Second Edition)’, 1991. John Wiley and Sonsを参照〕。保護基は、直ちに除去されるか、又は上記で記載のように、その後の工程を通過し、最終工程で除去されてよい(下記を参照)。
【0107】
式(XXXVI)の化合物は、式(XXXVII)の化合物を適切なヨウ化剤と反応させて調製してよい。典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(XXXVII)の化合物の溶液を、好ましくはN−ヨードスクシンイミドである適切なヨウ化剤で処理する。
【0108】
式(XXXVII)の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により容易に調製されるかのいずれかである。そのような化合物は、例えば上記に示された方法と同様にして、例えばジケトン(XII)を、式(III)の化合物又はその塩若しくはその溶媒和物と反応させて調製してよい。
【0109】
多くの場合、式(Ib)の化合物及び式(I)の化合物を、官能基変換により、それぞれ式(Ib)又は式(I)の他の化合物に変換してよいことが、当業者に理解されるであろう。例えば、
(a)式(Ib)/(I)(式中、R2はHである)の化合物を、適切なアルキル化剤で反応させて、式(Ib)/(I)(式中、R2は場合により置換されているC1−C6アルキルである)の化合物に変換してよい。典型的な手順において、エタノール又はN,N−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の式(Ib)/(I)(式中、R2はHである)の化合物の溶液を、臭化アルキル及びナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウムのような塩基で処理し、室温から溶媒の還流温度の温度で加熱する。好ましい組み合わせは、溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミド、塩基として水素化ナトリウム及び温度として室温である。特定のアルキル化剤の例は、ブロモアセトニトリル、エチル4−クロロアセトアセタート、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸メチル及びクロロエチルアミン塩酸塩を含む。更なる特定のアルキル化剤の使用は、下記の実施例で説明されている。
(b)式(Ib)/(I)(式中、R2はエステル官能性として含む)の化合物を、水素化リチウムアルミニウムのような適切な還元剤で還元して、式(Ib)/(I)(式中、R2はヒドロキシ基を含む)の対応する化合物を得てよい。典型的な手順において、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中の式(Ib)/(I)(式中、R2はエステル基を含む)の化合物の溶液を、水素化リチウムアルミニウムで、好ましくは−78℃〜0℃の温度に冷却しながら処理する。
(c)式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は−NH2である)の化合物を、適切なアルデヒド又はケトンにより還元アミノ化して、式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は、それぞれ、−NHRc(ここで、Rcは、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はベンジルである)である)の化合物に変換してよい。典型的な還元アミノ化において、反応は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤の存在下、場合により酢酸のような酸の存在下で進行する。更なる還元アミノ化を式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は−NHRcである)の化合物で実施して、式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は、それぞれ、−NRcRc(ここで、Rcは、上記と同義であり、Rcはそれぞれ同一又は異なってよい)である)の化合物を得てよい。
(d)式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は−NHR5である)の化合物を、ジクロロメタンのような適切な不活性溶媒中、場合により塩基、好ましくはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基の存在下、適切なアシル化又はスルホニル化剤で反応させて、式(Ib)/(I)(それぞれ、式中、R1は、−NR5COR5、−NR5CONR5R5、−NR5CO2R7若しくは−NR5SO2R7であるか、又はR3は、−NR5COR5、−NR5CONR5R5、−NR5CO2R7若しくは−NR5SO2R7である)の化合物に変換してよい。
(e)式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は−CO2R5(ここで、R5は、H以外である)である)の化合物を、加水分解により、式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は、それぞれ、−CO2Hである)の化合物に変換してよい。典型的には、反応は、エタノール水溶液又は1,4−ジオキサン水溶液のような適切な溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で実施される。そのような酸を、アンモニア及びカルボジイミドのような適切なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させて、第一級アミドに変換してよい。次にそのような第一級アミドを、塩化ホスホリルのような適切な脱水剤で脱水することにより、ニトリルに変換してよい。
(f)式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は−CO2Hである)の化合物を、クルチウス転位により、式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は、それぞれ、−NH2である)の化合物に変換してよい。典型的な手順において、反応は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、ジフェニルホスホリルアジドのような試薬の存在下で実施される。
(g)式(Ib)/(I)(式中、Xは−S−である)の化合物を、メタクロロペルオキシ安息香酸のような適切な酸化剤で酸化して、式(Ib)/(I)(式中、Xは−SO−である)の化合物に変換してよい。反応は、ジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下で実施される。
(h)式(Ib)/(I)(式中、Xは−S−である)の化合物を、Oxone(商標)、メタクロロペルオキシ安息香酸又は過酸化水素のような適切な酸化剤と反応させて、式(Ib)/(I)(式中、Xは−SO2−である)の化合物に変換してよい。典型的な手順において、ジクロロメタンのような適切な溶媒中の式(Ib)/(I)(式中、Xは−S−である)の化合物の溶液を、メタクロロペルオキシ安息香酸で処理する。
(i)式(Ib)/(I)(式中、R1、R2又はR3は、式R6の複素環基を含む)の化合物を、式(Ib)/(I)の他の化合物又はその他のいずれかから、当業者に周知の標準複素環形成反応(例えば、Gerry MarchによるAdvanced Organic Chemistry, 3rd Edition又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven. Volumes 1−11参照)により調製してよい。例えば、式(Ib)/(I)(式中、R2は(2−アミノ−6−ヒドロキシピリミジン−4−イル)メチルである)の化合物は、式(Ib)/(I)(式中、R2はHである)の化合物を、メチル4−クロロアセトアセタート、次にグアニジン塩酸塩と連続して反応させて調製してよい。
(j)式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は、式R6のN結合複素環基である)の化合物を、式(Ib)/(I)(式中、R1又はR3は、それぞれ−NH2である)の化合物から、当業者に周知の標準複素環形成反応(例えば、Gerry MarchによるAdvanced Organic Chemistry, 3rd Edition 又は Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven. Volumes 1−11参照)により調製してよい。
【0110】
−OH、−NH−又はNH2基を含む式(Ib)/(I)の化合物は、−OP1、−NP1−又は−NHP1基(ここで、P1は適切な保護基である)をそれぞれ有する、対応する化合物の脱保護により調製してよい。適切な保護基の例は、当業者に明白であろう〔例えば、Theodora W. Green and Peter G. M. Wutsによる‘Protecting groups in Organic Synthesis (Second Edition)’, 1991. John Wiley and Sons を参照〕。−OP1、−NP1−又は−NHP1基を有するそのような化合物を、必要な変更を加えて、上記の経路を使用して調製してよい。
【0111】
式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は単独で投与できるが、一般的に、意図される投与経路及び標準薬務を考慮して選択される適切な薬学的な賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【0112】
例えば、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、即時、遅延、調節、持続、拍動又は制御放出適用のため、風味料又は着色剤を含んでよい、錠剤、カプセル剤、多粒子剤、ゲル剤、フィルム剤、腔坐剤、エリキシル剤、溶剤又は懸濁剤の剤形で経口、口腔又は舌下投与できる。式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、急速分散若しくは急速溶解投与形態、又は高エネルギー分散若しくは被覆粒子の形態で投与してもよい。式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の適切な製剤は、所望により、被覆又は非被覆形態であってよい。
【0113】
そのような固体医薬組成物、例えば錠剤は、微晶質セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二塩基カルシウム、グリシン及びデンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)のような賦形剤、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム及び特定の錯体ケイ酸塩のような崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒結合剤を含んでよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクのような潤滑剤を含んでよい。
【0114】
一般的な例
錠剤の配合には、典型的には活性化合物約0.01mg〜500mgが含まれるが、錠剤の充填重量は50mg〜1000mgの範囲であってよい。錠剤10mgの配合の例を下記に示す。
成分 %w/w
式(I)/(Ib)の化合物又は塩 10.000*
乳糖 64.125
デンプン 21.375
クロスカルメロースナトリウム 3.000
ステアリン酸マグネシウム 1.500
*薬剤活性に応じて量を調整
【0115】
錠剤は、標準的方法、例えば、直接圧縮又は湿式若しくは乾式粒状化法により製造される。錠剤コアは適切な保護被膜で塗膜されてよい。
【0116】
同様の種類の固体組成物も、ゼラチン又はHPMCカプセルに充填剤として使用してよい。この点で好ましい賦形剤には、乳糖、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコール類が含まれる。水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤には、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物を、種々の甘味料又は着香剤、着色剤又は色素と、乳化剤及び/又は懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンのような希釈剤と、並びにこれらの混合物と組み合わせてよい。
【0117】
式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、また、非経口、例えば静脈内、動脈内、腹膜内、髄膜内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内若しくは皮下投与できるか、又は注入若しくは無針注射法により投与してもよい。そのような非経口投与のため、他の物質、例えば、溶剤を血液に対して等張にするために十分な塩又はグルコースを含んでよい滅菌水溶剤の形態で使用することが最良である。水性溶液を、必要であれば適切に緩衝(好ましくはpH3〜9)するべきである。滅菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術により容易に達成される。
【0118】
ヒトの患者への経口及び非経口投与のため、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の1日あたりの投与量は、通常0.01〜30mg/kg、好ましくは0.01〜10mg/kg(単回用量又は分割用量)である。
【0119】
したがって、式(I)の化合物又は式(Ib)の化合物の錠剤又はカプセル剤は、適切であれば、単回投与又は一度に2回以上投与するために活性化合物1〜500mgを含んでよい。いずれにしても医師が、あらゆる個別の患者のために最も適する実際の用量を決定し、それは、特定の患者の年齢、体重及び応答により変更される。上記の投与量は、平均的な事例を例示している。より多い投与範囲又はより少ない投与範囲が利益を得る個別の事例もありうることは当然であり、そのような場合も本発明の範囲内である。当業者には、特定の状態の処置において、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物が、必要であるか又は望まれるならば、単回用量として摂取してよいことが理解されるであろう。
【0120】
式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、また、鼻腔内投与又は吸入投与することができ、乾燥粉末吸入器の形態又は加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器若しくはネブライザーからのエアロゾルスプレーの存在形態で、適切な噴射剤、例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134A〔商標〕)若しくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA〔商標〕)のようなジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適切なガスを用いるか、又は用いないで都合よく送達される。加圧エアロゾールの場合、投与単位は、計量された量を送達するための弁を備えることにより決定されてよい。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器又はネブライザーは、例えば、エタノールと溶媒として噴射剤との混合物を使用する活性化合物の溶液又は懸濁液を含んでよく、更に潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを含んでよい。吸入器又は吸入用機器に使用されるカプセル剤及びカートリッジ剤(例えば、ゼラチン製)は、式(I)の化合物又は式(Ib)の化合物の粉末混合物及び乳糖若しくはデンプンのような適切な粉末基剤を含んで製剤してよい。
【0121】
あるいはまた、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、坐剤若しくはペッサリーの形態で投与することができるか、又はゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶剤、クリーム剤、軟膏若しくは粉剤の形態で局所的に適用してよい。式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、例えば、皮膚パッチを使用して皮膚又は経皮投与してもよい。これらは肺又は直腸経由で投与してもよい。
【0122】
これらは、また、眼経由で投与してよい。眼科使用のため、化合物は、等張でpHを調整した滅菌食塩水中の超微粉懸濁液として、好ましくは等張でpHを調整した滅菌食塩水中の溶液として、又は場合によりベンジルアルコニウムクロリドのような防腐剤と組み合わせて配合することができる。あるいはまた、ペトロラクタムのような軟膏として配合してよい。
【0123】
皮膚への局所適用のため、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、例えば下記のもの(鉱油、ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水)の1種以上の混合物中に懸濁又は溶解した活性化合物を含む適切な軟膏として配合できる。あるいはまた、例えば下記のもの(鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテルアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水)の1種以上の混合物中に懸濁又は溶解した適切なローション剤又はクリーム剤として配合できる。
【0124】
式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物は、また、シクロデキストリンと組み合わせて使用してよい。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接及び非包接錯体を形成することが知られている。薬剤シクロデキストリン錯体の形成は、薬剤分子の溶解性、溶解速度、生物学的利用能及び/又は安定性を変更できる。薬剤シクロデキストリン錯体は、一般的に、多くの投与形態及び投与経路のために有用である。薬剤との直接の錯体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用してよい。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンが最も慣用的に使用され、適切な例は、WO−A−91/11172、WO−A−94/02518 及び WO−A−98/55148に記載されている。
【0125】
処置についての本明細書中の参照は、全て、治療、対症及び予防処置が含まれることを理解すべきである。
【0126】
経口投与が好ましい。
【0127】
本発明の化合物を追加の治療剤の1種以上と組み合わせて共投与(co−administration)することを含む実施態様、及び本発明の化合物を追加の治療剤の1種以上と共に含有する組成物が本発明の範囲内に含まれる。そのような併用治療は、あらゆる単一療法に対して耐性をもつ菌株に急速に進化するHIV及び関連するレトロウイルスによる感染の処置に特に有用である。あるいはまた、追加の治療剤が、本発明の化合物で処置されている疾患の結果又はそれに付随する疾患及び状態を処置するために望ましい。例えば、HIV又は関連するレトロウイルス感染の処置において、処置を受けている患者の免疫無防備状態の結果として起こる日和見感染、新生物及び他の状態を追加的に処置するために望ましい。
【0128】
本発明の好ましい組み合わせには、上記で定義された式(I)の化合物若しくは式(Ib)の化合物又は薬学的に許容されうるその塩と、
(a)ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビル、コンビビル若しくはトリジビルのような逆転写酵素インヒビターの1種以上;
(b)ネビラピン、デラビルジン若しくはエファビレンツのような非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターの1種以上;
(c)インダニビル、リトナビル、サキナビル若しくはネルフィナビルのようなHIVプロテアーゼインヒビターの1種以上:
(d)TAK−779若しくはSCH−351125のようなCCR5アンタゴニストの1種以上;
(e)AMD−3100のようなCXCR4アンタゴニストの1種以上;
(f)インテグラーゼインヒビターの1種以上;
(g)T−20若しくはT−1249のようなウイルス融合のインヒビターの1種以上;
(h)KNI−272、アンプレナビル、GW−33908、FTC、PMPA、S−1153、MKC−442、MSC−204、MSH−372、DMP450、PNU−140690、ABT−378、KNI−764、DPC−083、TMC−120若しくはTMC−125のような臨床試験用薬剤の1種以上;又は
(i)フルコナゾールのような抗真菌若しくは抗菌剤の1種以上との同時又は連続処理が含まれる。
【0129】
本発明の化合物の逆転写酵素インヒビターとして及びHIV感染を処置する薬剤としての活性は、下記のアッセイを使用して測定できる。
【0130】
A.HIV−1逆転写酵素の阻害
本発明の化合物の逆転写酵素活性は下記のようにしてアッセイできる。大腸菌(Escherichia Coli)に発現させて得られた、精製した組換え型HIV−1逆転写酵素(RT、EC、2.7.7.49)を使用して、Poly(rA)−oligo(dT) Reverse Transcriptase [3H]−SPA酵素アッセイ系(Amersham NK9020)又は [3H]−フラッシュプレート酵素アッセイ系(NEN−SMP 103)のいずれかを使用し、製造会社の勧告に従って、多量のサンプルをアッセイする96ウエルプレートアッセイ系を確立した。化合物を100%DMSOに溶解し、適切な緩衝剤で5%最終DMSO濃度に希釈した。阻害活性をDMSO対照と比較した阻害率として表わした。化合物が逆転写酵素を50%阻害した濃度を、化合物のIC50で表わした。
【0131】
B.抗ヒト免疫不全ウイルス(HIV−1)細胞培養アッセイ
本発明の化合物の抗HIV活性は、下記の手順によりアッセイできる。
1)SupT1細胞を、10%ウシ胎仔血清を補充したRPMI−1640培地で培養し、使用の日に増殖期になるように分離した。
2)化合物を100%DMSOに溶解し、上記の培養培地で所定の濃度に希釈し、96ウエルマイクロタイタープレートに20μlアリコートで分配した(0.1%DMSO最終濃度)。
3)感染細胞を調製するため、RFウイルス(TCID50 107/ml)100μlを106細胞に加え、37℃で1時間インキュベートした。次に細胞をPBS中で2回洗浄し、培養培地に2.2×105細胞/mlの濃度で再懸濁した。これらの感染細胞180μlを、化合物を含有する96ウエルプレートのウエルに移した。
4)プレートをCO2インキュベーター中、37℃で4日間インキュベートした。細胞生存率を製造会社の勧告に従って測定した(CellTiter 96(登録商標)AQueous Non−Radioactive Assay − Promega (cat no: G5430)。化合物がウイルスの細胞毒性効果を50%阻害した濃度を、EC50で表わした。
【0132】
したがって本発明は、
(i)逆転写酵素インヒビター若しくはモジュレーターの調製における式(I)の化合物、又は式(Ib)の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の使用;
(ii)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)を処置する薬剤の製造における式(I)の化合物、又は式(Ib)の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の使用;
(iii)逆転写酵素インヒビターとして使用される式(I)の化合物、又は式(Ib)の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物;
(iv)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)の処置に使用される式(I)の化合物、又は式(Ib)の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物;
(v)逆転写酵素を阻害することにより処置可能な障害の処置又は予防の方法であって、式(I)の化合物、又は式(Ib)の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法;
(vi)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)の処置方法であって、式(I)の化合物、又は式(Ib)の化合物、又はそのいずれかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法;
(vii)式(Ib)の化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物;
(viii)式(Ib)の化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法;
(ix)式(Ib)の化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物を、薬学的に許容されうる賦形剤、稀釈剤若しくは担体と一緒に含む医薬組成物;
(x)薬剤として使用するための、式(Ib)の化合物又は薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物又はその組成物を提供する。
【0133】
下記の実施例は、式(I)の化合物及び式(Ib)の化合物の調製を説明する。そこで使用される特定の中間体の合成は、実施例の後に続く調製例の項で記載されている。
【0134】
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、全て提示された構造と一致した。特性化学シフト(δ)は、主要なピークを示す慣用の略記、例えば、sは一重線、dは二重線、tは三重線、qは四重線、mは多重線、brは広帯域を使用してテトラメチルシランからの低磁場を百万分率で示す。下記の略記を使用した:HRMSは高分解能質量分析;hplcは高速液体クロマトグラフィー;nOeは核オーバーハウザー効果;m.p.は融点;hは時間;Etはエチル;CDCl3はジュウテロクロロホルム;D6−DMSOはジュウテロジメチルスルホキシド;CD3ODはジュウテロメタノール;THFはテトラヒドロフラン。「0.880アンモニア溶液」は、比重0.88を有するアンモニアの濃縮水溶液を意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)が使用される場合、シリカゲル60F254プレートを使用するシリカゲルTLCが言及され、Rfは、化合物が移動する距離をTLCプレート上の前面で溶媒が移動する距離により割った値である。実施例の特定の場合において、生成物において位置異性の可能性がある。特定の実施例、例えば実施例7及び13の構造は、nOe試験により実証されている。他の実施例の位置化学は、そのNMRスペクトルにおける特性シフトを、実施例7及び13のNMRスペクトルにおける対応するシフトと比較して割り当てた。
【0135】
実施例1
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0136】
【化30】
【0137】
無水エーテル(3.5ml)中の実施例7のエステル(170mg、0.46mmol)の溶液を、−78℃に冷却した無水エーテル(2ml)中の水素化リチウムアルミニウム(17.5mg、0.46mmol)の懸濁液に窒素下で加えた。−78℃で1時間、0℃で1時間撹拌した後、反応を水(5ml)でクエンチし、次にエーテル(30ml)と塩酸水溶液(pH=3、30ml)に分配し、水層をエーテル(2×30ml)で更に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(116.3mg)を白色の固体、m.p.77〜78℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDC13):δ = 1.18 (d, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.80 (7重線, 1H), 3.75 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.19 (t, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.18 (s, 1H)
HRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 327.1026(計算値327.1026)
【0138】
実施例2〜6
一般式:
【0139】
【化31】
【0140】
の下記に表示した例の化合物を、適切なエステルを使用して実施例1と同様の方法により調製した。
【0141】
【表1】
【0142】
実施例7及び8
エチル〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート(実施例7)
【0143】
【化32】
【0144】
方法A:
エタノール(227μL、0.7mmol)中のナトリウムエトキシド21重量/容量%の溶液を、無水エタノール(1ml)中の実施例17のピラゾール(172.7mg、0.61mmol)の撹拌した溶液に、Reacti−vial(商標)(密閉反応容器:Pierce & Warriner (UK) Ltdより入手可能)中、室温で滴加した。ブロモ酢酸エチル(136μL、1.22mmol)を加え、Reacti−vial(商標)を密閉し、80℃で2時間加熱し、次に室温で16時間撹拌した。更にエタノール(227μL、0.7mmol)中のナトリウムエトキシド及びブロモ酢酸エチル(136μL、1.22mmol)を加え、密閉した混合物を更に7時間加熱した。室温に冷却した後、更にエタノール(227μL、0.7mmol)中のナトリウムエトキシド及びブロモ酢酸エチル(136μL、1.22mmol)を加え、密閉した混合物を更に10時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(30ml)とジクロロメタン(30ml)に分配し、水層をジクロロメタン(2×30ml)で更に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物(321mg)を、ペンタン:酢酸エチル(7:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例7(175.3mg)を白色の固体、m.p.90〜92℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.18 (d, 6H), 1.27 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.81 (7重線, 1H), 3.74 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.96 (s, 2H), 7.17 (s, 1H)
この構造をnOe試験により確認した。
HRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 369.1135(計算値369.1131)
【0145】
方法B:
エタノール(1ml)中の調製例1のβ−ジケトン(245mg、0.85mmol)、エチルヒドラジノアセタート塩酸塩(132mg、0.85mmol)及びトリエチルアミン(131μL、0.94mmol)の溶液を撹拌し、密閉したReacti−vial(商標)中、80℃で24時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(5:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例7(28.6mg)を白色の固体、m.p.94〜95℃として得た。
【0146】
カラムを更に溶離して、エチル〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート(実施例8)(228.8mg)を黄色の油状物として得た。
【0147】
【化33】
【0148】
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.19 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.92 (7重線, 1H), 3.82 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.96 (s, 2H), 7.17 (s, 1H)
この構造をnOe試験により確認した。
HRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 369.1134(計算値 369.1131)
【0149】
実施例9〜10
一般式:
【0150】
【化34】
【0151】
の下記に表示した例の化合物を、適切なピラゾールを使用して実施例7の方法Aと同様の方法により調製した。
【0152】
【表2】
【0153】
実施例11
4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール
【0154】
【化35】
【0155】
ヒドラジン水和物(187μL、3.85mmol)を、エタノール(2.5ml)中の調製例5のβ−ジケトン(1.00g、3.5mmol)の撹拌した溶液に、Reacti−vial(商標)中、室温で加えた。Reacti−vial(商標)を密閉し、混合物を100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮すると、油状で白色の固体(1g)が残り、これを、ジクロロメタン:メタノール(98:2、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得て、それをジイソプロピルエーテル(10ml)から再結晶させて、標記化合物(150mg)を白色の固体として得た。LCMS分析により、調製例5を通して運ばれた少量(約10%)のモノ脱塩素化不純物が明らかになった。この不純物は、hplc(150×21.2mm Phenomenonex Luna C185ミクロンカラム、ジエチルアミン:メタノール(90:10、容量)水溶液0.1容量%からジエチルアミン:メタノール(10:90、容量)水溶液0.1容量%の溶媒勾配)により除去され、純粋な標記化合物を得た。
1H−NMR (300MHz CDCl3):δ = 1.20 (t, 6H), 2.55 (q, 4H), 3.73 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 7.19 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 283
微量分析:実測値: C, 59.53: H, 5.71; N, 9.82. C14H16Cl2N2 要求数値 C, 59.38; H, 5.69; N, 9.89%
【0156】
実施例12
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0157】
【化36】
【0158】
エタノール(1ml)中の調製例4(302mg、1.17mmol)のジケトンの撹拌した懸濁液に、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(81μL、1.29mmol)を加え、得られた混合物を密閉したReacti−vial(商標)中、100℃で6時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン:酢酸エチル(1:2、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(1:5、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(351mg)を白色の粉末として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ= 2.08 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.62 (br. m, 1H), 3.66 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.16 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 299
微量分析:実測値: C, 56.15: H, 5.38; N, 9.27. C14H16Cl2N2O 要求数値 C, 56.20; H, 5.39; N, 9.36%
【0159】
LCMS分析により、調製例4の還元工程から生じたが、その段階では検出されなかったと推定される少量(<10%)の脱塩素化不純物が明らかになった。生成物の一部(190mg)をエタノール:水(2:1、容量)(3ml)から再結晶させて、白色の固体(150mg)を得た。次にLCMS分析により極めて微量(<5%)のモノ塩素化生成物が明らかになった。この過剰還元は、調製例6の代替還元手順を使用することにより、恐らく避けることができるであろう。
【0160】
実施例13
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0161】
【化37】
【0162】
エタノール(2ml)中の調製例6(76mg、0.243mmol)のジケトンの溶液に、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(18μL、0.267mmol)を加え、得られた混合物を密閉したReacti−vial(商標)中、90℃で2時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン、次にジクロロメタン:メタノール(99:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(62mg)をオフホワイト色の固体、m.p.91〜93℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.13 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.16 (s, 1H)。この構造を nOe 試験により確認した。
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 353
微量分析:実測値: C, 47.66: H, 3.75; N, 7.78. C14H13Cl2F3N2O 要求数値 C, 47.61; H, 3.71; N, 7.93%
【0163】
実施例14
2−{4−〔(4−クロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
【0164】
【化38】
【0165】
標記化合物を、粗生成物をジイソプロピルエーテル(約25ml)から再結晶させて精製する以外は、3−(4−クロロフェニルチオ)ペンタン−2,4−ジオンを使用し、実施例13と同様の方法により調製して、淡黄色の結晶、m.p.88.9〜90.3℃を得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.04 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.18 (d, 2H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 282
微量分析:実測値: C, 54.92: H, 5.39; N, 9.91. C13H15ClN2OS 要求数値 C, 55.22; H, 5.35; N, 9.91%
【0166】
実施例15
エチル〔4−(3−クロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート
【0167】
【化39】
【0168】
標記化合物を、実施例20のピラゾールを使用して、実施例7の方法Aと同様の方法により調製し、ペンタン:酢酸エチル(5:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.13 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.11 (m, 2H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 335
【0169】
実施例16
エチル〔4−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート
【0170】
【化40】
【0171】
標記化合物を、実施例18のピラゾールを使用して、実施例7の方法Aと同様の方法により調製し、黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.16 (d, 6H), 1.27 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.82 (7重線, 1H), 3.76 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.60 (m, 3H)
HRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 337.1719(計算値 337.1722)
【0172】
実施例17
4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール
【0173】
【化41】
【0174】
ヒドラジン水和物(50.1mg、1mmol)を、無水エタノール(1ml)中の調製例1のβ−ジケトン(287.2mg、1mmol)の撹拌した溶液に、Reacti−vial(登録商標)中、室温で滴加した。Reacti−vial(商標)を密閉し、混合物を80℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン:酢酸エチル(3:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(225.6mg)を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ= 1.10 (d, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.89 (7重線, 1H), 3.74 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.18 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 285
【0175】
実施例18
4−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール
【0176】
【化42】
【0177】
標記化合物を、調製例2のβ−ジケトンを使用して、実施例17と同様の方法により調製し、ペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.16 (d, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.85 (7重線, 1H), 3.71 (s, 2H), 6.58 (m, 3H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 251
【0178】
実施例19
4−(3−フルオロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール
【0179】
【化43】
【0180】
標記化合物を、調製例3のβ−ジケトンを使用して、実施例17と同様の方法により調製し、ペンタン:酢酸エチル(3:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)の溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.22 (d, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.90 (7重線, 1H), 3.77 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.20 (m, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 233
【0181】
実施例20
4−(3−クロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール
【0182】
【化44】
【0183】
標記化合物を、調製例7のβ−ジケトンを使用して、実施例11と同様の方法により調製し、ペンタン:酢酸エチル(5:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(3:1、容量)の溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.19 (d, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.84−2.97 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 6.94−6.99 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.11−7.21 (m, 2H)
LRMS (サーモスプレー): m/z [MH+] 249
【0184】
実施例21
2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
【0185】
【化45】
【0186】
調製例15のβ−ジケトン(750mg、2.71mmol)を、エタノール(27ml)中の2−ヒドロキシエチルヒドラジン(202μL、2.98mmol)の撹拌した溶液に、窒素下、室温で加え、得られた黄色の溶液を還流下、22時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた淡黄色の固体を、メタノール:ジクロロメタン(2:98、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(729mg)を白色の粉末、m.p.118〜120℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.18 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.19 (t, 1H), 4.01 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 7.02 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 317
微量分析:実測値: C, 49.13: H, 4.45; N, 8.59. C13H14Cl2N2OS 要求数値 C, 49.22; H, 4.45; N, 8.83%
【0187】
実施例22
2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル〕−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
【0188】
【化46】
【0189】
水中の Oxone(商標)(581mg、0.946mmol)の溶液を、メタノール(2.5ml)中の実施例21の硫化物(200mg、0.63mmol)の撹拌した懸濁液に0℃で加え、粘性で白色の懸濁液を得た。冷却浴を除去し、更にメタノール(2.5ml)を加えて溶解と撹拌を助けた。混合物を室温で2時間30分、50℃で24時間撹拌した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン(50ml)と水(25ml)に分配した。有機層をブライン(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体(195mg)を得た。粗生成物をシリカゲル上で予備吸収させ、メタノール:ジクロロメタン(2:98、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(175mg)を白色の固体、m.p.199〜200℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.37 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.70 (s, 1H), 3.99 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.70 (s, 2H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 349
微量分析:実測値: C, 44.62: H, 4.03; N, 7.96. C13H14Cl2N2O3S 要求数値 C, 44.71; H, 4.04; N, 8.02%
【0190】
実施例23
4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール
【0191】
【化47】
【0192】
エタノール(3ml)中の調製例4のβ−ジケトン(1.01g、3.90mmol)の撹拌した懸濁液を、ヒドラジン水和物(208μL、4.29mmol)で処理し、得られた混合物を密閉したReacti−vial(商標)中、100℃で3時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、メタノール:ジクロロメタン(2:98、容量)、次にメタノール:ジクロロメタン(5:95、容量)で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(485mg)を淡黄色の固体、m.p.133〜134℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.18 (s, 6H), 2.69 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.18 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 255
微量分析:実測値: C, 56.72: H, 4.79; N, 10.90. C12H12Cl2N2 要求数値 C, 56.49; H, 4.74; N, 10.98%
【0193】
生成物のLCMS分析により、調製例4の還元工程から生じたが、その段階では検出されなかったと推定される少量(<20%)の脱塩素化不純物が明らかになった。この過剰還元は、調製例6の代替還元手順を使用することにより、避けることができるであろう。
【0194】
実施例24
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタンアミン
【0195】
【化48】
【0196】
トルエン(1ml)中の実施例23のピラゾール(200mg、0.78mmol)及び2−クロロエチルアミン塩酸塩(136mg、1.18mmol)の撹拌した懸濁液を、密閉したReacti−vial(商標)中、120℃で18時間加熱した。冷却した後、混合物をジクロロメタン(30ml)で希釈し、2M水酸化ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、メタノール:ジクロロメタン:アンモニア(5:95:0.5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(45mg)を白色の結晶、m.p.70〜72℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.08 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.17 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 298
【0197】
実施例25及び26
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール(実施例25)及び2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール(実施例26)
【0198】
【化49】
【0199】
エタノール(5ml)中の調製例17のβ−ジケトン(180mg、0.55mmol)の溶液を、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(41μL、0.61mmol)で処理し、密閉したReacti−vial(商標)中、90℃で5時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、メタノール:ジクロロメタン(0:100、容量)、次にメタノール:ジクロロメタン(0.5:99.5、容量)の溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムから溶離した極性の弱い生成物は、無色の油状物(40mg)として単離した2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノールであり、それを放置して凝固させた。m.p.70〜72℃
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.03 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 2.90 (t, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 367
微量分析:実測値: C, 48.86: H, 4.07; N, 7.45. C15H15Cl2F3N2O 要求数値 C, 49.07; H, 4.12; N, 7.43%
【0200】
カラムから溶離した極性の強い生成物を、アセトニトリル:ジクロロメタン(5:95、容量)、次にアセトニトリル:ジクロロメタン(10:90、容量)の溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製した。2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノールを無色の油状物(10mg)として単離した。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.17 (t, 3H), 2.52 (q, 2H), 3.48 (brs, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 367
【0201】
実施例27及び28
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール(実施例27)及び2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール(実施例28)
【0202】
【化50】
【0203】
エタノール(5ml)中の調製例20のβ−ジケトン(300mg、1.10mmol)の溶液を、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(81μL、1.20mmol)で処理し、90℃で18時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。2個の異性体をHPLC(Chiracel OD 25cm×2cmカラム;移動相、ヘキサン80容量%、イソプロピルアルコール20容量%;流量10ml/min)により分離した。主要な異性体を白色の固体(60mg、保持時間12.4分間)、m.p.106〜107℃として単離し、nOe試験により2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノールであることを示した。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.06 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 313
【0204】
主要でない異性体は、2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノールであることが示され、白色の固体(10mg、保持時間10.0分間)、m.p.100〜101℃として単離した。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.16 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.52 (q, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 313
【0205】
実施例29
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0206】
【化51】
【0207】
ジクロロメタン(0.3ml)中の実施例87のアミン(18mg、0.06mmol)の溶液を、トリエチルアミン(8.0μL、0.06mmol)、続いてパラホルムアルデヒド(4.0mg、0.13mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。酢酸(3.5μL、0.06mmol)を加え、更に1時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.09mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。更にパラホルムアルデヒド(2.2当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、10%炭酸カリウム水溶液(10ml)で洗浄した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(98:2:0.5)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物(4.5mg)として得た。
1H−NMR, (300MHz, CDCl3):δ= 2.08 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 3.78 (s, 2H), 4.00 (s, 4H), 4.19 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 346
【0208】
実施例30
2−〔4−(3,5−ジメチルベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0209】
【化52】
【0210】
標記化合物を、調製例24のβ−ジケトンを使用して、実施例25と同様の方法により調製した。粗物質を、メタノール:ジクロロメタン(2:98、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得て、それを放置して凝固させた。m.p.49.5〜51.5℃。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.03 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.55 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.35 (brs, 1H), 6.77 (s, 2H), 6,84 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 287
【0211】
実施例31
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−メトキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0212】
【化53】
【0213】
テトラヒドロフラン(2ml)中の実施例88のエステル(42mg、0.12mmol)の溶液を、水素化リチウムアルミニウム(THF中1M)の溶液を0℃で滴加して処理し、得られた混合物を室温に温めさせ、この温度で更に30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物(34mg)を白色の固体として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ= 2.07 (s, 3H), 3.45 (brs, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 315
【0214】
実施例32
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−(2−フリル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0215】
【化54】
【0216】
エタノール(38ml)中の調製例27のβ−ジケトン(1.0g、3.20mmol)の溶液を、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(239μL、3.53mmol)で処理し、還流下で18時間加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物として得て、それを放置して凝固させた(703mg)。
1H−NMR (400MHz, CDl3):δ = 2.16 (s, 3H), 3.58 (t, 1H), 3.80 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.36 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 351
微量分析:実測値: C, 58.12: H, 4.63; N, 7.84. C17H16Cl2N2O2 要求数値 C, 58.13; H, 4.59; N, 7.98%
【0217】
実施例33
(3,5−ジクロロフェニル)〔3,5−ジエチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル〕メタノン
【0218】
【化55】
【0219】
