CN101501002B

CN101501002B - 非核苷逆转录酶抑制剂

Info

Publication number: CN101501002B
Application number: CN200780030306XA
Authority: CN
Inventors: J·肯尼迪-史密斯; W·S·帕尔默; Z·K·斯威尼
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-08-16
Filing date: 2007-08-06
Publication date: 2012-06-27
Anticipated expiration: 2027-08-06
Also published as: JP2010500392A; KR101401811B1; PT2057125E; RU2009109354A; NO20090405L; PE20080734A1; CA2658984C; AR062366A1; AU2007286345B2; US8063064B2; BRPI0715193A2; CN101501002A; PL2057125T3; US7713974B2; TW200817397A; DE602007013573D1; ATE503744T1; KR20090040438A; IL196655A; JP5216768B2

Abstract

本发明提供了用于治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的化合物。本发明化合物具有式I的结构，其中A是A1、A2、A3或A4并且R¹、R²、R³、R^4a、R^4b、R⁵、R⁶、Ar、X¹、X²、X³、X⁴和X⁵如本文所定义。本发明也公开了采用本文中所定义的化合物和含有所述化合物的药物组合物治疗HIV感染的方法。

Description

非核苷逆转录酶抑制剂

本发明涉及抗病毒治疗领域，尤其是涉及抑制HIV逆转录酶并可用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的非核苷化合物。本发明提供了新的式I的吡唑化合物，其可用于治疗或预防HIV介导的疾病、AIDS或ARC，所述化合物在单一疗法或联合治疗中使用。

人免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病原因，该疾病的特征在于免疫系统破坏，特别是CD4⁺T细胞破坏，并伴随着对机会性感染的易感特征。HIV感染还与其前期艾滋病相关综合征(ARC)有关，该综合征的特征在于具有例如持续性全身性淋巴结病、发烧和体重减轻的症状。

与其它逆转录病毒一样，HIV基团组编码被称为gag和gag-pol的蛋白质前体，它们被病毒蛋白酶加工以提供蛋白酶、逆转录酶(RT)、核酸内切酶/整合酶，并使病毒核的结构蛋白成熟。阻断这一加工过程可以阻止产生正常的感染性病毒。人们已经付出了大量的努力，意在通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。

目前所采用的化学疗法靶向两种重要的病毒酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶(J.S.G.Montaner等，抗逆转录病毒治疗：“当前技术水平”(Antiretroviral therapy：′the state of the art′)，Biomed.& Pharmacother.1999 53：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治疗人免疫缺陷病毒型感染的高活性逆转录病毒疗法(HAART)(Highly active retroviraltherapy(HAART)for the treatment of infection with humanimmunodeficiency virus type)，Biomed.& Pharmacother.1999 53：73-86；E.De Clercq，抗-HIV化疗的新进展(New Developments in Anti-HIVChemotherap.)Curr.Med.Chem.2001 8：1543-1572)。现已鉴定了两大类RTI抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。目前CCR5共受体已经显示为抗HIV化疗的潜在靶点(D.Chantry，Expert Opin.Emerg.Drugs 2004 9(1)：1-7；C.G.Barber，Curr.Opin.Invest.Drugs 20045(8)：851-861；D.Schols，Curr.Topics Med.Chem.2004 4(9)：883-893；N.A.Meanwell和J.F.Kadow，Curr.Opin.Drug Discov.Dev.2003 6(4)：451-461)。

NRTI通常为2′，3′-双脱氧核苷(ddN)类似物，它们在与病毒RT相互作用前必须被磷酸化。相应的三磷酸酯可作为病毒RT的竞争性抑制剂或可选择性底物。在掺入核酸后，所述核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，该能力使耐药株能够通过断裂核苷类似物并继续延长来克服阻断。目前临床使用的NRTl包括齐多夫定(AZT)、地达诺新(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。

