DE60121590T2 - Pyrazolderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Pyrazolderivaten bei der Herstellung eines Medikaments, bestimmte neue derartige Pyrazolderivate und Verfahren für die Herstellung von solchen Derivaten und Zusammensetzungen, die solche neuen Derivate enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Pyrazolderivate binden an das Enzym reverse Transkriptase und sind Modulatoren, speziell Inhibitoren desselben. Reverse Transkriptase ist im infektiösen Lebenszyklus von HIV beteiligt, und Verbindungen, die die Funktion dieses Enzyms stören, haben Verwendbarkeit bei der Behandlung von Zuständen, einschließlich AIDS, gezeigt. Es besteht ein anhaltender Bedarf zur Bereitstellung neuer und besserer Modulatoren, speziell Inhibitoren, der HIV-reversen Transkriptase, da das Virus fähig ist, zu mutieren, wobei es resistent gegenüber ihren Wirkungen wird.
  • Die erfindungsgemäßen Pyrazolderivate sind in der Behandlung einer Vielzahl von Störungen einsetzbar, einschließlich solcher, bei denen die reverse Transkriptase beteiligt ist. Störungen von Interesse umfassen solche, die durch das humane Immundefizienzvirus (HIV) und genetisch verwandte Retroviren verursacht werden, z.B. erworbenes Immunitätsmangelsyndrom (AIDS).
  • Die europäische Patentanmeldung EP 0 786 455 A1 offenbart eine Klasse von Imidazolverbindungen, die das Wachstum von HIV inhibieren. Eine Klasse von N-Phenylpyrazolen, die als reverse Transkriptase-Inhibitoren wirken, werden in J. Med. Chem., 2000, 43, 1034 offenbart. Im US-Patent Nr. 3 303 200 wird antivirale Aktivität einer Klasse von N-(Hydroxyethyl)pyrazolderivaten zugeschrieben.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00010001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bereitgestellt, wobei
    entweder (i) R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Halogen, -CN, -OR7, -OR8, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5CO-(C1-C6-alkylen)-OR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6 ist, wobei das C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Benzyl gegebenenfalls substituiert mit Halogen, -CN, -OR5, -OR8, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR8R9, -NR5COR5, -NR5COR6, -NR5COR8, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6 sind, und
    R2 H oder -Y-Z ist,
    oder (ii) R1 und R2, wenn sie zusammen genommen werden, unverzweigtes C3-C4-Alkylen darstellen, wobei gegebenenfalls eine Methylengruppe des C3-C4-Alkylens durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls mit R5 oder R6 substituiert ist;
    Y eine direkte Bindung oder C1-C3-Alkylen ist;
    Z R10 ist oder, wo Y C1-C3-Alkylen ist, Z -NR5COR10, -NR5CONR5R10, -NR5CONR5COR10 oder -NR5SO2R10 ist;
    R3 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, -CN, Halogen, -OR7, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6 ist, wobei das C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Benzyl gegebenenfalls mit Halogen, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6 substituiert sind;
    R4 Phenyl oder Pyridyl ist, das jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit R6, Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy;
    jedes R5 unabhängig entweder H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, oder, wenn zwei solche Gruppen an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese zwei Gruppen zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl oder Morpholinyl darstellen, wobei Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl und Morpholinyl gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert sind und das Piperazinyl und Homopiperazinyl gegebenenfalls am Stickstoffatom, das nicht mit den zwei R5-Gruppen unter Bildung des Rings zusammen genommen ist, mit -COR7 oder -SO2R7 substituiert ist;
    R6 eine 4- bis 6-gliedrige, aromatische, partiell ungesättigte oder gesättigte heterocyclische Gruppe ist, die (i) 1 bis 4 Stickstoffheteroatom(e) oder (ii) ein oder zwei Stickstoffheteroatom(e) und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelheteroatom oder (iii) ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelheteroatom(e) enthält, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit -OR5, -NR5R5, -CN, Oxo, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, -COR7 oder Halogen substituiert ist;
    R7 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Phenyl oder Benzyl ist;
    R8 C1-C6-Alkyl, substituiert mit Phenyl, Phenoxy, Pyridyl oder Pyrimidinyl, ist, wobei Phenyl, Phenoxy, Pyridyl und Pyrimidinyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R7, -NR5R5, -(C1-C6-Alkylen)-NR5R5, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy;
    R9 H, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl ist, wobei das C1-C6-Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5 oder R6;
    R10 C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder C-verknüpftes R6 ist, wobei das C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Benzyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -OCONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -OCONR5CO2R7, -NR5R5, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5CO2R7, -NR5CONR5R5, -NR5COCONR5R5, -NR5SO2R7, -SO2NR5R5 oder R6;
    X -CH2-, -CHR11-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO2- ist;
    R11 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl oder C1-C6-Alkoxy ist; und
    R12 C1-C6-Alkyl ist, das mit R6, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 oder -NR5R5 substituiert ist;
    bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer humanen viralen Immundefizienz (HIV), einer genetisch bedingten retroviralen Infektion oder eines resultierenden erworbenen Immundefizienzsyndroms (AIDS).
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine neue Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon bereit, wobei
    entweder (i) R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Halogen, -CN, -OR7, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5CO-(C1-C6-alkylen)-OR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6 ist, wobei das C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Benzyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -CN, -OR5, -OR8, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR8R9, -NR5COR5, -NR5COR6, -NR5COR8, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6, und
    R2 H, C1-C6-Alkyl, -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO-(C1-C6-alkyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CONR5-(C1-C6-alkyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CONR5CO-(phenyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5SO2(C-verknüpftes R6), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO(C-verknüpftes R6), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO-(phenyl) ist, wobei C1-C6-Alkyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -OCONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -OCONR5CO2R7, -NR5R5, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5CO2R7, -NR5CONR5R5, -NR5COCONR5R5, -NR5SO2R7, -SO2NR5R5 oder R6;
    und R3 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, -CN, Halogen, -OR7, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6 ist, wobei das C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Benzyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6;
    oder (ii) R1 und R3 jeweils unabhängig C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder Halogen-(C1-C6-alkyl) sind und R2 H ist;
    mit der Maßgabe, dass,
    • (a) für die Definition (i) R1 und R3 nicht beide H sind,
    • (b) für die Definition (i) R1 und R3 nicht beide gegebenenfalls substituiertes Phenyl sind, wie darin definiert,
    • (c) für die Definition (i), wenn R1 und R3 beide Methyl sind, R2 nicht Phenyl oder Methyl ist, und
    • (d) für die Definition (ii) R1 und R3 nicht beide Methyl sind,
    R4 Phenyl oder Pyridyl, jeweils substituiert mit wenigstens einem Substituenten, der aus Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählt ist, ist;
    jedes R5 unabhängig entweder H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Phenyl oder Benzyl ist oder, wenn zwei derartige Gruppen an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese zwei Gruppen zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl oder Morpholinyl darstellen, wobei das Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl und Morpholinyl gegebenenfalls substituiert sind mit C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl, und das Piperazinyl und Homopiperazinyl gegebenenfalls an dem Stickstoffatom, das nicht zusammen mit den zwei R5-Gruppen unter Bildung des Rings genommen wird, mit -COR7 oder -SO2R7 substituiert sind;
    R6 eine 4- bis 6-gliedrige, aromatische, partiell ungesättigte oder gesättigte heterocyclische Gruppe ist, die (i) 1 bis 4 Stickstoffheteroatom(e) oder (ii) 1 oder 2 Stickstoffheteroatom(e) und 1 Sauerstoff- oder 1 Schwefelheteroatom oder (iii) 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefelheteroatom(e) enthält, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit -OR5, -NR5R5, -CN, Oxo, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, -COR7 oder Halogen;
    R7 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Phenyl oder Benzyl ist;
    R8 C1-C6-Alkyl, substituiert mit Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, ist, wobei das Phenyl, Pyridyl und Pyrimidinyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R7, -NR5R5, -(C1-C6-Alkylen)-NR5R5, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy;
    R9 H, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl ist, wobei das C1-C6-Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5 oder R6;
    X -CH2-, -CHR11-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO2- ist;
    R11 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl oder C1-C6-Alkoxy ist; und
    R12 C1-C6-Alkyl, substituiert mit R6, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 oder -NR5R5, ist;
    allerdings ausgenommen die Verbindungen der Formel (Ib), worin
    • 1/ R1 -(CH2)2Br, -(CH2)3Br oder -(CH2)4Br ist; R2 und R3 Methyl sind; R4 2,4-Dichlorphenyl ist; und X -CO- ist;
    • 2/ R1 und R3 -OR7, wobei R7 C1-C6-Alkyl ist, oder -NR5SO2R7, wobei R5 H ist und R7 C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl oder Phenyl ist, sind; R2 H oder C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, -OR5 oder -NR5R5, worin R5 H oder C1-C6-Alkyl ist, ist, X -CH2-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO2- ist; und R4 Phenyl oder Pyridyl, jeweils substituiert mit wenigstens einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, C1-C3-Alkyl, CF3 und C1-C3-Alkoxy, ist.
  • In den obigen Definitionen bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Wenn nichts anderes angegeben ist, können Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylen- und Alkoxygruppen, die die erforderliche Anzahl an Kohlenstoffatomen enthalten, eine unverzweigte oder eine verzweigte Kette sein. Beispiele für Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl und t-Butyl. Beispiele für Alkenyl umfassen Ethenyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, Propen-3-yl, 1-Buten-1-yl, 1-Buten-2-yl, 1-Buten-3-yl, 1-Buten-4-yl, 2-Buten-1-yl, 2-Buten-2-yl, 2-Methylpropen-1-yl oder 2-Methylpropen-3-yl. Beispiele für Alkinyl umfassen Ethinyl, Propin-1-yl, Propin-3-yl, 1-Butin-1-yl, 1-Butin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-1-yl. Beispiele für Alkylen umfassen Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Propylen, 1,2-Propylen, 2,2-Propylen und 1,3-Propylen. Beispiele für Alkoxy umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sek.-Butoxy und t-Butoxy. Beispiele für Cycloalkyl umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. "C-verknüpft", wie der Ausdruck in der Definition für R10 verwendet wird, bedeutet, dass der R10-Substituent durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist. Wenn R1 und R2 zusammengenommen werden, bilden sie zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Kohlenstoffatom des Pyrazolrings, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) und der Verbindungen der Formel (Ib) umfassen die Säureadditionssalze und die Basensalze davon.
  • Geeignete Säureadditionssalze werden von Säuren gebildet, welche nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, para-Toluolsulfonat- und Pamoat-Salze.
  • Geeignete Basensalze werden von Basen gebildet, die nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolaminsalze.
  • Für eine Übersicht über geeignete Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19, 1977.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Solvate der Verbindungen der Formel (I) und der Verbindungen der Formel (Ib) und die Salze davon umfassen die Hydrate davon.
  • Eine Verbindung der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (Ib) kann ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und daher in zwei oder mehr stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst die einzelnen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) und der Verbindungen der Formel (Ib) zusammen mit, wenn geeignet, den einzelnen Tautomeren davon und Gemischen davon.
  • Eine Trennung von Diastereomeren kann durch herkömmliche Techniken, z.B. fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) eines stereoisomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I) oder einer Verbindung der Formel (Ib) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon erreicht werden. Ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) oder einer Verbindung der Formel (Ib) kann auch aus einem entsprechenden optisch reinen Intermediat oder durch Auftrennung, z.B. durch HPLC des entsprechenden Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze, die durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base, wie es geeignet ist, gebildet werden, hergestellt werden.
  • Bevorzugte einzelne Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen die Beispiele unten.
  • Besonders bevorzugte einzelne Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen
    2-{4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol;
    2-[4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3-ethyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; und
    2-{4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol.
  • Die folgenden bevorzugten Merkmale der Erfindung beziehen sich sowohl auf Verbindungen der Formel (I) als auch auf Verbindungen der Formel (Ib).
  • Vorzugsweise ist R1 C1-C6-Alkyl, -OR7, -CO2R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5CO-(C1-C6-alkylen)-OR5 oder R6, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -CN, -OR5, -OR8, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR8R9, -NR5COR5, -NR5COR6, -NR5COR8, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6.
  • Vorzugsweise ist R1 C1-C6-Alkyl, -OR7, -CO2R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5CO-(C1-C6-alkylen)-OR5 oder R6, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Halogen oder -OR5 substituiert ist.
  • Vorzugsweise ist R1 C1-C3-Alkyl, -OCH3, -CO2(C1-C2-alkyl), -NHCO2(C1-C2-alkyl), -NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH2OCH3 oder Furanyl, wobei das C1-C3-Alkyl gegebenenfalls mit Fluor oder -OH substituiert ist.
  • Vorzugsweise ist R1 Methyl, Ethyl, Prop-2-yl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, -OCH3, -CO2CH2CH3, -NHCO2CH2CH3, -NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH2OCH3 oder Furan-2-yl.
  • Vorzugsweise ist R1 Ethyl.
  • Vorzugsweise ist R1 Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder -CH2NHCH2(4-cyanophenyl).
  • Vorzugsweise ist R2 H, C1-C6-Alkyl, -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO-(C1-C6-alkyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CONR5-(C1-C6-alkyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CONR5CO-(phenyl), (C1-C3-Alkylen)-NR5SO2(C-verknüpftes R6), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO(C-verknüpftes R6), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO-(phenyl), wobei C1-C6-Alkyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -OCONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -OCONR5CO2R7, -NR5R5, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5CO2R7, -NR5CONR5R5, -NR5COCONR5R5, -NR5SO2R7, -SO2NR5R5 oder R6.
  • Vorzugsweise ist R2 H, C1-C6-Alkyl, -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO-(C1-C6-alkyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CONR5-(C1-C6-alkyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CONR5CO-(phenyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5SO2R6, -(C1-C3-Alkylen)-NR5COR6, -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO-(phenyl), wobei C1-C6-Alkyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -OR5, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -OCONR5R5, -OCONR5CO2R7, -NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5COCONR5R5 oder R6.
  • Vorzugsweise ist R2 H, C1-C3-Alkyl, -(C1-C2-Alkylen)-NHCO-(C1-C3-alkyl), -(C1-C2-Alkylen)-NHCONH-(C1-C3-alkyl), -(C1-C2-Alkylen)-NHCONHCO-(phenyl), -(C1-C2-Alkylen)-NHSO2R6, -(C1-C2-Alkylen)-NHCOR6, -(C1-C2-Alkylen)-NHCO-(phenyl), wobei C1-C3-Alkyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls substituiert sind mit Fluor, -OH, -O(C1-C6-alkyl), -CN, -CO2(C1-C6-alkyl), -CONH2, -OCONH2, -OCONHCO2Ph, -NH2, -N(C1-C6-alkyl)2, -NHCONH2, -NHCOCONH2 oder R6.
  • Vorzugsweise ist R2 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2OCONH2, -CH2CH2OCONH2, -CH2OCONHCO2Ph, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCOCHF2, -CH2CH2NHCOCH2CN, -CH2CH2NHCOCH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCOCH2OCH3, -CH2CH2NHCOCH2OH, -CH2CH2NHCOCH2OCH2CH3, -CH2CH2NHCOCH2NHCONH2, -CH2CH2NHCOCONH2, -CH2CH2NHCONHCH2CH2CH3, -CH2CH2NHCONHCOPh, -CH2CH2NHCONHCO(2,6-difluorphenyl), -CH2CH2NHSO2(2,4-dihydroxypyrimidin-5-yl), -CH2CH2NHSO2(1-methylimidazol-4-yl), -CH2CH2NHCO(tetrahydrofuran-2-yl), -CH2CH2NHCO(1,5-dimethylpyrazol-3-yl), -CH2CH2NHCOCH2(tetrazol-1-yl), -CH2CH2NHCOPh, -CH2CH2NHCO(pyridin-2-yl), -CH2CH2NHCO(pyrimidin-2-yl), -CH2CH2NHCO(2-fluorphenyl), -CH2CH2NHCO(3-hydroxyphenyl), -CH2CH2NHCO(3-hydroxypyridazin-6-yl), -CH2CH2NHCO(2-hydroxypyridin-6-yl), -CH2CH2NHCO(2-oxo-2H-pyran-5-yl) oder -CH2CH2NHCO(1,2,3-thiadiazol-4-yl).
  • Vorzugsweise ist R2 H, Methyl, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CONH2, -CH2CH2NHCOCH2OCH3 oder Azetidin-3-yl.
  • Vorzugsweise ist R2 -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CN oder Azetidin-3-yl.
  • Vorzugsweise ist R3 C1-C6-Alkyl, -CO2R5, -CONR5R5, -NR5CO2R7 oder -NR5R5, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6.
  • Vorzugsweise ist R3 C1-C6-Alkyl, -CO2R5, -CONR5R5, -NR5CO2R7 oder -NR5R5, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -CN oder -OR5.
  • Vorzugsweise ist R3 C1-C3-Alkyl, -CO2(C1-C2-alkyl), -CONH2, -NHCO2(C1-C4-alkyl), -N(CH3)2 oder -NH2, wobei das C1-C3-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -CN oder -OH.
  • Vorzugsweise ist R3 Methyl, Ethyl, Prop-2-yl, Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Trifluormethyl, -CO2CH2CH3, -CONH2, -NHCO2C(CH3)3, -N(CH3)2 oder -NH2.
  • Vorzugsweise ist R3 Methyl, Ethyl, Prop-2-yl oder Trifluormethyl.
  • Vorzugsweise ist R3 Ethyl.
  • Vorzugsweise ist X -CH2-, -CHR11-, -CO-, -S- oder -SO2-.
  • Vorzugsweise ist X -CH2-, -CH(OCH3)-, -CO-, -S- oder -SO2-.
  • Vorzugsweise ist X -CH2- oder -S-.
  • Vorzugsweise ist R6 Azetidinyl, Tetrahydropyrrolyl, Piperidinyl, Azepinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Oxepinyl, Morphoninyl, Piperazinyl, Diazepinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyranyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind mit -OR5, -NR5R5, -CN, Oxo, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, -COR7 oder Halogen.
  • Vorzugsweise ist R6 Furan-2-yl, 2,4-Dihydroxypyrimidinyl, 1-Methylimidazolyl, Tetrahydrofuranyl, 1,5-Dimethylpyrazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, 3-Hydroxypyridazinyl, 2-Hydroxypyridinyl, 2-Oxo-2H-pyranyl oder 1,2,3-Thiadiazolyl.
  • Vorzugsweise ist R6 2,4-Dihydroxypyrimidinyl, 1-Methylimidazolyl, Tetrahydrofuranyl, 1,5-Dimethylpyrazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, 3-Hydroxypyridazinyl, 2-Hydroxypyridinyl, 2-Oxo-2H-pyranyl oder 1,2,3-Thiadiazolyl.
  • Vorzugsweise ist R10 C1-C6-Alkyl, Phenyl oder C-verknüpftes R6, wobei das C1-C6-Alkyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -OCONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -OCONR5CO2R7, -NR5R5, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5CO2R7, -NR5CONR5R5, -NR5COCONR5R5, -NR5SO2R7, -SO2NR5R5 oder R6.
  • Vorzugsweise ist R10 C1-C6-Alkyl, Phenyl oder C-verknüpftes R6, wobei das C1-C6-Alkyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -OR5, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -OCONR5R5, -OCONR5CO2R7, -NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5COCONR5R5 oder R6.
  • Vorzugsweise ist R10 C1-C3-Alkyl, Phenyl oder R6, wobei das C1-C3-Alkyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind mit Fluor, -OH, -O(C1-C6-alkyl), -CN, -CO2(C1-C6-alkyl), -CONH2, -OCONH2, -OCONHCO2Ph, -NH2, -N(C1-C6-alkyl)2, -NHCONH2, -NHCOCONH2 oder R6.
  • Vorzugsweise ist R10 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2OCONH2, -CH2CH2OCONH2, -CH2OCONHCO2Ph, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CHF2, -CH2CN, -CH2N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2OCH2CH3, -CH2NHCONH2, -CH2CH2NHCOCONH2, -CH2CH2CH3, Phenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,4-Dihydroxypyrimidin-5-yl, 1-Methylimidazol-4-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, 1,5-Dimethylpyrazol-3-yl, -CH2(tetrazol-1-yl), Pyridin-2-yl, Pyrimidin-2-yl, 2-Fluorphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxypyridazin-6-yl, 2-Hydroxypyridin-6-yl, 2-Oxo-2H-pyran-5-yl oder 1,2,3-Thiadiazol-4-yl.
  • Vorzugsweise ist R10 Methyl, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CONH2, -CH2CH2NHCOCH2OCH3 oder Azetidin-3-yl.
  • Die folgenden bevorzugten Merkmale der Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I).
  • Vorzugsweise ist R4 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R6, Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy.
  • Vorzugsweise ist R4 Phenyl, substituiert mit Halogen, -CN oder C1-C3-Alkyl.
  • Vorzugsweise ist R4 Phenyl, substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, -CN oder Methyl.
  • Vorzugsweise ist R4 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,5-Dicyanophenyl, 3,5-Dibromphenyl oder 3,5-Dimethylphenyl.
  • Vorzugsweise ist R4 (i) Phenyl, substituiert in der 3-Position mit Fluor, Chlor, Methyl oder Cyano, oder (ii) Phenyl, substituiert in der 3- und 5-Position mit zwei Substituenten, die unabhängig aus Fluor, Chlor, Methyl und Cyano ausgewählt sind.
  • Die folgenden bevorzugten Merkmale der Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (Ib).
  • Vorzugsweise ist R4 Phenyl, substituiert mit wenigstens einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl und C1-C6-Alkoxy.
  • Vorzugsweise ist R4 Phenyl, substituiert mit wenigstens einem Substituenten, der aus Halogen, -CN und C1-C3-Alkyl ausgewählt ist.
  • Vorzugsweise ist R4, substituiert mit wenigstens einem Substituenten, der aus Fluor, Chlor, Brom, -CN und Methyl ausgewählt ist.
  • Vorzugsweise ist R4 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,5-Dicyanophenyl, 3,5-Dibromphenyl oder 3,5-Dimethylphenyl.
  • Vorzugsweise ist R4 (i) Phenyl, substituiert in der 3-Position mit Fluor, Chlor, Methyl oder Cyano, oder (ii) Phenyl, substituiert in der 3- und 5-Position mit zwei Substituenten, die unabhängig aus Fluor, Chlor, Methyl und Cyano ausgewählt sind.
  • Alle Verbindungen der Formel (I) und die Verbindungen der Formel (Ib) können auf herkömmlichen Wegen, z.B. durch die Verfahren, die in den allgemeinen Verfahren beschrieben werden, die unten präsentiert werden, oder durch die spezifischen Verfahren, die im Ab schnitt Beispiele beschrieben sind, oder durch diesen ähnliche Verfahren hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein oder mehrere dieser Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ib).
  • In den folgenden allgemeinen Verfahren sind R1, R2, R3, R4 und X wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (Ib) oder eine Verbindung der Formel (I) definiert, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), in denen R1 und R3 jeweils entweder H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, -CO2R5, -CONR5R5 oder R6 sind, gegebenenfalls substituiert, wo zugelassen, können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00100001
    mit einer Verbindung der Formel H2NNHR2 (III)oder eines Salzes oder Hydrats davon, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base, wobei die Base vorzugsweise eine tertiäre Aminbase, wie Triethylamin, ist und die Säure vorzugsweise Essigsäure ist, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethanol, mit der Verbindung der Formel (III) oder dem Salz oder Hydrat davon und, wenn verwendet, der geeigneten Säure oder Base bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels behandelt. In einem bevorzugten Verfahren wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt.