テトラヒドロフラン(1ml)中の調製例32の保護アルコール(70mg、0.15mmol)の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M)(300μL、0.30mmol)により窒素雰囲気下、室温で処理した。反応混合物を18時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。粗物質を、シクロヘキサン:酢酸エチル(5:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(30mg)を白色の固体、m.p.133.5〜134.4℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.13 (m, 6H), 2.52 (q, 2H), 2.74 (q, 2H), 3.65 (t, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.61 (m, 3H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 341
微量分析:実測値: C, 56.03: H, 5.28; N, 8.13. C16H15Cl2N2O2要求数値C, 56.32; H, 5.32; N, 8.21%
【0220】
実施例34
(±)−2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)(メトキシ)メチル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
【0221】
【化56】
【0222】
標記化合物を、調製例33の保護アルコールを使用して、実施例33と同様の方法により調製した。粗物質を、シクロヘキサン:酢酸エチル(5:1、容量)からシクロヘキサン:酢酸エチル(1:2、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.00 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 2.55 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 4.06 (m, 4H), 5.23 (s, 1H), 7.26 (m, 3H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 357
【0223】
実施例35
2−〔4−(2,6−ジフルオロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0224】
【化57】
【0225】
調製例35のβ−ジケトン(89mg、0.35mmol)、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(24μL、0.35mmol)及びエタノール(350μL)の混合物を、密閉したReacti−vial(商標)中、80℃で18時間加熱した。冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(67mg)を白色の固体、m.p.70〜71℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.00 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.62 (q, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.26 (t, 1H), 6.84 (t, 2H), 7.15 (m, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 295
微量分析:実測値: C, 65.20: H, 6.87; N, 9.48. C16H20F2N2O 要求数値 C, 65.29; H, 6.85; N, 9.52%
【0226】
実施例36
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチルカルバマート
【0227】
【化58】
【0228】
ジクロロメタン(1.5ml)中の実施例2のアルコール(50mg、0.15mmol)の溶液を0℃に冷却し、トリクロロアセチルイソシアナート(22μL、0.18mmol)を窒素雰囲気下、滴加して処理した。0℃で1.5時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(1ml)及び水(0.5ml)に溶解し、0℃に冷却した。炭酸カリウム(64mg、0.46mmol)を加え、得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応混合物を室温に温めさせ、18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン:メタノール(98:2、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(42mg)を白色の固体、m.p.145〜147℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.02 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.55 (brs, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.15 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 370
微量分析:実測値: C, 54.95: H, 5.65; N, 11.20. C17H21Cl2N3O2 要求数値 C, 55.14; H, 5.72; N, 11.35%
【0229】
実施例37及び38
メチル3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕プロパノアート(実施例37)
【0230】
【化59】
【0231】
エタノール(1ml)中の実施例11のピラゾール(198mg、0.70mmol)の溶液を、ナトリウムエトキシド(EtOH中21%w/v )(261μL、0.81mmol)、次にメチル−3−ブロモプロピオナート(153μL、1.40mmol)で処理し、密閉したReacti−vial(商標)中、70℃で18時間加熱した。3日間かけて、更なるナトリウムエトキシド(2.65当量)及びメチル−3−ブロモプロピオナート(6.0当量)を加え、反応を同じ条件下で維持した。冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン:酢酸エチル(5:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2個の生成物を得た。
【0232】
カラムから溶離した第1の化合物は、淡黄色の油状物(150mg)として単離されたエチル3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕プロパノアート(実施例38)であった。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.06 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.47 (q, 2H), 2.56 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.29 (t, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 383
質量精度:実測値 383.1284 [MH+]; C19H24Cl2N2O2 要求数値 383.1288 [MH+]
【0233】
溶離した第2の化合物は、無色の油状物として単離した実施例37(21mg)であった。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ= 1.06 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.47 (q, 2H), 2.56 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.71 (s, 5H), 4.31 (t, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 369
質量精度:実測値 369.1128 [MH+]; C18H22Cl2N2O2 要求数値 369.1131 [MH+]
【0234】
実施例39
3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕プロパンアミド
【0235】
【化60】
【0236】
メタノール(1.2ml)中アンモニア飽和溶液中の実施例38(60mg、0.16mmol)のエチルエステルの溶液を、密閉したReacti−vial(商標)中、90℃で18時間加熱した。 更にメタノール(1.0ml)中の飽和アンモニアを加え、反応混合物を90℃で3日間撹拌した。冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(50mg)を白色の固体、m.p.140〜142℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.00 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 2.52 (q, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 5.26 (brs, 1H), 6.29 (brs, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.15 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー): m/z [MH+] 354
微量分析:実測値: C, 57.51: H, 6.01; N, 11.57. C17H21Cl2N3O 要求数値 C, 57.63; H, 5.97; N, 11.86%
【0237】
実施例40
3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕−1−プロパノール
【0238】
【化61】
【0239】
ジエチルエーテル(2ml)中の実施例38のエチルエステル(60mg、0.16mmol)の溶液を−78℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(THF中1M)(170μL、0.17mmol)を滴下して処理し、窒素雰囲気下、−78℃で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に温めさせ、この温度で1時間撹拌した。反応を数滴の水でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルと希塩酸水溶液に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン:酢酸エチル(1:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(39mg)を白色の固体、m.p.56〜59℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.05 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.47 (q, 2H), 2.53 (q, 2H), 3.69 (m, 4H), 4.06 (brs, 1H), 4.20 (t, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 341
微量分析:実測値: C, 59.86: H, 6.54; N, 8.14. C17H22Cl2N2O 要求数値 C, 59.83; H, 6.50; N, 8.21%
【0240】
実施例41
〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕メタノール
【0241】
【化62】
【0242】
水(1ml)とエタノール(0.5ml)中の実施例11のピラゾール(283mg、1.00mmol)の溶液を、37%w/wホルムアルデヒド水溶液(112μL、1.50mmol)で処理し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次に反応を還流下で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(231mg)を白色の固体、m.p.117〜118℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.16 (m, 6H), 2.48 (q, 2H), 2.65 (q, 2H), 3.73 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.80 (brs, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
微量分析:実測値: C, 57.48: H, 5.78; N, 8.87. C15H18Cl2N2O 要求数値 C, 57.52; H, 5.79; N, 8.94%
【0243】
実施例42
〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕メチルカルバマート
【0244】
【化63】
【0245】
ジクロロメタン(5ml)中の実施例41(280mg、0.90mmol)のアルコールの溶液を0℃に冷却し、トリクロロアセチルイソシアナート(128μl、1.1mmol)で処理し、0℃で30分間撹拌した。溶液をアルミナのパッド(中性、活性度II、Brockmann)に浸漬し、ジクロロメタンで洗浄し、次に酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗物質を、シクロヘキサン:酢酸エチル(2:1、容量)からシクロヘキサン:酢酸エチル(1:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(238mg)を固体、m.p.153〜155℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.03 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 2.60 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.66 (brs, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.13 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 356
微量分析:実測値: C, 54.04: H, 5.39; N, 11.65. C16H19Cl2N3O2 要求数値 C, 53.94; H, 5.38; N, 11.79%
【0246】
実施例43
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタンアミン
【0247】
【化64】
【0248】
実施例11のピラゾール(5.47g、19.3mmol)を2−クロロエチルアミン塩酸塩(2.46g、21.3mmol)と混合し、150℃で20時間適切に加熱した。冷却した後、固体をジクロロメタンと10%炭酸カリウム水溶液に分配した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:5:0、容量)からジクロロメタン:メタノール:アンモニア(90:10:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(3.37g)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDC13):δ = 1.03 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.45 (q, 2H), 2.52 (q, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.18 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 326
【0249】
実施例44
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}ベンズアミド
【0250】
【化65】
【0251】
ジメチルホルムアミド(3.75ml)中の実施例43のアミン(98mg、0.30mmol)の溶液を、安息香酸(41mg、0.33mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(64mg、0.33mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(81mg、0.66mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン:メタノール(95:5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(48mg)を白色の固体、m.p.115〜117℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.03 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 2.48 (q, 2H), 2.55 (q, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.80 (d, 2H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 430
【0252】
実施例45
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
【0253】
【化66】
【0254】
ジメチルホルムアミド(3.75ml)中の実施例43のアミン(98mg、0.30mmol)の溶液を、1−メチルイミダゾール−4−スルホニルクロリド(60mg、0.33mmol)及びトリエチルアミン(46μL、0.33mmol)で処理し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン:メタノール(95:5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(55mg)を白色の固体、m.p.172〜174℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.00 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 2.50 (q, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 6.06 (t, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.16 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 470
【0255】
実施例46及び47
エチル4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(実施例46)
【0256】
【化67】
【0257】
エタノール(1.3ml)中の調製例36のβ−ジケトン(664mg、1.90mmol)の撹拌した懸濁液に、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(145mg、1.90mmol)を加え、得られた混合物を密閉したReacti−vial(商標)中、80℃で3時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン:酢酸エチル(3:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(1;1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2個の化合物を得た。
【0258】
極性の強い物質は、淡黄色の油状物として単離された実施例46(587mg)であった。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.13 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.82 (q, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.35 (m, 4H), 6.89 (s, 2H), 7.00 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 411
【0259】
極性の弱い物質は、無色の油状物として単離されたエチル4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(実施例47)(40mg)であった。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.15 (m, 6H), 2.61 (q, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.64 (t, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.03 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 389
質量精度:実測値 389.0481 [MH+]; C16H18Cl2N2O3S 要求数値 389.0488 [MH+]
【0260】
実施例48
4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド
【0261】
【化68】
【0262】
実施例46(407mg、1.05mmol)と0.880アンモニア溶液の混合物を密閉したReacti−vial(商標)中、90℃で18時間加熱した。沈殿物を濾取し、水(5ml)で洗浄して、標記化合物(273mg)を白色の固体、m.p.214〜216℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CD3OD):δ= 1.13 (t, 3H), 2.82 (q, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 6.99 (s, 2H), 7.19 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNa+] 382
微量分析:実測値: C, 46.59: H, 4.10; N, 11.23. C14H15Cl2N3O2S 要求数値 C, 46.68; H, 4.20; N, 11.66%
【0263】
実施例49
2−〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0264】
【化69】
【0265】
テトラヒドロフラン(2.5ml)中の実施例46(65mg、0.17mmol)の溶液を−78℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(THF中1M)(170μL、0.17mmol)で処理した。−78℃で2時間撹拌した後、反応混合物を1時間で0℃に温めさせ、次に室温に温めさせた。この温度で18時間撹拌した後、水(1ml)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(25ml)と水(25ml)に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン:メタノール(95:5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(42mg)を無色の油状物として得て、それを放置して凝固させた。m.p.89〜90℃。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.06 (t, 3H), 2.09 (brs, 1H), 2.67 (q, 2H), 3.13 (brs, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.60 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.03 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 369
質量精度:実測値 347.0383 [MH+]; C14H16Cl2N2O2S 要求数値 347.0383 [MH+]
【0266】
実施例50
3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕−1−プロパンアミン
【0267】
【化70】
【0268】
実施例11のピラゾール(200mg、0.71mmol)を3−クロロプロピルアミン塩酸塩(138mg、1.06mmol)と混合した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、150℃で24時間適切に加熱した。冷却した後、反応混合物をジクロロメタン(30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(90:10:0、容量)からジクロロメタン:メタノール:アンモニア(90:10:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(203mg)を褐色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.04 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.45 (q, 2H), 2.50 (q, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 6.99 (s, 2H), 7.19 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 342
【0269】
実施例51
2−〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3−エチル−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0270】
【化71】
【0271】
標記化合物を、粗物質をペンタン:酢酸エチル(1:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する以外は、実施例47を使用し、実施例49と同様の方法により調製して、標記化合物を、白色の固体、m.p.106〜108℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.20 (t, 3H), 2.61 (q, 2H), 2.78 (brs, 1H), 2.97 (brs, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.69 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.08 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 369
質量精度:実測値 347.0394 [MH+]; C14H16Cl2N2O2S 要求数値 347.0383 [MH+]
【0272】
実施例52
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2,2−ジフルオロアセトアミド
【0273】
【化72】
【0274】
標準溶液:実施例43のアミン(372mg、1.14mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(437mg、2.28mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(342mg、2.28mmol)をジメチルホルムアミド(14.25ml)に溶解した。
ジフルオロ酢酸(2.5μl、40μmol)を96ウエルプレート中、アミンの標準溶液(250μL)で処理し、混合物を18時間振とうした。反応混合物を濾過し、濾液をHPLC(Magellen C8(2)150×10mmカラム;勾配移動相を使用、5:95(容量)→95:5(容量)アセトニトリル:(水95容量%/トリフルオロ酢酸0.1容量%/アセトニトリル5容量%))により精製した。保持時間:6.05分間
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 404
【0275】
実施例53〜70
一般式:
【0276】
【化73】
【0277】
の下記に表示した例の化合物を、適切な酸を使用して実施例52と同様の方法により調製した。
【0278】
【表3】
【0279】
実施例71
〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕メチルフェニルイミドジカルボナート
【0280】
【化74】
【0281】
ジメチルホルムアミド(250μL)中の実施例41のアルコール(6.3mg、20μmol)の溶液を、フェニルイソシアナトホルマート(3.6mg、22μmol)で処理し、混合物を1.5時間振とうした。反応混合物を濾過し、濾液をHPLC(Hypersil Thermoquest Luna C8(2) 150×10mmカラム;勾配移動相を使用、10:90(容量)→95:5(容量)アセトニトリル:(水95容量%/トリフルオロ酢酸0.1容量%/アセトニトリル5容量%))により精製した。
保持時間:7.64分間
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 476
【0282】
実施例72
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−N′−(2,6−ジフルオロベンゾイル)尿素
【0283】
【化75】
【0284】
ジメチルホルムアミド(250μL)中の実施例43のアミン(6.5mg、20μmol)の溶液を、2,6−ジフルオロベンゾイルイソシアナート(4.0mg、22μmol)で処理し、混合物を18時間振とうした。反応混合物を濾過し、濾液をHPLC(Hypersil Thermoquest Luna C8 150×10mmカラム;勾配移動相を使用、10:90(容量)→95:5(容量)アセトニトリル:(水95容量%/トリフルオロ酢酸0.1容量%/アセトニトリル5容量%))により精製した。
保持時間:6.8〜7.4分間
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 509
【0285】
実施例73〜74
一般式:
【0286】
【化76】
【0287】
の下記に表示した例の化合物を、適切なイソシアナートを使用して実施例72と同様の方法により調製した。
【0288】
【表4】
【0289】
実施例75
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジンスルホンアミド
【0290】
【化77】
【0291】