NNRTI首次发现于1989年。NNRTI为变构抑制剂，它们可逆地结合在HIV逆转录酶的非底物结合位点上，从而改变活性位点的形状或阻断聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，“非核苷逆转录酶抑制剂：新的治疗性化合物的前景和治疗HIV感染的策略(Non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors：perspectives for novel therapeutic compounds and strategies fortreatment of HIV infection)”，Expert Opin.Investig.Drugs 200110(8)1423-1442；E.De Clercq，“非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)在治疗HIV感染中的作用(The role of Non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors(NNRTIs)in the therapy of HIV infection)”，Antiviral Res.199838：153-179；E.De Clercq，抗HIV化疗的新进展(New Developments inAnti-HIV Chemotherapy)，Current medicinal Chem.2001 8(13)：1543-1572；G.Moyle，“非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新作用(TheEmerging Roles of Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors inAntiviral Therapy)”，Drugs 2001 61(1)：19-26)。尽管在实验室中已经鉴定了超过三十种结构类型的NNRTI，但是仅有三个化合物被批准可用于HIV治疗：依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦定。

NNRTI最初被视为有希望的化合物类型，但体外和体内研究很快显示，其对HIV耐药株和种类特异性毒性的出现呈现较低的障碍。耐药性通常仅与RT中的单点突变有关。虽然采用NRTI、PI和NNRTI进行联合治疗在很多情况下能够显著地降低病毒载量并延缓疾病进展，但依然存在很多治疗问题。(R.M.Gulick，Eur.Soc.Clin.Microbiol.和Inf.Dis.20039(3)：186-193)。鸡尾酒疗法并非对所有病人都有效，潜在的严重副作用经常发生，并且已证明快速复制的HIV病毒能熟练地产生突变的野生型蛋白酶和逆转录酶的耐药变种。对具有抑制野生型以及通常出现的HIV抵抗株活性的更安全药物的需求依然存在。

已经证实，2-苯甲酰基苯基-N-[苯基]-乙酰胺化合物1a和1b能够抑制HIV-1逆转录酶(P.G.Wyatt等，J.Med.Chem.1995 38(10)：1657-1665)。进一步的筛选鉴定了相关化合物，例如2-苯甲酰基苯基氧基-N-[苯基]-乙酰胺2a和磺酰胺衍生物2b，它们也能够抑制逆转录酶(J.H.Chan等，J.Med Chem.2004 47(5)；1175-1182；K.R.Romines等，J.Med.Chem.2006 49(2)：727-739；C.L.Webster等，WO01/17982)。P.Bonneau等人在US 20060069261(2006年3月30日公开)中公开了4-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯氧基)-乙酰基氨基]-苯基}-2，2-二甲基-丁-3-炔酸化合物3，它们为HIV逆转录酶抑制剂。

R＝氢、卤素

R’＝氯、溴、烷基、环烷基、烷氧基

哒嗪酮非核苷逆转录酶抑制剂4记载于J.P.Dunn等人于2004年3月23日提交的美国公开号20040198736以及J.P.Dunn等人于2005年3月22日提交的美国公开号2005021554中。5-芳烷基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮、5-芳烷基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮和5-芳烷基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-酮非核苷逆转录酶抑制剂5公开在J.P.Dunn等人于2004年3月23日提交的美国公开号20040192704以及J.P.Dunn等人于2005年6月27日提交的美国公开号20060025462中。相关化合物公开在Y.D.Saito等的美国序列号60/722,335中。苯基乙酰胺非核苷逆转录酶抑制剂6公开在J.P.Dunn等人于2005年10月27日公开的美国公开号20050239881中，采用苯基乙酰胺化合物治疗逆转录病毒感染的方法公开在J.P.Dunn等人的于2005年10月27日公布的美国公开号20050239880中；T.Mirzadegan和T.Silva于2005年10月19日提交的美国序列号60/728,443中；Z.K.Sweeney和T.Silva于2005年10月19日提交的美国序列号60/728,609中。这些公开以其全部内容在此引入作为参考。

在2006年6月26日公开的WO2006/067587中，L.H.Jones等公开了联芳醚衍生物7以及含有它们的组合物，它们与逆转录酶结合，并且为该酶的调节剂，尤其是其抑制剂。