  • In dieser Reaktion können auch funktionelle Äquivalente der Verbindungen der Formel (II) eingesetzt werden. Diese umfassen Verbindungen der Formel (IV) oder (V), in denen L1 und L2 jeweils geeignete Abgangsgruppen sind, vorzugsweise -N(C1-C6-alkyl)2, am bevorzugtesten -N(CH3)2.
  • Figure 00100002
  • Auf diese Weise können eine Verbindung der Formel (Ib) oder eine Verbindung der Formel (I) durch die Kondensation einer Verbindung der Formel (IV) oder (V) mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem Salz oder Hydrat davon, gegebenenfalls in Gegenwart ei ner Säure oder einer Base, wobei die Base vorzugsweise eine tertiäre Aminbase, wie Triethylamin, ist und die Säure vorzugsweise Essigsäure ist, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (IV) oder (V) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, mit der Verbindung der Formel (III) oder dem Salz oder Hydrat davon und, wenn verwendet, der geeigneten Säure oder Base bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels behandelt. In einem bevorzugten Verfahren wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt. Verbindungen der Formel (IV) oder (V) sind für die Synthese von Verbindungen der Formel (Ib) oder Verbindungen der Formel (I), in der R1 bzw. R3 H ist, besonders geeignet.
  • Verbindungen der Formel (IV), in der R1 für H steht und L1 Dimethylamino ist, können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (VI) mit Dimethylformamiddimethylacetal bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei etwa 100°C, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (V), in der R3 für H steht und L2 Dimethylamino ist, können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (VII) unter denselben Bedingungen hergestellt werden. Andere Verbindungen der Formel (IV) oder (V), bei denen L1 oder L2 Dimethylamino ist, können analog hergestellt werden.
  • Figure 00110001
  • Verbindungen der Formel (VI) sind entweder im Handel verfügbar oder können durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, hergestellt werden. Wenn z.B. X für S steht, können Verbindungen der Formel (VI) durch die Reaktion einer Verbindung der Formel R3COCH2Br (VIII)mit einer Verbindung der Formel R4SH (IX)hergestellt werden.
  • In einem typischen Verfahren wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, mit einer Verbindung der Formel (IX) behandelt, gegebenenfalls mit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, behandelt und gegebenenfalls mit einem Katalysator, z.B. Natriumiodid oder Tetrabutylammoniumiodid, behandelt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (VII) sind entweder im Handel verfügbar oder können aus einer Verbindung der Formel R1COCH2Br (X) und einer Verbindung der Formel (IX) auf dem gleichen Weg, auf dem eine Verbindung der Formel (VI) aus einer Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden kann, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II) können unter Verwendung des in Schema 1 gezeigten Wegs, wobei L3 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor, ist, hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00120001
  • Nach Schema 1 können Verbindungen der Formel (II), worin X für -CH2- steht, durch die Reduktion einer Verbindung der Formel (XI) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. (a) Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, (b) Diphenylsilan in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und eines Zinksalzes oder (c) Triethylsilan in Gegenwart einer Säure, z.B. Trifluoressigsäure, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XI) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethanol oder ein Gemisch aus Ethanol und Ethylacetat, unter Wasserstoffatmosphäre mit 5% G/G Palladium auf Bariumsulfat behandelt. In einem anderen typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XI) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, mit Diphenylsilan, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) und Zinkchlorid behandelt. In einem weiteren typischen Beispiel wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XI) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, mit Triethylsilan und Trifluoressigsäure behandelt.
  • Verbindungen der Formel (XI) können durch die Kondensation einer Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel R4CHO (XV) oder einem funktionellen Äquivalent davon, z.B. ein Acetal, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. ein Gemisch aus Essigsäure und Piperidin, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XII) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Toluol, mit einer Verbindung der Formel (XV), Essigsäure und Piperidin behandelt und bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erhitzt. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur erhitzt. Verbindungen der Formel (XI), die auf diese Weise hergestellt wurden, in denen R1 und R3 unterschiedlich sind, werden üblicherweise als Stereoisomerengemisch gebildet. Ein solches Gemisch kann direkt in anschließenden Transformationen eingesetzt werden oder in seine einzelnen Stereoisomeren getrennt werden, die dann getrennt verwendet werden können.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (II), in der X für -CH2- steht, durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel R4CH2L6 (XXVIII)in der L6 eine geeignete Abgangsgruppe ist, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder para-Toluolsulfonat ist, in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XII) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. 2-Butanon, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Diethylether, mit einer Base, z.B. Natriumethoxid, Natriumhydrid oder Natriumcarbonat, und der Verbindung der Formel (XXVIII), gegebenenfalls unter Erwärmen, behandelt. Eine bevorzugte Kombination ist 2-Butanon als Lösungsmittel und Natriumhydrid als Base.
  • Verbindungen der Formel (XII) und Verbindungen der Formel (XXVIII) sind entweder im Handel verfügbar oder werden leicht durch Verfahren, die einem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (II), in der X für -CHR10- steht (andere als in denen R10 C1-C6-Alkoxy ist – siehe unten bezüglich der Herstellung dieser Verbindungen), können durch die Reduktion einer Verbindung der Formel (XIII) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. (a) Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, (b) Diphenylsilan in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und eines Zinksalzes oder (c) Triethylsilan in Gegenwart einer Säure, z.B. Trifluoressigsäure, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethanol oder ein Gemisch aus Ethanol und Ethylacetat, unter einer Wasserstoffatmosphäre mit 5% G/G Palladium auf Bariumsulfat behandelt. In einem anderen typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, mit Diphenylsilan, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) und Zinkchlorid behandelt. In einem weiteren typischen Beispiel wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, mit Triethylsilan und Trifluoressigsäure behandelt.
  • Verbindungen der Formel (XIII) können durch die Kondensation einer Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel R4COR10 (XVI)oder einem funktionellen Äquivalent davon, z.B. ein Ketal, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. ein Gemisch aus Essigsäure und Piperidin, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XII) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Toluol, mit einer Verbindung der Formel (XVI), Essigsäure und Piperidin behandelt und bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erwärmt. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur erhitzt. Verbindungen der Formel (XIII), die auf diese Weise hergestellt wurden, wobei R1 und R3 unterschiedlich sind, werden üblicherweise als Stereoisomerengemisch gebildet. Ein derartiges Gemisch kann direkt in anschließenden Transformationen eingesetzt werden oder in seine einzelnen Stereoisomeren aufgetrennt werden, die dann getrennt eingesetzt werden können.
  • Verbindungen der Formel (II), in der X für -S- steht, können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (IX) hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (XIV) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, mit einer Verbindung der Formel (IX) behandelt, gegebenenfalls mit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, und gegebenenfalls mit einem Katalysator, z.B. Natriumiodid oder Tetrabutylammoniumiodid, behandelt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (XIV) können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (XII) mit einem geeigneten Aktivierungsmittel, z.B. wenn L3 Chlor ist, mit einem Chlorierungsmittel, wie z.B. Sulfurylchlorid, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren, bei dem L3 Chlor ist, wird die Verbindung der Formel (XII) mit Sulfurylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dichlormethan, behandelt.
  • Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), in denen R1 oder R3 für -OR7 steht, können unter Verwendung des in Schema 2 gezeigten Wegs, wobei Ra C1-C6-Alkyl ist und L4 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Trifluormethansulfonat, ist, hergestellt werden.
  • Schema 2
    Figure 00150001
  • In Schema 2 können Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), wobei R1 für -OR7 steht, durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (XVII) mit einem Alkohol der Formel R7OH (XXV)in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise eines Palladium-Katalysators, und Kohlenmonoxid hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird ein Gemisch der Verbindung der Formel (XVII), eines geeigneten Palladium-Katalysators, z.B. 1,1-Bis(diphenyl phosphino)ferrocenpalladium(II)-chlorid, des Alkohols der Formel (XXV) und gegebenenfalls eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. N,N-Dimethylformamid, erwärmt, vorzugsweise auf etwa 50°C, unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre, vorzugsweise bei einem Druck von 345 kPa.
  • Verbindungen der Formel (XVII) können durch die Derivatisierung einer Verbindung der Formel (XVIII) hergestellt werden. In dem Fall, in dem L4 Trifluormethansulfonat ist, ist ein geeignetes Derivatisierungsmittel Phenyltriflamid. In einem typischen Verfahren, in dem L4 Trifluormethansulfonat ist, wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XVIII) und einer geeigneten Base, vorzugsweise einer Trialkylaminbase, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, mit Phenyltriflamid behandelt.
  • Verbindungen der Formel (XVIII) können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (XIX) mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem Salz oder Hydrat davon, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base, hergestellt werden, wobei die Base vorzugsweise eine tertiäre Aminbase, wie Triethylamin, ist und die Säure vorzugsweise Essigsäure ist. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XIX) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethanol, mit der Verbindung der Formel (III) oder dem Salz oder Hydrat davon und, wenn verwendet, der geeigneten Säure oder Base bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels behandelt. In einem bevorzugten Verfahren wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt.
  • Verbindungen der Formel (XIX) können durch die Derivatisierung einer Verbindung der Formel (XX) in der gleichen Weise hergestellt werden wie Verbindungen der Formel (II) durch die Derivatisierung einer Verbindung der Formel (XII), wie oben beschrieben, hergestellt werden können.
  • Verbindungen der Formel (XX) sind entweder im Handel verfügbar oder werden in einfacher Weise durch Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt.
  • In Schema 2 können Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), in denen R3 für -OR7 steht, aus einer Verbindung der Formel (XXIV) in der gleichen Weise hergestellt werden, wie eine Verbindung der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (Ib), in der R1 für -OR7 steht, aus einer Verbindung der Formel (XX), wie oben beschrieben, hergestellt wird, und zwar mutatis mutandis.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass Verbindungen der Formel (XVIII) und Verbindungen der Formel (XXII) in einer von verschiedenen tautomeren Formen vorliegen können.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), in denen R1 oder R3 für -OR7 steht, aus Verbindungen der Formel (XVIII) bzw. (XXII) durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XXV) unter dehydratisierenden Bedingungen, z.B. unter Verwendung der Mitsunobu-Reaktion, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XVIII) oder (XXII) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, mit einem Dialkylazodicarboxylat, vorzugsweise Diethylazodicarbo xylat, einem Triarylphosphin, vorzugsweise Triphenylphosphin, und einer Verbindung der Formel (XXV) behandelt.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), in denen R1 oder R3 für -OR7 steht, aus Verbindungen der Formel (XVIII) bzw. (XXII) durch Reaktion einer Verbindung der Formel R7L7 (XXIX)worin L7 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Halogen, ist, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XVIII) oder der Verbindung der Formel (XXII) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Ethanol, mit einer Base, z.B. Natriumethoxid oder Natriumcarbonat, und der Verbindung der Formel (XXIX), gegebenenfalls unter Erwärmen, behandelt.
  • Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), worin R1 oder R3 Halogen ist, können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (XVIII) bzw. einer Verbindung der Formel (XXII) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird die Verbindung der Formel (XVIII) oder (XXII) mit POCl3, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, behandelt, um eine Verbindung der Formel (Ib) oder eine Verbindung der Formel (I), worin R1 bzw. R3 Chlor ist, zu erhalten.
  • Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), worin R1 oder R3 für -OCONR5R5 steht, können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (XVIII) bzw. einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel R5R5NCOL5 (XXVI)worin L5 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor, ist, oder in dem Fall, in dem eine der R5-Gruppen H ist, mit einer Verbindung der Formel R5N=C=O (XXVII)hergestellt werden. Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), worin R1 oder R3 für -NH2 steht, können durch den in Schema 3 dargestellten Weg hergestellt werden.
  • Schema 3
    Figure 00180001
  • Nach Schema 3 können Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), worin R1 für -NH2 steht, durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (XXX) mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem Salz oder Hydrat davon, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base, hergestellt werden, wobei die Base vorzugsweise eine tertiäre Aminbase, z.B. Triethylamin, ist und die Säure vorzugsweise Essigsäure ist. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXX) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethanol, mit der Verbindung der Formel (III) oder dem Salz oder Hydrat davon und, wenn verwendet, der geeigneten Säure oder Base bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels behandelt. In einem bevorzugten Verfahren wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt.
  • Verbindungen der Formel (XXX) können aus einer Verbindung der Formel (XXXI) auf demselben Weg hergestellt werden, wie Verbindungen der Formel (II) aus einer Verbindung der Formel (XII), wie oben beschrieben, hergestellt werden können.
  • Verbindungen der Formel (XXXI) sind entweder im Handel verfügbar oder werden in einfacher Weise durch Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt.
  • Gemäß Schema 3 können Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), worin R3 für -NH2 steht, aus einer Verbindung der Formel (XXXIII) auf demselben Weg hergestellt werden, auf dem Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), worin R1 für NH2 steht, aus Verbindungen der Formel (XXXI) hergestellt werden können, und zwar mutatis mutandis.
  • Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), worin X für -CO- oder -CHR10- steht und R10 für C1-C6-Alkoxy steht, können auf dem Weg hergestellt werden, der in Schema 4 gezeigt wird, wobei Rb für C1-C6-Alkyl steht.
  • Schema 4
    Figure 00190001
  • Gemäß Schema 4 können Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), worin X für -CO- steht (d.h., Verbindungen der Formel (Ic)), durch die Oxidation einer Verbindung der Formel (XXXIV) hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (XXXIV) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, mit N-Methylmorpholin-N-oxid und Tetra-n-propylammoniumperruthenat(VII) behandelt.
  • Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I), worin X für -CHR10 steht und R10 für C1-C6-Alkoxy steht (d.h., Verbindungen der Formel (Id)), können durch die Alkylierung einer Verbindung der Formel (XXXIV) hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (XXXIV) in einem geeigneten Lö sungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, mit einer Base, z.B. Natriumhydrid, und einer Verbindung der Formel RbL8 (XXXVIII)worin Rb für C1-C6-Alkyl steht und L8 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, ist, behandelt.
  • Verbindungen der Formel (XXXIV) können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (XXXV) mit einem geeigneten Metall- oder metallorganischen Reagens unter Bildung eines metallorganischen Intermediats, das mit einer Verbindung der Formel (XV) umgesetzt wird, hergestellt werden. Ein bevorzugtes Metall ist Magnesium. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXXV) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, mit einem Alkylmagnesiumchlorid, z.B. Isopropylmagnesiumchlorid, vorzugsweise unter Kühlung in einem Eisbad, behandelt, und es wird eine Verbindung der Formel (XV) zugesetzt.
  • Verbindungen der Formel (XXXV) können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (XXXVI) mit einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid, und Zusatz einer Verbindung der Formel R2L9 (XXXIX)worin L9 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise eine Chlor-, Brom-, Iod- oder Tosylatgruppe ist, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXXVI) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, zuerst mit einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrid, und dann mit einer Verbindung der Formel (XXXIX) behandelt. Die Reaktion wird dann vorzugsweise erwärmt, am vorteilhaftesten auf 50°C. Wenn R2 eine freie -OH-, -NH2- oder -NH-Gruppe enthält, dann wird vorzugsweise eine Schutzgruppe verwendet, um eine solche Funktionalität zu maskieren. Beispiele für geeignete Schutzgruppen werden dem Fachmann einfallen [siehe z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (Second Edition)" von Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons]. Die Schutzgruppe kann unverzüglich entfernt werden oder durch nachfolgende Schritte, wie es oben beschrieben ist, getragen werden und als Endstufe entfernt werden (siehe unten).
  • Verbindungen der Formel (XXXVI) können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (XXXVII) mit einem geeigneten Iodierungsmittel hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXXVII) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, mit einem Iodierungsmittel, das vorzugsweise N-Iodsuccinimid ist, behandelt.
  • Verbindungen der Formel (XXXVII) sind entweder im Handel verfügbar oder können leicht nach Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt werden. Solche Verbindungen können z.B. in Analogie mit den oben angegebenen Verfahren, z.B. durch die Reaktion eines Diketons (XII) mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem Salz oder Solvat davon hergestellt werden.
  • Dem Fachmann wird klar sein, dass in vielen Fällen Verbindungen der Formel (Ib) und Verbindungen der Formel (I) in andere Verbindungen der Formel (Ib) oder Verbindungen der Formel (I) durch Umwandlungen einer funktionellen Gruppe umgewandelt werden können.
  • Zum Beispiel:
    • (a) Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R2 für H steht, können durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R2 gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl substituiert ist, umgewandelt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (Ib)/(I), worin R2 für H steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethanol oder N,N-Dimethylformamid, mit einem Alkylbromid und einer Base, wie Natriumethoxid oder Natriumhydrid, behandelt und bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erwärmt. Eine bevorzugte Kombination ist N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel, Natriumhydrid als Base und Raumtemperatur als die Temperatur. Beispiele für spezifische Alkylierungsmittel umfassen Bromacetonitril, Ethyl-4-chloracetoacetat, Ethylbromacetat, Methylbromacetat und Chlorethylaminhydrochlorid. Die Verwendung von weiteren spezifischen Alkylierungsmitteln wird durch die Beispiele unten veranschaulicht.
    • (b) Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R2 eine Esterfunktionalität enthält, können mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden, wobei entsprechende Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R2 eine Hydroxygruppe enthält, erhalten werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (Ib)/(I), worin R2 eine Estergruppe enthält, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Diethylether, mit Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise unter Kühlung auf eine Temperatur von –78°C bis 0°C, behandelt.
    • (c) Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R1 oder R3 für -NH2 steht, können in Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R1 bzw. R3 für -NHRc steht, worin Rc C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl ist, durch reduktive Aminierung mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton umgewandelt werden. In einer typischen reduktiven Aminierung wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, z.B. Essigsäure, ablaufen. Eine weitere reduktive Aminierung kann an einer Verbindung der Formel (Ib)/(I), worin R1 oder R3 für -NHRc steht, durchgeführt werden, wodurch eine Verbindung der Formel (Ib)/(I), worin R1 bzw. R3 für -NRcRc steht, worin Rc wie oben definiert ist und Rc jeweils gleich oder unterschiedlich sein können, erhalten werden.
    • (d) Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R1 oder R3 für -NHR5 steht, können in Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R1 -NR5COR5, -NR5CONR5R5, -NR5CO2R7 oder -NR5SO2R7 ist bzw. R3 -NR5COR5, -NR5CONR5R5, -NR5CO2R7 oder -NR5SO2R7 ist, durch Reaktion mit einem geeigneten Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer tertiären Aminbase, z.B. Triethylamin, umgewandelt werden.
    • (e) Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R1 oder R3 für -CO2R5, worin R5 nicht H ist, steht, können in Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R1 bzw. R3 für -CO2H steht, durch Hydrolyse umgewandelt werden. Typischerweise wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. wässrigem Ethanol oder wässrigem 1,4-Dioxan, und in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, durchgeführt. Eine derartige Säure kann durch Reaktion mit Ammoniak und einem geeigneten Kupplungsmittel, z.B. einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, in ein primäres Amid umgewandelt werden. Ein derartiges primäres Amid kann dann durch Dehydratisierung mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, z.B. Phosphorylchlorid, in ein Nitril umgewandelt werden.
    • (f) Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R1 oder R3 für -CO2H steht, können durch die Curtius-Umlagerung in Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R1 bzw. R3 für -NH2 steht, umgewandelt werden. In einem typischen Verfahren wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, in Gegenwart eines Reagenses, wie Diphenylphosphorylazid, durchgeführt.
    • (g) Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin X für -S- steht, können in Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin X für -SO- steht, durch Reaktion mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z.B. meta-Chlorperoxybenzoesäure, umgewandelt werden. Die Reaktion wird in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dichlormethan, durchgeführt.
    • (h) Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin X für -S- steht, können in Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin X für -SO2- steht, durch Reaktion mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z.B. Oxone (Marke), meta-Chlorperoxybenzoesäure oder Wasserstoffperoxid, umgewandelt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (Ib)/(I), worin X für -S- steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit meta-Chlorperoxybenzoesäure behandelt.
    • (i) Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R1, R2 oder R3 einen Heterocyclus der Formel R6 enthält, können durch Standardreaktionen der Heterocyclusbildung, die dem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt werden (siehe z.B. Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe, von Gerry March, oder Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky, C. W. Rees, E.F.V. Scriven, Bände 1–11), und zwar entweder aus einer anderen Verbindung der Formel (Ib)/(I) oder auf andere Weise. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R2 (2-Amino-6-hydroxypyrimidin-4-yl)methyl ist, durch die Folgereaktion einer Verbindung der Formel (Ib)/(I), worin R2 H ist, mit Methyl-4-chloracetoacetat und dann Guanidinhydrochlorid hergestellt werden.
    • (j) Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R1 oder R3 ein N-verknüpfter Heterocylcus der Formel R6 ist, können aus Verbindungen der Formel (Ib)/(I), worin R1 bzw. R3 für -NH2 steht, durch Standardreaktionen der Heterocyclusbildung, die dem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt werden (siehe z.B. Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe, von Gerry March, oder Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky, C. W. Rees, E.F.V. Scriven, Bände 1–11).
  • Verbindungen der Formel (Ib)/(I), die eine -OH-, -NH- oder -NH2-Gruppe enthalten, könne durch Entschützen der entsprechenden Verbindung, die eine -OP1-, -NP1- bzw. -NHP1-Gruppe trägt, worin die Gruppe P1 eine geeignete Schutzgruppe ist, hergestellt werden. Beispiele für geeignete Schutzgruppen werden dem Fachmann geläufig sein [siehe z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (Second Edition)" von Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons]. Solche Verbindungen, die eine -OP1-, -NP1- oder -NHP1-Gruppe tragen, können unter Verwendung der oben beschriebenen Wege mutatis mutandis hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die Verbindungen der Formel (Ib) können einzeln verabreicht werden, werden aber im Allgemeinen im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger, der im Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird, verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die Verbindungen der Formel (Ib) können z.B. oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, Kapseln, Multipartikeln, Gelen, Filmen, Ovula, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Aroma- oder Färbemittel enthalten können, für Anwendungen mit sofortiger, verzögerter, modifizierter, anhaltender, gepulster oder kontrollierter Freisetzung verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) und die Verbindungen der Formel (Ib) können auch als schnell dispergierende oder sich schnell auflösende Dosierungsformen oder in Form einer Hochenergiedispersion oder als beschichtete Partikel verabreicht werden. Geeignete Formulierungen der Verbindungen der Formel (I) und der Verbindungen der Formel (Ib) können nach Wunsch in beschichteter oder unbeschichteter Form sein.
  • Solche festen pharmazeutischen Zusammensetzungen, z.B. Tabletten, können Exzipientien, wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, dibasisches Calciumphosphat, Glycin und Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Zerfallsmittel, wie Natriumstärkeglykolat, Croscarmellose-Natrium und bestimmte komplexe Silicate, und Granulierungsbindemittel, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, enthalten. Zusätzlich können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talk enthalten sein.