ジメチルホルムアミド(250μL)中の実施例43のアミン(6.5mg、20μmol)及びトリエチルアミン(6μl、40μmol)の溶液を、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジンスルホニルクロリド(J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 401)(0.8mg、4.0μmol)で処理し、混合物を18時間振とうした。反応混合物を濾過し、濾液をHPLC(Hypersil Thermoquest Luna C8 150×10mmカラム;勾配移動相を使用、10:90(容量)→95:5(容量)アセトニトリル:(水95容量%/トリフルオロ酢酸0.1容量%/アセトニトリル5容量%))により精製した。
保持時間:6.00分間
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 500
【0292】
実施例76
エチル4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
【0293】
【化78】
【0294】
エタノール(3ml)中の調製例36のβ−ジケトン(2.00g、5.73mmol)の撹拌した溶液に、ヒドラジン一水和物(278μl、5.73mmol)を加え、得られた混合物を密閉したReacti−vial(商標)中、80℃で2時間加熱した。冷却した後、混合物を水に溶解し、得られた溶液をジクロロメタン、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン:酢酸エチル(5:1、容量)、次にシクロヘキサン:酢酸エチル(3:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を油性で白色の固体として得た。この物質をペンタンで洗浄し、濾過により白色の固体を収集し、自然乾燥させて、標記化合物(450mg)、m.p.138〜139℃の純粋な試料を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.21 (m, 6H), 2.72 (q, 2H), 4.32 (q, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.04 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 343
微量分析:実測値: C, 48.53: H, 3.95; N, 8.00. C14H14Cl2N2O2S 要求数値C, 48.71; H, 4.09; N, 8.11%
【0295】
実施例77
〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル〕アセトニトリル
【0296】
【化79】
【0297】
テトラヒドロフラン(1ml)中の調製例39の保護アルコール(70mg、0.15mmol)の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M)(300μL、0.30mmol)により室温で処理した。反応混合物を3時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(3:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(30mg)を白色の固体、m.p.84〜85℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.15 (m, 3H), 2.75 (q, 2H), 2.83 (t, 1H), 3.63 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 7.10 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 354
微量分析:実測値: C, 50.86: H, 4.28; N, 11.70. C15H15Cl2N3OS 要求数値 C, 50.57; H, 4.24; N, 11.79%
【0298】
実施例78
〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル〕−5−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル〕アセトニトリル
【0299】
【化80】
【0300】
メタノール(2ml)中の調製例39のピラゾール(68mg、0.14mmol)の撹拌した溶液に、ジクロロメタン(3ml)、続いてメタクロロペルオキシ安息香酸(60%w/w)(125mg、0.43mmol)を加えた。18時間後、混合物をジクロロメタンと水に分配した。水性成分を分離し、ジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色の固体を得た。THF(2ml)中のこの物質の撹拌した溶液に、水(2ml)、続いて酢酸(2ml)を加えた。室温で18時間後、混合物を水とジクロロメタンに分配し、水性成分を分離し、ジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(2:1、容量)、続いてシクロヘキサン:酢酸エチル(1:1、容量)で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(45mg)を白色の固体、m.p.117〜118℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.11 (t, 3H), 2.41 (t, 1H), 2.89 (q, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 7.57 (s, 2H), 7.79 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 388
微量分析:実測値: C, 46.39: H, 3.89; N, 10.53. C15H15Cl2N3O3S 要求数値 C, 46.40; H, 3.89; N, 10.82%
【0301】
実施例79
2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
【0302】
【化81】
【0303】
エタノール(1ml)中の調製例41のジケトン(500mg、1.64mmol)の撹拌した溶液に、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(113μl、1.80mmol)を加えた。反応混合物を密閉したReacti−via(商標)中、80℃で4時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(3:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(349mg)、m.p.77〜79℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.04 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 2.52 (q, 2H), 2.62 (q, 2H), 3.64 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 6.79 (s, 2H), 7.02 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 345
微量分析:実測値: C, 51.88: H, 5.20; N, 8.03. C15H18Cl2N2OS 要求数値 C, 52.18; H, 5.25; N, 8.11%
【0304】
実施例80
4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−1H−ピラゾール−5−アミン
【0305】
【化82】
【0306】
エタノール(50ml)中の調製例43のニトリル(500mg、1.95mmol)の撹拌した溶液に、ヒドラジン一水和物(100mg、1.95mmol)を加え、混合物を還流下で加熱した。15時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:5:0.5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物(250mg)として得た。
1H−NMR (400MHz, CD3OD):δ= 1.05 (t, 3H), 2.43 (q, 2H), 3.66 (s, 2H). 7.09 (s, 2H), 7.19 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 345
【0307】
実施例81
エチル−4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバマート
【0308】
【化83】
【0309】
ジクロロメタン(6ml)中の調製例44のピラゾール(150mg、0.35mmol)及びトリエチルアミン(70μl、0.53mmol)の撹拌した溶液に、クロロギ酸エチル(40μl、0.39mmol)を加え、混合物を還流下で加熱した。15時間後、溶液を減圧下で濃縮した。ピリジン(2ml)中の残渣の溶液に、クロロギ酸エチル(40μl、0.39mmol)を加えた。室温で7日間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(98:2:0.2、容量)で溶離しながら、シリカを通して濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(2ml)、酢酸(2ml)及び水(1ml)の混合物に溶解した。室温で15時間撹拌した後、反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン、続いてジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:5:0.5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(18mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ= 1.20 (m, 6H), 2.49 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 6.30 (m, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 384
【0310】
実施例82
N−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イル〕−2−メトキシアセトアミド
【0311】
【化84】
【0312】
ジクロロメタン(10ml)中の調製例44のピラゾール(200mg、0.47mmol)及びメトキシアセチルクロリド(56mg、0.52mmol)の撹拌した混合物に、トリエチルアミン(72μl、0.52mmol)を加えた。室温で15時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた橙色の油状物をジクロロメタンと水に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸(2ml)中の残渣の撹拌した溶液に、水(1ml)を加えた。室温で3日後、混合物を60℃で加熱した。4時間後、溶液を室温に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機相を分離し、水で2回洗浄し、ブラインで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。標記化合物を白色の固体(100mg)として単離し、それを更に精製しないで使用した。m.p.142〜144℃。
1H−NMR (400MHz, CF3CO2D):δ= 1.38 (t, 3H), 2.90 (q, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 7.30 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 386
【0313】
実施例83
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−(ジメチルアミノ)−3−エチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0314】
【化85】
【0315】
ギ酸(2ml)中の調製例44のピラゾール(300mg、0.70mmol)及びパラホルムアルデヒド(46mg、1.54mmol)の撹拌した溶液を、還流下で加熱した。15時間後、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ジクロロメタン、続いてジクロロメタン:メタノール(99:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(50mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.09 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 2.62 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.23 (t, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.17 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 342
【0316】
実施例84及び85
エチル4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(実施例84)及びエチル4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(実施例85)
【0317】
【化86】
【0318】
標記化合物を、調製例22のβ−ジケトンを使用して、実施例27及び28と同様の方法により調製した。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(1:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2個の異性体を得た。
【0319】
極性の弱い異性体(実施例85):
nOe試験によりエチル4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラートであることが示された。白色の固体、m.p.105.8〜107.5℃として単離した。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.35 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.10 (t, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.67 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 357
微量分析:実測値: C, 53.81: H, 5.02; N, 7.59. C16H18N2O3 要求数値 C, 53.80; H, 5.08; N, 7.84%
【0320】
極性の強い異性体(実施例84):
エチル4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートを白色の固体、110.7〜112.4℃として単離した。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.35 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.70 (brs, 1H), 4.01 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 4.33 (q, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.19 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 357
微量分析:実測値: C, 53.53: H, 5.06; N, 7.59. C16H18N2O3 要求数値 C, 53.80; H, 5.08; N, 7.84%
【0321】
実施例86
tert−ブチル4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート
【0322】
【化87】
【0323】
tert−ブタノール(8.35ml)中の調製例23のカルボン酸(550mg、1.67mmol)の懸濁液を、トリエチルアミン(244μL、1.84mmol)及びジフェニルホスリルアジド(396μL、1.84mmol)で処理し、反応混合物を窒素雰囲気下、還流下で18時間撹拌した。冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(1:2、容量)、続いてジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:5:0.5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(160mg)を得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.44 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 6.43 (s, IH), 6.99 (s, 2H), 7.18 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 400
【0324】
実施例87
2−〔3−アミノ−4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0325】
【化88】
【0326】
1,4−ジオキサン中の実施例86の保護アミン(50mg、0.13mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(320μL、1.25mmol)中の4M塩化水素で処理し、室温で2日間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水(15ml)で希釈し、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を白色の固体であり、塩酸塩(19.5mg)として得た。
1H−NMR (300MHz, d6−DMSO):δ = 2.13 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.25 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 300
【0327】
実施例88
エチル〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−メトキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート
【0328】
【化89】
【0329】
トルエン(4ml)中の調製例26のエステル(100mg、0.29mmol)の懸濁液を、トリフェニルホスフィン(115mg、0.44mmol)、続いてメタノール(15μL、0.30mmol)、次にジエチルアゾジカルボキシラート(69μL、0.44mmol)で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(3:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(73mg)を無色の油状物として得て、それを減圧下で凝固させた。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ= 1.31 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 7.20 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 357
微量分析:実測値: C, 53.66: H, 5.08; N, 7.84. C16H18Cl2N2O3 要求数値 C, 53.80; H, 5.08; N, 7.84%
【0330】
実施例89
2−〔5−アミノ−4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール
【0331】
【化90】
【0332】
エタノール(50ml)中の調製例43のニトリル(500mg、1.95mmol)の撹拌した溶液に、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(153mg、1.95mmol)を加え、混合物を還流下で加熱した。15時間後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:5:0.5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(450mg)を白色の固体、m.p.135℃として得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO):δ= 0.90 (t, 3H), 2.19 (q, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.82 (t, 2H), 4.82 (t, 1H), 4.90 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.30 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 314
微量分析:実測値: C, 53.33: H, 5.50; N, 13.20. C14H17Cl2N3O 要求数値 C, 53.52; H, 5.45; N, 13.37%
【0333】
実施例90
5−{〔3,5−ジエチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル〕メチル}イソフタロニトリル
【0334】
【化91】
【0335】
2−ヒドロキシエチルヒドラジン(34mg、0.44mmol)を、氷酢酸(3ml)中の調製例45のジケトン(105mg、0.4mmol)の撹拌した溶液に、窒素下、室温で加えた。3日間撹拌した後、酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣を10%炭酸カリウム水溶液(40ml)とジクロロメタン(40ml)に分配した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール(98:2、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(76mg)、m.p.115〜117℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.0 (3H, t), 1.1 (3H, t), 1.55 (1H, br.s), 2.37 (2H, q), 2.48 (2H, q), 3.79 (2H, s), 4.02 (2H, m), 4.08 (2H, m), 7.55 (2H, s), 7.71 (1H, s)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 309
微量分析:実測値: C, 69.64: H, 6.54; N, 18.06. C16H16N2O2 要求数値 C, 70.11; H, 6.54; N, 18.17%
【0336】
実施例91
5−〔(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル〕イソフタロニトリル
【0337】
【化92】
【0338】
ヒドラジン水和物(49μL、1mmol)を、氷酢酸(3ml)中の調製例45のジケトン(237mg、0.9mmol)の撹拌した溶液に、窒素下、室温で加えた。3日間撹拌した後、酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣を10%炭酸カリウム水溶液(40ml)とジクロロメタン(40ml)に分配した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール(98:2、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(188mg)、m.p.141〜143℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.15 (6H, t), 2.47 (4H, q), 3.82 (2H, s), 7.58 (2H, s), 7.73 (1H, s)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 265
【0339】
実施例92
5−{〔1−(2−アミノエチル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル〕メチル}イソフタロニトリル
【0340】
【化93】
【0341】
実施例91のピラゾール(106mg、0.4mmol)及び2−クロロエチルアミン塩酸塩(70mg、0.6mmol)の撹拌した混合物を、窒素下、150℃で18時間加熱した。冷却した後、混合物を10%炭酸カリウム水溶液(40ml)とジクロロメタン(40ml)に分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール(98:2、容量)、次にジクロロメタン:メタノール:0.880アンモニア(95:5:0.5、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(51mg)、m.p.100〜105℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.02 (3H, t), 1.09 (3H, t), 1.49 (2H, br.s), 2.38 (2H, q), 2.52 (2H, q), 3.13 (2H, t), 3.78 (2H, s), 4.04 (2H, t), 7.58 (2H, s), 7.74 (1H, s)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 308
【0342】
実施例93
2−{4−〔(3,5−ジブロモフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール
【0343】
【化94】
【0344】
2−ヒドロキシエチルヒドラジン(0.43mL、6.3mmol)を、氷酢酸(2ml)中の調製例49のジケトン(2.5g、6.3mmol)の懸濁液に加え、混合物を3日間撹拌した。2−ヒドロキシエチルヒドラジン(0.5mL、7.3mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル(100ml)と水(150ml)に分配した。水層を酢酸エチル(100ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン:酢酸エチル(17:3、容量)に徐々に変わって溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.3g)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.11 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 2.6 (q, 2H), 2.7 (q, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.37 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 435
微量分析:実測値: C, 41.29: H, 4.17; N, 6.36. C15H18Br2N2OS 要求数値 C, 41.49; H, 4.18; N, 6.45%
【0345】
実施例94
5−{〔3,5−ジエチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル〕スルファニル}イソフタロニトリル
【0346】
【化95】
【0347】
5−{〔1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル〕スルファニル}イソフタロニトリル(180mg、0.4mmol)(調製例51)を、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M溶液、0.8ml、0.8mmol)で処理し、得られた溶液を2時間30分撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物を、酢酸エチル:ジクロロメタン(1:4、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(70mg)を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ= 1.11 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 2.69 (q, 2H), 3.50 (br.s, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.61 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 327
【0348】
下記の調製例は、前記の実施例に使用された特定の中間体の調製を記載している。
【0349】
調製例1
3−(3,5−ジクロロベンジル)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0350】
【化96】
【0351】
方法A:
5%パラジウム担持硫酸バリウム(10mg)を、エタノール(2.5ml)中の調製例8の極性の強いアルケン異性体(100mg)の撹拌した溶液に加え、得られた混合物を水素雰囲気下(103.4kPa、15psi)、3時間撹拌した。混合物を、濾過助剤(Arbocel(商標))(注意:火災危険)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(72mg)を、1H−NMRにより推定されたそのエノール互変異性体との43:57混合物であり、黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.03 (d, 6H, ジケトン及びエノール), 2.02 (s, 3H, エノール), 2.11 (s, 3H, ジケトン), 2.52 (7重線, 1H, ジケトン), 2.61 (7重線, 1H, d, エノール), 3.00 (dd, 1H, ジケトン), 3.06 (dd, 1H, ジケトン), 3.60 (s, 2H, エノール), 4.00 (t, 1H, ジケトン), 6.98 及び 7.00 (2s, 2×2H, ジケトン及びエノール), 7.18 (s, 1H, ジケトン及びエノール)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 304
【0352】
方法B:
調製例8の極性の弱いアルケン異性体を、混合物を9時間撹拌し、ペンタン:エーテル(20:1、容量)、次にペンタン:エーテル(10:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付す以外は、上記の方法Aにおける極性の強い異性体と同様の方法により還元して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