抑制HIV逆转录酶的吡唑化合物已公开。L.H.Jones等人在2002年10月31日公开的名称为“用于治疗HIV的作为逆转录酶抑制剂的芳氧基吡唑衍生物的制备”的WO2002085860中、H.L.Jones等人在2008年4月15日公开的名称为“用于治疗HIV感染的吡唑酰胺的制备”的WO2004031178中、D.A.Price等人在2004年4月15日公开的名称为“作为HIV逆转录酶抑制剂的吡唑衍生物的制备”的WO2004031178中、P.J.Edwards等人在2004年4月15日公开的名称为“作为HIV介导的疾病的治疗剂的吡唑衍生物的制备”的WO2004031178中、O.Barba和L.H.Jones在2004年4月8日公开的名称为“作为逆转录酶抑制剂的吡唑衍生物的制备”的WO2004029042中以及R.G.Corbau等人在2002年1月17日公开的名称为“用作逆转录酶抑制剂、用于治疗HIV感染的吡唑衍生物及其用途、制剂和制备”的WO2002004424中均公开了可抑制HIV逆转录酶的吡唑化合物。

B.W.Dymock等人在2002年12月12日公开的名称为“作为HIV逆转录酶抑制剂的吡唑类化合物的制备”的WO2002100853中以及J.Dunn等人在2004年9月2日公开的名称为“作为用于治疗HIV病症的非核苷逆转录酶抑制剂的吡唑衍生物的制备及其组合物”的WO2004074257中也公开了可抑制HIV RT的吡唑化合物。

M.J.Genin等人(J.Med.Chem.2000 43(5)：1034-1040)公开了对地拉韦定耐药性P236L突变体具有活性的吡唑化合物。

本发明提供了对野生型和突变型的HIV逆转录酶表现出强活性的新化合物。本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

A选自(i)A1、(ii)A2，其中(a)X¹、X²和X³独立地是CR³、(b)X¹和X²之一是N或N→O并且X¹和X²中的另一个与X³一起独立地是CR³、(c)X¹和X²或X³之一是N并且X²或X³中的另一个是CR³、(d)X¹和X²之一是NR⁵、X¹和X²中的另一个是C(＝O)、X³是CR³并且X¹和X²之间的键是单键；(iii)A3或(iv)A4，其中X⁴和X⁵之一是NR⁵，X⁴和X⁵中的另一个是C(＝O)；

R¹是氟或氢；

R²是氢、卤素、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基磺酰基；

Ar是被1至3个独立地选自下列的基团所取代的苯基：氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基和C_3-7环烷基；

R³在每次出现时独立地选自：(i)氢、(ii)羟基、(iii)C_1-6烷氧基、(iv)卤素、(v)NR^4aR^4b、(vi)C_1-6酰基氨基、(vii)C_1-6烷基磺酰基氨基、(viii)氰基、(ix)硝基、(x)NHNH₂；和(xi)任选地被1至3个独立地选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基；

R^4a和R^4b独立地是氢或C_1-6烷基；

R⁵是氢或C_1-3烷基；

R⁶是氢或C_1-6烷基。

式I化合物能够抑制HIV逆转录酶，并提供预防和治疗HIV感染以及治疗AIDS和/或ARC的方法。HIV容易发生基因编码突变，导致产生对当前可选治疗敏感性降低的病毒株。式I化合物可用于治疗感染有与野生型的病毒相比具有至少一个突变的HIV毒株的患者。本发明还涉及含有式I化合物的组合物，其可用于预防和治疗HIV感染以及治疗AIDS和/或ARC。本发明还涉及式I化合物，其可用于单一疗法或与其它抗病毒药物的联合治疗。

在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R¹、R²、R³、R^4a、R^4b、R⁵、R⁶、Ar、A1、A2、A3、A4、X¹、X²、X⁴、X⁴、X⁵如上文中所定义。术语“如上文中所定义”是指在本发明概述中给出的每一个基团的最宽的定义。在下面的其它实施方案中，每个实施方案中的没有明确定义的取代基保留了本发明概述中给出的最宽的定义。