  • Allgemeines Beispiel
  • Eine Formulierung der Tablette könnte typischerweise zwischen etwa 0,01 mg und 500 mg aktiver Verbindung enthalten, während Tabletten Füllgewichte von 50 mg bis 1000 mg er reichen können. Ein Beispiel einer Formulierung für eine 10 mg-Tablette ist nachfolgend angegeben:
    Ingrediens % G/G
    Verbindung der Formel (I)/(Ib) oder Salz 10,000
    Lactose 64,125
    Stärke 21,375
    Croscarmellose-Natrium 3,000
    Magnesiumstearat 1,500
  • Die Tabletten werden durch ein Standardverfahren, z.B. direktes Verpressen oder ein Nass- oder Trockengranulierungsverfahren, hergestellt. Die Tablettenkerne können mit geeigneten Überzügen beschichtet werden.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllmaterialien in Gelatine- oder HPMC-Kapseln verwendet werden. Bevorzugte Exzipientien in dieser Hinsicht umfassen Lactose, Stärke, Cellulose, Milchzucker oder Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die Verbindungen der Formel (I) und die Verbindungen der Formel (Ib) mit verschiedenen Süßungs- oder Aromamitteln, färbenden Substanzen oder Farbstoffen, mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin und Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die Verbindungen der Formel (Ib) können auch parenteral, z.B. intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden oder sie können durch Infusion oder nadellose Injektionstechniken verabreicht werden. Für eine solche parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung eingesetzt, die andere Substanzen enthalten kann, z.B. ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise auf einen pH von 3–9), wenn dies notwendig ist. Die Herstellung von geeigneten parenteralen Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird in einfacher Weise durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, erreicht.
  • Zur oralen und parenteralen Verabreichung an menschliche Patienten werden die täglichen Dosierungslevel der Verbindungen der Formel (I) und der Verbindungen der Formel (Ib) üblicherweise 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg (in Einzeldosen oder aufgeteilten Dosen) sein.
  • So können Tabletten oder Kapseln der Verbindung der Formel (I) oder der Verbindung der Formel (Ib) 1 bis 500 mg aktive Verbindung zur Verabreichung einmal oder zweimal oder mehrmals, wie es geeignet ist, enthalten. Der Arzt wird in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen einzelnen Patienten am besten geeignet sein wird, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des bestimmten Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind für den Durchschnittsfall exemplarisch. Es kann natürlich einzelne Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche sinnvoll sind, und solche liegen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung. Der Fachmann wird erkennen, dass die Verbindungen der Formel (I) und die Verbindungen der Formel (Ib) bei der Behandlung von bestimmten Zuständen bei Bedarf oder nach Wunsch als Einzeldosis genommen werden können.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die Verbindungen der Formel (Ib) können auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und werden zweckdienlicherweise in Form eines Trockenpulverinhalators oder einer Aerosolspray-Darreichung aus einem Druckbehälter, einer Pumpe, einem Spray, einem Atomisator oder einem Vernebler, mit oder ohne Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, ein Fluorwasserstoffalkan, wie z.B. 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A [Marke]) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA [Marke]), Kohlendioxid oder anderes geeignetes Gas, abgegeben werden. Im Fall eines Druckaerosols kann die Dosierungseinheit festgelegt werden, indem ein Ventil zur Abgabe einer abgemessenen Menge bereitgestellt wird. Der Druckbehälter, die Pumpe, das Spray, der Atomisator oder Vernebler kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten, wobei z.B. ein Gemisch aus Ethanol und dem Treibmittel als Lösungsmittel, das zusätzlich ein Gleitmittel, wie z.B. Sorbitantrioleat enthalten kann, verwendet wird. Kapseln und Patronen (z.B. aus Gelatine hergestellt) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert sein, dass sie ein Pulvergemisch einer Verbindung der Formel (I) oder einer Verbindung der Formel (Ib) und einer geeigneten Pulvergrundlage, z.B. Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) und die Verbindungen der Formel (Ib) in Form eines Suppositoriums oder eines Pessars verabreicht werden oder sie können topisch in Form eines Gels, Hydrogels, einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines Puders angewendet werden. Die Verbindungen der Formel (I) und die Verbindungen der Formel (Ib) können auch dermal oder transdermal, beispielsweise durch Verwendung eines Hautpflasters, verabreicht werden. Sie können auch auf pulmonalem oder rektalem Weg verabreicht werden.
  • Sie können auch auf okularem Weg verabreicht werden. Zur ophthalmischen Verwendung können die Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung, gegebenenfalls in Kombination mit einem Konservierungsmittel, z.B. einem Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können sie in einer Salbe, z.B. Petrolatum, formuliert sein.
  • Zur topischen Anwendung auf die Haut können die Verbindungen der Formel (I) und die Verbindungen der Formel (Ib) als geeignete Salbe formuliert werden, die die aktive Verbindung in z.B. einem Gemisch mit einem oder mehreren der Folgenden suspendiert oder gelöst enthält: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Compound, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können sie als geeignete Lotion oder Creme, suspendiert oder gelöst in z.B. einem Gemisch aus einem oder mehreren der Folgenden, formuliert werden: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, ein Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbat 60, Cetylester-Wachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die Verbindungen der Formel (Ib) können auch in Kombination mit einem Cyclodextrin eingesetzt werden. Von Cyclodextrinen ist bekannt, dass sie Einschlusskomplexe und Nicht-Einschlusskomplexe mit Arzneimittelmolekülen bilden. Die Bildung eines Arzneimittel-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, die Auflösungsrate, die Bioverfügbarkeit und/oder die Stabilität eines Arzneimittelmoleküls modifizieren. Arzneimittel-Cyclodextrin-Komplexe sind für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege allgemein einsetzbar. Als Alternative zur direkten Komplexierung mit dem Arzneimittel kann das Cyclodextrin als Hilfsadditiv, z.B. als Träger, Verdünnungsmittel oder Solubilisator, eingesetzt werden. Am gängigsten werden α-, β- und γ-Cyclodextrine verwendet, und geeignete Beispiele sind in WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 und WO-A-98/55148 beschrieben.
  • Es ist einzusehen, dass alle Referenzen hier bezüglich Behandlung eine heilende, palliative und prophylaktische Behandlung einschließen.
  • Eine orale Verabreichung ist bevorzugt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind Ausführungsformen, die eine Co-Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem oder mit mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln und Zusammensetzungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln enthalten, umfassen. Eine derartige Kombinationstherapie ist speziell zur Behandlung einer Infektion durch HIV und damit verwandten Retroviren, die sich schnell zu Stämmen entwickeln können, die gegenüber einer Monotherapie resistent sind, einsetzbar. Alternativ können zusätzliche therapeutische Mittel wünschenswert sein, um Erkrankungen und Zustände zu behandeln, die aus der Krankheit, die mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung behandelt wird, resultieren oder diese begleiten. In der Behandlung einer HIV-Infektion oder einer verwandten retroviralen Infektion kann es wünschenswert sein, zusätzlich opportunistische Infektionen, Neoplasmen und andere Zustände, die als Resultat des immungeschwächten Zustands des Patienten, der behandelt wird, auftreten, zu behandeln.
  • Bevorzugte Kombinationen der vorliegenden Erfindung umfassen eine gleichzeitige oder sequentielle Behandlung mit einer Verbindung der Formel (I) oder einer Verbindung der Formel (Ib), wie sie oben definiert wurde, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und:
    • (a) einem oder mehreren Inhibitoren der reversen Transkriptase, z.B. Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin, Abacavir, Adefovir, Combivir oder Trizivir;
    • (b) einem oder mehreren Nicht-Nucleosid-Inhibitoren der reversen Transkriptase, z.B. Nevirapin, Delavirdin oder Efavirenz;
    • (c) einem oder mehreren HIV-Protease-Inhibitoren, z.B. Indanivir, Ritonavir, Saquinavir oder Nelfinavir;
    • (d) einem oder mehreren CCR5-Antagonisten, z.B. TAK-779 oder SCH-351125;
    • (e) einem oder mehreren CXCR4-Antagonisten, z.B. AMD-3100;
    • (f) einem oder mehreren Integrase-Inhibitoren;
    • (g) einem oder mehreren Inhibitoren der viralen Fusion, z.B. T-20 oder T-1249;
    • (h) einem oder mehreren für die experimentelle Forschung freigegebenen Arzneimitteln, z.B. KNI-272, Amprenavir, GW-33908, FTC, PMPA, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, TMC-120 oder TMC-125; oder
    • (i) einem oder mehreren antifungalen oder antibakteriellen Mitteln, z.B. Fluconazol.
  • Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung als Inhibitoren der reversen Transkriptase und als Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen kann unter Verwendung der folgenden Assays gemessen werden.
  • A. Inhibierung des HIV-1-reverse Transkriptase-Enzyms
  • Die reverse Transkriptase-Aktivität der Verbindungen der Erfindung kann wie folgt analysiert werden. Unter Verwendung der gereinigten rekombinanten HIV-1-reversen Transkriptase (RT, EC, 2.7.7.49), die durch Expression in Escherichia coli erhalten worden war, wurde ein 96-Well-Platten-Assaysystem zur Untersuchung einer großen Anzahl von Proben entwickelt, wobei entweder das Poly(rA)-Oligo(dT)-Reverse Transkriptase-[3H]-SPA-Enzym-Assaysystem (Amersham NK9020) oder das [3H]-Flashplatten-Enzym-Assaysystem (NEN – SMP 103) verwendet wurde und den Instruktionen des Herstellers gefolgt wurde. Die Verbindungen wurden in 100% DMSO gelöst und mit dem geeigneten Puffer auf eine DMSO-Endkonzentration von 5% verdünnt. Die Inhibitor-Aktivität wurde in Prozent Inhibierung im Vergleich zu der DMSO-Kontrolle ausgedrückt. Die Konzentration, bei der die Verbindung die reverse Transkriptase um 50% inhibierte, wurde als der IC50-Wert der Verbindung ausgedrückt.
  • B. Anti-humanes Immundefizienzvirus (HIV-1)-Zellkultur-Assay
  • Die Anti-HIV-Aktivität der Verbindungen der Erfindung kann durch die folgenden Verfahren analysiert werden.
    • 1) SupT1-Zellen wurden in einem RPMI-1640-Medium, das mit 10% fötalem Kälberserum supplementiert war, kultiviert und so aufgeteilt, dass sie am Tag der Verwendung in der Wachstumsphase waren.
    • 2) Die Verbindungen wurden in 100% DMSO aufgelöst und mit dem obigen Kulturmedium zu den vorbestimmten Konzentrationen verdünnt und in 20 μl-Aliquots auf die 96-Well-Mikrotiterplatte verteilt (0,1% DMSO-Endkonzentration).
    • 3) Um infizierte Zellen herzustellen, wurden 100 μl RF-Viren (TCID50 mit 107/ml) zu 106 Zellen gegeben und für 1 Stunde bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden dann zweimal in PBS gewaschen und in einer Dichte von 2,2 × 105 Zellen/ml im Kulturmedium resuspendiert. 180 μl dieser infizierten Zellen wurden in Vertiefungen der Platte mit 96 Wells, die die Verbindungen enthielten, transferiert.
    • 4) Die Platte wurde in einem CO2-Inkubator bei 37°C für 4 Tage inkubiert. Die Überlebensraten der Zellen wurden nach den Empfehlungen des Herstellers gemessen (CellTiter 96® AQueous Non-Radioactive Assay – Promega (Kat.-Nr.: G5430)). Die Konzentration, bei der die Verbindung die cytotoxische Wirkung des Virus um 50% inhibierte, wurde als der EC50-Wert ausgedrückt.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung bereit:
    • (i) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder einer Verbindung der Formel (Ib) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates von jeder bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer humanen viralen Immundefizienz (HIV) oder einer genetisch bedingten retroviralen Infektion oder eines resultierenden erworbenen Immundefizienzsyndroms (AIDS);
    • (ii) eine Verbindung der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat von jeder zur Verwendung als reverse Transkriptase-Inhibitor;
    • (iii) eine Verbindung der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat von jeder zur Verwendung bei der Behandlung einer humanen viralen Immundefizienz (HIV) oder einer genetisch bedingten retroviralen Infektion oder eines resultierenden erworbenen Immundefizienzsyndroms (AIDS);
    • (iv) eine Verbindung der Formel (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon;
    • (v) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon;
    • (vi) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst;
    • (vii) eine Verbindung der Formel (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung davon zur Verwendung als Medikament.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und der Verbindungen der Formel (Ib). Die Synthese von bestimmten Intermediaten, die darin verwendet werden, werden in dem Abschnitt Präparationen, der auf die Beispiele folgt, beschrieben.
  • 1H-Kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektren stimmten in allen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen überein. Charakteristische chemische Verschiebungen (δ) sind in parts-per-million downfield von Tetramethylsilan unter Verwendung herkömmlicher Abkürzungen zur Bezeichnung von Hauptpeaks angegeben: z.B. s, Singulett; d, Duplett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breit. Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: HRMS, Hochauflösungsmassenspektrometrie; HPLC, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie; nOe, Overhauser-Nukleareffekt; Fp., Schmelzpunkt; h, Stunde; Et, Ethyl; CDCl3, Deuterochloroform; D6-DMSO, Deuterodimethylsulfoxid; CD3OD, Deuteromethanol; THF, Tetrahydrofuran. "0,880 Ammoniaklösung" bedeutet eine konzentrierte wässrige Ammoniaklösung mit einem spezifischen Gewicht von 0,88. Wenn Dünnschichtchromatographie (DSC) verwendet wurde, so bedeutet dieser Ausdruck Silicagel-DSC unter Verwendung von Silicagel 60 F254-Platten; Rf ist die Entfernung, die von einer Verbindung zurückgelegt wird, dividiert durch die Entfernung, die von der Lösungsmittelfront an einer DSC-Platte zurückgelegt wird. In einigen der Beispiele besteht die Möglichkeit von Regioisomerie im Produkt. Die Strukturen von bestimmten Beispielen, z.B. Beispiele 7 und 13, wurden durch nOe-Experimente bewiesen. Die Regiochemie von anderen Beispielen wurde durch Vergleichen charakteristischer Verschiebungen in ihren NMR-Spektren mit den entsprechenden Verschiebungen in den NMR-Spektren der Beispiele 7 und 13 zugeordnet.
  • BEISPIEL 1 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
    Figure 00290001
  • Eine Lösung des Esters von Beispiel 7 (170 mg, 0,46 mmol) in trockenem Ether (3,5 ml) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (17,5 mg, 0,46 mmol) in trockenem Ether (2 ml), der auf –78°C gekühlt worden war, unter Stickstoff gegeben. Nach Rühren bei –78°C für 1 Stunde und bei 0°C für 1 Stunde wurde die Reaktion mit Wasser (5 ml) abgeschreckt und dann zwischen Ether (30 ml) und wässriger Salzsäurelösung (pH = 3, 30 ml) verteilt, und die wässrige Schicht wurde weiter mit Ether (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (2:1, als Volumen) eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung (116,3 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 77–78°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,18 (d, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,80 (Heptett, 1H), 3,75 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,19 (t, 1H), 6,97 (s, 2H), 7,18 (s, 1H).
    HRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 327,1026 (errechnet 327,1026).
  • BEISPIELE 2 BIS 6
  • Die Verbindungen der folgenden in der Tabelle aufgeführten Beispiele mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00300001
    wurden durch ein Verfahren, ähnlich dem von Beispiel 1, unter Verwendung der geeigneten Ester hergestellt.
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • BEISPIELE 7 UND 8 Ethyl-[4-(3,5-dichlorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat (Beispiel 7)
    Figure 00330001
  • Verfahren A:
  • Eine Lösung von 21% Gewicht/Volumen Natriumethoxid in Ethanol (227 μl, 0,7 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Pyrazols von Beispiel 17 (172,7 mg, 0,61 mmol) in trockenem Ethanol (1 ml) bei Raumtemperatur in einer Reacti-Phiole (Marke) (ein dicht verschließbares Reaktionsgefäß; erhältlich von Pierce & Warriner (GB) Ltd.) gegeben. Ethylbromacetat (136 μl, 1,22 mmol) wurde zugesetzt, und die Reacti-Phiole (Marke) wurde dicht verschlossen und für 2 Stunden bei 80°C erhitzt und dann bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Außerdem wurden Natriumethoxid in Ethanol (227 μl, 0,7 mmol) und Ethylbromacetat (136 μl, 1,22 mmol) zugegeben, und das versiegelte Gemisch bzw. dicht abgeschlossene Gemisch wurde für weitere 7 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden außerdem Natriumethoxid in Ethanol (227 μl, 0,7 mmol) und Ethylbromacetat (136 μl, 1,22 mmol) zugegeben, und das dicht abgeschlossene Gemisch wurde für weitere 10 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser (30 ml) und Dichlormethan (30 ml) verteilt, und die wässrige Schicht wurde außerdem mit Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, und das Rohprodukt (321 mg) wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (7:1, als Volumen) gereinigt wodurch Beispiel 7 (175,3 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 90–92°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,18 (d, 6H), 1,27 (t, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,81 (Heptett, 1H), 3,74 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,96 (s, 2H), 7,17 (s, 1H).
  • Diese Struktur wurde durch nOe-Experimente bestätigt.
    HRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 369,1135 (errechnet 369,1131).
  • Verfahren B:
  • Eine Lösung des β-Diketons von Präparation 1 (245 mg, 0,85 mmol), Ethylhydrazinoacetathydrochlorid (132 mg, 0,85 mmol) und Triethylamin (131 μl, 0,94 mmol) in Ethanol (1 ml) wurde gerührt und in einer dicht verschlossenen Reacti-Phiole (Marke) bei 80°C für 24 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Ethylacetat (10:1, als Volumen), dann Pentan: Ethylacetat (5:1, als Volumen) eluiert wurde und Beispiel 7 (28,6 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 94–95°C.
  • Eine weitere Elution der Säule lieferte Ethyl-[4-(3,5-dichlorbenzyl)-5-isopropyl-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat (Beispiel 8) (228,8 mg) als gelbes Öl.
  • Figure 00340001
  • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,19 (d, 6H), 1,28 (t, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,92 (Heptett, 1H), 3,82 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,96 (s, 2H), 7,17 (s, 1H).
  • Diese Struktur wurde durch nOe-Experimente bestätigt.
    HRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 369,1134 (errechnet 369,1131).
  • BEISPIELE 9 BIS 10
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisch aufgelisteten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00340002
    wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Beispiel 7, Verfahren A, unter Verwendung des geeigneten Pyrazols hergestellt.
  • Figure 00350001
  • BEISPIEL 11 4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol
    Figure 00360001
  • Hydrazinhydrat (187 μl, 3,85 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des β-Diketons von Präparation 5 (1,00 g, 3,5 mmol) in Ethanol (2,5 ml) in einer Reacti-Phiole (Marke) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reacti-Phiole (Marke) wurde dicht verschlossen und das Gemisch für 3 Stunden bei 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein öliger, weißer Feststoff (1 g) zurückblieb, der durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98:2, als Volumen) eluiert wurde und das Rohprodukt erhalten wurde, das aus Diisopropylether (10 ml) umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung (150 mg) als weißen Feststoff zu ergeben. Die LCMS-Analyse zeigte eine kleine Menge (ca. 10%) monodechlorierter Verunreinigung, die durch Präparation 5 eingetragen wurde. Diese Verunreinigung konnte durch HPLC (150 × 21,2 mm Phenomenonex Luna C18-5 μm-Säule, Lösungsmittelgradient 0,1 Vol-% wässriges Diethylamin:Methanol (90:10, als Volumen) bis 0,1 Vol-% wässriges Diethylamin:Methanol (10:90, als Volumen)) entfernt werden, wodurch die reine Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,20 (t, 6H), 2,55 (q, 4H), 3,73 (s, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 283
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 59,53; H, 5,71; N, 9,82. C14H16Cl2N2 erfordert C, 59,38; H, 5,69; N, 9,89%.
  • BEISPIEL 12 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
    Figure 00360002
  • Zu einer gerührten Suspension des Diketons von Präparation 4 (302 mg, 1,17 mmol) in Ethanol (1 ml) wurde 2-Hydroxyethylhydrazin (81 μl, 1,29 mmol) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde in einer dicht verschlossenen Reacti-Phiole (Marke) für 6 Stunden bei 100°C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Ethylacetat (1:2, als Volumen), dann Pentan:Ethylacetat (1:5, als Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (351 mg) als weißes Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,08 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 3,62 (br. m, 1H), 3,66 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 6,95 (s, 2H), 7,16 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 299.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 56,15; H, 5,38; N, 9,27. C14H16Cl2N2O erfordert C, 56,20; H, 5,39; N, 9,36%.
  • Die LCMS-Analyse zeigte eine geringe Menge (< 10%) an dechlorierten Verunreinigungen, die wahrscheinlich aus dem Reduktionsschritt in Präparation 4 stammten, in dieser Stufe aber nicht detektiert wurden. Ein Teil des Produktes (190 mg) wurde aus Ethanol:Wasser (2:1, als Volumen) (3 ml) umkristallisiert, um einen weißen Feststoff zu erhalten (150 mg). Die LCMS-Analyse zeigte dann nur eine Spurenmenge (< 5%) an monochloriertem Produkt. Diese Überreduktion könnte wahrscheinlich verhindert werden, indem das alternative Reduktionsverfahren von Präparation 6 angewendet würde.
  • BEISPIEL 13 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
    Figure 00370001
  • Eine Lösung des Diketons von Präparation 6 (76 mg, 0,243 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde zu 2-Hydroxyethylhydrazin (18 μl, 0,267 mmol) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei 90°C in einer dicht verschlossenen Reacti-Phiole (Marke) für 2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan, dann Dichlormethan:Methanol (99:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (62 mg) als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 91–93°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,13 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,16 (s, 1H). Diese Struktur wurde durch nOe-Experimente bestätigt.
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 353.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 47,66; H, 3,75; N, 7,78. C14H13Cl2F3N2O erfordert C, 47,61; H, 3,71; N, 7,93%.
  • BEISPIEL 14 2-{4-[(4-Chlorphenyl)sulfanyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol
    Figure 00380001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie das von Beispiel 13 unter Verwendung von 3-(4-Chlorphenylthio)pentan-2,4-dion hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Rohprodukt durch Kristallisation aus Diisopropylether (ca. 25 ml) gereinigt wurde, wodurch schwachgelbe Kristalle erhalten wurden, Fp. 88,9–90,3°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,04 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,18 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 282.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 54,92; H, 5,39; N, 9,91. C13H15ClN2OS erfordert C, 55,22; H, 5,35; N, 9,91%.
  • BEISPIEL 15 Ethyl-[4-(3-chlorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat
    Figure 00380002
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem von Beispiel 7, Verfahren A unter Verwendung des Pyrazols von Beispiel 20, hergestellt und wurde durch Flashchroma tographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (5:1, als Volumen) gereinigt und wurde als farbloses Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,13 (d, 6H), 1,26 (t, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,11 (m, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 335.
  • BEISPIEL 16 Ethyl-[4-(3,5-difluorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat
    Figure 00390001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem von Beispiel 7, Verfahren A unter Verwendung des Pyrazols von Beispiel 18, hergestellt und wurde als gelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,16 (d, 6H), 1,27 (t, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,82 (Heptett, 1H), 3,76 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,60 (m, 3H).
    HRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 337,1719 (errechnet 337,1722).
  • BEISPIEL 17 4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol
    Figure 00390002
  • Hydrazinhydrat (50,1 mg, 1 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des β-Diketons von Präparation 1 (287,2 mg, 1 mmol) in trockenem Ethanol (1 ml) in einer Reacti-Phiole (Marke) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reacti-Phiole (Marke) wurde dicht verschlossen, und das Gemisch wurde für 24 Stunden bei 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Ethylacetat (3:1, als Volumen), dann Pentan:Ethylacetat (2:1, als Volumen) eluiert wurde, und die Titelverbindung (225,6 mg) als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,10 (d, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,89 (Heptett, 1H), 3,74 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,18 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 285.
  • BEISPIEL 18 4-(3,5-Difluorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol
    Figure 00400001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem von Beispiel 17 unter Verwendung des β-Diketons von Präparation 2 hergestellt und wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (2:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,16 (d, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,85 (Heptett, 1H), 3,71 (s, 2H), 6,58 (m, 3H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 251.