【0353】
調製例2
3−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0354】
【化97】
【0355】
方法A:
5%パラジウム担持硫酸バリウム(56mg)を、エタノール(16ml)中の調製例11の極性の強いアルケン異性体(560mg)の撹拌した溶液に加え、得られた混合物を水素雰囲気下(103.4kPa、15psi)、4時間撹拌した。混合物を、濾過助剤(Arbocel(商標))(注意:火災危険)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン:エーテル(10:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(513.1mg)を、1H−NMRにより推定されたそのエノール互変異性体との35:65混合物である黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.03 (d, 6H, ジケトン及びエノール), 2.03 (s, 3H, エノール), 2.13 (s, 3H,ジケトン), 2.55 (7重線, 1H, ジケトン), 2.65 (7重線, 1H, エノール), 3.03 (dd, 1H, ジケトン), 3.11 (dd, 1H, ジケトン), 3.65 (s, 2H, エノール), 4.03 (t, 1H, ジケトン), 6.65 (m, 3H, ジケトン及びエノール)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 277
【0356】
方法B:
調製例11の極性の弱いアルケン異性体を、混合物を25時間撹拌する以外は、上記の方法Aにおける極性の強い異性体と同様の方法により還元して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
【0357】
調製例3
3−(3−フルオロベンジル)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0358】
【化98】
【0359】
標記化合物を、調製例12のアルケン異性体を使用し、調製例2と同様の方法により調製して、標記化合物を、1H−NMRにより推定されたそのエノール互変異性体との38:62混合物である黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.06 (d, 6H,ジケトン及びエノール), 2.06 (s, 3H, エノール), 2.16 (s, 3H, ジケトン), 2.55 (7重線, 1H, ジケトン), 2.73 (7重線, 1H, エノール), 3.08 (dd, 1H, ジケトン), 3.16 (dd, 1H, ジケトン), 3.68 (s, 2H, エノール), 4.10 (t, 1H, ジケトン), 6.89 (m, 3H, ジケトン及びエノール), 7.27 (m, 1H,ジケトン及びエノール)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 259
【0360】
調製例4
3−(3,5−ジクロロベンジル)−2,4−ペンタンジオン
【0361】
【化99】
【0362】
エタノール(100ml)と酢酸エチル(40ml)中の調製例9のアルケン(6.4g、24.9mmol)の溶液に、5%パラジウム担持硫酸バリウム(640mg)を加え、得られた混合物を水素雰囲気下(103.4kPa、15psi)、18時間撹拌した。混合物を、窒素下、濾過助剤(Arbocel(商標))(注意:火災危険)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(7:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(5.3g)を、1H−NMRにより示されたそのエノール互変異性体との混合物である黄色の粉末、m.p.85〜87℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.02 (s, 6H, エノール), 2.15 (s, 6H, ジケトン), 3.06 (d, 2H, ジケトン), 3.60 (s, 2H, エノール), 3.93 (t, 1H, ジケトン), 7.00 (s, 2H, エノール), 7.03 (s, 2H, ジケトン), 7.21 (s, 1H, ジケトン及びエノール), 16.78 (s, 1H, エノール)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 257
微量分析:実測値:C, 55.91 ; H, 4.72. C12H12Cl2O2 要求数値 C, 55.62; H, 4.67
【0363】
調製例5
4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ヘプタンジオン
【0364】
【化100】
【0365】
標記化合物を、調製例14のアルケンを使用して、調製例1の方法Bと同様の方法により調製し、ペンタン:酢酸エチル(20:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を、1H−NMRにより推定されたそのエノール互変異性体との混合物であり、橙色の油状物として得た。還元の間に生じたと推測される少量(約10%)の脱塩素化不純物が1H−NMRにより検出された。この過剰還元は、調製例6の代替還元手順を使用することにより、恐らく避けることができるであろう。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.00 (m, 6H, ジケトン及びエノール), 2.40 (m, 4H, ジケトン及びエノール), 3.11 (d, 2H, ジケトン), 3.64 (d, 2H, エノール), 3.97 (t, 1H, ジケトン), 7.03 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 17.02 (s, 1H, エノール)
【0366】
調製例6
3−(3,5−ジクロロベンジル)−1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタンジオン
【0367】
【化101】
【0368】
ジクロロメタン(3ml)中の調製例13のアルケン(100mg、0.321mmol)の混合物の溶液に、ジフェニルシラン(88.6mg、0.481mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び塩化亜鉛(8mg、0.06mmol)を加え、得られた混合物を窒素下、室温で3日間撹拌した。混合物を直接シリカゲルカラムに適用し、ジクロロメタン:ペンタン(1:3、容量)、次にジクロロメタン:ペンタン(1:2、容量)の溶媒勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(78mg)を、1H−NMRにより示されるそのエノール互変異性体との混合物であり、淡黄色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz. CDCl3):δ = (エノールのみ、ジケトンへの信号の割り当てはなし), 2.14 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 7.02 (2, 2H), 7.09 (m, 1H), 16.29 (br.s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 311
【0369】
調製例7
3−(3−クロロベンジル)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0370】
【化102】
【0371】
標記化合物を、調製例10のアルケンの混合物を使用して、調製例6と同様の方法により調製し、ペンタン:酢酸エチル(3:1、容量)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1H−NMRで示されるそのエノール互変異性体との混合物である黄色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 0.97−1.01 (m, 6H, ジケトン及びエノール), 2.02 及び 2.10 (2s, 2×3H, ジケトン及びエノール), 2.53 及び 2.66 (2m, 2×1H, ジケトン及びエノール), 3.07 (m, 2H, ジケトン), 3.61 (s, 2H, エノール), 4.05 (m, 1H, ジケトン), 7.08 (m, 4H,ジケトン及びエノール)
【0372】
調製例8
(3E)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン及び(3Z)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0373】
【化103】
【0374】
5−メチル−2,4−ヘキサンジオン(J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095−6.)(1.84g、14.33mmol)、3,5−ジクロロベンズアルデヒド(2.5g、14.33mmol)、氷酢酸(214μL、3.73mmol)、ピペリジン(29μL、0.29mmol)、無水トルエン(10.2ml)及び粉末3Åモレキュラーシーブ(100mg)の混合物を窒素下、還流下で24時間加熱した。ディーン・スタークトラップを反応に取り付け、還流下で加熱を3時間続け、その間に反応からトルエンを蒸発させた。残渣をジクロロメタン(80ml)で希釈し、濾過してモレキュラーシーブを除去した。濾液を水(80ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタン:エーテル(10:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、極性の弱い標記化合物(510.6mg)を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.19 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.19 (7重線, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.40 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 302
【0375】
同じカラムを更に溶離して、極性の強い標記化合物(993.3mg)を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.05 (d, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (7重線, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 302
【0376】
調製例9
3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−2,4−ペンタンジオン
【0377】
【化104】
【0378】
氷酢酸(0.49ml、8.6mmol)及びピペリジン(57μL、0.6mmol)を、トルエン(25ml)中の2,4−ペンタンジオン(2.86g、28.6mmol)及び3,5−ジクロロベンズアルデヒド(5.00g、28.6mmol)の撹拌した溶液に加え、ディーン・スタークトラップを使用して、混合物を還流下で18時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(6.5g)を赤色/褐色の固体、m.p.85〜87℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.22 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.21 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 274
微量分析:実測値:C, 55.93 ; H, 3.81. C12H10Cl2O2 要求数値 C, 56.06; H, 3.92
【0379】
調製例10
(3E)−3−(3−クロロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン及び(3Z)−3−(3−クロロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0380】
【化105】
【0381】
標記化合物を、5−メチル−2,4−ヘキサンジオン(J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095−6)及び3−クロロベンズアルデヒドを使用し、調製例9と同様の方法により調製して、黄色の油状物として得た。
【0382】
極性の弱い異性体:
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.16 (d, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 7.30 (m, 6H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 268
【0383】
極性の強い異性体:
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.02 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.50 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 268
【0384】
調製例11
(3E)−3−(3,5−ジフルオロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン及び(3Z)−3−(3,5−ジフルオロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0385】
【化106】
【0386】
標記化合物を、5−メチル−2,4−ヘキサンジオン(J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095−6)及び3,5−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、調製例9と同様の方法により調製し、ペンタン:エーテル(20:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、極性の弱い標記化合物を黄色の油状物として得た。
極性の弱い異性体:
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.15 (d, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.19 (7重線, 1H), 6.92 (m, 3H), 7.32 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [[MNH4 +] 253
【0387】
同じカラムを更に溶離して、極性の強い標記化合物を黄色の油状物として得た。
極性の強い異性体:
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.03 (d, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.56 (7重線, 1H), 6.96 (m, 3H), 7.44 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MNH4 +] 253
【0388】
調製例12
(3E)−3−(3−フルオロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン及び(3Z)−3−(3−フルオロベンジリデン)−5−メチル−2,4−ヘキサンジオン
【0389】
【化107】
【0390】
標記化合物を、5−メチル−2,4−ヘキサンジオン(J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095−6)及び3−フルオロベンズアルデヒドを使用して、調製例9と同様の方法により調製し、ペンタン:エーテル(20:1、容量)、次にペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、極性の弱い標記化合物を黄色の油状物として得た。
極性の弱い異性体:
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.23 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.24 (7重線, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.44 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 235
【0391】
同じカラムを更に溶離して、極性の強い標記化合物を黄色の油状物として得た。
極性の強い異性体:
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.06 (d, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.60 (7重線, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 235
【0392】
調製例13
(3E)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタンジオン及び(3Z)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタンジオン
【0393】
【化108】
【0394】
氷酢酸(0.425ml、7.423mmol)及びピペリジン(57μL、0.571mmol)を、トルエン(20ml)中の1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタンジオン(4.40g、28.55mmol)及び3,5−ジクロロベンズアルデヒド(5.0g、28.55mmol)の撹拌した溶液に加え、ディーン・スタークトラップを使用して、混合物を還流下で16時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗褐色の油状物(9.1g)を得て、それをペンタン:エーテル(10:1、容量)、ペンタン:エーテル(5:1、容量)、次にジクロロメタン:ペンタン(1:1、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物(4.2g)を褐色の油状物として得た。粗生成物を、ジクロロメタン:ペンタン(1:4、容量)、次にジクロロメタン:ペンタン(1:3、容量)の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、標記化合物の混合物(683mg)を、ジクロロメタン:ペンタン(1:1、容量)を使用する薄膜クロマトグラフィーにより、主要な異性体Rf0.54、主要でない異性体Rf0.17として示される、淡黄色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 2.49 (s, 3H), 7.23 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.66 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 328
【0395】
調製例14
4−(3,5−ジクロロベンジリデン)−3,5−ヘプタンジオン
【0396】
【化109】
【0397】
標記化合物を、3,5−ヘプタンジオンを使用して、調製例13と同様の方法により調製し、ペンタン:エーテル(10:1、容量)で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して生成物を得て、それをペンタンで粉砕して、標記化合物を白色の固体、m.p.80〜82℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.16 (m, 6H), 2.50 (q, 2H), 2.73 (q, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.37 (m, 2H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 285
微量分析:実測値:C, 58.97 ; H, 4.95. C14H14Cl2O2 要求数値 C, 58.98; H, 4.93
【0398】
調製例15
3−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−2,4−ペンタンジオン
【0399】
【化110】
【0400】
3−クロロ−2,4−ペンタンジオン(723μL、6.07mmol)、次にヨウ化ナトリウム(910mg、6.07mmol)を、アセトン(30ml)中の3,5−ジクロロチオフェノール(1.09g、6.07mmol)及び炭酸カリウム(923mg、6.68mmol)の撹拌した懸濁液に、塩化カルシウム乾燥管を備えたフラスコ中、室温で加えた。混合物が、僅かな発熱を伴って黄色、次に橙色、最後に赤色に変わり、室温で23時間撹拌した。混合物を水(20ml)で希釈し、ヒュームフード中、減圧下で濃縮して(注意:催涙物質残留の可能性あり)アセトンを除去した。残渣を2M塩酸(20ml)で希釈し、ジクロロメタン(1×40ml、2×20ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、橙色の固体(1.66g)を得た。粗生成物を、ペンタン:ジエチルエーテル(99:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(807mg)を黄色の固体、m.p.79〜81℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.30 (2, 6H), 6.91 (s, 2H), 7.09 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 294
微量分析:実測値:C, 47.45 ; H, 3.54. C11H10Cl2O2S 要求数値 C, 47.67; H, 3.64%
【0401】
調製例16
(3E及び3Z)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−1,1,1−トリフルオロ−2,4−ヘキサンジオン
【0402】
【化111】
【0403】
標記化合物を、1,1,1−トリフルオロヘキサン−2,4−ジオン及び3,5−ジクロロベンズアルデヒドを使用し、調製例9と同様の方法により調製した。粗生成物を、ペンタンからペンタン:酢酸エチル(5:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ジクロロメタン:ペンタン(1:10、容量)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、標記化合物の混合物(500mg)を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.23 (t, 3H), 2.80 (q, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.74 (s, 1H)
【0404】
調製例17
3−(3,5−ジクロロベンジル)−1,1,1−トリフルオロ−2,4−ヘキサンジオン
【0405】
【化112】
【0406】
標記化合物を、調製例16の3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−1,1,1−トリフルオロ−2,4−ヘキサンジオンを使用し、調製例6と同様の方法により調製して、油性で白色の固体(180mg)として得た。
LRMS (サーモスプレー): m/z [MH+] 325
【0407】
調製例18及び19
(3Z)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−2,4−ヘキサンジオン及び(3E)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−2,4−ヘキサンジオン
【0408】
【化113】
【0409】
標記化合物を、2,4−ヘキサンジオン及び3,5−ジクロロベンズアルデヒドを使用し、調製例9と同様の方法により調製した。粗生成物を、ペンタン:エーテル(20:1、容量)からペンタン:エーテル(10:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
【0410】
極性の弱い異性体:
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.10 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.52 (q, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.40 (s, 1H)
微量分析:実測値:C, 57.07 ; H, 4.40. C13H12Cl2O2 要求数値 C, 57.59; H, 4.46
【0411】
極性の強い異性体:
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.16 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.77 (q, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.40 (s, 1H)
微量分析:実測値:C, 57.21 ; H, 4.22. C13H12Cl2O2 要求数値 C, 57.59; H, 4.46
【0412】
調製例20
3−(3,5−ジクロロベンジル)−2,4−ヘキサンジオン
【0413】
【化114】
【0414】
標記化合物を、調製例18及び19の(3Z)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−2,4−ヘキサンジオン及び(3E)−3−(3,5−ジクロロベンジリデン)−2,4−ヘキサンジオンを使用し、調製例6と同様の方法により調製して、黄色の油状物(300mg)として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3): (5:4ケト互変異性体:エノール互変異性体) δ = 1.00 (t, 3H, ケト), 1.13 (t, 3H, エノール), 2.06 (s, 3H, エノール), 2.16 (s, 3H, ケト), 2.35 及び 2.52 (2×m, 2×2H, ケト及びエノール), 3.13 (d, 2H, ケト), 3.65 (s, 2H, エノール), 3.96 (t, 1H, ケト), 7.00 (m, 2×2H, ケト及びエノール), 7.20 (s, 2×1H, ケト及びエノール), 16.87 (s, 1H, エノール)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNa+] 295
【0415】
調製例21
エチル(3E及び3Z)−3−アセチル−4−(3,5−ジクロロフェニル)−2−オキソ−3−ブテノアート
【0416】
【化115】
【0417】
標記化合物を、エチルジオキソバレラート及び3,5−ジクロロベンズアルデヒドを使用し、調製例9と同様の方法により調製して、混合物(比率2:3の異性体、立体化学は不明)を橙色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ= 1.25 (m, 3H), 1.29 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 4.30 (q, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.68 (s, 2×1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 332
【0418】
調製例22
エチル3−(3,5−ジクロロベンジル)−2,4−ジオキソペンタノアート
【0419】
【化116】
【0420】
標記化合物を、調製例21のエチル(3E及び3Z)−3−アセチル−4−(3,5−ジクロロフェニル)−2−オキソ−3−ブテノアートを使用し、調製例6と同様の方法により調製して、黄色の油状物(8.2g)として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.19 (m, 3H), 1.31 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.98 (dq, 1H, ジケトン), 3.74 (s, 2H, エノール), 4.23 (m, 4H), 7.03 (s, 4H), 7.20 (s, 2H), 15.91 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 317
【0421】
調製例23
4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【0422】
【化117】
【0423】
1,4−ジオキサン(14ml)中の実施例84のエステル(1.0g、2.8mmol)の溶液を、1M水酸化ナトリウム水溶液(7ml)で処理し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水(25ml)に溶解し、2M塩酸水溶液を加えた。沈殿物が形成され、濾取して、標記化合物を白色の固体(613mg)、m.p.241.2〜242.4℃として得た。更なる生成物を、濾液から、メタノール加え、溶媒を減圧下で濃縮することにより得た。残渣を水に溶解し、塩酸水溶液を加えた。沈殿物が形成され、濾取して、白色の固体(108mg)を得た。
1H−NMR (300MHz, d6−DMSO):δ = 2.20 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.38 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 327
【0424】
調製例24
4−(3,5−ジメチルベンジル)−3,5−ヘプタンジオン
【0425】
【化118】
【0426】