在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R²是氢、卤素、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_1-6烷氧基；并且R¹、R³、R^4a、R^4b、R⁵、R⁶、Ar、A1、A2、A3、A4、X¹、X²、X⁴、X⁴、X⁵如文中所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A1或A2。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A1。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A2并且X¹、X²和X³独立地是CR³。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A2；X¹、X²和X³独立地是CR³；R¹是氟；R²是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；R⁶是氢并且Ar是任选地被1或2个独立地选自下列的基团所取代的3-氰基-苯基：卤素、氰基和C_1-6卤代烷基。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A2；X¹、X²和X³独立地是CR³；R¹是氟；R²是溴或氯；R⁶是氢并且Ar是任选地被1或2个独立地选自下列的基团所取代的3-氰基-苯基：卤素、氰基和C_1-6卤代烷基。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A2；X¹或X²之一是N或N-O，X¹和X²中的另一个和X³一起独立地是CR³。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A2；X¹或X²之一是N或N-O，X¹和X²中的另一个与X³一起独立地是CR³；R¹是氟；R²是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；R⁵和R⁶是氢并且Ar是任选地被1或2个独立地选自下列的基团所取代的3-氰基-苯基：卤素、氰基和C_1-6卤代烷基。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A2；X¹或X²之一是N或N-O，X¹和X²中的另一个与X³一起独立地是CR³；R¹是氟；R²是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；R⁵和R⁶是氢并且Ar是在氰基取代基的间位上任选地被卤素、氰基或C_1-6卤代烷基取代的3-氰基-苯基。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A2；X¹或X²之一是N或N-O，X¹和X²中的另一个与X³一起独立地是CR³；R¹是氟；R²是氯或溴；R⁵和R⁶是氢并且Ar是在氰基取代基的间位上任选地被卤素、氰基或C_1-6卤代烷基取代的3-氰基-苯基。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A2；X¹或X²之一是NR⁵，X¹或X²中的另一个是C(＝O)；X³是CR³并且X¹和X²之间的键是单键。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A2；X¹和X²是N并且X³是CR³。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A2；X¹和X²之一是N并且X³是CR³；R¹是氟；R²是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；R⁵和R⁶是氢并且Ar是在氰基取代基的间位上任选地被卤素、氰基或C_1-6卤代烷基取代的3-氰基-苯基。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A2；X¹和X²之一是N并且X³是CR³、R¹是氟；R²是溴或氯；R⁵和R⁶是氢并且Ar是在氰基取代基的间位上任选地被卤素、氰基或C_1-6卤代烷基取代的3-氰基-苯基。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A2；X¹和X³是N并且X²是CR³。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A3；R¹是氟；R²是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；并且Ar是在氰基取代基的间位上任选地被卤素、氰基或C_1-6卤代烷基取代的3-氰基-苯基。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A3；R¹是氟；R²是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；R⁶是氢并且Ar是在氰基取代基的间位上任选地被卤素、氰基或C_1-6卤代烷基取代的3-氰基-苯基。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A是A4并且X⁴或X⁵之一是NR⁵，X⁴或X⁵中的另一个是C(＝O)。