  • BEISPIEL 19 4-(3-Fluorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol
    Figure 00400002
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem von Beispiel 17 unter Verwendung des β-Diketons von Präparation 3 hergestellt und wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Ethylacetat (3:1, als Volumen), dann Pentan:Ethylacetat (2:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,22 (d, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,90 (Heptett, 1H), 3,77 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,20 (m, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 233.
  • BEISPIEL 20 4-(3-Chlorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol
    Figure 00410001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem von Beispiel 11 unter Verwendung des β-Diketons von Präparation 7 hergestellt und wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Ethylacetat (5:1, als Volumen), dann Pentan:Ethylacetat (3:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,19 (d, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,84–2,97 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 6,94–6,99 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,11–7,21 (m, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 249.
  • BEISPIEL 21 2-{4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol
    Figure 00410002
  • Das β-Diketon von Präparation 15 (750 mg, 2,71 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Hydroxyethylhydrazin (202 μl, 2,98 mmol) in Ethanol (27 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben, und die resultierende gelbe Lösung wurde unter Rückfluss für 22 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der resultierende schwachgelbe Feststoff wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Methanol:Dichlormethan (2:98, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (729 mg) als weißes Pulver erhalten wurde, Fp. 118–120°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,18 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,19 (t, 1H), 4,01 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 317.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 49,13; H, 4,45; N, 8,59. C13H14Cl2N2OS erfordert C, 49,22; H, 4,45; N, 8,83%.
  • BEISPIEL 22 2-{4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfonyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1H-yl}ethanol
    Figure 00420001
  • Eine Lösung von Oxon (Marke) (581 mg, 0,946 mmol) in Wasser wurde zu einer gerührten Suspension des Sulfids von Beispiel 21 (200 mg, 0,63 mmol) in Methanol (2,5 ml) mit 0°C gegeben, wodurch eine viskose weiße Suspension gebildet wurde. Das Kühlbad wurde entfernt, und weiteres Methanol (2,5 ml) wurde zugesetzt, um eine Auflösung und ein Rühren zu unterstützen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 1/2 Stunden und bei 50°C für 24 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (25 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalz (25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein weißer Feststoff (195 mg) zurückblieb. Das Rohprodukt wurde an Silicagel vorabsorbiert und durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Methanol:Dichlormethan (2:98, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (175 mg) als weißer Feststoff, Fp. 199–200°C, erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,37 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,70 (s, 1H), 3,99 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,70 (s, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 349.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 44,62; H, 4,03; N, 7,96. C13H14Cl2N2O3S erfordert C, 44,71; H, 4,04; N, 8,02%.
  • BEISPIEL 23 4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol
    Figure 00420002
  • Eine gerührte Suspension des β-Diketons von Präparation 4 (1,01 g, 3,90 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (208 μl, 4,29 mmol) behandelt, und das resultierende Gemisch wurde bei 100°C in einer dicht verschlossenen Reacti-Phiole (Marke) für 3 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Methanol: Dichlormethan (2:98, als Volumen) und dann Methanol:Dichlormethan (5:95, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (485 mg) als schwachgelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 133–134°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,18 (s, 6H), 2,69 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,18 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 255.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 56,72; H, 4,79; N, 10,90. C12H12Cl2N2 erfordert C, 56,49; H, 4,74; N, 10,98%.
  • Die LCMS-Analyse des Produktes zeigte eine geringe Menge (< 20%) an dechlorierten Verunreinigungen, die wahrscheinlich aus dem Reduktionsschritt in Präparation 4 stammen, in dieser Stufe aber nicht detektiert wurden. Diese Überreduktion könnte vermieden werden, indem das alternative Reduktionsverfahren von Präparation 6 angewendet würde.
  • BEISPIEL 24 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanamin
    Figure 00430001
  • Eine gerührte Suspension des Pyrazols (200 mg, 0,78 mmol) von Beispiel 23 und 2-Chlorethylaminhydrochlorid (136 mg, 1,18 mmol) in Toluol (1 ml) wurde in einer dicht verschlossenen Reacti-Phiole (Marke) für 18 Stunden bei 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt, mit wässriger 2 M Natriumhydroxidlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Methanol:Dichlormethan:Ammoniak (5:95:0,5, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (45 mg) als weiße Kristalle erhalten wurde, Fp. 70–72°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,08 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,95 (s, 2H), 7,17 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 298.
  • BEISPIELE 25 UND 26 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-ethyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol (Beispiel 25) und 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol (Beispiel 26)
    Figure 00440001
  • Eine Lösung des β-Diketons von Präparation 17 (180 mg, 0,55 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit 2-Hydroxyethylhydrazin (41 μl, 0,61 mmol) behandelt und bei 90°C in einer dicht verschlossenen Reacti-Phiole (Marke) für 5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Methanol:Dichlormethan (0:100, als Volumen), dann Methanol:Dichlormethan (0,5:99,5, als Volumen) gereinigt. Das weniger polare Produkt, das aus der Säule eluiert wurde, war 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-ethyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol, das als farbloses Öl (40 mg) isoliert wurde, das sich beim Stehen verfestigte, Fp. 70–72°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,03 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 2,90 (t, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,20 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 367.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 48,86; H, 4,07; N, 7,45. C15H15Cl2F3N2O erfordert C, 49,07; H, 4,12; N, 7,43%.
  • Das polarere Produkt, das aus der Säule eluierte, wurde durch Flashchromatographie an Silicagel weiter gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Acetonitril:Dichlormethan (5:95, als Volumen), dann Acetonitril:Dichlormethan (10:90, als Volumen) eluiert wurde. 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol wurde als farbloses Öl isoliert (10 mg).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,17 (t, 3H), 2,52 (q, 2H), 3,48 (br. s, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,20 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 367.
  • BEISPIELE 27 UND 28 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol (Beispiel 27) und 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol (Beispiel 28)
    Figure 00450001
  • Eine Lösung des β-Diketons von Präparation 20 (300 mg, 1,10 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit 2-Hydroxyethylhydrazin (81 μl, 1,20 mmol) behandelt und für 18 Stunden bei 90°C erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Die zwei Isomere wurden durch HPLC (Chiracel OD 25 cm × 2 cm-Säule; mobile Phase, als Volumen: 80% Hexan, 20% Isopropylalkohol; Strömungsgeschwindigkeit 10 ml/min) getrennt. Das Hauptisomer wurde als weißer Feststoff isoliert (60 mg, Retentionszeit 12,4 Minuten, Fp. 106–107°C; durch nOe-Experimente wurde gezeigt, dass es 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol ist.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,06 (t, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,55 (q, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,20 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 313.
  • Es wurde gezeigt, dass das in geringerer Menge vorkommende Isomer 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol ist, und es wurde als weißer Feststoff isoliert (10 mg, Retentionszeit 10,0 Minuten), Fp. 100–101°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,16 (t, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,52 (q, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,20 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 313.
  • BEISPIEL 29 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-(dimethylamino)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
    Figure 00450002
  • Eine Lösung des Amins von Beispiel 87 (18 mg, 0,06 mmol) in Dichlormethan (0,3 ml) wurde mit Triethylamin (8,0 μl, 0,06 mmol), anschließend mit para-Formaldehyd (4,0 mg, 0,13 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Essigsäure wurde zugesetzt (3,5 μl, 0,06 mmol), und nach einer weiteren Stunde wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (19 mg, 0,09 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Weiteres para-Formaldehyd (2,2 Äq.) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 Äq.) wurden zugesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit wässriger 10%iger Kaliumcarbonatlösung (10 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (98:2:0,5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (4,5 mg) erhalten wurde.
    1H-HMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2,08 (s, 3H), 2,70 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 4,00 (s, 4H), 4,19 (m, 1H), 7,02 (s, 2H), 7,20 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 346.
  • BEISPIEL 30 2-[4-(3,5-Dimethylbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
    Figure 00460001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich demjenigen von Beispiel 25 hergestellt, wobei das β-Diketon von Präparation 24 verwendet wurde. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Methanol:Dichlormethan (2:98, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde, das sich beim Stehen verfestigte; Fp. 49,5–51,5°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,03 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,29 (s, 6H), 2,55 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,35 (br. s, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,84 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 287.
  • BEISPIEL 31 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-methoxy-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
    Figure 00460002
  • Eine Lösung des Esters von Beispiel 88 (42 mg, 0,12 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) mit 0°C wurde tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF) behandelt, und das resultierende Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde für weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit wässriger 1 M Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung (34 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,07 (s, 3H), 3,45 (br. s, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,20 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 315.
  • BEISPIEL 32 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-(2-furyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
    Figure 00470001
  • Eine Lösung des β-Diketons von Präparation 27 (1,0 g, 3,20 mmol) in Ethanol (38 ml) wurde mit 2-Hydroxyethylhydrazin (239 μl, 3,53 mmol) behandelt und 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (2:1, als Volumen) eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde, das sich beim Stehen verfestigte (703 mg).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,16 (s, 3H), 3,58 (t, 1H), 3,80 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,36 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 351.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 58,12; H, 4,63; N, 7,84. C17H16Cl2N2O2 erfordert C, 58,13; H, 4,59; N, 7,98%.
  • BEISPIEL 33 (3,5-Dichlorphenyl)[3,5-diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]methanon
    Figure 00480001
  • Eine Lösung des geschützten Alkohols von Präparation 32 (70 mg, 0,15 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF) (300 μl, 0,30 mmol) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre behandelt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 18 Stunden gerührt worden war, wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (5:1, als Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (30 mg) als weißen Feststoff, Fp. 133,5–134,4°C, zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,13 (m, 6H), 2,52 (q, 2H), 2,74 (q, 2H), 3,65 (t, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 7,61 (m, 3H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 341.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 56,03; H, 5,28; N, 8,13. C16H15Cl2N2O2 erfordert C, 56,32; H, 5,32; N, 8,21%.
  • BEISPIEL 34 (±)-2-{4-[(3,5-Dichlorphenyl)(methoxy)methyl]-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol
    Figure 00480002
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie das von Beispiel 33 hergestellt, wobei der geschützte Alkohol von Präparation 33 verwendet wurde. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Cyclohexan:Ethylacetat (5:1, als Volumen), der sich zu Cyclohexan:Ethylacetat (1:2, als Volumen) änderte, eluiert wurde, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,00 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 2,55 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 4,06 (m, 4H), 5,23 (s, 1H), 7,26 (m, 3H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 357.
  • BEISPIEL 35 2-[4-2,6-Difluorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
    Figure 00490001
  • Ein Gemisch des β-Diketons von Präparation 35 (89 mg, 0,35 mmol), 2-Hydroxyethylhydrazin (24 μl, 0,35 mmol) und Ethanol (350 μl) wurde in einer dicht verschlossenen Reacti-Phiole (Marke) für 18 Stunden bei 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (2:1, als Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (67 mg) als weißen Feststoff zu erhalten, Fp. 70–71°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,00 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,55 (q, 2H), 2,62 (q, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,26 (t, 1H), 6,84 (t, 2H), 7,15 (m, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 295.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 65,20; H, 6,87; N, 9,48. C16H20F2N2O erfordert C, 65,29; H, 6,85; N, 9,52%.
  • BEISPIEL 36 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat
    Figure 00490002
  • Eine Lösung des Alkohols von Beispiel 2 (50 mg, 0,15 mmol) in Dichlormethan (1,5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit Trichloracetylisocyanat (22 μl, 0,18 mmol) unter Stickstoffatmosphäre behandelt. Nach Rühren bei 0°C für 1,5 Stunden wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (1 ml) und Wasser (0,5 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Kaliumcarbonat (64 mg, 0,46 mmol) wurde zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98:2, als Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (42 mg) als weißen Feststoff zu erhalten, Fp. 145–147°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,02 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 4,55 (br. s, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,15 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 370.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 54,95; H, 5,65; N, 11,20. C17H21Cl2N3O2 erfordert C, 55,14; H, 5,72; N, 11,35%.
  • BEISPIELE 37 UND 38 Methyl-3-[4-(3,5-dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]propanoat (Beispiel 37)
    Figure 00500001
  • Eine Lösung des Pyrazols von Beispiel 11 (198 mg, 0,70 mmol) in Ethanol (1 ml) wurde mit Natriumethoxid (21% G/V in EtOH) (261 μl, 0,81 mmol) und dann mit Methyl-3-brompropionat (153 μl, 1,40 mmol) behandelt und in einer dicht verschlossenen Reacti-Phiole (Marke) für 18 Stunden bei 70°C erwärmt. Über einen Zeitraum von 3 Tagen wurde mehr Natriumethoxid (2,65 Äq.) und Methyl-3-brompropionat (6,0 Äq.) zugegeben, und die Reaktion wurde unter denselben Bedingungen gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (5:1, als Volumen) eluiert wurde, um zwei Produkte zu erhalten.
  • Die erste Verbindung, die aus der Säule eluierte, war Ethyl-3-[4-(3,5-dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]propanoat (Beispiel 38), das als schwachgelbes Öl (150 mg) isoliert wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,06 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 2,47 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,20 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 383.
    Genaue Masse: Gefunden: 383,1284 [MH+]; C19H24Cl2N2O2 erfordert 383,1288 [MH+].
  • Die zweite eluierte Verbindung war Beispiel 37 (21 mg), isoliert als ein farbloses Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,06 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,47 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,71 (s, 5H), 4,31 (t, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,20 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 369.
    Genaue Masse: Gefunden: 369,1128 [MH+]; C18H22Cl2N2O2 erfordert 369,1131 [MH+].
  • BEISPIEL 39 3-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]propanamid
    Figure 00510001
  • Eine Lösung des Ethylesters von Beispiel 38 (60 mg, 0,16 mmol) in einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol (1,2 ml) wurde bei 90°C in einer dicht verschlossenen Reacti-Phiole (Marke) für 18 Stunden erwärmt. Es wurde weiter gesättigtes Ammoniak in Methanol (1,0 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für 3 Tage bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um die Titelverbindung (50 mg) als weißen Feststoff zu erhalten, Fp. 140–142°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,00 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,26 (t, 2H), 5,26 (br. s, 1H), 6,29 (br. s, 1H), 6,92 (s, 2H), 7,15 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 354.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,51; H, 6,01; N, 11,57. C17H21Cl2N3O erfordert C, 57,63; H, 5,97; N, 11,86%.
  • BEISPIEL 40 3-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]-1-propanol
    Figure 00510002
  • Eine Lösung des Ethylesters von Beispiel 38 (60 mg, 0,16 mmol) in Diethylether (2 ml) wurde auf –78°C gekühlt, tropfenweise mit Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF) (170 μl, 0,17 mmol) behandelt und bei –78°C unter Stickstoffatmosphäre für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmen gelassen und für 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit wenigen Tropfen Wasser abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Diethylether und verdünnter wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (1:1, als Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (39 mg) als weißen Feststoff zu erhalten. Fp. 56–59°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,05 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,47 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,69 (m, 4H), 4,06 (br. s, 1H), 4,20 (t, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,20 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 341.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 59,86; H, 6,54; N, 8,14. C17H22Cl2N2O erfordert C, 59,83; H, 6,50; N, 8,21%.
  • BEISPIEL 41 [4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methanol
    Figure 00520001
  • Eine Lösung des Pyrazols von Beispiel 11 (283 mg, 1,00 mmol) in Wasser (1 ml) und Ethanol (0,5 ml) wurde mit 37 gew.-%iger wässriger Formaldehydlösung (112 μl, 1,50 mmol) behandelt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann für 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (2:1, als Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (231 mg) als weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 117–118°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,16 (m, 6H), 2,48 (q, 2H), 2,65 (q, 2H), 3,73 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,80 (br. s, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,20 (s, 1H).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,48; H, 5,78; N, 8,87. C15H18Cl2N2O erfordert C, 57,52; H, 5,79; N, 8,94%.
  • BEISPIEL 42 [4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-Pyrazol-1-yl]methylcarbamat
    Figure 00530001
  • Eine Lösung des Alkohols von Beispiel 41 (280 mg, 0,90 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Trichloracetylisocyanat (128 μl, 1,1 mmol) behandelt und für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Ein Pad aus Aluminiumoxid (neutral, Aktivität II, Brockmann) wurde mit der Lösung getränkt, mit Dichlormethan gewaschen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Cyclohexan:Ethylacetat (2:1, als Volumen), der sich allmählich zu Cyclohexan:Ethylacetat (1:1, als Volumen) änderte, eluiert wurde, um die Titelverbindung (238 mg) als Feststoff zu erhalten, Fp. 153–155°C).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,03 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,60 (q, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,66 (br. s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,13 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 356.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 54,04; H, 5,39; N, 11,65. C16H19Cl2N3O2 erfordert C, 53,94; H, 5,38; N, 11,79%.
  • BEISPIEL 43 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanamin
    Figure 00530002
  • Das Pyrazol von Beispiel 11 (5,47 g, 19,3 mmol) wurde mit 2-Chlorethylaminhydrochlorid (2,46 g, 21,3 mmol) vermischt und rein für 20 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff zwischen Dichlormethan und einer 10%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung verteilt. Der organische Extrakt wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Ethanol:Ammoniak (95:5:0, als Volumen), der allmählich zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:1, als Volumen) geändert wurde, um die Titelverbindung (3,37 g) als farbloses Öl zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,03 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,18 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 326.
  • BEISPIEL 44 N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}benzamid
    Figure 00540001
  • Eine Lösung des Amins von Beispiel 43 (98 mg, 0,30 mmol) in Dimethylformamid (3,75 ml) wurde mit Benzoesäure (41 mg, 0,33 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (64 mg, 0,33 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (81 mg, 0,66 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (95:5, als Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (48 mg) als weißen Feststoff zu erhalten, Fp. 115–117°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,03 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 2,48 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,60 (br. s, 1H), 7,80 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 430.
  • BEISPIEL 45 N-{2-[3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid
    Figure 00550001
  • Eine Lösung des Amins von Beispiel 43 (98 mg, 0,30 mmol) in Dimethylformamid (3,75 ml) wurde mit 1-Methylimidazol-4-sulfonylchlorid (60 mg, 0,33 mmol) und Triethylamin (46 μl, 0,33 mmol) behandelt, und das resultierende Gemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (95:5, als Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (55 mg) als weißen Feststoff zu erhalten, Fp. 172–174°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,00 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,06 (t, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,16 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 470.
  • BEISPIEL 46 UND 47 Ethyl-4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-5-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-3-carboxylat (Beispiel 46)
    Figure 00550002
  • Zu einer gerührten Suspension des β-Diketons von Präparation 36 (664 mg, 1,90 mmol) in Ethanol (1,3 ml) wurde 2-Hydroxyethylhydrazin (145 mg, 1,90 mmol) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde in einer dicht verschlossenen Reacti-Phiole (Marke) für 3 Stunden bei 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (3:1, als Volumen) und dann Pentan:Ethylacetat (1:1, als Volumen) unter Erhalt von zwei Verbindungen eluiert wurde.
  • Das polarere Material war Beispiel 46 (587 mg), das als schwachgelbes Öl isoliert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,13 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,82 (q, 2H), 4,12 (q, 2H), 4,35 (m, 4H), 6,89 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MNa+] 411.
  • Das weniger polare Material war Ethyl-4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-5-carboxylat (Beispiel 47)(40 mg), das als farbloses Öl isoliert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,15 (m, 6H), 2,61 (q, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,04 (q, 2H), 4,64 (t, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MNa+] 389.
    Genaue Masse: Gefunden 389,0481 [MH+]; C16H18Cl2N2O3S erfordert 389,0488 [MH+].
  • BEISPIEL 48 4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-5-ethyl-1-(2-hydroxyethyl-1H-pyrazol-3-carboxamid
    Figure 00560001
  • Ein Gemisch von Beispiel 46 (407 mg, 1,05 mmol) und 0,880 Ammoniaklösung wurde in einer dicht verschlossenen Reacti-Phiole (Marke) für 18 Stunden bei 90°C erhitzt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser (5 ml) gewaschen, um die Titelverbindung (273 mg) als weißen Feststoff zu erhalten, Fp. 214–216°C.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,13 (t, 3H), 2,82 (q, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,32 (t, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNa+] 382.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 46,59; H, 4,10; N, 11,23. C14H15Cl2N3O2S erfordert C, 46,68; H, 4,20; N, 11,66%.
  • BEISPIEL 49 2-{4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-5-ethyl-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl}ethanol
    Figure 00570001
  • Eine Lösung von Beispiel 46 (65 mg, 0,17 mmol) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde auf –78°C gekühlt und mit Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF) (170 μl, 0,17 mmol) behandelt. Nach Rühren bei –78°C für 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch für 1 Stunde auf 0°C erwärmen gelassen und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Rühren bei dieser Temperatur für 18 Stunden wurde Wasser (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat (25 ml) und Wasser (25 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (95:5, als Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (42 mg) als farbloses Öl zu erhalten, das beim Stehen fest wurde, Fp. 89–90°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,06 (t, 3H), 2,09 (br. s, 1H), 2,67 (q, 2H), 3,13 (br. s, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,60 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNa+] 369.
    Genaue Masse: Gefunden 347,0383 [MH+]; C14H16Cl2N2O2S erfordert 347,0383 [MH+].
  • BEISPIEL 50 3-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]-1-propanamin
    Figure 00570002
  • Das Pyrazol von Beispiel 11 (200 mg, 0,71 mmol) wurde mit 3-Chlorpropylaminhydrochlorid (138 mg, 1,06 mmol) vermischt. Das resultierende Gemisch wurde rein bei 150°C für 24 Stunden unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan (30 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Di chlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:0, als Volumen) unter allmählicher Änderung zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (203 mg) als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,04 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,45 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 342.
  • BEISPIEL 51 2-{4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3-ethyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl}ethanol
    Figure 00580001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie das von Beispiel 49 unter Verwendung von Beispiel 47 hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Rohmaterial durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (1:1, als Volumen) eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 106–108°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,20 (t, 3H), 2,61 (q, 2H), 2,78 (br. s, 1H), 2,97 (br. s, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 4,69 (m, 2H), 6,84 (s, 2H), 7,08 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MNa+] 369.
    Genaue Masse: Gefunden: 347,0394 [MH+]; C14H16Cl2N2O2S erfordert 347,0383 [MH+].
  • BEISPIEL 52 N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2,2-difluoracetamid
    Figure 00580002
  • Standardlösung: Das Amin von Beispiel 43 (372 mg, 1,14 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (437 mg, 2,28 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (342 mg, 2,28 mmol) wurden in Dimethylformamid (14,25 ml) aufgelöst.
  • Difluoressigsäure (2,5 μl, 40 μmol) wurde mit der Standard-Aminlösung (250 μl) in einer 96-Well-Platte behandelt, und das Gemisch wurde für 18 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde durch HPLC (Magellen C8(2) 150 × 10 mm-Säule; eine mobile Phase mit Gradient wurde verwendet, 5:95 (als Volumen) → 95:5 (als Volumen) Acetonitril:(Wasser, 95 Vol-%/Trifluoressigsäure, 0,1 Vol-%/Acetonitril 5 Vol-%)) gereinigt.
    Retentionszeit: 6,05 Minuten
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 404.
  • BEISPIELE 53 BIS 70
  • Die Verbindungen der folgenden in der Tabelle angegebenen Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00590001
    wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Beispiel 52 unter Verwendung der geeigneten Säure hergestellt.