2−ブタノン(40ml)中の3,5−ヘプタンジオン(1.24ml、9.13mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(油中60%分散)(402mg、10.05mmol)(少量ずつ加えた)で処理し、室温で10分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(1.5g、10.05mmol)、次に3,5−ジメチルベンジルブロミド(2.0g、10.05mmol)を反応混合物に加え、それを室温で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水(×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン、続いてシクロヘキサン:酢酸エチル(40:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物(995mg)として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):(1.7:1ケト互変異性体:エノール互変異性体)δ= 1.00 (t, 6H,ケト), 1.10 (t, 6H, エノール), 2.28 (s, 6H, ケト), 2.30 (s, 6H, エノール), 2.40 (m, 2×4H, ケト及びエノール), 3.10 (d, 2H, ケト), 3.61 (s, 2H, エノール), 4.00 (t, 1H, ケト), 6.77 (s, 2×2H, ケト及びエノール), 6.87 (s, 2×1H, ケト及びエノール), 16.97 (s, 1H, エノール)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 247
【0427】
調製例25
エチル2−(3,5−ジクロロベンジル)−3−オキソブタノアート
【0428】
【化119】
【0429】
ナトリウム金属(1.01g、44mmol)をエタノール(100ml)に加え、金属が全て溶解するまで撹拌した。アセト酢酸エチル(15.6g、111mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で10分間撹拌した。3,5−ジクロロベンジルクロリド(7.24g、40mmol)を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。橙色の油状物を、ペンタン、続いてペンタン:酢酸エチル(30:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物(6.4g)として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):(3.3:1ケト互変異性体:エノール互変異性体)δ = 1.23 (t, 2×3H, ケト及びエノール), 2.10 (s, 3H, エノール), 2.26 (s, 3H, ケト), 3.13 (m, 2H, ケト), 3.55 (s, 2H, エノール), 3.74 (t, 1H, ケト), 4.23 (q, 2H, ケト及びエノール), 7.10 (s, 2H, エノール), 7.13 (s, 2H, ケト), 7.20 (s, 1H, エノール), 7.29 (s, 1H, ケト), 12.97 (s, 1H, エノール)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 306, 308
【0430】
調製例26
エチル〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート
【0431】
【化120】
【0432】
エタノール(2ml)中の調製例25のβ−ケトエステル(100mg、0.35mmol)の溶液を、トリエチルアミン(53μL、0.38mmol)及びエチルヒドラジノアセタート塩酸塩(54mg、0.35mmol)で処理し、得られた混合物を密閉したReacti−vial(商標)中、80℃で18時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を、メタノール:ジクロロメタン(1:99、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(40mg)を白色の固体、m.p.183.1〜184.4℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.20 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.45 (brs, 1H), 3.52 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.13 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 343
微量分析:実測値: C, 52.39: H, 4.68; N, 8.08. C15H16Cl2N2O3 要求数値 C, 52.49; H, 4.70; N, 8.16%
【0433】
調製例27
2−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−フリル)−1,3−ブタンジオン
【0434】
【化121】
【0435】
標記化合物を、反応混合物を85℃で加熱する以外は、1−(2−フリル)−1,3−ブタンジオン使用し、調製例24と同様の方法により調製した。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.8g)を黄色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.13 (s, 3H), 3.17 (d, 2H), 4.54 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.60 (m, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 312
微量分析:実測値:C, 57.85; H, 4.23. C15H12Cl2O3 要求数値 C, 57.90; H, 3.89
【0436】
調製例28
3,5−ジエチル−1H−ピラゾール
【0437】
【化122】
【0438】
エタノール(40ml)中の3,5−ヘプタンジオン(10.0g、0.078mmol)の溶液を、ヒドラジン水和物(4.2ml、0.086mmol)を室温で滴下して処理し、発熱が生成され、氷浴を使用して冷却した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温めさせた。溶液を減圧下で濃縮した。油状物をジクロロメタンとブラインに分配した。水層をジクロロメタン(×2)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物(9.66g)を淡黄色の油状物として得て、それを放置して部分的に凝固させた。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.22 (t, 6H), 2.60 (q, 4H), 5.85 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 124
微量分析:実測値: C, 67.00: H, 9.85; N, 22.37. C7H12N2 要求数値 C, 66.73; H, 9.76; N, 22.23%
【0439】
調製例29
3,5−ジエチル−4−ヨード−1H−ピラゾール
【0440】
【化123】
【0441】
ジクロロメタン(80ml)中の調製例28のピラゾール(2.0g、16.1mmol)の溶液を0℃に冷却し、N−ヨードスクシンイミド(3.97g、17.7mmol)で処理し、得られた混合物を18時間撹拌した。更にN−ヨードスクシンイミド(360mg、1.77mmol)を加え、溶液を更に1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(4:1、容量)からペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体にメタノールを加え、それを濾過により収集し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油状物をジクロロメタンに溶解し、10%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物(3.3g)を白色の固体として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.26 (t, 6H), 2.68 (q, 4H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 251
微量分析:実測値: C, 33.41: H, 4.38; N, 11.14. C7H11N2l 要求数値 C, 33.62; H, 4.43; N, 11.20%
【0442】
調製例30
1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−3,5−ジエチル−4−ヨード−1H−ピラゾール
【0443】
【化124】
【0444】
ジメチルホルムアミド(70ml)中の調製例29のピラゾール(3.3g、13.2mmol)の溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(油中60%分散)(580mg、14.5mmol)で処理した。20分後、ヨウ化ナトリウム(2.17g、14.5mmol)及び(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(3.11ml、14.5mmol)を加え、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に温めさせ、この温度で18時間撹拌した。更に(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(2×2.8ml)を2時間かけて加えた。次に、反応混合物を50℃で1時間加熱した。0℃に冷却した後、反応混合物を水(2ml)で希釈し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をジクロロメタンと水に分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。次に、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、ブライン(×4)で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサンからシクロヘキサン:酢酸エチル(10:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(2.6g)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = −0.10 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 1.16 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 2.74 (q, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.16 (t, 2H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 409
【0445】
調製例31
〔1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル〕(3,5−ジクロロフェニル)メタノール
【0446】
【化125】
【0447】
テトラヒドロフラン(7.5ml)中の調製例30のヨードピラゾール(500mg、1.22mmol)の溶液を、イソプロピルマグネシウムクロリド(ジエチルエーテル中2M)(725μL、1.46mmol)で0℃で処理した。1時間後、3,5−ジクロロベンズアルデヒド(252mg、1.46mmol)を加え、更に10分後、反応混合物を室温に温めさせた。3日後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、次にそれをジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(5:1、容量)からペンタン:酢酸エチル(2:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(190mg)を白色の固体として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = −0.10 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.03 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 2.58 (m, 4H), 4.00 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 5.80 (s, 1H), 7.39 (m, 3H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 457
【0448】
調製例32
〔1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル〕(3,5−ジクロロフェニル)メタノン
【0449】
【化126】
【0450】
ジクロロメタン(2ml)中の調製例31のアルコール(75mg、0.16mmol)の溶液を、N−メチルモルホリンN−オキシド(28mg、0.24mmol)及びテトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテナート(VII)(3mg、0.008mmol)で処理し、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応をジクロロメタンで希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液(×3)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲル上で予備吸収させ、ペンタンからペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(73mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDC13):δ = −0.03 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.13 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.58 (s, 2H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 455
【0451】
調製例33
1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−4−〔(3,5−ジクロロフェニル)(メトキシ)メチル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール
【0452】
【化127】
【0453】
ジメチルホルムアミド(1ml)中の調製例31のアルコール(75mg、0.16mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(油中60%分散)(7mg、0.18mmol)で処理し、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(11μL、0.18mmol)を加え、得られた混合物を7日間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、シクロヘキサン:酢酸エチル(10:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(30mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = −0.10 (m, 6H). 0.81 (s, 9H), 1.03 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 2.58 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 7.29 (s, 3H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 471
【0454】
調製例34
4−(2,6−ジフルオロベンジリデン)−3,5−ヘプタンジオン
【0455】
【化128】
【0456】
3,5−ヘプタンジオン(1.36ml、10mmol)、2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(1.08ml、10mmol)、ピペリジン(20μL、0.2mmol)、氷酢酸(149μL、2.6mmol)、モレキュラーシーブ及びトルエン(7ml)の混合物を、窒素雰囲気下、70℃で3時間加熱した。更に2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(540μL、5mmol)を加え、得られた混合物を70℃で更に7時間撹拌した。冷却した後、モレキュラーシーブを濾取した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ペンタン:ジクロロメタン(4:1、容量)で、次にペンタン:ジエチルエーテル(20:1、容量)からペンタン:ジエチルエーテル(10:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(775mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ= 1.11 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 2.63 (q, 2H), 2.80 (q, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.40, (s, IH), 7.65 (m, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 253
【0457】
調製例35
4−(2,6−ジフルオロベンジル)−3,5−ヘプタンジオン
【0458】
【化129】
【0459】
標記化合物を、調製例34のアルケンを使用し、調製例2と同様の方法により調製して、白色の固体、m.p.55〜56℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.00 (t, 6H), 2.46 (m, 4H), 3.20 (d, 2H), 4.03 (t, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.18 (m, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 272
微量分析:実測値:C, 66.22; H, 6.34. C14H16F2O2 要求数値 C, 66.13; H, 6.34
【0460】
調製例36
エチル3−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−2,4−ジオキソヘキサノアート
【0461】
【化130】
【0462】
アセトン(175ml)中のエチル3−クロロ−2,4−ジオキソヘキサノアート(EP1 1 7082 A2)(7.10g、34.4mmol)の溶液を、3,5−ジクロロチオフェノール(6.16g、34.4mmol)、炭酸カリウム(5.22g、37.8mmol)及びヨウ化ナトリウム(5.16g、34.4mmol)で処理し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(70ml)で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を2M塩酸水溶液(70ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×150ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(3:1、容量)からシクロヘキサン:酢酸エチル(1:1、容量)に徐々に変わる溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(12.3g)を赤色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.14 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 2.70 (q, 2H), 4.28 (q, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 16.15 (brs, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 347
【0463】
調製例37
エチル1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
【0464】
【化131】
【0465】
ジメチルホルムアミド(5ml)中の実施例46(1.03g、2.65mmol)の溶液に、イミダゾール(361mg、5.30mmol)、続いてtert−ブチルジメチルクロロシラン(600mg、3.97mmol)を加えた。溶液を室温で4日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、水相を酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を得た。粗生成物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(20:1、容量)、続いてシクロヘキサン:酢酸エチル(5:1、容量)で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.1g)を白色の粉末、m.p.83〜84℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = −0.08 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.12 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.84 (q, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.32 (m, 4H), 6.91 (s, 2H), 7.04 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 503
微量分析:実測値: C, 52.35: H, 6.43; N, 5.46. C22H32Cl2N2O3SSi 要求数値 C, 52.47; H, 6.41; N, 5.56%
【0466】
調製例38
{1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}メタノール
【0467】
【化132】
【0468】
THF(20ml)中の調製例37のピラゾール(1.11g、2.21mmol)の撹拌した溶液を−78℃に冷却し、THF(1.0M溶液2.65ml)中の水素化リチウムアルミニウムの溶液を滴加して処理した。1時間後、混合物を0℃の温め、更に2時間後、水(2ml)を注意深く加えた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、次に水相を酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、無色の油状物を得た。粗生成物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(10:1、容量)、続いてシクロヘキサン:酢酸エチル(5:1、容量)で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(891mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = −0.08 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.04 (t, 3H), 2.00 (t, 1H), 2.75 (q, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.60 (d, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.02 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 461
【0469】
調製例39
{1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセトニトリル
【0470】
【化133】
【0471】
ジクロロメタン(6ml)中の調製例38のアルコール(340mg、0.74mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(113μl、0.81mmol)及び塩化メタンスルホニル(63μl、0.81mmol)を加えた。室温で1時間後、反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、次に水相をジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、無色の油状物を得た。この粗メシラートをジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、シアン化ナトリウム(109mg、2.22mmol)を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンと水に分配した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を得た。粗生成物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(3:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(240mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = −0.04 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.11 (t, 3H), 2.78 (q, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 6.82 (s, 2H), 7.10 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+Na+] 492
質量精度:実測値470.1250 [MH+]; C21H30Cl2N3OSSi 要求数値 470.1250 [MH+]
【0472】
調製例40
4−クロロ−3,5−ヘプタンジオン
【0473】
【化134】
【0474】
クロロトリメチルシラン(29.7ml、0.234mol)を、無水アセトニトリル(116ml)中の臭化テトラブチルアンモニウム(1.26g、3.9mmol)の撹拌した淡黄色の溶液に、窒素下、室温で滴加した。得られた溶液を氷中で冷却し、3,5−ヘプタンジオン(10.6ml、78.0mmol)、次に無水ジメチルスルホキシド(16.6ml、0.234mol)を5分間かけて滴加すると、黄色の溶液を生じ、それを4時間かけて撹拌しながら室温にゆっくりと温めさせた。混合物を水(1リットル)で希釈し、10分間撹拌し、次にエーテル(1×500ml、2×250ml)で抽出した。合わせたエーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を、減圧下で蒸留して精製し、標記化合物(5.5g)を、微量分析により推定した4,4−ジクロロ−3,5−ヘプタンジオン約10%を含む、淡黄色の油状物、沸点102〜105℃/54mmHgとして得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.12 (t, 6H), 2.59 (q, 4H), 4.77 (s, 0.2H, ジケトン), 15.50 (s, 0.8H, エノール)
LRMS(サーモスプレー):標記化合物のm/z [MNH4 +]は180及び非塩素化不純物は214
【0475】
調製例41
4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ヘプタンジオン
【0476】
【化135】
【0477】
アセトン(30ml)中の調製例40のクロロジケトン(1.0g)の撹拌した溶液に、3,5−ジクロロチオフェノール(1.1g、6.15mmol)、炭酸カリウム(900mg、6.77mmol)及びヨウ化ナトリウム(900mg、6.15mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、アセトンを減圧下で除去した。残渣を2M HClとジクロロメタンに分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相をブランで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油状物(2g)が残った。粗生成物を更に精製しないで使用した。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):エノール互変異性体、δ = 1.03 (t, 6H), 2.62 (m, 4H), 6.91 (s, 2H), 7.08 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 303
【0478】
調製例42
3−オキソペンタンニトリル
【0479】
【化136】
【0480】
プロピオン酸エチル(20g、196mmol)とナトリウムエトキシド(13.3g、196mmol)の混合物を80℃で加熱した。15分後、アセトニトリル(13.3ml、255mmol)を加え、混合物を120℃で加熱した。13時間後、反応混合物を冷却し、1M HClを使用してpH2に酸性化した。揮発反応成分を減圧下で除去し、混合物をジクロロメタンを使用して抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物(10g)を得た。粗生成物を更に精製しないで使用した。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.01 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 3.43 (s, 2H)
【0481】
調製例43
2−(3,5−ジクロロベンジル)−3−オキソペンタンニトリル
【0482】
【化137】
【0483】
N,N−ジメチルホルムアミド(200ml)中の調製例42のニトリル(11.3g、117mmol)及び3,5−ジクロロベンジルクロリド(27.8g、117mmol)の撹拌した溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%w/w 懸濁)(9.3g、234mmol)を少量ずつ加える前に0℃に冷却した。2時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(500ml)を加えてクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、暗色の油状物を得た。粗生成物を、シクロヘキサン:酢酸エチル(9:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(7g)を白色の固体、m.p.59〜60℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ= 1.04 (t, 3H), 2.68 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.25 (s, 1H).