在本发明的另一个实施方案中，提供了选自表1中的I-1至I-63的式I化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给予需要的宿主治疗有效量的式I化合物，其中R¹、R²、R³、R^4a、R^4b、R⁵、R⁶、Ar、A1、A2、A3、A4、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵如上文中所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括联合给予需要的宿主治疗有效量的至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒融合抑制剂的化合物和式I化合物，其中R¹、R²、R³、R^4a、R^4b、R⁵、R⁶、Ar、A1、A2、A3、A4、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵如上文中所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括联合给予需要的宿主治疗有效量的至少一种选自齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、扎西他宾、司他夫定、地拉韦定(rescriptor)、依发韦仑(sustiva)、维乐命、依法韦仑(efavirenz)、奈韦拉平、地拉韦定(delavirdine)、沙奎那韦、利托那韦、那非那韦、茚地那韦、氨普那韦、洛匹那韦和恩夫韦地的化合物和式I化合物，其中R¹、R²、R³、R^4a、R^4b、R⁵、R⁶、Ar、A1、A2、A3、A4、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵如上文中所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，该方法包括给予式I化合物，其中R¹、R²、R³、R^4a、R^4b、R⁵、R⁶、Ar、A1、A2、A3、A4、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵如上文中所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，其中所述HIV表达与野生型HIV相比具有至少一个突变的逆转录酶，该方法包括给予式I化合物，其中R¹、R²、R³、R^4a、R^4b、R⁵、R⁶、Ar、A1、A2、A3、A4、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵如上文中所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在被HIV毒株感染的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，其中所述毒株对依法韦仑、奈韦拉平或地拉韦定的敏感性降低，所述方法包括给予式I化合物，其中R¹、R²、R³、R^4a、R^4b、R⁵、R⁶、Ar、A1、A2、A3、A4、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵如上文中所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了包含式I化合物和至少一种载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，其中R¹、R²、R³、R^4a、R^4b、R⁵、R⁶、Ar、A1、A2、A3、A4、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵如上文中所定义。

文中所用的术语“一个”或“一种”实体是指一个(种)或多个(种)该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种”(“一个”)、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在文中可以互换使用。

可以理解，文中所述的定义可以相互结合形成化学相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”用作下面另一个术语的词尾时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，它可以理解为是指被1-2个选自其它特定命名的基团的取代基取代的如上所定义的烷基。因此，例如“苯基烷基”指具有1-2个苯基取代基的烷基，因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”为具有1-2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等等。因此文中所用的术语“羟基烷基”用于定义下面所定义的杂烷基的亚类。术语(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基。

本文中所使用的“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生但不是必须发生，该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况没有发生的情形。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。

术语“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。如果一个取代基被指定为“键”或“不存在”，则与该取代基连接的原子直接连接。

除非另外定义，否则本文中所用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员所通常理解的含义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。阐述药理学通用原则的标准参考著作包括Goodman和Gilman的“治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)”，第10版.，McGraw Hill Companies Inc.，纽约(2001)。可以利用本领域技术人员已知的任何适当的材料和/或方法实施本发明。然而，描述了优选的材料和方法。除非另外说明，否则在下面的说明书和实施例中所使用的材料、试剂等可以获自商业。

无论是在连接词还是在权利要求的主体中，本说明书中所使用的术语“含有”和“包括”可以理解为具有开放的意义。也就是说，该术语可以理解为具有与术语“至少具有”或“至少包括”相同的意义。当在方法的背景中使用时，术语“包括”是指该方法至少包括所述的步骤，但也可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的背景中使用时，术语“包括”是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是也可以包括另外的特征或组分。

当任何变量(例如，R¹、R^4a、Ar、X¹或Het)在任何描绘和描述本发明使用的或所要求保护的化合物的部分或结构式中出现一次以上时，每一次出现时它的定义均独立于其每一次其它出现时的定义。同样，只有当此类化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。

“稳定的”化合物是可制备并分离的化合物，其结构和性质可在一段时间内保持基本不变，从而足以将该化合物用于本文所述的目的(例如治疗或预防性的给药于个体)。

除非有相反的明确说明，否则本文中所述的所有范围均包括端值。例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂环是指可含有1、2、3或4个杂原子的环。也可以理解，本文中所述的任何范围均包括在该范围内的其所有的亚范围。因此，例如，描述为任选被“1-5个取代基”取代的芳基或杂芳基可以理解为包括其各种情况，任选被1-4个取代基、1-3个取代基、1-2个取代基、2-5个取代基、2-4个取代基、2-3个取代基、3-5个取代基、3-4个取代基、4-5个取代基、1个取代基、2个取代基、3个取代基、4个取代基和5个取代基取代的芳基。

文中所用的术语“酰基”指式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或文中所定义的低级烷基。C_1-3酰基指如文中所定义的酰基，其中R为C_1-3烷基。