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • BEISPIEL 71 [4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methylphenylimidodicarbonat
    Figure 00620002
  • Eine Lösung des Alkohols von Beispiel 41 (6,3 mg, 20 μmol) in Dimethylformamid (250 μl) wurde mit Phenylisocyanatformiat (3,6 mg, 22 μmol) behandelt, und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde durch HPLC gereinigt (Hypersil Thermoquest Luna C8-150 × 10 mm-Säule; als mobile Phase wurde ein Gradient verwendet, 10:90 (als Volumen) → 95:5 (als Volumen) Acetonitril:(Wasser, 95 Vol-%/Trifluoressigsäure 0,1 Vol-%/Acetonitril 5 Vol-%)).
    Retentionszeit: 7,64 Minuten
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 476.
  • BEISPIEL 72 N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-N'-(2,6-difluorbenzoyl)harnstoff
    Figure 00620003
  • Eine Lösung des Amins von Beispiel 43 (6,5 mg, 20 μmol) in Dimethylformamid (250 μl) wurde mit 2,6-Difluorbenzoylisocyanat (4,0 mg, 22 μmol) behandelt, und das Gemisch wurde für 18 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde durch HPLC gereinigt (Hypersil Thermoquest Luna C8-150 × 10 mm-Säule; es wurde eine mobi le Phase mit Gradient verwendet, 10:90 (als Volumen) → 95:5 (als Volumen) Acetonitril:(Wasser, 95 Vol-%/Trifluoressigsäure 0,1 Vol-%/Acetonitril 5 Vol-%)).
    Retentionszeit: 6,8–7,4 Minuten
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 509.
  • BEISPIELE 73 BIS 74
  • Die Verbindungen der folgenden in der Tabelle angegebenen Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00630001
    wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Beispiel 72 unter Verwendung des geeigneten Isocyanats hergestellt.
  • Figure 00630002
  • BEISPIEL 75 N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyridmidinsulfonamid
    Figure 00630003
  • Eine Lösung des Amins von Beispiel 43 (6,5 mg, 20 μmol) und Triethylamin (6 μl, 40 μmol) in Dimethylformamid (250 μl) wurde mit 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfonylchlorid (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 401) (0,8 mg, 4,0 μmol) behandelt, und das Gemisch wurde für 18 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde durch HPLC gereinigt (Hypersil Thermoquest Luna C8-150 × 10 mm-Säule; es wurde eine mobile Phase mit Gradient verwendet, 10:90 (als Volumen) → 95:5 (als Volumen) Acetonitril:(Wasser, 95 Vol-%/Trifluoressigsäure 0,1 Vol-%/Acetonitril 5 Vol-%)).
    Retentionszeit: 6,00 Minuten
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 500.
  • BEISPIEL 76 Ethyl-4-[(3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]-5-ethyl-1H-pyrazol-3-carboxylat
    Figure 00640001
  • Zu einer gerührten Lösung des β-Diketons von Präparation 36 (2,00 g, 5,73 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (278 μl, 5,73 mmol) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde in einer dicht verschlossenen Reacti-Phiole (Marke) für 2 Stunden bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Dichlormethan und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Cyclohexan:Ethylacetat (5:1, als Volumen) und dann Cyclohexan:Ethylacetat (3:1, als Volumen) gereinigt, wodurch das Produkt als öliger weißer Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde mit Pentan gewaschen, und der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und an der Luft getrocknet, wodurch eine reine Probe der Titelverbindung erhalten wurde (450 mg), Fp. 138–139°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,21 (m, 6H), 2,72 (q, 2H), 4,32 (q, 2H), 6,84 (s, 2H), 7,04 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M – H+] 343.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 48,53; H, 3,95; N, 8,00. C14H14Cl2N2O2S erfordert C, 48,71; H, 4,09; N, 8,11%.
  • BEISPIEL 77 {4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-5-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-3-yl}acetonitril
    Figure 00650001
  • Eine Lösung des geschützten Alkohols von Präparation 39 (70 mg, 0,15 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumchlorid (1 M in THF) (300 μl, 0,30 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 3 Stunden gerührt worden war, wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (3:1, als Volumen) eluiert wurde und die Titelverbindung (30 ml) als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 84–85°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,15 (m, 3H), 2,75 (q, 2H), 2,83 (t, 1H), 3,63 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,10 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M – H+] 354.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 50,86; H, 4,28; N, 11,70. C15H15Cl2N3OS erfordert C, 50,57; H, 4,24; N, 11,79%.
  • BEISPIEL 78 {4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfonyl]-5-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-3-yl}acetonitril
    Figure 00650002
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols (68 mg, 0,14 mmol) von Präparation 39 in Methanol (2 ml) wurde Dichlormethan (3 ml), gefolgt von meta-Chlorperoxybenzoesäure (60 Gew.-%) (125 mg, 0,43 mmol) gegeben. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Komponente wurde abgetrennt und außerdem mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Zu einer gerührten Lösung dieses Materials in THF (2 ml) wurde Wasser (2 ml) gegeben, gefolgt von Essigsäure (2 ml). Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, und die wässrige Komponente wurde abgetrennt und außerdem mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (2:1, als Volumen), gefolgt von Cyclohexan:Ethylacetat (1:1, als Volumen), eluiert wurde und die Titelverbindung (45 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 117–118°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,11 (t, 3H), 2,41 (t, 1H), 2,89 (q, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,05 (m, 4H), 7,57 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 388.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 46,39; H, 3,89; N, 10,53. C15H15Cl2N3O3S erfordert C, 46,40; H, 3,89; N, 10,82%.
  • BEISPIEL 79 2-{4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol
    Figure 00660001
  • Zu einer gerührten Lösung des Diketons (500 mg, 1,64 mmol) von Präparation 41 in Ethanol (1 ml) wurde 2-Hydroxyethylhydrazin (113 μl, 1,80 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einer dicht verschlossenen Reacti-Phiole (Marke) für 4 Stunden bei 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (3:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (349 mg) erhalten wurde, Fp. 77–79°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,04 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,52 (q, 2H), 2,62 (q, 2H), 3,64 (s, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 6,79 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 345.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 51,88; H, 5,20; N, 8,03. C15H18Cl2N2OS erfordert C, 52,18; H, 5,25; N, 8,11%.
  • BEISPIEL 80 4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-ethyl-1H-pyrazol-5-amin
    Figure 00670001
  • Zu einer gerührten Lösung des Nitrils (500 mg, 1,95 mmol) von Präparation 43 in Ethanol (50 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (100 mg, 1,95 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 15 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde (250 mg).
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,05 (t, 3H), 2,43 (q, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,09 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 345.
  • BEISPIEL 81 Ethyl-4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-5-ylcarbamat
    Figure 00670002
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols (150 mg, 0,35 mmol) von Präparation 44 und Triethylamin (70 μl, 0,53 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde Ethylchlorformiat (40 μl, 0,39 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 15 Stunden wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Zu einer Lösung des Rückstands in Pyridin (2 ml) wurde Ethylchlorformiat (40 μl, 0,39 mmol) gegeben. Nach 7 Tagen bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Silica filtriert, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (98:2:0,2, als Volumen) eluiert wurde. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (2 ml), Essigsäure (2 ml) und Wasser (1 ml) gelöst. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 15 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und außerdem mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, gefolgt von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (18 mg) als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,20 (m, 6H), 2,49 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,10 (m, 4H), 6,30 (m, 1H), 7,03 (s, 2H), 7,20 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M – H+] 384.
  • BEISPIEL 82 N-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-5-yl]-2-methoxyacetamid
    Figure 00680001
  • Zu einem gerührten Gemisch des Pyrazols (200 mg, 0,47 mmol) von Präparation 44 und Methoxyacetylchlorid (56 mg, 0,52 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde Triethylamin (72 μl, 0,52 mmol) gegeben. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und das resultierende orangefarbene Öl wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Zu einer gerührten Lösung des Rückstands in Essigsäure (2 ml) wurde Wasser (1 ml) gegeben. Nach 3 Tagen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch bei 60°C erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen wässriger Natriumcarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff (100 mg) isoliert, der dann ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde, Fp. 142–144°C.
    1H-NMR (400 MHz, CF3CO2D): δ = 1,38 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 7,03 (s, 2H), 7,30 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 386.
  • BEISPIEL 83 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-(dimethylamino)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
    Figure 00690001
  • Eine gerührte Lösung des Pyrazols (300 mg, 0,70 mmol) von Präparation 44 und para-Formaldehyd (46 mg, 1,54 mmol) in Ameisensäure (2 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 15 Stunden wurde das Gemisch abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, gefolgt von Dichlormethan:Methanol (99:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (50 mg) als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,09 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,77 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,23 (t, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,17 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 342.
  • BEISPIELE 84 UND 85 Ethyl-4-(3,5-Dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-carboxylat (Beispiel 84) und Ethyl-4-(3,5-Dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxylat (Beispiel 85)
    Figure 00690002
  • Die Titelverbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das der Beispiele 27 und 28 unter Verwendung des β-Diketons von Präparation 22 hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (1:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die zwei Isomeren erhalten wurden.
  • Weniger polares Isomer (Beispiel 85):
  • Durch nOe-Experimente wurde gezeigt, dass es Ethyl-4-(3,5-Dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxylat ist; es wurde als weißer Feststoff, Fp. 105,8–107,5°C, isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,35 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,10 (t, 1H), 4,00 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,67 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 7,20 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 357.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 53,81; H, 5,02; N, 7,59. C16H18N2O3 erfordert C, 53,80; H, 5,08; N, 7,84%.
  • Polareres Isomer (Beispiel 84):
  • Ethyl-4-(3,5-Dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-carboxylat wurde als weißer Feststoff isoliert, Fp. 110,7–112,4°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,35 (t, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,70 (br. s, 1H), 4,01 (m, 4H), 4,22 (m, 2H), 4,33 (q, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 357.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 53,53; H, 5,06; N, 7,59. C16H18N2O3 erfordert C, 53,80; H, 5,08; N, 7,84%.
  • BEISPIEL 86 tert.-Butyl-4-(3,5-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-ylcarbamat
    Figure 00700001
  • Eine Suspension der Carbonsäure von Präparation 23 (550 mg, 1,67 mmol) in tert.-Butanol (8,35 ml) wurde mit Triethylamin (244 μl, 1,84 mmol) und Diphenylphosphorylazid (396 μl, 1,84 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (× 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (1:2, als Volumen), gefolgt von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (160 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,44 (s, 9H), 2,17 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,18 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 400.
  • BEISPIEL 87 2-[3-Amino-4-(3,5-dichlorbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
    Figure 00710001
  • Eine Lösung des geschützten Amins von Beispiel 86 (50 mg, 0,13 mmol) in 1,4-Dioxan wurde mit 4 M Salzsäure in 1,4-Dioxan (320 μl, 1,25 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff und als Hydrochloridsalz (19,5 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 2,13 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 7,09 (s, 2H), 7,25 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 300.
  • BEISPIEL 88 Ethyl-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-methoxy-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat
    Figure 00710002
  • Eine Suspension des Esters von Präparation 26 (100 mg, 0,29 mmol) in Toluol (4 ml) wurde mit Triphenylphosphin (115 mg, 0,44 mmol), gefolgt von Methanol (15 μl, 0,30 mmol), dann Diethylazodicarboxylat (69 μl, 0,44 mmol) behandelt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das resultierende Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Cyclohexan:Ethylacetat (3:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (73 mg) als farbloses Öl erhalten wurde, das unter reduziertem Druck fest wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,31 (t, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,27 (q, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 7,20 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 357.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 53,66; H, 5,08; N, 7,84. C16H18Cl2N2O3 erfordert C, 53,80; H, 5,08; N, 7,84%.
  • BEISPIEL 89 2-[5-Amino-4-(3,5-dichlorbenzyl)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
    Figure 00720001
  • Zu einer gerührten Lösung des Nitrils (500 mg, 1,95 mmol) von Präparation 43 in Ethanol (50 ml) wurde 2-Hydroxyethylhydrazin (153 mg, 1,95 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 15 Stunden wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (450 mg) als weißer Feststoff, Fp. 135°C, erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 0,90 (t, 3H), 2,19 (q, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,82 (t, 2H), 4,82 (t, 1H), 4,90 (s, 2H), 7,07 (s, 2H), 7,30 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 314.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 53,33; H, 5,50; N, 13,20. C14H17Cl2N3O erfordert C, 53,52; H, 5,45; N, 13,37%.
  • BEISPIEL 90 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl}isophthalonitril
    Figure 00720002
  • 2-Hydroxyethylhydrazin (34 mg, 0,44 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Diketons (105 mg, 0,4 mmol) von Präparation 45 in Eisessig (3 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Nach 3-tägigem Rühren wurde die Essigsäure unter reduziertem Druck ab gedampft, und der Rückstand wurde zwischen 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (40 ml) und Dichlormethan (40 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol (98:2, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (76 mg) erhalten wurde, Fp. 115–117°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,0 (3H, t), 1,1 (3H, t), 1,55 (1H, br. s), 2,37 (2H, q), 2,48 (2H, q), 3,79 (2H, s), 4,02 (2H, m), 4,08 (2H, m), 7,55 (2H, s), 7,71 (1H, s).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 309.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 69,64; H, 6,54; N, 18,06. C16H16N2O2 erfordert C, 70,11; H, 6,54; N, 18,17%.
  • BEISPIEL 91 5-[(3,5-Diethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]isophthalonitril
    Figure 00730001
  • Hydrazinhydrat (49 μl, 1 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Diketons (237 mg, 0,9 mmol) von Präparation 45 in Eisessig (3 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Nach Rühren für 3 Tage wurde die Essigsäure unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde zwischen 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (40 ml) und Dichlormethan (40 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol (98:2, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (188 mg), Fp. 141–143°C, erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,15 (6H, t), 2,47 (4H, q), 3,82 (2H, s), 7,58 (2H, s), 7,73 (1H, s).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 265.
  • BEISPIEL 92 5-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]methyl}isophthalonitril
    Figure 00740001
  • Ein gerührtes Gemisch des Pyrazols (106 mg, 0,4 mmol) von Beispiel 91 und 2-Chlorethylaminhydrochlorid (70 mg, 0,6 mmol) wurde unter Stickstoff für 18 Stunden bei 150°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch zwischen 10%igem wässrigen Kaliumcarbonat (40 ml) und Dichlormethan (40 ml) verteilt, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol (98:2, als Volumen) und dann Dichlormethan:Methanol:0,880 Ammoniak (95:5:0,5, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (51 mg) erhalten wurde, Fp. 100–105°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,02 (3H, t), 1,09 (3H, t), 1,49 (2H, br. s), 2,38 (2H, q), 2,52 (2H, q), 3,13 (2H, t), 3,78 (2H, s), 4,04 (2H, t), 7,58 (2H, s), 7,74 (1H, s).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 308.
  • BEISPIEL 93 2-{4-[(3,5-Dibromphenyl)sulfanyl]-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol
    Figure 00740002
  • 2-Hydroxyethylhydrazin (0,43 ml, 6,3 mmol) wurde zu einer Suspension des Diketons (2,5 g, 6,3 mmol) aus Präparation 49 in Eisessig (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für 3 Tage gerührt. 2-Hydroxyethylhydrazin (0,5 ml, 7,3 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (150 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan, das allmählich zu Dichlormethan:Ethylacetat (17:3, als Volumen) geändert wurde, wodurch die Titelverbindung (1,3 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,11 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 2,6 (q, 2H), 2,7 (q, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,37 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 435.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 41,29; H, 4,17; N, 6,36. C15H18Br2N2OS erfordert C, 41,49; H, 4,18; N, 6,45%.
  • BEISPIEL 94 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]sulfanyl}isophthalonitril
    Figure 00750001
  • 5-{[1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]sulfanyl}isophthalonitril (180 mg, 0,4 mmol) (Präparation 51) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,8 ml, 0,8 mmol) behandelt, und die resultierende Lösung wurde für 2 1/2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt eines braunen Öls konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat:Dichlormethan (1:4, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (70 mg) als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,11 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,69 (q, 2H), 3,50 (br. s, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,61 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 327.
  • Die folgenden Präparationen beschreiben die Herstellung von bestimmten Zwischenprodukten bzw. Intermediaten, die in den vorstehenden Beispielen eingesetzt wurden.
  • PRÄPARATION 1 3-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-methyl-2,4-hexandion
    Figure 00750002
  • Verfahren A:
  • 5% Palladium auf Bariumsulfat (10 mg) wurde zu einer gerührten Lösung des polareren Alkenisomers von Präparation 8 (100 mg) in Ethanol (2,5 ml) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre (103,4 kPa, 15 psi) für 3 Stunden gerührt. Dieses Gemisch wurde durch einen Filterhilfsstoff (Arbocel (Marke)) (Vorsicht – Feuergefahr) filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (10:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (72 mg) als ein 43:57-Gemisch mit seinem Enoltautomer, wie es durch 1H-NMR bestimmt wurde, und als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,03 (d, 6H, Diketon und Enol), 2,02 (s, 3H, Enol), 2,11 (s, 3H, Diketon), 2,52 (Heptett, 1H, Diketon), 2,61 (Heptett, 1H, d, Enol), 3,00 (dd, 1H, Diketon), 3,06 (dd, 1H, Diketon), 3,60 (s, 2H, Enol), 4,00 (t, 1H, Diketon), 6,98 und 7,00 (2s, 2 × 2H, Diketon und Enol), 7,18 (s, 1H, Diketon und Enol).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 304.
  • Verfahren B:
  • Das weniger polare Alkenisomer von Präparation 8 wurde in der gleichen Weise wie das polarere Isomer in Verfahren A oben reduziert, allerdings wurde das Gemisch für 9 Stunden gerührt und die Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Ether (20:1, als Volumen), dann Pentan:Ether (10:1, als Volumen), durchgeführt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
  • PRÄPARATION 2 3-(3,5-Difluorbenzyl)-5-methyl-2,4-hexandion
    Figure 00760001
  • Verfahren A:
  • 5% Palladium auf Bariumsulfat (56 mg) wurde zu einer gerührten Lösung des polareren Alkenisomers von Präparation 11 (560 mg) in Ethanol (16 ml) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre (103,4 kPa, 15 psi) für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch einen Filterhilfsstoff (Arbocel (Marke)) (Vorsicht – Feuergefahr) filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ether (10:1, als Volumen) gerei nigt, wodurch die Titelverbindung (513,1 mg) als 35:65-Gemisch mit ihrem Enoltautomer, wie es durch 1H-NMR bestimmt wurde, als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,03 (d, 6H, Diketon und Enol), 2,03 (s, 3H, Enol), 2,13 (s, 3H, Diketon), 2,55 (Heptett, 1H, Diketon), 2,65 (Heptett, 1H, Enol), 3,03 (dd, 1H, Diketon), 3,11 (dd, 1H, Diketon), 3,65 (s, 2H, Enol), 4,03 (t, 1H, Diketon), 6,65 (m, 3H, Diketon und Enol).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MNa+] 277.
  • Verfahren B:
  • Das weniger polare Alkenisomer von Präparation 11 wurde in der gleichen Weise wie das polarere Isomer in Verfahren A oben reduziert, allerdings wurde das Gemisch für 25 Stunden gerührt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
  • PRÄPARATION 3 3-(3-Fluorbenzyl)-5-methyl-2,4-hexandion
    Figure 00770001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem von Präparation 2 unter Verwendung der Alkenisomers von Präparation 12 hergestellt, wobei die Titelverbindung als 38:62-Gemisch mit seinem Enoltautomer, wie es durch 1H-NMR bestimmt wurde, als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,06 (d, 6H, Diketon und Enol), 2,06 (s, 3H, Enol), 2,16 (s, 3H, Diketon), 2,55 (Heptett, 1H, Diketon), 2,73 (Heptett, 1H, Enol), 3,08 (dd, 1H, Diketon), 3,16 (dd, 1H, Diketon), 3,68 (s, 2H, Enol), 4,10 (t, 1H, Diketon), 6,89 (m, 3H, Diketon und Enol), 7,27 (m, 1H, Diketon und Enol).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MNa+] 259.
  • PRÄPARATION 4 3-(3,5-Dichlorbenzyl)-2,4-pentandion
    Figure 00780001
  • Zu einer Lösung des Alkens von Präparation 9 (6,4 g, 24,9 mmol) in Ethanol (100 ml) und Ethylacetat (40 ml) wurden 5% Palladium auf Bariumsulfat (640 mg) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre (103,4 kPa, 15 psi) für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch einen Filterhilfsstoff (Arbocel (Marke)) (Vorsicht – Feuergefahr) unter Stickstoff filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Ethylacetat (10:1, als Volumen) und dann Pentan:Ethylacetat (7:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (5,3 g) als Gemisch mit seinem Enoltautomer, wie es durch 1H-NMR gezeigt wurde, als gelbes Pulver erhalten wurde, Fp. 85–87°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,02 (s, 6H, Enol), 2,15 (s, 6H, Diketon), 3,06 (d, 2H, Diketon), 3,60 (s, 2H, Enol), 3,93 (t, 1H, Diketon), 7,00 (s, 2H, Enol), 7,03 (s, 2H, Diketon), 7,21 (s, 1H, Diketon und Enol), 16,78 (s, 1H, Enol).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M – H+] 257.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 55,91; H, 4,72. C12H12Cl2O2 erfordert C, 55,62; H, 4,67.
  • PRÄPARATION 5 4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-heptandion
    Figure 00780002
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem von Präparation 1, Verfahren B, unter Verwendung des Alkens von Präparation 14 hergestellt und durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Ethylacetat (20:1, als Volumen) und dann Pentan:Ethylacetat (10:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Gemisch mit ihrem Enoltautomer, bestimmt durch 1H-NMR, und als orangefarbenes Öl erhalten wurde. Eine geringe Menge (10%) an dechlorierten Verunreinigungen, die wahrscheinlich aus einer Überreduktion stammten, wurde durch 1H-NMR detektiert. Diese Überreduktion könnte wahrscheinlich vermieden werden, indem das alternative Reduktionsverfahren von Präparation 6 verwendet wird.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,00 (m, 6H, Diketon und Enol), 2,40 (m, 4H, Diketon und Enol), 3,11 (d, 2H, Diketon), 3,64 (d, 2H, Enol), 3,97 (t, 1H, Diketon), 7,03 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 17,02 (s, 1H, Enol).
  • PRÄPARATION 6 3-(3,5-Dichlorbenzyl)-1,1,1-trifluor-2,4-pentandion
    Figure 00790001
  • Zu einer Lösung eines Gemisches der Alkene von Präparation 13 (100 mg, 0,321 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde Diphenylsilan (88,6 mg, 0,481 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) und Zinkchlorid (8 mg, 0,06 mmol) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das Gemisch wurde direkt auf eine Silicagelsäule aufgetragen und durch Flashchromatographie unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Pentan (1:3, als Volumen) und dann Dichlormethan:Pentan (1:2, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (78 mg) als Gemisch mit ihrem Enoltautomer, wie es durch 1H-NMR gezeigt wurde, und als schwachgelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = (nur Enol, Signale für Diketon nicht zugeordnet) 2,14 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 7,02 (2, 2H), 7,09 (m, 1H), 16,29 (br. s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M – H+] 311.
  • PRÄPARATION 7 3-(3-Chlorbenzyl)-5-methyl-2,4-hexandion
    Figure 00790002
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie das von Präparation 6 unter Verwendung eines Gemisches der Alkene von Präparation 10 hergestellt, wobei durch Flashchromatographie unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (3:1, als Volumen) gereinigt wurde und die Verbindung als ein Gemisch mit ihrem Enoltautomer, wie es durch 1H-NMR gezeigt wurde, als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,97–1,01 (m, 6H, Diketon und Enol), 2,02 und 2,10 (2s, 2 × 3H, Diketon und Enol), 2,53 und 2,66 (2m, 2 × 1H, Diketon und Enol), 3,07 (m, 2H, Diketon), 3,61 (s, 2H, Enol), 4,05 (m, 1H, Diketon), 7,08 (m, 4H, Diketon und Enol).