LRMS (サーモスプレー):m/z [M+NH4 +] 273
微量分析:実測値: C, 56.06: H, 4.33; N, 5.41. C12H11Cl2NO 要求数値 C, 56.27; H, 4.33; N, 5.47%
【0484】
調製例44
1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−1H−ピラゾール−5−アミン
【0485】
【化138】
【0486】
ジメチルホルムアミド(20ml)中の実施例89のピラゾール(3.0g、9.6mmol)の溶液に、イミダゾール(850mg、12.5mmol)、続いてtert−ブチルジメチルクロロシラン(1.58g、10.6mmol)を加えた。溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと炭酸ナトリウム水溶液に分配し、水相を分離し、ジエチルエーテルで更に抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:5:0.5、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4.0g)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = −0.08 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 1.11 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.14 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 428
微量分析:実測値: C, 55.92: H, 7.28; N, 9.74. C20H31Cl2N3OSi 要求数値 C, 56.06; H, 7.29; N, 9.81%
【0487】
調製例45
5−(3−オキソ−2−プロピオニルペンチル)イソフタロニトリル
【0488】
【化139】
【0489】
水素化ナトリウム(油中60%分散、116mg、2.90mmol)を、2−ブタノン(5ml)中の3,5−ヘプタンジオン(358μl、2.64mmol)の撹拌した溶液に、窒素下、室温で加えた。水素の発生が停止した後、ヨウ化ナトリウム(396mg、2.64mmol)、次に2−ブタノン(6ml)中の5−ブロモメチルイソフタロニトリル(J. Org. Chem., 1990, 55 (3), 1040−1043)(584mg、2.64mmol)の溶液を加え、混合物を還流下、6時間加熱した。冷却した後、混合物を水(1ml)でクエンチし、2−ブタノンを減圧下で除去した。残渣を水(40ml)とジクロロメタン(40ml)に分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ペンタン:酢酸エチル(10:1、容量)から出発し、ペンタン:酢酸エチル(3:1、容量)で終了する溶媒勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(370mg)を白色の固体、m.p.67〜69℃として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.1 (6H, m), 2.44 (4H, m), 3.20 (2H, d, ケト), 3.79 (2H, s, エノール), 3.98 (1H, t, ケト), 7.61 (2H, s), 7.8 (1H, s), 17.11 (1H, s, エノール)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H+] 267
微量分析:実測値: C, 71.35: H, 6.02; N, 10.41. C16H16N2O2 要求数値 C, 71.62; H, 6.01; N, 10.44%
【0490】
調製例46
O−(3,5−ジブロモフェニル)ジエチルチオカルバマート
【0491】
【化140】
【0492】
1−メチル−2−ピロリジノン(80ml)中の3,5−ジブロモフェノール(Recl. Trav. Chim. Pays−Bas, 1908, 27, 30に従って調製)(10.08g、40mmol)及びジエチルチオカルバミルクロリド(7.9g、52mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、1.92g、48mmol)を撹拌しながら少量ずつ加えた。混合物を20℃に温めさせ、窒素下で2時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(250ml)と水(350ml)に分配し、水層をジエチルエーテル(250ml、次に100ml)で更に抽出した。有機層を合わせ、水(150ml)及びブライン(150ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物を、ジクロロメタン:ペンタン(1:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(13.4g)を白色の固体、m.p.72〜74℃として得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.27 (m, 6H), 3.62 (q, 2H), 3.84 (q, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.51 (d, 1H)
微量分析:実測値: C, 35.99: H, 3.54; N, 3.73. C11H13Br2NOS 要求数値 C, 35.99; H, 3.57; N, 3.82%
【0493】
調製例47
S−(3,5−ジブロモフェニル)ジエチルチオカルバマート
【0494】
【化141】
【0495】
O−(3,5−ジブロモフェニル)ジエチルチオカルバマート(13.24g、36.1mmol)(調製例46)を、窒素雰囲気下、撹拌しながら200℃に15時間加熱すると、黄色の油状物が残った。この物質の試料(1g)を、ペンタン:ジクロロメタン(1:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(700mg)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.26 (m, 6H), 3.43 (q, 4H), 7.62 (s, 2H), 7.68 (s, 1 H)
微量分析:実測値: C, 35.92: H, 3.47; N, 3.69. C11H13Br2NOS 要求数値 C, 35.99; H, 3.57; N, 3.82%
【0496】
調製例48
3,5−ジブロモベンゼンチオール
【0497】
【化142】
【0498】
水酸化ナトリウム(1.96g、49mmol)を、メタノール(33ml)中のS−(3,5−ジブロモフェニル)ジエチルチオカルバマート(12g、32.7mmol)(調製例47)の溶液に加え、混合物を還流下、15時間加熱した。混合物を20℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(90ml)と水(250ml)に分配し、水層をジクロロメタン(90ml)で更に抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウムの溶液(1N、100ml)で洗浄した。合わせた水層を0℃に冷却し、濃塩酸を加えてpHを2に調整して、白色の懸濁液を得た。この懸濁液をジクロロメタン(2×250ml)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が黄色の固体(6.7g)として残った。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 3.55 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.46 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H] 267
微量分析:実測値:C, 27.01; H, 1.42. C6H4Br2S 要求数値 C, 26.89; H, 1.50%
【0499】
調製例49
4−〔(3,5−ジブロモフェニル)スルファニル〕−3,5−ヘプタンジオン
【0500】
【化143】
【0501】
炭酸カリウム(1.9g、14mmol)を、アセトン(12ml)中の3,5−ジブロモベンゼンチオール(2.84g、10.5mmol)(調製例48)及び4−クロロヘプタン−3,5−ジオン(1.7g、10.5mmol)(調製例40)の溶液に加え、白色の懸濁液を得た。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン(100ml)と1N塩酸(70ml)に分配した。水層をジクロロメタン(2×100ml)で更に抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、桃色の油状物を得た。粗生成物を、ペンタン:ジクロロメタン(1:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(3g)を桃色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.13 (m, 6H), 2.7 (m, 4H), 7.12 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 17.70 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MNH4 +] 412
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H] 393
【0502】
調製例50
1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−4−〔(3,5−ジブロモフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール
【0503】
【化144】
【0504】
ジメチルホルムアミド(3ml)中の2−{4−〔(3,5−ジブロモフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール(1.3g、3mmol)(実施例93)の溶液を、イミダゾール(270mg、4mmol)及びtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(500mg、3.3mmol)で処理し、20℃で15時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(70ml)とクエン酸溶液(水中5重量:容量%、150ml)に分配した。水層をジエチルエーテル(70ml)で更に抽出し、合わせた有機層をブライン(2×70ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ペンタン:ジクロロメタン(1:1、容量)で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.2g)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = −0.05 (s, 6H). 0.84 (s, 9H), 1.10 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.75 (q, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.35 (s, 1H)
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [MH+] 549
【0505】
調製例51
5−{〔1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル〕スルファニル}イソフタロニトリル
【0506】
【化145】
【0507】
ジメチルホルムアミド(2ml)中の1−(2−{〔tert−ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)−4−〔(3,5−ジブロモフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール(500mg、0.9mmol)(調製例50)の溶液を、シアン化亜鉛(130mg、1.1mmol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(65mg、0.12mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(92mg、0.1mmol)で処理し、得られた褐色の懸濁液を100℃で2.5日間加熱した。冷却した後、混合物を水(70ml)で希釈し、酢酸エチル(2×60ml)で抽出した。合わせた有機層を水(20ml)及びブライン(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色の油状物が残った。粗生成物を、ペンタン:ジクロロメタン(1:1、容量)、次にジクロロメタン、最後にジクロロメタン:酢酸エチル(19:1、容量)で溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(180mg)を褐色の油状物として得た。
1H−NMR (300MHz, CDCl3):δ = −0.03 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.10 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 2.72 (q, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.60 (s, 1H)
LRMS (サーモスプレー):m/z [MH+] 441
【0508】
薬理学的活性
実施例の化合物は、全て、HIV−1逆転写酵素を阻害するそれらの能力を、36頁に記載の方法により試験し、すべて、100マイクロモル未満のIC50を有した。
Claims (75)
- 式(I):
(i)R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−CN、−OR7、−OR8、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−NR5CO−(C1−C6アルキレン)−OR5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−CN、−OR5、−OR8、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR8R9、−NR5COR5、−NR5COR6、−NR5COR8、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換され、そして
R2は、H又は−Y−Zであるか、或いは
(ii)R1及びR2は、一緒の場合、非分岐鎖状C3−C4アルキレン(これは場合により、前記C3−C4アルキレンのメチレン基1個が酸素原子又は窒素原子で置換されている場合、前記窒素原子は、場合によりR5又はR8で置換されている)を表わすかのいずれかであり;
Yは、直接結合又はC1−C3アルキレンであり;
Zは、R10であるか又はYがC1−C3アルキレンの場合、Zは、−NR5COR10、−NR5CONR5R10、−NR5CONR5COR10又は−NR5SO2R10であり;
R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−CN、ハロ、−OR7、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−CN、−OR5、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換され;
R4は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ場合によりR6、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、C3−C7シクロアルキル又はC1−C6アルコキシで置換され;
R5は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、フェニル又はベンジルであるか、或いはそのような基の2個が同じ窒素原子に結合している場合、これら2個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりC1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルで置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、場合により−COR7又は−SO2R7により、R5基2個と一緒になって環を形成しない窒素原子において置換されているかのいずれかであり;
R6は、(i)窒素ヘテロ原子1〜4個、又は(ii)窒素ヘテロ原子1個若しくは2個及び酸素ヘテロ原子1個若しくは硫黄ヘテロ原子1個、又は(iii)酸素若しくは硫黄ヘテロ原子1若しくは2個を含む4〜6員芳香族部分不飽和又は飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合により−OR5、−NR5R5、−CN、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、−COR7又はハロで置換され;
R7は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、フェニル又はベンジルであり;
R8は、フェニル、フェノキシ、ピリジル又はピリミジニルで置換されているC1−C6アルキルであり、前記フェニル、フェノキシ、ピリジル及びピリミジニルは、場合によりハロ、−CN、−CONR5R5、−SO2NR5R5、−NR5SO2R7、−NR5R5、−(C1−C6アルキレン)−NR5R5、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、C3−C7シクロアルキル又はC1−C6アルコキシで置換され;
R9は、H、C1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルであり、前記C1−C6アルキル及びC3−C7シクロアルキルは、場合により−OR5、−NR5R5、−NR5COR5、−CONR5R5又はR6で置換され;
R10は、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はC結合R6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換され;
Xは、−CH2−、−CHR11−、−CO−、−S−、−SO−又は−SO2−であり;
R11は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル又はC1−C6アルコキシであり;そして
R12は、R6、−OR5、−CONR5R5、−NR5COR5又は−NR5R5で置換されているC1−C6アルキルである〕で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物の逆転写酵素インヒビター若しくはモジュレーターの調製における使用。 - ヒト免疫不全ウイルス(HIV)若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)を処置する薬剤の製造における、請求項1記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の使用。
- R1が、C1−C6アルキル、−OR7、−CO2R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5CO−(C1−C6アルキレン)−OR5又はR6であり、前記C1−C6アルキルが、場合によりハロ、−CN、−OR5、−OR8、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR8R9、−NR5COR5、−NR5COR6、−NR5COR8、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換されている、請求項1又は2記載の使用。
- R1が、C1−C6アルキル、−OR7、−CO2R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5CO−(C1−C6アルキレン)−OR5又はR6であり、前記C1−C6アルキルが、場合によりハロ又は−OR5で置換されている、請求項3記載の使用。
- R1が、C1−C3アルキル、−OCH3、−CO2(C1−C2アルキル)、−NHCO2(C1−C2アルキル)、−NH2、−N(CH3)2、−NHCOCH2OCH3又はフラニルであり、前記C1−C3アルキルが、場合によりフルオロ又は−OHで置換されている、請求項4記載の使用。
- R1が、メチル、エチル、プロプ−2−イル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−OCH3、−CO2CH2CH3、−NHCO2CH2CH3、−NH2、−N(CH3)2、−NHCOCH2OCH3又はフラン−2−イルである、請求項5記載の使用。
- R1がエチルである、請求項6記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又は−CH2NHCH2(4−シアノフェニル)である、請求項1又は請求項2記載の使用。
- R2が、H、C1−C6アルキル、−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5CO−(フェニル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5SO2(C結合R6)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CO(C結合R6)又は−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(フェニル)であり、C1−C6アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換されている、請求項1〜8のいずれか1項記載の使用。
- R2が、H、C1−C6アルキル、−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5CO−(フェニル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5SO2R6、−(C1−C3アルキレン)−NR5COR6又は−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(フェニル)であり、C1−C6アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりハロ、−OR5、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5又はR6で置換されている、請求項9記載の使用。
- R2が、H、C1−C3アルキル、−(C1−C2アルキレン)−NHCO−(C1−C3アルキル)、−(C1−C2アルキレン)−NHCONH−(C1−C3アルキル)、−(C1−C2アルキレン)−NHCONHCO−(フェニル)、−(C1−C2アルキレン)−NHSO2R6、−(C1−C2アルキレン)−NHCOR6又は−(C1−C2アルキレン)−NHCO−(フェニル)であり、C1−C3アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりフルオロ、−OH、−O(C1−C6アルキル)、−CN、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−OCONH2、−OCONHCO2Ph、−NH2、−N(C1−C6アルキル)2、−NHCONH2、−NHCOCONH2又はR6で置換されている、請求項10記載の使用。
- R6が、2,4−ジヒドロキシピリミジニル、1−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、1,5−ジメチルピラゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、3−ヒドロキシピリダジニル、2−ヒドロキシピリジニル、2−オキソ−2H−ピラニル又は1,2,3−チアジアゾリルである、請求項9〜11のいずれか1項記載の使用。
- R2が、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2OCONH2、−CH2CH2OCONH2、−CH2OCONHCO2Ph、−CH2CO2CH2CH3、−CH2CH2CO2CH3、−CH2CH2CO2CH2CH3、−CH2CH2CONH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2NHCOCHF2、−CH2CH2NHCOCH2CN、−CH2CH2NHCOCH2N(CH3)2、−CH2CH2NHCOCH2OCH3、−CH2CH2NHCOCH2OH、−CH2CH2NHCOCH2OCH2CH3、−CH2CH2NHCOCH2NHCONH2、−CH2CH2NHCOCONH2、−CH2CH2NHCONHCH2CH2CH3、−CH2CH2NHCONHCOPh、−CH2CH2NHCONHCO(2,6−ジフルオロフェニル)、−CH2CH2NHSO2(2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)、−CH2CH2NHSO2(1−メチルイミダゾール−4−イル)、−CH2CH2NHCO(テトラヒドロフラン−2−イル)、−CH2CH2NHCO(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)、−CH2CH2NHCOCH2(テトラゾール−1−イル)、−CH2CH2NHCOPh、−CH2CH2NHCO(ピリジン−2−イル)、−CH2CH2NHCO(ピリミジン−2−イル)、−CH2CH2NHCO(2−フルオロフェニル)、−CH2CH2NHCO(3−ヒドロキシフェニル)、−CH2CH2NHCO(3−ヒドロキシピリダジン−6−イル)、−CH2CH2NHCO(2−ヒドロキシピリジン−6−イル)、−CH2CH2NHCO(2−オキソ−2H−ピラン−5−イル)又は−CH2CH2NHCO(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である、請求項11記載の使用。
- R2が、H、メチル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CN、−CH2CH2OCH3、−CH2CONH2、−CH2CH2NHCOCH2OCH3又はアゼチジン−3−イルである、請求項1〜8のいずれか1項記載の使用。
- R2が、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CN又はアゼチジン−3−イルである、請求項14記載の使用。
- R3が、C1−C6アルキル、−CO2R5、CONR5R5、−NR5CO2R7又は−NR5R5であり、前記C1−C6アルキルが、場合によりハロ、−CN、−OR5、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換されている、請求項1〜15のいずれか1項記載の使用。
- R3が、C1−C6アルキル、−CO2R5、−CONR5R5、−NR5CO2R5又は−NR5R5であり、前記C1−C6アルキルが、場合によりハロ、−CN又は−OR5で置換されている、請求項16記載の使用。
- R3が、C1−C3アルキル、−CO2(C1−C2アルキル)、−CONH2、−NHCO2(C1−C4アルキル)、−N(CH3)2又は−NH2であり、前記C1−C3アルキルが、場合によりハロ、−CN又は−OHで置換されている、請求項17記載の使用。
- R3が、メチル、エチル、プロプ−2−イル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、−CO2CH2CH3、−CONH2、−NHCO2C(CH3)3、−N(CH3)2又は−NH2である、請求項18記載の使用。
- R3が、メチル、エチル、プロプ−2−イル又はトリフルオロメチルである、請求項19記載の使用。
- R3がエチルである、請求項20記載の使用。
- R4が、場合によりR6、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、C3−C7シクロアルキル又はC1−C6アルコキシで置換されているフェニルである、請求項1〜21のいずれか1項記載の使用。
- R4が、ハロ、−CN又はC1−C3アルキルで置換されているフェニルである、請求項22記載の使用。
- R4が、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN又はメチルで置換されているフェニルである、請求項23記載の使用。
- R4が、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジブロモフェニル、3,5−ジシアノフェニル又は3,5−ジメチルフェニルである、請求項24記載の使用。
- R4が、(i)フルオロ、クロロ、メチル若しくはシアノにより3位で置換されているフェニル、又は(ii)フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから独立して選択される置換基2個により3位及び5位で置換されているフェニルである、請求項23記載の使用。
- Xが、−CH2−、−CHR11−、−CO−、−S−又は−SO2−である、請求項1〜26のいずれか1項記載の使用。
- Xが、−CH2−、−CH(OCH3)−、−CO−、−S−又は−SO2−である、請求項27記載の使用。
- Xが−CH2−又は−S−である、請求項28記載の使用。
- 式(I)の化合物が、
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
2−〔4−(3−クロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
2−〔4−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
2−〔4−(3−フルオロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
エチル〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート;
エチル〔4−(3−フルオロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート;
N1−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}エタンジアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジンカルボキシアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−1.5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド;
2−〔(アミノカルボニル)アミノ〕−N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}アセトアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2−エトキシアセトアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2−ピリジンカルボキシアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2−メトキシアセトアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−2−ピリジンカルボキシアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2−ピラジンカルボキシアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2−オキソ−2H−ピラン−5−カルボキシアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2−(1H−テトラゾール−1−イル)アセトアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}テトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−3−ヒドロキシベンズアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−1,2,3−チアジアゾール−4−カルボキシアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
2−シアノ−N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}アセトアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2−フルオロベンズアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−N’−プロピルウレア;
N−ベンゾイル−N’−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}尿素;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
エチル〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート;
エチル〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート;
4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
2−{4−〔(4−クロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール;