文中所用的术语“酰基氨基”是指式-NHC(＝O)R的基团，其中R是氢或文中所定义的低级烷基。

文中所用的术语“烷基”指含有1-10个碳原子的直链或支链的饱和的单价烃基。术语“低级烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。本文所用的“C_1-10烷基”指包括1-10个碳原子的烷基。

文中所用的术语“烷基磺酰基氨基”和“芳基磺酰基氨基”是指式-NR′S(＝O)₂R的基团，其中R分别是烷基或芳基，R′是氢或C_1-3烷基，并且烷基和芳基如文中所定义。

文中所用的术语“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指-NH₂、-NHR和-NR₂，并且R为如上所定义的烷基。在二烷基部分与氮原子连接的两个烷基可以相同或不同。文中所用的术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分别指NH₂(CH₂)_n-、RHN(CH₂)_n-和R₂N(CH₂)_n-，其中n为1-10，R为如上文所定义的烷基。本文中所用的“C_1-6烷基氨基”指烷基为C_1-6的氨基烷基。文中所用的术语“苯基氨基”指-NHPh，其中Ph表示被任选取代的苯基。

文中所用的术语“环烷基”指含有3-8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文中所用的“C_3-5环烷基”指在碳环中含有3-5个碳原子的环烷基。

文中所用的术语“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，并包括它们的异构体。本文中所用的“低级烷氧基”指含有如前面所定义的“低级烷基”的烷氧基。“C_1-10烷氧基”指其中烷基为C_1-10的-O-烷基。

文中所用的术语“氰基”指碳通过三键连接至氮，即-C≡N。文中所用的术语“硝基”指基团-NO₂。

文中所用的术语“卤代烷基”指其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代的如上所定义的直链或支链的烷基。本文中所用的“C_1-3卤代烷基”指含有1-3个碳原子和1-8个卤素取代基的卤代烷基。实例为1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、二氟甲基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。

本文中所使用的术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基，其中卤代烷基如本文所定义。

本文中所使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。

文中所用的术语“羟基烷基”和“烷氧基烷基”指如文中所定义的烷基，其中在不同碳原子上的1-3个氢原子分别被羟基或烷氧基替代。C_1-6羟基烷基指如文中所定义的C_1-6烷基，其中在不同碳原子上的1-3个氢原子分别被羟基替代。

文中所用的术语“C_1-6羧基烷基”指如文中所定义的C_1-6烷基，其中在不同碳原子上的1或2个氢原子分别被羧基替代。其中R^a为羧基烷基的如权利要求1中所使用的基团NR^aR^b包括但不限于天然的氨基酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。

术语“氮杂环丁烷”、“吡咯烷”、“哌啶”和“氮杂

”分别是指4-、5-、6-或7-元环烷烃，其中一个碳原子被氮原子替代。

除非另外说明，否则本文中所使用的术语“芳基”是指任选被一或多个(优选1或3个)独立选自下列基团的取代基取代的苯环：羟基、硫代、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。或者，所述芳基环的两个相邻原子可以被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。本文中所使用的术语“芳氧基”代表任选取代的酚。

术语“氮杂-吲唑”通常是指在稠合到吡唑的环中的任何位置上具有1个氮原子的稠合吡唑(例如1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基或1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基环)，并且“二氮杂-吲唑”通常是指在稠环的任何位置上具有两个氮原子的稠合吡唑(例如1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基环)。

术语“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与之相关的描述中的反应条件下溶剂为惰性的。在苯甲醛肟与碱反应的情况下，惰性溶剂为既无酸性质子也不会是与三氟硝基苯反应的溶剂。惰性溶剂的实例包括醚溶剂和烃。术语“碱”是指具有足够强度能够将酚II去质子化的有机或无机碱。此类碱的实例有许多并且为本领域中公知的。

溴代乙酸烷基酯的乙酸合成等价物为在α-碳上具有离去基团的乙酸衍生物，该离去基团能够被酚盐置换。尽管该反应在本文中采用溴乙酸乙酯进行举例说明，但是，同样也可以采用其它酯。酯也可以采用酰胺替代，包括本文中所述的酰苯胺衍生物。