  • PRÄPARATION 8 (3E)-3-(3,5-Dichlorbenzyliden)-5-methyl-2,4-hexandion und (3Z)-3-(3,5-dichlorbenzyliden)-5-methyl-2,4-hexandion
    Figure 00800001
  • Ein Gemisch aus 5-Methyl-2,4-hexandion (J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095–6) (1,84 g, 14,33 mmol), 3,5-Dichlorbenzaldehyd (2,5 g, 14,33 mmol), Eisessig (214 μl, 3,73 mmol), Piperidin (29 μl, 0,29 mmol), trockenem Toluol (10,2 ml) und pulverförmigen 3 Å-Molekularsieben (100 mg) wurde unter Rückfluss unter Stickstoff für 24 Stunden erhitzt. Eine Dean-Stark-Falle wurde an die Reaktion angeschlossen, und das Erhitzen unter Rückfluss wurde für 3 Stunden fortgesetzt, wobei während dieser Zeit das Toluol aus der Reaktion abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (80 ml) verdünnt und zur Entfernung der Molekularsiebe filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (80 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ether (10:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die weniger polare Titelverbindung (510,6 mg) als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,19 (d, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,19 (Heptett, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 302.
  • Eine weitere Elution derselben Säule ergab die polarere Titelverbindung (993,3 mg) als gelbes Öl.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,05 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (Heptett, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 302.
  • PRÄPARATION 9 3-(3,5-Dichlorbenzyliden)-2,4-pentandion
    Figure 00810001
  • Eisessig (0,49 ml, 8,6 mmol) und Piperidin (57 μl, 0,6 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von 2,4-Pentandion (2,86 g, 28,6 mmol) und 3,5-Dichlorbenzaldehyd (5,00 g, 28,6 mmol) in Toluol (25 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle für 18 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (10:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (6,5 g) als rotbrauner Feststoff erhalten wurde, Fp. 85–87°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,22 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 7,21 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,35 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 274.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 55,93; H, 3,81. C12H10Cl2O2 erfordert C, 56,06; H, 3,92.
  • PRÄPARATION 10 (3E)-3-(3-Chlorbenzyliden)-5-methyl-2,4-hexandion und (3Z)-3-(3-Chlorbenzyliden)-5-methyl-2,4-hexandion
    Figure 00810002
  • Die Titelverbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Präparation 9 unter Verwendung von 5-Methyl-2,4-hexandion (J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095–6) und 3-Chlorbenzaldehyd hergestellt und wurden als gelbe Öle erhalten.
  • Weniger polares Isomer:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,16 (d, 6H), 2,24 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 7,30 (m, 6H).
    • LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 268.
  • Polareres Isomer:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,02 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,50 (s, 1H).
    • LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 268.
  • PRÄPARATION 11 (3E)-3-(3,5-Difluorbenzyliden)-5-methyl-2,4-hexandion und (3Z)-3-(3,5-Difluorbenzyliden)-5-methyl-2,4-hexandion
    Figure 00820001
  • Die Titelverbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Präparation 9 unter Verwendung von 5-Methyl-2,4-hexandion (J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095–6) und 3,5-Difluorbenzaldehyd hergestellt und durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Ether (20:1, als Volumen) und dann Pentan:Ethylacetat (10:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die weniger polare Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
  • Weniger polares Isomer:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,15 (d, 6H), 2,27 (s, 3H), 3,19 (Heptett, 1H), 6,92 (m, 3H), 7,32 (s, 1H).
    • LRMS (Elektrospray): m/z [MNH4 +] 253.
  • Eine weitere Elution derselben Säule ergab die polarere Titelverbindung als gelbes Öl.
  • Polareres Isomer:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,03 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,56 (Heptett, 1H), 6,96 (m, 3H), 7,44 (s, 1H).
    • LRMS (Elektrospray): m/z [MNH4 +] 253.
  • PRÄPARATION 12 (3E)-3-(3-Fluorbenzyliden)-5-methyl-2,4-hexandion und (3Z)-3-(3-Fluorbenzyliden)-5-methyl-2,4-hexandion
    Figure 00830001
  • Die Titelverbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Präparation 9 unter Verwendung von 5-Methyl-2,4-hexandion (J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095–6) und 3-Fluorbenzaldehyd hergestellt und durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Ether (20:1, als Volumen) und dann Pentan:Ethylacetat (10:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die weniger polare Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
  • Weniger polares Isomer:
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,23 (d, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,24 (Heptett, 1H), 7,13 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,44 (s, 1H).
    • LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 235.
  • Eine weitere Elution derselben Säule lieferte die polarere Titelverbindung als gelbes Öl.
  • Polareres Isomer:
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,06 (d, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,60 (Heptett, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
    • LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 235.
  • PRÄPARATION 13 (3E)-3-(3,5-Dichlorbenzyliden)-1,1,1-trifluor-2,4-pentandion und (3Z)-3-(3,5-Dichlorbenzyliden)-1,1,1-trifluor-2,4-pentandion
    Figure 00830002
  • Eisessig (0,425 ml, 7,423 mmol) und Piperidin (57 μl, 0,571 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von 1,1,1-Trifluor-2,4-pentandion (4,40 g, 28,55 mmol) und 3,5-Dichlorbenzaldehyd (5,0 g, 28,55 mmol) in Toluol (20 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle für 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein dunkelbraunes Öl (9,1 g) erhalten wurde, das durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Ether (10:1, als Volumen), Pentan:Ether (5:1, als Volumen) und dann Dichlormethan:Pentan (1:1, als Volumen) gereinigt wurde, wodurch die Rohprodukte (4,2 g) als braunes Öl erhalten wurden. Die Rohprodukte wurden weiter durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Pentan (1:4, als Volumen) und dann Dichlormethan:Pentan (1:3, als Volumen) gereinigt, wodurch ein Gemisch der Titelverbindungen (683 mg), wie es durch Dünnschichtchromatographie gezeigt wurde, unter Verwendung von Dichlormethan:Pentan (1:1, als Volumen), Hauptisomer Rf 0,54, in geringerer Menge vorkommendes Isomer Rf 0,17, als schwachgelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2,49 (s, 3H), 7,23 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,66 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 328.
  • PRÄPARATION 14 4-(3,5-Dichlorbenzyliden)-3,5-heptandion
    Figure 00840001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem von Präparation 13 unter Verwendung von 3,5-Heptandion hergestellt und wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ether (10:1, als Volumen) gereinigt, wodurch ein Produkt erhalten wurde, das mit Pentan verrieben wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 80–82°C, zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,16 (m, 6H), 2,50 (q, 2H), 2,73 (q, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,37 (m, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 285.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 58,97; H, 4,95. C14H14Cl2O2 erfordert C, 58,98; H, 4,93.
  • PRÄPARATION 15 3-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-2,4-pentandion
    Figure 00850001
  • 3-Chlor-2,4-Pentandion (723 μl, 6,07 mmol) und danach Natriumiodid (910 mg, 6,07 mmol) wurden zu einer gerührten Suspension von 3,5-Dichlorthiophenol (1,09 g, 6,07 mmol) und Kaliumcarbonat (923 mg, 6,68 mmol) in Aceton (30 ml) mit Raumtemperatur in einem Kolben, der mit einem Calciumchlorid-Trocknungsrohr ausgestattet war, gegeben. Das Gemisch wurde gelb, dann orangefarben und schließlich rot, was von einer leichten Wärmeentwicklung begleitet war, und wurde für 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und unter reduziertem Druck unter einem Abzug (Vorsicht: möglicher restlicher Augenreizstoff) unter Entfernung von Aceton konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2 M Salzsäure (20 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (1 × 40 ml, 2 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch ein orangefarbener Feststoff zurückblieb (1,66 g). Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Diethylether (99:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (807 mg) als gelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 79–81°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,30 (2, 6H), 6,91 (s, 2H), 7,09 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 294.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 47,45; H, 3,54; C11H10Cl2O2S erfordert C, 47,67; H, 3,64%.
  • PRÄPARATION 16 (3E und 3Z)-3-(3,5-Dichlorbenzyliden)-1,1,1-trifluor-2,4-hexandion
    Figure 00850002
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie das von Präparation 9 unter Verwendung von 1,1,1-Trifluorhexan-2,4-dion und 3,5-Dichlorbenzaldehyd hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lö sungsmittelgradienten von Pentan, der allmählich zu Pentan:Ethylacetat (5:1, als Volumen) geändert wurde, gereinigt. Das Produkt wurde außerdem durch Flashchromatographie unter Elution mit Dichlormethan:Pentan (1:10, als Volumen) gereinigt, wodurch ein Gemisch der Titelverbindungen (500 mg) als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,23 (t, 3H), 2,80 (q, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).
  • PRÄPARATION 17 3-(3,5-Dichlorbenzyl)-1,1,1-trifluor-2,4-hexandion
    Figure 00860001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie das von Präparation 6 unter Verwendung von 3-(3,5-Dichlorbenzyliden)-1,1,1-trifluor-2,4-hexandion von Präparation 16 hergestellt und wurde als öliger weißer Feststoff (180 mg) erhalten.
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 325.
  • PRÄPARATIONEN 18 UND 19 (3Z)-3-(3,5-Dichlorbenzyliden)-2,4-hexandion und (3E)-3-(3,5-Dichlorbezyliden)-2,4-hexandion
    Figure 00860002
  • Die Titelverbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Präparation 9 unter Verwendung von 2,4-Hexandion und 3,5-Dichlorbenzaldehyd hergestellt. Die Rohprodukte wurden durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Ether (20:1, als Volumen), der allmählich zu Pentan:Ether (10:1, als Volumen) geändert wurde, gereinigt, wodurch die Titelverbindungen als weiße Feststoffe erhalten wurden.
  • Weniger polares Isomer:
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,10 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,52 (q, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
    • Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,07; H, 4,40. C13H12Cl2O2 erfordert C, 57,59; H, 4,46.
  • Polareres Isomer:
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,16 (t, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,77 (q, 2H), 7,29 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
    • Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,21; H, 4,22. C13H12Cl2O2 erfordert C, 57,59; H, 4,46.
  • PRÄPARATION 20 3-(3,5-Dichlorbenzyl)-2,4-hexandion
    Figure 00870001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie das von Präparation 6 unter Verwendung von (3Z)-3-(3,5-Dichlorbenzyliden)-2,4-hexandion und (3E)-3-(3,5-Dichlorbenzyliden)-2,4-hexandion von Präparationen 18 und 19 hergestellt und wurde als gelbes Öl (300 mg) erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): (5:4 Ketotautomer:Enoltautomer) δ = 1,00 (t, 3H, Keto), 1,13 (t, 3H, Enol), 2,06 (s, 3H, Enol), 2,16 (s, 3H, Keto), 2,35 und 2,52 (2 × m, 2 × 2H, Keto und Enol), 3,13 (d, 2H, Keto), 3,65 (s, 2H, Enol), 3,96 (t, 1H, Keto), 7,00 (m, 2 × 2H, Keto und Enol), 7,20 (s, 2 × 1H, Keto und Enol), 16,87 (s, 1H, Enol).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNa+] 295.
  • PRÄPARATION 21 Ethyl-(3E und 3Z)-3-Acetyl-4-(3,5-dichlorphenyl)-2-oxo-3-butenoat
    Figure 00870002
  • Die Titelverbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Präparation 9 unter Verwendung von Ethyldioxovalerat und 3,5-Dichlorbenzaldehyd hergestellt, und es wurde ein Gemisch (2:3-Verhältnis der Isomeren, Stereochemie unbekannt) als orangefarbenes Öl erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,25 (m, 3H), 1,29 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 4,30 (q, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,68 (s, 2 × 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 332.
  • PRÄPARATION 22 Ethyl-3-(3,5-dichlorbenzyl)-2,4-dioxopentanoat
    Figure 00880001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie das von Präparation 6 unter Verwendung von Ethyl-(3E und 3Z)-3-acetyl-4-(3,5-dichlorphenyl)-2-oxo-3-butenoat von Präparation 21 hergestellt und als gelbes Öl (8,2 g) erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,19 (m, 3H), 1,31 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,98 (dq, 1H, Diketon), 3,74 (s, 2H, Enol), 4,23 (m, 4H), 7,03 (s, 4H), 7,20 (s, 2H), 15,91 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 317.
  • PRÄPARATION 23 4-(3,5-Dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00880002
  • Eine Lösung des Esters von Beispiel 84 (1,0 g, 2,8 mmol) in 1,4-Dioxan (14 ml) wurde mit einer wässrigen 1 M Natriumhydroxidlösung (7 ml) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (25 ml) aufgelöst, und es wurde wässrige 2 M Salzsäure zugesetzt. Es wurde ein Präzipitat gebildet, und dieses wurde abfiltriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (613 mg), Fp. 241,2–242,4°C, erhalten wurde. Weiteres Produkt wurde aus dem Filtrat erhalten, indem Methanol zugesetzt wurde und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck konzentriert wurden. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, und es wurde wässrige Salzsäure zugesetzt. Es wurde ein Präzipitat gebildet, und dieses wurde abfiltriert, wodurch ein weißer Feststoff (108 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 2,20 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,38 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 327.
  • PRÄPARATION 24 4-(3,5-Dimethylbenzyl)-3,5-heptandion
    Figure 00890001
  • Eine Lösung von 3,5-Heptandion (1,24 ml, 9,13 mmol) in 2-Butanon (40 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl) (402 mg, 10,05 mmol) (in Portionen zugesetzt) behandelt und bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Natriumiodid (1,5 g, 10,05 mmol) und danach 3,5-Dimethylbenzylbromid (2,0 g, 10,05 mmol) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, welches für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser (3 ×) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Cyclohexan, gefolgt von Cyclohexan:Ethylacetat (40:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (995 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): (1,7:1 Ketotautomer:Enoltautomer) δ = 1,00 (t, 6H, Keto), 1,10 (t, 6H, Enol), 2,28 (s, 6H, Keto), 2,30 (s, 6H, Enol), 2,40 (m, 2 × 4H, Keto und Enol), 3,10 (d, 2H, Keto), 3,61 (s, 2H, Enol), 4,00 (t, 1H, Keto), 6,77 (s, 2 × 2H, Keto und Enol), 6,87 (s, 2 × 1H, Keto und Enol), 16,97 (s, 1H, Enol).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 247.
  • PRÄPARATION 25 Ethyl-2-(3,5-dichlorbenzyl)-3-oxobutanoat
    Figure 00900001
  • Natriummetall (1,01 g, 44 mmol) wurde zu Ethanol (100 ml) gegeben, und es wurde gerührt, bis das gesamte Metall aufgelöst war. Ethylacetoacetat (15,6 g, 111 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre für 10 Minuten gerührt. 3,5-Dichlorbenzylchlorid (7,24 g, 40 mmol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das orangefarbene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan, gefolgt von Pentan:Ethylacetat (30:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (6,4 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): (3,3:1 Ketotautomer:Enoltautomer) δ = 1,23 (t, 2 × 3H, Keto und Enol), 2,10 (s, 3H, Enol), 2,26 (s, 3H, Keto), 3,13 (m, 2H, Keto), 3,55 (s, 2H, Enol), 3,74 (t, 1H, Keto), 4,23 (q, 2H, Keto und Enol), 7,10 (s, 2H, Enol), 7,13 (s, 2H, Keto), 7,20 (s, 1H, Enol), 7,29 (s, 1H, Keto), 12,97 (s, 1H, Enol).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 306, 308.
  • PRÄPARATION 26 Ethyl-[4-(3,5-dichlorbenzyl)-3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]acetat
    Figure 00900002
  • Eine Lösung des β-Ketoesters von Präparation 25 (100 mg, 0,35 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde mit Triethylamin (53 μl, 0,38 mmol) und mit Ethylhydrazinoacetathydrochlorid (54 mg, 0,35 mmol) behandelt, und das resultierende Gemisch wurde in einer dicht verschlossenen Reacti-Phiole (Marke) für 18 Stunden bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck einge engt. Der resultierende Feststoff wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Methanol:Dichlormethan (1:99, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (40 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 183,1–184,4°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,20 (t, 3H), 1,97 (s, 3H), 3,45 (br. s, 1H), 3,52 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,06 (s, 2H), 7,13 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 343.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 52,39; H, 4,68; N, 8,08. C15H16Cl2N2O3 erfordert C, 52,49; H, 4,70; N, 8,16%.
  • PRÄPARATION 27 2-(3,5-Dichlorbenzyl)-1-(2-furyl)-1,3-butandion
    Figure 00910001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie das von Präparation 24 unter Verwendung von 1-(2-Furyl)-1,3-butandion mit der Ausnahme hergestellt, dass das Reaktionsgemisch bei 85°C erwärmt wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat (10:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1,8 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,13 (s, 3H), 3,17 (d, 2H), 4,54 (t, 1H), 6,57 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,60 (m, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 312.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,85; H, 4,23. C15H12Cl2O3 erfordert C, 57,90; H, 3,89.
  • PRÄPARATION 28 3,5-Diethyl-1H-pyrazol
    Figure 00910002
  • Eine Lösung von 3,5-Heptandion (10,0 g, 0,078 mmol) in Ethanol (40 ml) wurde tropfenweise mit Hydrazinhydrat (4,2 ml, 0,086 mmol) bei Raumtemperatur behandelt, was eine Wärmeentwicklung erzeugte, die durch Verwendung eines Eisbades gekühlt wurde. Nachdem der Zusatz vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Öl wurde zwischen Dichlormethan und Kochsalzlösung verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (× 2) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung (9,66 g) als schwachgelbes Öl erhalten wurde, das sich beim Stehen teilweise verfestigte.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,22 (t, 6H), 2,60 (q, 4H), 5,85 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 124.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 67,00; H, 9,85; N, 22,37. C7H12N2 erfordert C, 66,73; H, 9,76; N, 22,23%.
  • PRÄPARATION 29 3,5-Diethyl-4-iod-1H-pyrazol
    Figure 00920001
  • Eine Lösung des Pyrazols von Präparation 28 (2,0 g, 16,1 mmol) in Dichlormethan (80 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit N-Iodsuccinimid (3,97 g, 17,7 mmol) behandelt, und das resultierende Gemisch wurde für 18 Stunden gerührt. Es wurde weiteres N-Iodsuccinimid (360 mg, 1,77 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde für eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Ethylacetat (4:1, als Volumen), das allmählich zu Pentan:Ethylacetat (2:1, als Volumen) geändert wurde, gereinigt. Methanol wurde zu dem resultierenden Feststoff gegeben, dieser wurde durch Filtration gesammelt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das resultierende Öl wurde in Dichlormethan gelöst und mit 10%iger wässriger Natriummetabisulfidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung (3,3 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,26 (t, 6H), 2,68 (q, 4H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 251.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 33,41; H, 4,38; N, 11,14. C7H11N2I erfordert C, 33,62; H, 4,43; N, 11,20%.
  • PRÄPARATION 30 1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3,5-diethyl-4-iod-1H-pyrazol
    Figure 00930001
  • Eine Lösung des Pyrazols von Präparation 29 (3,3 g, 13,2 mmol) in Dimethylformamid (70 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl) (580 mg, 14,5 mmol) behandelt. Nach 20 Minuten wurden Natriumiodid (2,17 g, 14,5 mmol) und (2-Bromethoxy)-tert.-butyldimethylsilan (3,11 ml, 14,5 mmol) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Außerdem wurde (2-Bromethoxy)-tert.-butyldimethylsilan (2 × 2,8 ml) über einen Zeitraum von 2 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 1 Stunde bei 50°C erwärmt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (2 ml) verdünnt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das resultierende Öl wurde dann in Ethylacetat aufgelöst und mit Salzlösung (× 4) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Cyclohexan, der allmählich in Cyclohexan:Ethylacetat (10:1, als Volumen) geändert wurde, gereinigt, wodurch die Titelverbindung (2,6 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = –0,10 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 1,16 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 2,74 (q, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,16 (t, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 409.
  • PRÄPARATION 31 [1-(2-{[tert.-Butyl{dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl](3,5-dichlorphenyl)methanol
    Figure 00930002
  • Eine Lösung von Iodpyrazol (500 mg, 1,22 mmol) von Präparation 30 in Tetrahydrofuran (7,5 ml) mit 0°C wurde mit Isopropylmagnesiumchlorid (2 M in Diethylether) (725 μl, 1,46 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wurde 3,5-Dichlorbenzaldehyd (252 mg, 1,46 mmol) zugesetzt, und nach weiteren 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 3 Tagen wurde gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben, welches dann mit Dichlormethan extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Ethylacetat (5:1, als Volumen), das allmählich zu Pentan:Ethylacetat (2:1, als Volumen) geändert wurde, gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (190 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = –0,10 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 1,03 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,58 (m, 4H), 4,00 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 5,80 (s, 1H), 7,39 (m, 3H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 457.
  • PRÄPARATION 32 [1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl](3,5-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00940001
  • Eine Lösung des Alkohols von Präparation 31 (75 mg, 0,16 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit N-Methylmorpholin-N-oxid (28 mg, 0,24 mmol) und Tetra-n-propylammonium-Perruthenat (VII) (3 mg, 0,008 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit wässriger Natriumsulfitlösung (× 3) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohmaterial wurde auf Siliciumdioxid vorabsorbiert und durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan unter allmählicher Änderung zu Pentan:Ethylacetat (10:1, als Volumen) eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung (73 mg) als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = –0,03 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,13 (m, 6H), 2,48 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,58 (s, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 455.
  • PRÄPARATION 33 1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-[(3,5-dichlorphenyl)(methoxy)methyl]-3,5-diethyl-1H-pyrazol
    Figure 00950001
  • Eine Lösung des Alkohols von Präparation 31 (75 mg, 0,16 mmol) in Dimethylformamid (1 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl) (7 mg, 0,18 mmol) behandelt und unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Methyliodid (11 μl, 0,18 mmol) wurde zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde für 7 Tage gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Cyclohexan:Ethylacetat (10:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (30 mg) als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = –0,10 (m, 6H), 0,81 (s, 9H), 1,03 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,58 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 7,29 (s, 3H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 471.
  • PRÄPARATION 34 4-(2,6-Difluorbenzyliden)-3,5-heptandion
    Figure 00950002
  • Ein Gemisch aus 3,5-Heptandion (1,36 ml, 10 mmol), 2,6-Difluorbenzaldehyd (1,08 ml, 10 mmol), Piperidin (20 μl, 0,2 mmol), Eisessig (149 μl, 2,6 mmol), Molekularsiebe und Toluol (7 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 3 Stunden bei 70°C erhitzt. Darüber hinaus wurde 2,6-Difluorbenzaldehyd (540 μl, 5 mmol) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde für weitere 7 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die Molekularsiebe abfiltriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmate rial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Dichlormethan (4:1, als Volumen) und dann mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan:Diethylether (20:1, als Volumen) unter allmählicher Änderung zu Pentan:Diethylether (10:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (775 mg) als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,11 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 2,63 (q, 2H), 2,80 (q, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,65 (m, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 253.
  • PRÄPARATION 35 4-(2,6-Difluorbenzyl)-3,5-heptandion
    Figure 00960001
  • Die Titelverbindung wurde durch dasselbe Verfahren wie Präparation 2 unter Verwendung des Alkens von Präparation 34 hergestellt und wurde als weißer Feststoff, Fp. 55–56°C, erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,00 (t, 6H), 2,46 (m, 4H), 3,20 (d, 2H), 4,03 (t, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,18 (m, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 272.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 66,22; H, 6,34. C14H16F2O2 erfordert C, 66,13; H, 6,34.