エチル〔4−(3−クロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート;
エチル〔4−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート;
4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール;
4−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール;
4−(3−フルオロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール;
4−(3−クロロベンジル)−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール;
2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール;
2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル〕−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール;
4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタンアミン;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−エチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
2−〔4−(3,5−ジメチルベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−メトキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−(2−フリル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
(3,5−ジクロロフェニル)〔3,5−ジエチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル}メタノン;
(±)−2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)(メトキシ)メチル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール;
2−〔4−(2,6−ジフルオロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチルカルバマート;
メチル3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕プロパノアート;
エチル3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕プロパノアート;
3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕プロパンアミド;
3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕−1−プロパノール;
〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕メタノール;
〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕メチルカルバマート;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタンアミン;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}ベンズアミド;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド;
エチル4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート;
エチル4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート;
4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド;
2−〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
3−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕−1−プロパンアミン;
2−〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3−エチル−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2,2−ジフルオロアセトアミド;
〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕メチルフェニルイミドジカルボナート;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−N’−(2,6−ジフルオロベンゾイル)尿素;
N−{2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エチル}−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジンスルホンアミド;
エチル4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート;
〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−5−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル〕アセトニトリル;
〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル〕−5−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル〕アセトニトリル;
2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール;
4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−1H−ピラゾール−5−アミン;
エチル4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバマート;
N−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イル〕−2−メトキシアセトアミド;
2−〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−(ジメチルアミノ)−3−エチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
エチル4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート;
エチル4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート;
tert−ブチル4−(3,5−ジクロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバマート;
2−〔3−アミノ−4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
エチル〔4−(3,5−ジクロロベンジル)−5−メトキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル〕アセタート;
2−〔5−アミノ−4−(3,5−ジクロロベンジル)−3−エチル−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;
5−{〔3,5−ジエチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル〕メチル}イソフタロニトリル;
5−〔(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル〕イソフタロニトリル;
5−{〔1−(2−アミノエチル)−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル〕メチル}イソフタロニトリル;
2−{4−〔(3,5−ジブロモフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール;及び
5−{〔3,5−ジエチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル〕スルファニル}イソフタロニトリル、並びに薬学的に許容されうるその塩及びその溶媒和物から選択される、請求項1又は2記載の使用。 - 式(Ia):
R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−OR5、−CO2R5、−CONR5R6、−OCONR5R6、−NR5CO2R6、−NR5R6、−NR5COR6、−SO2NR5R6、−NR5CONR6R7、−NR5SO2R6又はR8であり、前記C1−C6アルキル、フェニル及びベンジルが、場合によりハロ、−OR5、−CO2R5、−CONR5R6、−OCONR5R6、−NR5CO2R6、−NR5R6、−NR5COR6、−SO2NR5R6、−NR5CONR6R7、−NR5SO2R6又はR8で置換され;
R2は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はC結合R12であり、前記C1−C6アルキル、フェニル及びベンジルは、場合により−OR9、−CO2R9、−CO2NR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−SO2NR9R10、−NR9SO2R10又はR12で置換され;
R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−OR13、−CO2R13、−CONR13R14、−OCONR13R14、−NR13CO2R14、−NR13R14、−NR13COR14、−SO2NR13R14、−NR13CONR14R15、−NR13SO2R14又はR16であり、前記C1−C6アルキル、フェニル及びベンジルが、場合によりハロ、−OR13、−CO2R13、−CONR13R14、−OCONR13R14、−NR13CO2R14、−NR13R14、−NR13COR14、−SO2NR13R14、−NR13CONR14R15、−NR13SO2R14又はR16で置換され;
R4は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ場合によりハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル又はC1−C6アルコキシで置換され;
R5、R6、R7、R9、R10、R11、R13、R14及びR15は、それぞれH、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであるか、或いはそのような基の2個が同じ窒素原子に結合している場合、これら2個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりC1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルで置換されるかのいずれかであり;
R8、R12及びR16は、それぞれ、O、N及びSから選択されるヘテロ原子1〜4個を含み、場合によりオキソ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はハロで置換されている5員若しくは6員複素環基であり;そして
Xは、−CH2−、−S−、−SO−又は−SO2−である〕で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の逆転写酵素インヒビターの調製における使用。 - ヒト免疫不全ウイルス(HIV)若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)を処置する薬剤の製造における、請求項31記載の式(Ia)の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の使用。
- 逆転写酵素インヒビターとして使用される、請求項1若しくは3〜30のいずれか1項記載の式(I)の化合物、又は請求項31記載の式(Ia)の化合物、又はそのどちらかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物。
- ヒト免疫不全ウイルス(HIV)若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)の処置に使用される、請求項1若しくは3〜30のいずれか1項記載の式(I)の化合物、又は請求項31記載の式(Ia)の化合物、又はそのどちらかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物。
- 逆転写酵素を阻害することにより処置可能な疾患の処置方法であって、請求項1若しくは3〜30のいずれか1項記載の式(I)の化合物、又は請求項31記載の式(Ia)の化合物、又はそのどちらかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
- ヒト免疫不全ウイルス(HIV)若しくは遺伝学的に関連するレトロウイルス感染又はその結果として起こる後天性免疫不全症候群(AIDS)の処置方法であって、請求項1若しくは3〜30のいずれか1項記載の式(I)の化合物、又は請求項31記載の式(Ia)の化合物、又はそのどちらかの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 式(Ib):
(i)R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−CN、−OR7、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−NR5CO−(C1−C6アルキレン)−OR5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−CN、−OR5、−OR8、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR8R9、−NR5COR5、−NR5COR6、−NR5COR8、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換され、そして
R2は−Y−Zであるか、又は
R1及びR2は、一緒の場合、非分岐鎖状C3−C4アルキレン(これは場合により、前記C3−C4アルキレンのメチレン基1個が酸素原子又は窒素原子で置換されている場合、前記窒素原子は、場合によりR5又はR8で置換されている)を表わすかのいずれかであり、そして
R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−CN、ハロ、−OR7、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6であり、前記C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、場合によりハロ、−CN、−OR5、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換されているか、或いは
(ii)R1及びR3は、それぞれ独立してC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はハロ−(C1−C6アルキル)であり、そしてR2はHであるが、
但し、
(a)(i)の定義において、R1及びR3は両方ともにHではなく、
(b)(i)の定義において、R1及びR3は、両方ともに、本明細書で定義されているように、場合により置換されているフェニルではなく、
(c)(i)の定義において、R1及びR3が両方ともメチルの場合、R2は、フェニル又はメチルではなく、そして
(d)(ii)の定義において、R1及びR3は両方ともにメチルではなく;
Yは、直接結合又はC1−C3アルキレンであり;
Zは、R10であるか又はYがC1−C3アルキレンの場合、Zは、−NR5COR10、−NR5CONR5R10、−NR5CONR5COR10又は−NR5SO2R10であり;
R4は、フェニル又はピリジルであり、それぞれ、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、C3−C7シクロアルキル及びC1−C6アルコキシから選択される置換基の少なくとも1個で置換され;
R5は、それぞれ独立してH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、フェニル又はベンジルであるか、或いはそのような基の2個が同じ窒素原子に結合している場合、これら2個の基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はモルホリニルを表わし、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びモルホリニルは、場合によりC1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルで置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、場合により、R5基2個と一緒になって−COR7又は−SO2R7により環を形成しない窒素原子において置換されているかのいずれかであり;
R6は、(i)窒素ヘテロ原子1〜4個、又は(ii)窒素ヘテロ原子1個若しくは2個及び酸素ヘテロ原子1個若しくは硫黄ヘテロ原子1個、又は(iii)酸素若しくは硫黄ヘテロ原子1若しくは2個を含む4〜6員芳香族部分不飽和又は飽和複素環基であり、前記複素環基は、場合により−OR5、−NR5R5、−CN、オキソ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、−COR7又はハロで置換され;
R7は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、フェニル又はベンジルであり;
R8は、フェニル、ピリジル又はピリミジニルで置換されているC1−C6アルキルであり、前記フェニル、ピリジル及びピリミジニルは、場合によりハロ、−CN、−CONR5R5、−SO2NR5R5、−NR5SO2R7、−NR5R5、−(C1−C6アルキレン)−NR5R5、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、C3−C7シクロアルキル又はC1−C6アルコキシで置換され;
R9は、H、C1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキルであり、前記C1−C6アルキル及びC3−C7シクロアルキルは、場合により−OR5、−NR5R5、−NR5COR5、−CONR5R5又はR6で置換され;
R10は、(a)ベンジル又はC結合R6であり、前記ベンジルは、ハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換されているか、或いは(b)R1及びR3が、それぞれ独立してC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はハロ−(C1−C6アルキル)の場合、R10は、フェニル、C1−C6アルキル又はC3−C7シクロアルキル(それぞれ、場合によりハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換されている)であり;
Xは、−CH2−、−CHR11−、−CO−、−S−、−SO−又は−SO2−であり;
R11は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル又はC1−C6アルコキシであり;そして
R12は、R6、−OR5、−CONR5R5、−NR5COR5又は−NR5R5で置換されているC1−C6アルキルである〕で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。 - R1が、C1−C6アルキル、−OR7、−CO2R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5CO−(C1−C6アルキレン)−OR5又はR6であり、前記C1−C6アルキルが、場合によりハロ、−CN、−OR5、−OR8、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR8R9、−NR5COR5、−NR5COR6、−NR5COR8、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換されている、請求項37記載の化合物。
- R1が、C1−C6アルキル、−OR7、−CO2R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5CO−(C1−C6アルキレン)−OR5又はR6であり、前記C1−C6アルキルが、場合によりハロ又は−OR5で置換されている、請求項38記載の化合物。
- R1が、C1−C3アルキル、−OCH3、−CO2(C1−C2アルキル)、−NHCO2(C1−C2アルキル)、−NH2、−N(CH3)2、−NHCOCH2OCH3又はフラニルであり、前記C1−C3アルキルが、場合によりフルオロ又は−OHで置換されている、請求項39記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、プロプ−2−イル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−OCH3、−CO2CH2CH3、−NHCO2CH2CH3、−NH2、−N(CH3)2、−NHCOCH2OCH3又はフラン−2−イルである、請求項40記載の化合物。
- R1がエチルである、請求項41記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又は−CH2NHCH2(4−シアノフェニル)である、請求項37記載の化合物。
- R2が、H、C1−C6アルキル、−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5CO−(フェニル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5SO2(C結合R6)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CO(C結合R6)又は−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(フェニル)であり、C1−C6アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりハロ、−OR5、−OR12、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−C(=NR5)NR5OR5、−CONR5NR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5R12、−NR5COR5、−NR5CO2R7、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5、−NR5SO2R7、−SO2NR5R5又はR6で置換されている、請求項37〜43のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、H、C1−C6アルキル、−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5−(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5CONR5CO−(フェニル)、−(C1−C3アルキレン)−NR5SO2R6、−(C1−C3アルキレン)−NR5COR6又は−(C1−C3アルキレン)−NR5CO−(フェニル)であり、C1−C6アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりハロ、−OR5、−CN、−CO2R7、−CONR5R5、−OCONR5R5、−OCONR5CO2R7、−NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5COCONR5R5又はR6で置換されている、請求項44記載の化合物。
- R2が、H、C1−C3アルキル、−(C1−C2アルキレン)−NHCO−(C1−C3アルキル)、−(C1−C2アルキレン)−NHCONH−(C1−C3アルキル)、−(C1−C2アルキレン)−NHCONHCO−(フェニル)、−(C1−C2アルキレン)−NHSO2R6、−(C1−C2アルキレン)−NHCOR6又は−(C1−C2アルキレン)−NHCO−(フェニル)であり、C1−C3アルキル及びフェニルが、それぞれ、場合によりフルオロ、−OH、−O(C1−C6アルキル)、−CN、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−OCONH2、−OCONHCO2Ph、−NH2、−N(C1−C6アルキル)2、−NHCONH2、−NHCOCONH2又はR6で置換されている、請求項45記載の化合物。
- R6が、2,4−ジヒドロキシピリミジニル、1−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、1,5−ジメチルピラゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、3−ヒドロキシピリダジニル、2−ヒドロキシピリジニル、2−オキソ−2H−ピラニル又は1,2,3−チアジアゾリルである、請求項44〜46のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、H、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2OCONH2、−CH2CH2OCONH2、−CH2OCONHCO2Ph、−CH2CO2CH2CH3、−CH2CH2CO2CH3、−CH2CH2CO2CH2CH3、−CH2CH2CONH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2NHCOCHF2、−CH2CH2NHCOCH2CN、−CH2CH2NHCOCH2N(CH3)2、−CH2CH2NHCOCH2OCH3、−CH2CH2NHCOCH2OH、−CH2CH2NHCOCH2OCH2CH3、−CH2CH2NHCOCH2NHCONH2、−CH2CH2NHCOCONH2、−CH2CH2NHCONHCH2CH2CH3、−CH2CH2NHCONHCOPh、−CH2CH2NHCONHCO(2,6−ジフルオロフェニル)、−CH2CH2NHSO2(2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)、−CH2CH2NHSO2(1−メチルイミダゾール−4−イル)、−CH2CH2NHCO(テトラヒドロフラン−2−イル)、−CH2CH2NHCO(1,5−ジメチルピラゾール−3−イル)、−CH2CH2NHCOCH2(テトラゾール−1−イル)、−CH2CH2NHCOPh、−CH2CH2NHCO(ピリジン−2−イル)、−CH2CH2NHCO(ピリミジン−2−イル)、−CH2CH2NHCO(2−フルオロフェニル)、−CH2CH2NHCO(3−ヒドロキシフェニル)、−CH2CH2NHCO(3−ヒドロキシピリダジン−6−イル)、−CH2CH2NHCO(2−ヒドロキシピリジン−6−イル)、−CH2CH2NHCO(2−オキソ−2H−ピラン−5−イル)又は−CH2CH2NHCO(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である、請求項46記載の化合物。
- R2が、H、メチル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CN、−CH2CH2OCH3、−CH2CONH2、−CH2CH2NHCOCH2OCH3又はアゼチジン−3−イルである、請求項37記載の化合物。
- R2が、−CH2CH2OH、−CH2CH2NH2、−CH2CN又はアゼチジン−3−イルである、請求項49記載の化合物。
- R3が、C1−C6アルキル、−CO2R5、−CONR5R5、−NR5CO2R7又はNR5R5であり、前記C1−C6アルキルが、場合によりハロ、−CN、−OR5、−CO2R5、−CONR5R5、−OCONR5R5、−NR5CO2R7、−NR5R5、−NR5COR5、−SO2NR5R5、−NR5CONR5R5、−NR5SO2R7又はR6で置換されている、請求項37〜50のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、C1−C6アルキル、−CO2R5、CONR5R5、−NR5CO2R7又は−NR5R5であり、前記C1−C6アルキルが、場合によりハロ、−CN又は−OR5で置換されている、請求項51記載の化合物。
- R3が、C1−C3アルキル、−CO2(C1−C2アルキル)、−CONH2、−NHCO2(C1−C4アルキル)、−N(CH3)2又は−NH2であり、前記C1−C3アルキルが、場合によりハロ、−CN又は−OHで置換されている、請求項52記載の化合物。
- R3が、メチル、エチル、プロプ−2−イル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、−CO2CH2CH3、−CONH2、−NHCO2C(CH3)3、−N(CH3)2又は−NH2である、請求項53記載の化合物。
- R3が、メチル、エチル、プロプ−2−イル又はトリフルオロメチルである、請求項54記載の化合物。
- R3がエチルである、請求項55記載の化合物。
- R4が、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、フルオロ−(C1−C6)アルキル、C3−C7シクロアルキル及びC1−C6アルコキシから選択される置換基の少なくとも1個で置換されているフェニルである、請求項37〜56のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、ハロ、−CN及びC1−C3アルキルから選択される置換基の少なくとも1個で置換されているフェニルである、請求項57記載の化合物。
- R4が、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN及びメチルから選択される置換基の少なくとも1個で置換されているフェニルである、請求項58記載の化合物。
- R4が、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジブロモフェニル、3,5−ジシアノフェニル又は3,5−ジメチルフェニルである、請求項59記載の化合物。
- R4が、(i)フルオロ、クロロ、メチル若しくはシアノにより3位で置換されているフェニル、又は(ii)フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから独立して選択される置換基2個により3位及び5位で置換されているフェニルである、請求項58記載の化合物。
- Xが、−CH2−、−CHR11−、−CO−、−S−又は−SO2−である、請求項37〜61のいずれか1項記載の化合物。
- Xが、−CH2−、−CH(OCH3)−、−CO−、−S−又は−SO2−である、請求項62記載の化合物。
- Xが、−CH2−又は−S−である、請求項63記載の化合物。
- 請求項30に記載の化合物。
- 請求項37〜65のいずれか1項記載の式(Ib)の化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物を、薬学的に許容されうる賦形剤、稀釈剤若しくは担体と一緒に含む医薬組成物。
- それぞれ薬剤として使用するための、請求項37〜65及び66のいずれか1項記載の式(Ib)の化合物又は薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物又はその組成物。
- 請求項37記載の式(Ib)(式中、R1及びR3は、それぞれH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−NH2、−CO2R5若しくは−CONR5R5であるか、又は許されるならば、場合により置換されうるC結合R6のいずれかである)の化合物の調製方法であって、
(a)式(II):
(b)式(XXX):
- 請求項37記載の式(Ib)(式中、R1又はR3は−OR7である)の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、式(XVII):
- 請求項37記載の式(Ib)(式中、R1又はR3は−OR7である)の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、式(XVIII):
- −OH、−NH−又は−NH2基を含む請求項37記載の式(Ib)の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくはその溶媒和物の調製方法であって、−OP1、−NP1−又は−NHP1基(ここで、基P1は適切な保護基である)をそれぞれ有する対応する化合物を脱保護し、場合により続いて式(Ib)の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換することを含む方法。
- 2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノール;
2−〔4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3−エチル−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル〕エタノール;及び
2−{4−〔(3,5−ジクロロフェニル)スルファニル〕−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル}エタノールから選択される、請求項65記載の化合物。
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