本文中所用的术语“野生型”指具有在正常群体(尚未暴露于逆转录酶抑制剂)中天然存在的显性基因型的HIV病毒株。文中所用的术语“野生型逆转录酶”指由野生型病毒株表达的逆转录酶，它已经被测序并保藏于SwissProt数据库中，保藏号为P03366。

文中所用的术语“敏感性降低”指在相同实验体系中，与野生型病毒展现出的敏感性相比，特定病毒分离株的敏感性改变了约10倍或更多。

本文中所用的术语“核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂”(″NRTI″)指抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷类和核苷酸类及其类似物，所述酶能够催化病毒基因组HIV-1 RNA向前病毒HIV-1 DNA的转变。RTI和PI抑制剂研发的最新进展已经有综述：F.M.Uckun和O.J.D′Cruz，Exp.Opin.Ther.Pat.2006 16：265-293；L.Menendez-Arias，Eur.Pharmacother.2006 94-96和S.Rusconi和O.Vigano，Future Drugs 2006 3(1)：79-88。

典型的适当NRTI包括：齐多夫定(AZT；

)；地达诺新(ddl；

)；扎西他滨(ddC；)；司他夫定(d4T；

)；拉米夫定(3TC；

)；阿巴卡韦

阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)[二(POM)-PMEA；

]；罗布卡韦(lobucavir)(BMS-180194)，公开于EP-0358154和EP-0736533中的核苷逆转录酶抑制剂；BCH-10652，Biochem Pharma开发的一种逆转录酶抑制剂(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；Triangle Pharmaceuticals开发的拉米夫定(emitricitabine)[(-)-FTC]；许可给Vion Pharmaceuticals的β-L-FD4(也称为β-L-D4C并命名为β-L-2′，3′-双脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD，公开于EP-0656778并许可给Triangle Pharmaceuticals的嘌呤核苷(-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊环；以及洛德腺苷(FddA)，9-(2，3-双脱氧-2-氟-β-D-苏-呋喃戊糖)腺嘌呤，由U.S.Bioscience Inc.开发的对酸稳定的嘌呤类逆转录酶抑制剂。

典型的适当的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587；

)；地拉韦定(BHAP，U-90152；

)；依法韦仑(DMP-266；

)；PNU-142721，由辉瑞开发的呋喃并吡啶-硫代-嘧啶；AG-1549(先前为Shionogi#S-1153)；在WO 96/10019中公开的5-(3，5-二氯代苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐素A(NSC-675451)和B，公开于美国专利号5,489,697中的香豆素衍生物；Etravirine(TMC-125；4-[6-氨基-5-溴-2-(4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-3，5-二甲基-苄腈)和Tibotec-Virco和Johnson &Johnson的DAPY(TMC278；4-{4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-2，6-二甲基-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苄腈)；Boehringer-Ingleheim的BILR-355 BS(12-乙基-8-[2-(1-羟基-喹啉-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-11，12-二氢-5H-1，5，10，12-四氮杂-二苯并[a，e]环辛烯-6-酮；PHI-236(7-溴-3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-吡啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-2-硫酮)和ParadigmPharmaceuticals的PHI-443(1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(2-噻吩-2-基-乙基)-硫脲)。

本文中所用术语“蛋白酶抑制剂”(″PI″)指HIV-1蛋白酶抑制剂，所述酶是病毒多聚蛋白前体(例如病毒GAG和GAG Pol多聚蛋白)蛋白水解性裂解为在感染性HIV-1中发现的个体功能蛋白所必需的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构、高分子量(7600道尔顿)和基本的肽性质的化合物，例如