  • PRÄPARATION 36 Ethyl-3-[(3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]-2,4-dioxohexanoat
    Figure 00960002
  • Eine Lösung von Ethyl-3-chlor-2,4-dioxohexanoat ( EP 117082 A2 ) (7,10 g, 34,4 mmol) in Aceton (175 ml) wurde mit 3,5-Dichlorthiophenol (6,16 g, 34,4 mmol), Kaliumcarbonat (5,22 g, 37,8 mmol) und Natriumiodid (5,16 g, 34,4 mmol) behandelt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (70 ml) verdünnt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit wässriger 2 M Salzsäure (70 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Cyclohexan:Ethylacetat (3:1, als Volumen) unter allmählicher Änderung in Cyclohexan:Ethylacetat (1:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (12,3 g) als rotes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,14 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 2,70 (q, 2H), 4,28 (q, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 16,15 (br. s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M – H+] 347.
  • PRÄPARATION 37 Ethyl-1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-[(3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]-5-ethyl-1H-pyrazol-3-carboxylat
    Figure 00970001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 46 (1,03 g, 2,65 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde Imidazol (361 mg, 5,30 mmol), gefolgt von tert.-Butyldimethylchlorsilan (600 mg, 3,97 mmol), gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die wässrige Phase wurde außerdem mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Cyclohexan:Ethylacetat (20:1, als Volumen), gefolgt von Cyclohexan:Ethylacetat (5:1, als Volumen), gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1,1 g) als weißes Pulver erhalten wurde, Fp. 83–84°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = –0,08 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 1,12 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,84 (q, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,32 (m, 4H), 6,91 (s, 2H), 7,04 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 503.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 52,35; H, 6,43; N, 5,46. C22H32Cl2N2O3SSi erfordert C, 52,47; H, 6,41; N, 5,56%.
  • PRÄPARATION 38 {1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-[(3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]-5-ethyl-1H-pyrazol-3-yl}methanol
    Figure 00980001
  • Eine gerührte Lösung des Pyrazols (1,11 g, 2,21 mmol) von Präparation 37 in THF (20 ml) wurde auf –78°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF (2,65 ml einer 1,0 M-Lösung) behandelt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch auf 0°C erwärmt, und nach weiteren 2 Stunden wurde sorgfältig Wasser (2 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und dann wurde die wässrige Phase außerdem mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Cyclohexan:Ethylacetat (10:1, als Volumen), gefolgt von Cyclohexan:Ethylacetat (5:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (891 mg) als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = –0,08 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 1,04 (t, 3H), 2,00 (t, 1H), 2,75 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,60 (d, 2H), 6,84 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 461.
  • PRÄPARATION 39 {1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-[(3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]-5-ethyl-1H-pyrazol-3-yl}acetonitril
    Figure 00980002
  • Zu einer gerührten Lösung des Alkohols (340 mg, 0,74 mmol) von Präparation 38 in Dichlormethan (6 ml) wurden Triethylamin (113 μl, 0,81 mmol) und Methansulfonylchlorid (63 μl, 0,81 mmol) gegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, und dann wurde die wässrige Phase außerdem mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde. Das rohe Mesylat wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst, und es wurde Natriumcyanid (109 mg, 2,22 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei 60°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Cyclohexan:Ethylacetat (3:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (240 mg) als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = –0,04 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 1,11 (t, 3H), 2,78 (q, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,10 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na+] 492.
    Genaue Masse: Gefunden: 470,1250 [MH+]; C21H30Cl2N3OSSi erfordert 470,1250 [MH+].
  • PRÄPARATION 40 4-Chlor-3,5-heptandion
    Figure 00990001
  • Chlortrimethylsilan (29,7 ml, 0,234 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten, schwachgelben Lösung von Tetrabutylammoniumbromid (1,26 g, 3,9 mmol) in trockenem Acetonitril (116 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Eis gekühlt, und 3,5-Heptandion (10,6 ml, 78,0 mmol) und danach trockenes Dimethylsulfoxid (16,6 ml, 0,234 mol) wurden tropfenweise über 5 Minuten zugesetzt, wodurch eine gelbe Lösung produziert wurde, die sich langsam unter Rühren über 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Das Gemisch wurde mit Wasser (1 Liter) verdünnt, für 10 Minuten gerührt und dann mit Ether (1 × 500 ml, 2 × 250 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden über Magnesiumsulphat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein gelbes Öl zurückblieb. Das Rohprodukt wurde durch Destillation unter reduziertem Druck gereinigt, wodurch die Titelverbindung (5,5 g) als schwachgelbes Öl, Siedepunkt 102–105°C/54 mmHg, erhalten wurde, das ca. 10% 4,4-Dichlor-3,5-heptandion, wie es durch Mikroanalyse geschätzt wurde, enthielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,12 (t, 6H), 2,59 (q, 4H), 4,77 (s, 0,2H, Diketon), 15,50 (s, 0,8H, Enol).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 180 für die Titelverbindung und 214 für dichlorierte Verunreinigungen.
  • PRÄPARATION 41 4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3,5-heptandion
    Figure 01000001
  • Zu einer gerührten Lösung des Chlordiketons (1,0 g) von Präparation 40 in Aceton (30 ml) wurden 3,5-Dichlorthiphenol (1,1 g, 6,15 mmol), Kaliumcarbonat (900 mg, 6,77 mmol) und Natriumiodid (900 mg, 6,15 mmol) gegeben. Nach 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt, und das Aceton wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 2 M HCl und Dichlormethan verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und außerdem mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck reduziert, wobei ein gelbes Öl (2 g) zurückblieb. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Enoltautomer, δ = 1,03 (t, 6H), 2,62 (m, 4H), 6,91 (s, 2H), 7,08 (s, 0,1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M – H+] 303.
  • PRÄPARATION 42 3-Oxopentannitril
    Figure 01000002
  • Ein Gemisch von Ethylpropionat (20 g, 196 mmol) und Natriumethoxid (13,3 g, 196 mmol) wurde bei 80°C erwärmt. Nach 15 Minuten wurde Acetonitril (13,3 ml, 255 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 120°C erhitzt. Nach 13 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter Verwendung von 1 M HCl auf pH 2 azidifiziert. Die flüchtigen Reaktionskomponenten wurden unter reduziertem Druck entfernt, und das Gemisch wurde unter Verwendung von Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Was ser gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein braunes Öl (10 g) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,01 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 3,43 (s, 2H).
  • PRÄPARATION 43 2-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-oxopentannitril
    Figure 01010001
  • Eine gerührte Lösung des Nitrils (11,3 g, 117 mmol) von Präparation 42 und 3,5-Dichlorbenzylchlorid (27,8 g, 117 mmol) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde vor Zusatz von Natriumhydrid (60 gew.-%ige Suspension in Mineralöl) (9,3 g, 234 mmol) in Portionen auf 0°C gekühlt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (500 ml) gequencht, und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines dunklen Öls konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Cyclohexan:Ethylacetat (9:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (7 g) als weißer Feststoff, Fp. 59–60°C, erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,04 (t, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,25 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [M + NH4 +] 273.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 56,06; H, 4,33; N, 5,41. C12H11Cl2NO erfordert C, 56,27; H, 4,33; N, 5,47%.
  • PRÄPARATION 44 1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorbenzyl)-3-ethyl-1H-pyrazol-5-amin
    Figure 01020001
  • Zu einer Lösung des Pyrazols von Beispiel 89 (3,0 g, 9,6 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde Imidazol (850 mg, 12,5 mmol) gegeben, gefolgt von tert.-Butyldimethylchlorsilan (1,58 g, 10,6 mmol). Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Diethylether und wässrigem Natriumcarbonat verteilt, und die wässrige Phase wurde abgetrennt und weiter mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (4,0 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = –0,08 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 1,11 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,14 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 428.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 55,92; H, 7,28; N, 9,74. C20H31Cl2N3OSi erfordert C, 56,06; H, 7,29; N, 9,81%.
  • PRÄPARATION 45 5-(3-Oxo-2-propionylpentyl)isophtahlonitril
    Figure 01020002
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 116 mg, 2,90 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3,5-Heptandion (358 μl, 2,64 mmol) in 2-Butanon (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, wurden Natriumiodid (396 mg, 2,64 mmol) und dann eine Lösung von 5-Brommethyl-Isophthalonitril (J. Org. Chem., 1990, 55 (3), 1040–1043) (584 mg, 2,64 mmol) in 2 Butanon (6 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser (1 ml) gequencht, und dann wurde das 2-Butanon unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (40 ml) und Dichlormethan (40 ml) verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten, beginnend mit Pentan:Ethylacetat (10:1, als Volumen) und endend mit Pentan:Ethylacetat (3:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (370 mg) als weißer Feststoff (Fp. 67–69°C) erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,1 (6H, m), 2,44 (4H, m), 3,20 (2H, d, Keto), 3,79 (2H, s, Enol), 3,98 (1H, t, Keto), 7,61 (2H, s), 7,8 (1H, s), 17,11 (1H, s, Enol).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M – H+] 267.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 71,35; H, 6,02; N, 10,41. C16H16N2O2 erfordert C, 71,62; H, 6,01; N, 10,44%.
  • PRÄPARATION 46 O-(3,5-Dibromphenyl)diethylthiocarbamat
    Figure 01030001
  • Eine Lösung von 3,5-Dibromphenol (hergestellt gemäß Recl. Trav. Chim. Pays. Bas. 1908, 27, 30) (10,08 g, 40 mmol) und Diethylthiocarbamylchlorid (7,9 g, 52 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (80 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 0°C gekühlt. Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 1,92 g, 48 mmol) wurde portionsweise unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 20°C erwärmen gelassen und für 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether (250 ml) und Wasser (350 ml) verteilt, und die wässrige Schicht wurde außerdem mit Diethylether (250 ml, dann 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit Wasser (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein gelber Feststoff zurückblieb. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Pentan (1:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (13,4 g) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde, Fp. 72–74°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,27 (m, 6H), 3,62 (q, 2H), 3,84 (q, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,51 (d, 1H).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 35,99; H, 3,54; N, 3,73. C11H13Br2NOS erfordert C, 35,99; H, 3,57; N, 3,82%.
  • PRÄPARATION 47 S-(3,5-Dibromphenyl)diethylthiocarbamat
    Figure 01040001
  • O-(3,5-Dibromphenyl)diethylthiocarbamat (13,24 g, 36,1 mmol) (Präparation 46) wurde unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre für 15 Stunden auf 200°C erhitzt, wobei ein gelbes Öl zurückblieb. Eine Probe dieses Materials (1 g) wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Dichlormethan (1:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (700 mg) als farbloses Öl bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,26 (m, 6H), 3,43 (q, 4H), 7,62 (s, 2H), 7,68 (s, 1H).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 35,92; H, 3,47; N, 3,69. C11H13Br2NOS erfordert C, 35,99; H, 3,57; N, 3,82%.
  • PRÄPARATION 48 3,5-Dibrombenzolthiol
    Figure 01040002
  • Natriumhydroxid (1,96 g, 49 mmol) wurde zu einer Lösung von S-(3,5-Dibromphenyl)diethylthiocarbamat (12 g, 32,7 mmol) (Präparation 47) in Methanol (33 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf 20°C abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (90 ml) und Wasser (250 ml) verteilt, und die wässrige Schicht wurde außerdem mit Dichlormethan (90 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer Lösung von Natriumhydroxid (1 N, 100 ml) gewaschen. Die kombinierten wässrigen Schichten wurden auf 0°C gekühlt, und der pH wurde durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf 2 eingestellt, wodurch eine weiße Suspension erhalten wurde. Diese Suspension wurde mit Dichlormethan (2 × 250 ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (6,7 g) zurückblieb.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,55 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,46 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M – H] 267.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 27,01; H, 1,42. C6H4Br2S erfordert C, 26,89; H, 1,50%.
  • PRÄPARATION 49 4-[(3,5-Dibromphenyl)sulfanyl]-3,5-heptandion
    Figure 01050001
  • Kaliumcarbonat (1,9 g, 14 mmol) wurde zu einer Lösung von 3,5-Dibrombenzolthiol (2,84 g, 10,5 mmol) (Präparation 48) und 4-Chlorheptan-3,5-dion (1,7 g, 10,5 mmol) (Präparation 40) in Aceton (12 ml) gegeben, wodurch eine weiße Suspension erzeugt wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und 1 N Salzsäure (70 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein pinkfarbenes Öl zurückblieb. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Dichlormethan (1:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (3 g) als pinkfarbenes Öl zurückblieb.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,13 (m, 6H), 2,7 (m, 4H), 7,12 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 17,70 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 412.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M – H] 393.
  • PRÄPARATION 50 1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)4-[(3,5-dibromphenyl)sulfanyl]-3,5-diethyl-1H-pyrazol
    Figure 01050002
  • Eine Lösung von 2-{4-[(3,5-Dibromphenyl)sulfanyl]-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol (1,3 g, 3 mmol) (Beispiel 93) in Dimethylformamid (3 ml) wurde mit Imidazol (270 mg, 4 mmol) und tert.-Butyl(chlor)dimethylsilan (500 mg, 3,3 mmol) behandelt und bei 20°C für 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether (70 ml) und Citronensäurelösung (5% Gewicht:Volumen in Wasser, 150 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde außerdem mit Diethylether (70 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (2 × 70 ml) gewaschen, über Magnesiumsulphat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Dichlormethan (1:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1,2 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = –0,05 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,10 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 2,58 (q, 2H), 2,75 (q, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 7,05 (s, 2H), 7,35 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 549.
  • PRÄPARATION 51 5-{[1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]sulfanyl}isophthalonitril
    Figure 01060001
  • Eine Lösung von 1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-[(3,5-dibramphenyl)sulfanyl]-3,5-diethyl-1H-pyrazol (500 mg, 0,9 mmol) (Präparation 50) in Dimethylformamid (2 ml) wurde mit Zinkcyanid (130 mg, 1,1 mmol), 1,1-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (65 mg, 0,12 mmol) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (92 mg, 0,1 mmol) behandelt, und die resultierende braune Suspension wurde für 2 1/2 Tage bei 100°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser (70 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 60 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Dichlormethan (1:1, als Volumen), dann Dichlormethan und schließlich mit Dichlormethan:Ethylacetat (19:1, als Volumen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (180 mg) als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = –0,03 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,10 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,72 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 7,43 (s, 2H), 7,60 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 441.
  • PHARMAKOLOGISCHE AKTIVITÄT
  • Alle Verbindungen der Beispiele wurden auf ihre Fähigkeit, HIV-1-reverse Transkriptase zu inhibieren, durch das auf Seite 36 beschriebene Verfahren getestet, und alle hatten einen IC50-Wert von weniger als 100 Mikromolar.

Claims (70)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 01080001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, wobei entweder (i) R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Halogen, -CN, -OR7, -OR8, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5CO-(C1-C6-alkylen)-OR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6 ist, wobei das C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Benzyl gegebenenfalls substituiert mit Halogen, -CN, -OR5, -OR8, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR8R9, -NR5COR5, -NR5COR6, -NR5COR8, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6 sind, und R2 H oder -Y-Z ist, oder (ii) R1 und R2, wenn sie zusammen genommen werden, unverzweigtes C3-C4-Alkylen darstellen, wobei gegebenenfalls eine Methylengruppe des C3-C4-Alkylens durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls mit R5 oder R6 substituiert ist; Y eine direkte Bindung oder C1-C3-Alkylen ist; Z R10 ist oder, wo Y C1-C3-Alkylen ist, Z -NR5COR10, -NR5CONR5R10, -NR5CONR5COR10 oder -NR5SO2R10 ist; R3 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, -CN, Halogen, -OR7, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6 ist, wobei das C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Benzyl gegebenenfalls mit Halogen, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6 substituiert sind; R4 Phenyl oder Pyridyl ist, das jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit R6, Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy; jedes R5 unabhängig entweder H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, oder, wenn zwei solche Gruppen an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese zwei Gruppen zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl oder Morpholinyl darstellen, wobei Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl und Morpholinyl gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert sind und das Piperazinyl und Homopiperazinyl gegebenenfalls am Stickstoffatom, das nicht mit den zwei R5-Gruppen unter Bildung des Rings zusammen genommen ist, mit -COR7 oder -SO2R7 substituiert ist; R6 eine 4- bis 6-gliedrige, aromatische, partiell ungesättigte oder gesättigte heterocyclische Gruppe ist, die (i) 1 bis 4 Stickstoffheteroatom(e) oder (ii) ein oder zwei Stickstoffheteroatom(e) und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelheteroatom oder (iii) ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelheteroatom(e) enthält, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit -OR5, NR5R5, -CN, Oxo, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, -COR7 oder Halogen substituiert ist; R7 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Phenyl oder Benzyl ist; R8 C1-C6-Alkyl, substituiert mit Phenyl, Phenoxy, Pyridyl oder Pyrimidinyl, ist, wobei Phenyl, Phenoxy, Pyridyl und Pyrimidinyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R7, -NR5R5, -(C1-C6-Alkylen)-NR5R5, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy; R9 H, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl ist, wobei das C1-C6-Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5 oder R8; R10 C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder C-verknüpftes R6 ist, wobei das C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Benzyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -OCONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -OCONR5CO2R7, -NR5R5, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5CO2R7, -NR5CONR5R5, -NR5COCONR5R5, -NR5SO2R7, -SO2NR5R5 oder R6; X -CH2-, -CHR11-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO2- ist; R11 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl oder C1-C6-Alkoxy ist; und R12 C1-C6-Alkyl ist, das mit R6, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 oder -NR5R5 substituiert ist; bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer humanen viralen Immundefizienz (HIV), einer genetisch bedingten retroviralen Infektion oder eines resultierenden erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS).
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 C1-C6-Alkyl, -OR7, -CO2R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5CO-(C1-C6-alkylen)-OR5 oder R6 ist, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -CN, -OR5, -OR8, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR8R9, -NR5COR5, -NR5COR6, -NR5COR8, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei R1 C1-C6-Alkyl, -OR7, -CO2R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5CO-(C1-C6-alkylen)-OR5 oder R6 ist, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Halogen oder -OR5 substituiert sein kann.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei R1 C1-C3-Alkyl, -OCH3, -CO2(C1-C2-alkyl), -NHCO2(C1-C2-alkyl), -NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH2OCH3 oder Furanyl ist, wobei das C1-C3-Alkyl gegebenenfalls mit Fluor oder -OH substituiert ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei R1 Methyl, Ethyl, Prop-2-yl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, -OCH3, -CO2CH2CH3, -NHCO2CH2CH3, -NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH2OCH3 oder Furan-2-yl ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei R1 Ethyl ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder -CH2NHCH2(4-cyanophenyl) ist.
  8. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R2 H, C1-C6-Alkyl, -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO-(C1-C6-alkyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CONR5-(C1-C6-alkyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CONR5CO-(phenyl), (C1-C3-Alkylen)-NR5SO2)(C-verknüpftes R6), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO(C-verknüpftes R6), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO-(phenyl) ist, wobei C1-C6-Alkyl und Phenyl jeweils substituiert sind mit Halogen, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -OCONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -OCONR5CO2R7, -NR5R5, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5CO2R7, -NR5CONR5R5, -NR5COCONR5R5, -NR5SO2R7, -SO2NR5R5 oder R6.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei R2 H, C1-C6-Alkyl, -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO-(C1-C6-alkyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CONR5-(C1-C6-alkyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CONR5CO-(phenyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5SO2R6, -(C1-C3-Alkylen)-NR5COR6, -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO-(phenyl), wobei C1-C6-Alkyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -OR5, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -OCONR5R5, -OCONR5CO2R7, -NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5COCONR5R5 oder R6.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei R2 H, C1-C3-Alkyl, -(C1-C2-Alkylen)-NHCO-(C1-C3-alkyl), -(C1-C2-Alkylen)-NHCONH-(C1-C3-alkyl), -(C1-C2-Alkylen)-NHCONHCO-(phenyl), -(C1-C2-Alkylen)-NHSO2R6, -(C1-C2-Alkylen)-NHCOR6, -(C1-C2-Alkylen)-NHCO-(phenyl) ist, wobei C1-C3-Alkyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls substituiert sind mit Fluor, -OH, -O(C1-C6-alkyl), -CN, -CO2(C1-C6-alkyl), -CONH2, -OCONH2, -OCONHCO2Ph, -NH2, -N(C1-C6-alkyl)2, -NHCONH2, -NHCOCONH2 oder R6.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei R6 2,4-Dihydroxypyrimidinyl, 1-Methylimidazolyl, Tetrahydrofuranyl, 1,5-Dimethylpyrazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, 3-Hydroxypyridazinyl, 2-Hydroxypyridinyl, 2-Oxo-2H-pyranyl oder 1,2,3-Thiadiazolyl ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 10, wobei R2 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2OCONH2, -CH2CH2OCONH2, -CH2OCONHCO2Ph, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCOCHF2, -CH2CH2NHCOCH2CN, -CH2CH2NHCOCH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCOCH2OCH3, -CH2CH2NHCOCH2OH, -CH2CH2NHCOCH2OCH2CH3, -CH2CH2NHOCOH2NHCONH2, -CH2CH2NHCOCONH2, -CH2CH2NHCONHCH2CH2CH3, -CH2CH2NHCONHCOPh, -CH2CH2NHCONHCO(2,6-difluorphenyl), -CH2CH2NHSO2)(2,4-dihydroxypyrimidin-5-yl), -CH2CH2NHSO2(1-methylimidazol-4-yl), -CH2CH2NHCO(tetrahydrofuran-2-yl), -CH2CH2NHCO(1,5-dimethylpyrazol-3-yl), -CH2CH2NHCOCH2(tetrazol-1-yl), -CH2CH2NHCOPh, -CH2CH2NHCO(pyridin-2-yl), -CH2CH2NHCO)(pyrimidin-2-yl), -CH2CH2NHCO(2-fluorphenyl), -CH2CH2NHCO(3-hydroxyphenyl), -CH2CH2NHCO(3-hydroxypyridazin-6-yl), -CH2CH2NHCO(2-hydroxypyridin-6-yl), -CH2CH2NHCO(2-oxo-2H-pyran-5-yl) oder -CH2CH2NHCO(1,2,3-thiadiazol-4-yl) ist.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R2 H, Methyl, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CONH2, -CH2CH2NHCOCH2OCH3 oder Azetidin-3-yl ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, worin R2 -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CN oder Azetidin-3-yl ist.
  15. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R3 C1-C6-Alkyl, -CO2R5, -CONR5R5, -NR5CO2R7 oder -NR5R5, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6, ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei R3 C1-C6-Alkyl, -CO2R5, -CONR5R5, -NR5CO2R5 oder -NR5R5 ist, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -CN oder -OR5.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei R3 C1-C3-Alkyl, -CO2(C1-C2-alkyl), -CONH2, -NHCO2(C1-C4-alkyl), -N(CH3)2 oder -NH2 ist, wobei C1-C3-Alkyl gegebenenfalls mit Halogen, -CN oder -OH substituiert ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei R3 Methyl, Ethyl, Prop-2-yl, Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Trifluormethyl, -CO2CH2CH3, -CONH2, -NHCO2C(CH3)3, -N(CH3)2 oder -NH2 ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei R3 Methyl, Ethyl, Prop-2-yl oder Trifluormethyl ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei R3 Ethyl ist.
  21. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R4 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R6, Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei R4 Phenyl, substituiert mit Halogen, -CN oder C1-C3-Alkyl, ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei R4 Phenyl, substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, -CN oder Methyl, ist.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei R4 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 3,5-Dicyanophenyl oder 3,5-Dimethylphenyl ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 22, wobei R4 (i) Phenyl, substituiert in der 3-Position mit Fluor, Chlor, Methyl oder Cyano, oder (ii) Phenyl, substituiert in der 3- und 5-Position mit zwei Substituenten, die unabhängig aus Fluor, Chlor, Methyl und Cyano ausgewählt sind, ist.
  26. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei X -CH2-, -CHR11-, -CO-, -S- oder -SO2- ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei X -CH2-, -CH(OCH3)-, -CO-, -S- oder -SO2- ist.
  28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei X -CH2- oder -S- ist.
  29. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus: 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3-Chlorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3,5-Difluorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3-Fluorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-isopropyl-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; Ethyl[4-(3,5-dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat; Ethyl[4-(3-fluorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat; N1-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}ethandiamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridazincarboxamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-carboxamid; 2-[(Aminocarbonyl)amino]-N-{2-[4-(3,5-dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}acetamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-ethoxyacetamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-pyridincarboxamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-methoxyacetamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-6-oxo-1,6-dihydro-2-pyridincarboxamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-pyrazincarboxamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-oxo-2H-pyran-5-carboxamide; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}tetrahydro-2-furancarboxamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-3-hydroxybenzamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-hydroxyacetamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-1,2,3-thiadiazol-4-carboxamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-(dimethylamino)-acetamid; 2-Cyano-N-{2-[4-(3,5-dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}acetamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-fluorbenzamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-N'-propylharnstoff; N-Benzoyl-N'-{2-[4-(3,5-dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}harnstoff; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; Ethyl[4-(3,5-dichlorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat; Ethyl[4-(3,5-dichlorbenzyl)-5-isopropyl-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat; 4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-{4-[(4-Chlorphenyl)sulfanyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol; Ethyl[4-(3-chlorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat; Ethyl[4-(3,5-difluorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat; 4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol; 4-(3,5-Difluorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol; 4-(3-Fluorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol; 4-(3-Chlorbenzyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol; 2-{4-[(3,5-Dichlorbhezyl)sulfanyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol; 2-{4-[(3,5-Dichlorbhezyl)sulfonyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol; 4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanamin; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-ethyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)ethanol; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-(dimethylamino)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3,5-Dimethylbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-methoxy-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-(2-furyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; (3,5-Dichlorbeenyl)[3,5-diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]methanon; (±)-2-{4-[(3,5-Dichlorphenyl)(methoxy)methyl]-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol; 2-[4-(2,6-Difluorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat; Methyl-3-[4-(3,5-dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]propanoat; Ethyl-3-[4-(3,5-dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]propanoat; 3-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]propanamid; 3-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]1-propanol; [4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methanol; [4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methylcarbamat; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanamin; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}benzamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid; Ethyl-4-[(3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]-5-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-3-carboxylat; Ethyl-4-[(3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]-3-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-5-carboxylat; 4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-5-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid; 2-[4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-5-ethyl-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 3-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]-1-propanamin; 2-[4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3-ethyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2,2-difluoracetamid; [4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methylphenylimidodicarbonat; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-N'-(2,6-difluorbenzoyl)harnstoff; N-{2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfonamid; Ethyl-4-[(3,5-dichlorphenyl)sulfanyl]-5-ethyl-1H-pyrazol-3-carboxylat; [4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-5-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-3-yl]acetonitril; [4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfonyl]-5-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-3-yl]acetonitril; 2-{4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol; 4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-ethyl-1H-pyrazol-5-amin; Ethyl-4-(3,5-dichlorbenzyl)-3-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-5-ylcarbamat; N-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-5-yl]-2-methoxyacetamid; 2-[4-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-(dimethylamino)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; Ethyl-4-(3,5-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-carboxylat; Ethyl-4-(3,5-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxylat; tert.-Butyl-4-(3,5-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-ylcarbamat; 2-(3-Amino-4-(3,5-dichlorbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; Ethyl-[4-(3,5-dichlorbenzyl)-5-methoxy-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat; 2-[5-Amino-4-(3,5-dichlorbenzyl)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl}-1H-pyrazol-4-yl]methyl}isophthalonitril; 5-[(3,5-Diethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]isophthalonitril; 5-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]methyl}isophthalonitril; 2-{4-[(3,5-Dibromphenyl)sulfanyl]-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol; und 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]sulfanyl}isophthalonitril; und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten davon.
  30. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 01170001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, wobei R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Halogen, -OR5, -CO2R5, -CONR5R6, -OCONR5R6, -NR5CO2R6, -NR5R6, -NR5COR6, -SO2NR5R6, -NR5CONR6R7, -NR5SO2R6 oder R8 ist, wobei das C1-C6-Alkyl, Phenyl und Benzyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -OR5, -CO2R5, -CONR5R6, -OCONR5R6, -NR5CO2R6, -NR5R6, -NR5COR6, -SO2NR5R6, -NR5CONR6R7, -NR5SO2R6 oder R8; R2 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder C-verknüpftes R12 ist, wobei das C1-C6-Alkyl, Phenyl und Benzyl gegebenenfalls substituiert sind mit -OR9, -CO2R9, -CO2NR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R11, -SO2NR9R10, -NR9SO2R10 oder R12; R3 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Halogen, -OR13, -CO2R13, -CONR13R14, -OCONR13R14, -NR13CO2R14, -NR13R14, -NR13COR14, -SO2NR13R14, -NR13CONR14R15, -NR13SO2R14 oder R16 ist, wobei das C1-C6-Alkyl, Phenyl und Benzyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -OR13, -CO2R13, -CONR13R14, -OCONR13R14, -NR13CO2R14, -NR13R14, -NR13COR14, -SO2NR13R14, -NR13CONR14R15, -NR13SO2R14 oder R16; R4 Phenyl oder Pyridyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy, ist; R5, R6, R7, R9, R10, R11, R13, R14 und R15 entweder jeweils H, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl sind oder, wenn zwei solche Gruppen an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese zwei Gruppen zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl oder Morpholinyl darstellen können, wobei das Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl und Morpholinyl gegebenenfalls substituiert sind mit C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl; R8, R12 und R16 jeweils eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe sind, die ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält und gegebenenfalls mit Oxo, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder Halogen substituiert ist; und X -CH2-, -S-, -SO- oder -SO2- ist; bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer humanen viralen Immundefizienz (HIV), einer genetisch bedingten retroviralen Infektion oder eines resultierenden erworbenen Immundefizienzsyndroms (AIDS).
  31. Verbindung der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 29 definiert ist, oder eine Verbindung der Formel (Ia), wie sie in Anspruch 30 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats von einer zur Verwendung als reverser Transkriptase-Inhibitor.
  32. Verbindung der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 29 definiert ist, oder einer Verbindung der Formel (Ia), wie sie in Anspruch 30 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat von einer zur Verwendung bei der Behandlung einer hu manen viralen Immundefizienz (HIV) oder einer genetisch bedingten retroviralen Infektion oder eines resultierenden erworbenen Immundefizienzsyndroms (AIDS).
  33. Verbindung der Formel
    Figure 01190001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei entweder (i) R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Halogen, -CN, -OR7, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5CO-(C1-C6-Alkylen)-OR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6 ist, wobei das C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Benzyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -CN, -OR5, -OR8, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR8R9, -NR5COR5, -NR5COR6, -NR5COR8, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6, und R2 H, C1-C6-Alkyl, -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO-(C1-C6-alkyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CONR5-(C1-C6-alkyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CONR5CO-(phenyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5SO2(C-verknüpftes R6), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO(C-verknüpftes R6), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO-(phenyl) ist, wobei C1-C6-Alkyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -OCONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -OCONR5CO2R7, -NR5R5, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5CO2R7, -NR5CONR5R5, -NR5COCONR5R5, -NR5SO2R7, -SO2NR5R5 oder R6; und R3 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, -CN, Halogen, -OR7, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6 ist, wobei das C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Benzyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5 -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6; oder (ii) R1 und R3 jeweils unabhängig C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder Halogen-(C1-C6-alkyl) sind und R2 H ist; mit der Maßgabe, dass, (a) für die Definition (i) R1 und R3 nicht beide H sind, (b) für die Definition (i) R1 und R3 nicht beide gegebenenfalls substituiertes Phenyl sind, wie darin definiert, (c) für die Definition (i), wenn R1 und R3 beide Methyl sind, R2 nicht Phenyl oder Methyl ist, und (d) für die Definition (ii) R1 und R3 nicht beide Methyl sind, R4 Phenyl oder Pyridyl, jeweils substituiert mit wenigstens einem Substituenten, der aus Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl und C1-C6-Alkoxy ausgewählt ist, ist; jedes R5 unabhängig entweder H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Phenyl oder Benzyl ist oder, wenn zwei derartige Gruppen an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese zwei Gruppen zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperadinyl, Homopiperazinyl oder Morpholinyl darstellen, wobei das Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl und Morpholinyl gegebenenfalls substituiert sind mit C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl, und das Piperazinyl und Homopiperazinyl gegebenenfalls an dem Stickstoffatom, das nicht zusammen mit den zwei R5-Gruppen unter Bildung des Rings genommen wird, mit -COR7 oder -SO2R7 substituiert sind; R6 eine 4- bis 6-gliedrige, aromatische, partiell ungesättigte oder gesättigte heterocyclische Gruppe ist, die (i) 1 bis 4 Stickstoffatom(e) oder (ii) 1 oder 2 Stickstoffheteroatom(e) und 1 Sauerstoff- oder 1 Schwefelheteroatom oder (iii) 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefelheteroatom(e) enthält, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit -OR5, -NR5R5, -CN, Oxo, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, -COR7 oder Halogen; R7 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Phenyl oder Benzyl ist; R8 C1-C6-Alkyl, substituiert mit Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, ist, wobei das Phenyl, Pyridyl und Pyrimidinyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R7, -NR5R5, -(C1-C6-Alkylen)-NR5R5, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy; R9 H, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl ist, wobei das C1-C6-Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5 oder R6; X -CH2-, -CHR11-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO2- ist; R11 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl oder C1-C6-Alkoxy ist; und R12 C1-C6-Alkyl, substituiert mit R6, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 oder -NR5R5, ist; allerdings ausgenommen die Verbindung der Formel (Ib), worin 1/ R1 -(CH2)2Br, -(CH2)3Br oder -(CH2)4Br ist; R2 und R3 Methyl sind; R4 2,4-Dichlorphenyl ist; und X -CO- ist; 2/ R1 und R3 -OR7, wobei R7 C1-C6-Alkyl ist, oder -NR5SO2R7, wobei R5 H ist und R7 C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl oder Phenyl ist, sind; R2 H oder C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, -OR5 oder -NR5R5, worin R5 H oder C1-C6-Alkyl ist, ist, X -CH2-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO2- ist; und R4 Phenyl oder Pyridyl, jeweils substituiert mit wenigstens einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, C1-C3-Alkyl, CF3 und C1-C3-Alkoxy, ist.
  34. Verbindung nach Anspruch 33, wobei R1 C1-C6-Alkyl, -OR7, -CO2R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5CO-(C1-C6-alkylen)-OR5 oder R6 ist, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -CN, -OR5, -OR8, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR8R9, -NR5COR5, -NR5COR6, -NR5COR8, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6.
  35. Verbindung nach Anspruch 34, wobei R1 C1-C6-Alkyl, -OR7, -CO2R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5CO-(C1-C6-alkylen)-OR5 oder R6 ist, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Halogen oder -OR5 substituiert ist.
  36. Verbindung nach Anspruch 35, wobei R1 C1-C3-Alkyl, -OCH3, -CO2(C1-C2-alkyl), -NHCO2(C1-C2-alkyl), -NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH2OCH3 oder Furanyl ist, wobei das C1-C3-Alkyl gegebenenfalls mit Fluor oder -OH substituiert ist.
  37. Verbindung nach Anspruch 36, wobei R1 Methyl, Ethyl, Prop-2-yl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, -OCH3, -CO2CH2CH3, -NHCO2CH2CH3, -NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH2OCH3 oder Furan-2-yl ist.
  38. Verbindung nach Anspruch 37, wobei R1 Ethyl ist.
  39. Verbindung nach Anspruch 33, wobei R1 Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder -CH2NHCH2(4-cyanophenyl) ist.
  40. Verbindung nach einem der Ansprüche 33 bis 39, wobei R2 H, C1-C6-Alkyl, -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO-(C1-C6-alkyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CONR5-(C1-C6-alkyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5CONR5CO-(phenyl), -(C1-C3-Alkylen)-NR5SO2R6, -(C1-C3-Alkylen)-NR5COR6, -(C1-C3-Alkylen)-NR5CO-(phenyl) ist, wobei C1-C6-Alkyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, -OR5, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -OCONR5R5, -OCONR5CO2R7, -NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5COCONR5R5 oder R6.
  41. Verbindung nach Anspruch 40, wobei R2 H, C1-C3-Alkyl, -(C1-C2-Alkylen)-NHCO-(C1-C3-alkyl), -(C1-C2-Alkylen)-NHCONH-(C1-C3-alkyl), -(C1-C2-Alkylen)-NHCONHCO-(phenyl), -(C1-C2-Alkylen)-NHSO2R6, -(C1-C2-Alkylen)-NHCOR6, -(C1-C2)-Alkylen)-NHCO-(phenyl) ist, wobei C1-C3-Alkyl und Phenyl jeweils substituiert sind mit Fluor, -OH, -O(C1-C6-alkyl), -CN, CO2(C1-C6-alkyl), -CONH2, -OCONH2, -OCONHCO2Ph, -NH2, -N(C1-C6-alkyl)2, -NHCONH2, -NHCOCONH2 oder R6.
  42. Verbindung nach Anspruch 40 oder 41, wobei R6 2,4-Dihydroxypyrimidinyl, 1-Methylimidazolyl, Tetrahydrofuranyl, 1,5-Dimethylpyrazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, 3-Hydroxypyridazinyl, 2-Hydroxypyridinyl, 2-Oxo-2H-pyranyl oder 1,2,3-Thiadiazolyl ist.
  43. Verbindung nach Anspruch 41, wobei R2 H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2OCONH2, -CH2CH2OCONH2, -CH2OCONHCO2Ph, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCOCHF2, -CH2CH2NHCOCH2CN, -CH2CH2NHCOCH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCOCH2OCH3, -CH2CH2NHCOCH2OH, -CH2CH2NHCOCH2OCH2CH3, -CH2CH2NHCOCH2NHCONH2, -CH2CH2NHCOCONH2, -CH2CH2NHCONHCH2CH2CH3, -CH2CH2NHCONHCOPh, -CH2CH2NHCONHCO(2,6-difluorphenyl), -CH2CH2NHSO2)(2,4-dihydroxypyrimidin-5-yl), -CH2CH2NHSO2(1-methylimidazol-4-yl), -CH2CH2NHCO(tetrahydrofuran-2-yl), -CH2CH2NHCO(1,5-dimethylpyrazol-3-yl), -CH2CH2NHCOCH2(tetrazol-1-yl), -CH2CH2NHCOPh, -CH2CH2NHCO(pyridin-2-yl), -CH2CH2NHCO(pyrimidin-2-yl), -CH2CH2NHCO(2-fluorphenyl), -CH2CH2NHCO(3-hydroxyphenyl), -CH2CH2NHCO(3-hydroxypyridazin-6-yl), -CH2CH2NHCO(2-hydroxypyridin-6-yl), -CH2CH2NHCO(2-oxo-2H-pyran-5-yl) oder -CH2CH2NHCO(1,2,3-thiadiazol-4-yl) ist.
  44. Verbindung nach Anspruch 33, wobei R2 H, Methyl, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CONH2, -CH2CH2NHCOCH2OCH3 oder Azetidin-3-yl ist.
  45. Verbindung nach Anspruch 44, wobei R2 -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CN oder Azetidin-3-yl ist.
  46. Verbindung nach einem der Ansprüche 33 bis 45, wobei R3 C1-C6-Alkyl, -CO2R5, -CONR5R5, -NR5CO2R7 oder -NR5R5 ist, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R7, -NR5R5, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R7 oder R6.
  47. Verbindung nach Anspruch 46, wobei R3 C1-C6-Alkyl, -CO2R5, -CONR5R5, -NR5CO2R7 oder -NR5R5 ist, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -CN oder -OR5.
  48. Verbindung nach Anspruch 47, wobei R3 C1-C3-Alkyl, -CO2(C1-C2-alkyl), -CONH2, -NHCO2(C1-C4-alkyl), -N(CH3)2 oder -NH2 ist, wobei das C1-C3-Alkyl gegebenenfalls mit Halogen, -CN oder -OH substituiert ist.
  49. Verbindung nach Anspruch 48, wobei R3 Methyl, Ethyl, Prop-2-yl, Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Trifluormethyl, -CO2CH2CH3, -CONH2, -NHCO2C(CH3)3, -N(CH3)2 oder -NH2 ist.
  50. Verbindung nach Anspruch 49, wobei R3 Methyl, Ethyl, Prop-2-yl oder Trifluormethyl ist.
  51. Verbindung nach Anspruch 50, wobei R3 Ethyl ist.
  52. Verbindung nach einem der Ansprüche 33 bis 51, wobei R4 Phenyl ist, das mit wenigstens einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl und C1-C6-Alkoxy, substituiert ist.
  53. Verbindung nach Anspruch 52, wobei R4 Phenyl ist, das mit wenigstens einem Substituenten, der aus Halogen, -CN und C1-C3-Alkyl ausgewählt ist, substituiert ist.
  54. Verbindung nach Anspruch 53, wobei R4 Phenyl ist, das mit wenigstens einem Substituenten, der aus Fluor, Chlor, Brom, -CN und Methyl ausgewählt ist, substituiert ist.
  55. Verbindung nach Anspruch 54, wobei R4 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 3,5-Dicyanophenyl oder 3,5-Dimethylphenyl ist.
  56. Verbindung nach Anspruch 53, wobei R4 (i) Phenyl, das in der 3-Position mit Fluor, Chlor, Methyl oder Cyano substituiert ist, oder (ii) Phenyl, das in der 3- und 5-Position mit zwei Substituenten substituiert ist, die aus Fluor, Chlor, Methyl und Cyano unabhängig ausgewählt sind, ist.
  57. Verbindung nach einem der Ansprüche 33 bis 56, wobei X -CH2-, -CHR11-, -CO-, -S- oder -SO2- ist.
  58. Verbindung nach Anspruch 57, wobei X -CH2-, -CH(OCH3)-, -CO-, -S- oder -SO2- ist.
  59. Verbindung nach Anspruch 58, wobei X -CH2- oder -S- ist.
  60. Verbindung nach Anspruch 29.
  61. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 33 bis 60, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  62. Verbindung der Formel (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 33 bis 60 bzw. 61 zur Verwendung als Medikament.
  63. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) nach Anspruch 33, wobei R1 und R3 jeweils entweder H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, -NH2, -CO2R5, -CONR5R5 oder R6 sind, gegebenenfalls substituiert, wo zugelassen, enthaltend die Reaktion: (a) einer Verbindung der Formel
    Figure 01250001
    wobei R1, R3, R4 und X wie in Anspruch 33 definiert sind, oder eines funktionellen Äquivalents davon, insbesondere einer Verbindung der Formel
    Figure 01250002
    wobei R1, R3, R4 und X wie in Anspruch 33 definiert sind und L1 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Dimethylamino, ist, oder einer Verbindung der Formel
    Figure 01250003
    wobei R1, R3, R4 und X wie in Anspruch 33 definiert sind und L2 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Dimethylamino, ist; oder (b) einer Verbindung der Formel
    Figure 01260001
    wobei R3, R4 und X wie in Anspruch 33 definiert sind, oder (c) einer Verbindung der Formel
    Figure 01260002
    wobei R1, R4 und X wie in Anspruch 33 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel H2NNHR2 (III),wobei R2 wie in Anspruch 33 definiert ist, oder eines Salzes oder Solvats davon, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung der Verbindung der Formel (Ib) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  64. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) nach Anspruch 33, wobei R1 oder R3 -OR7 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, enthaltend die Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 01260003
    wobei R2, R3, R4 und X wie in Anspruch 33 definiert sind und L4 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Trifluormethansulfonat, ist; oder einer Verbindung der Formel
    Figure 01270001
    wobei R1, R2, R4 und X wie in Anspruch 33 definiert sind und L4 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Trifluormethansulfonat, ist; mit einer Verbindung der Formel R7OH (XXV)wobei R7 wie in Anspruch 33 definiert ist, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise eines geeigneten Palladiumkatalysators, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung der Verbindung der Formel (Ib) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  65. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) nach Anspruch 33, wobei R1 oder R3 -OR7 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, enthaltend die Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 01270002
    wobei R2, R3, R4 und X wie in Anspruch 33 definiert sind, oder einer Verbindung der Formel
    Figure 01270003
    wobei R1, R2, R4 und X wie in Anspruch 33 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R7OH (XXV)wobei R7 wie in Anspruch 33 definiert ist, unter dehydratisierenden Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart eines Dialkylazodicarboxylats, z.B. Diethylazodicarboxylat, und eines Triarylphosphins, z.B. Triphenylphosphin, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung der Verbindung der Formel (Ib) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  66. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) nach Anspruch 33, wobei R1 oder R3 -OR7 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, enthaltend die Reaktion einer Verbindung der Formel (XVIII), wie in Anspruch 65 definiert, oder einer Verbindung der Formel (XXII), wie in Anspruch 65 definiert, mit einer Verbindung der Formel R7L7 (XXIX)wobei R7 wie in Anspruch 33 definiert ist und L7 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Halogen, ist, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung der Verbindung der Formel (Ib) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  67. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) nach Anspruch 33, wobei R1 oder R3 -OCONR5R5 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, enthaltend die Reaktion einer Verbindung der Formel (XVIII), wie in Anspruch 65 definiert, oder einer Verbindung der Formel (XXII) wie in Anspruch 65 definiert, mit einer Verbindung der Formel R5R5NCOL5 (XXVI)wobei R5 wie in Anspruch 33 definiert ist und L5 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor, ist, oder mit einer Verbindung der Formel R5N=C=O (XXVII)wobei R5 wie in Anspruch 33 definiert ist, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung der Verbindung der Formel (Ib) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  68. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) nach Anspruch 33, wobei X -CO- oder -CHR11- ist und R11 C1-C6-Alkoxy ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, enthaltend (a) die Oxidation einer Verbindung der Formel
    Figure 01290001
    wobei R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 33 definiert sind, oder (b) die Reaktion einer Verbindung der Formel (XXXIV), wie sie oben definiert wurde, mit einer Verbindung der Formel RbL8 (XXXVIII)wobei Rb ein C1-C6-Alkyl ist und L8 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, ist, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung der Verbindung der Formel (Ib) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  69. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) nach Anspruch 33, die eine -OH-, -NH- oder -NH2-Gruppe enthält, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, das das Entschützen einer entsprechenden Verbindung, die eine -OP1-, -NP1- oder -NHP1-Gruppe trägt, wobei die Gruppe P1 eine geeignete Schutzgruppe ist, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung der Verbindung der Formel (Ib) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, enthält.
  70. Verbindung nach Anspruch 60, ausgewählt aus 2-{4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol; 2-[4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3-ethyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; und 2-{4-[(3,5-Dichlorphenyl)sulfanyl]-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol.
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