以及非肽蛋白酶抑制剂，例如

典型的适当的PI包括Roche的硬明胶胶囊

和软明胶胶囊形式的沙奎那韦；Abbott Laboratories的利托那韦(ABT-538，NORVIR)；Abbot的洛匹那韦(ABT-378)；

AbbottLaboratories生产的洛匹那韦和亚治疗剂量的利托那韦的联合制剂；Merck& Co.的茚地纳韦(MK-639

)；Agouron Pharmaceuticals，Inc.的奈非纳韦(AG-1343，

)；Vertex Pharmaceuticals，Inc.和GSK的氨普那韦(141W94，)；BI的替拉那韦(tipranavir)(PNU-140690，

)；BMS的拉西那韦(BMS-234475/CGP-61755)；BMS-2322623，由BMS开发的第二代HIV-1 PI的氮杂肽；由GSK和Vertex合作开发的GW-640385X(VX-385)；由Agouron/Pfizer开发的处于临床前阶段的AG-001859；由Sumitomo Pharmaceuticals开发的SM-309515。

处于临床前开发阶段中的另外的PI包括BMS的N-环烷基甘氨酸、Enanta Pharmaceuticals的α-羟基芳基丁酰胺；α-羟基-γ-[[(碳环-或杂环-取代的)氨基]羰基]烷酰胺衍生物；Merck的γ-羟基-2-(氟烷基氨基羰基)-1-哌嗪戊酰胺；Pfizer的二氢吡喃酮衍生物和α-和β-氨基酸羟基乙基氨基磺酰胺；以及Procyon的N-氨基酸取代的L-赖氨酸衍生物。HIV侵入靶细胞需要CD-4细胞表面受体和CCR5(M-嗜型毒株)和CXCR4(T-嗜型毒株)趋化因子共同受体。阻断病毒与趋化因子结合的趋化因子拮抗剂是病毒感染的有用的抑制剂。Takeda发现TAK-779是一种潜在的CCR5拮抗剂。(M.Shiraishi等，J.Med.Chem.2000 43(10)：2049-2063；M.Babba等Proc.Nat.Acad Sci.USA 1999 96：5698-5703)和TAK-220(C.Tremblay等，Antimicrob.Agents Chemother.2005 49(8)：3483-3485)。WO0039125(D.R.Armour等)和WO0190106(M.Perros等)公开了有效的并且是选择性CCR5拮抗剂的杂环化合物。Pfizer开发的Miraviroc(UK-427，857；MVC)已经发展到第III期临床试验阶段并且对HIV-1分离物和实验室毒株表现出活性(P.Dorr等，Antimicrob.Agents Chemother.2005 49(11)：4721-4732；A.Wood和D.Armour，Prog.Med.Chem.2005 43：239-271；C.Watson等，Mol.Pharm.2005 67(4)：1268-1282；M.J.Macartney等，43^rd Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.9月14-17，2003，摘要H-875)。Schering的Sch-351125(SCH-C)已经进入到第I/II期临床研究阶段，并且据报道，一种更有效的后续化合物——Vicroviroc(Sch-417690，SCH-D)已经进入第I期研究阶段(S.W.McCrombie等，WO00066559；B.M.Baroudy等，WO00066558；A.Palani等，J.Med.Chem.2001 44(21)：3339-3342；J.R.Tagat等，J.Med.Chem.2001 44(21)：3343-3346；J.A.Esté，Cur.Opin.Invest.Drugs 20023(3)：379-383；J.M.Struzki等，Proc.Nat.Acad Sci.USA 2001 98：12718-12723).Merck公开了对CCR5受体具有良好亲和性和强的HIV活性的(2S)-2-(3-氯苯基)-1-N-(甲基)-N-(苯基磺酰基)氨基]-4-[螺(2，3-二氢苯并噻吩-3，4′-哌啶-1′-基)丁烷S-氧化物(1)和相关衍生物的制备(P.E.Finke等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：265-270；P.E.Finke等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：2469-2475；P.E.Finke等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：2475-2479；J.J.Hale等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：2741-2745；D.Kim等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：3099-3102)C.L.Lynch等，Org Lett.2003 5：2473-2475；R.S.Veazey等，J.Exp.Med.2003198：1551-1562)。GSK-873140(ONO-4128，E-913，AK-602)在一个于Kumamoto University开始的计划中被发现(K.Maeda等J.Biol.Chem.2001 276：35194-35200；H.Nakata等J.Virol.2005 79(4)：2087-2096)并且已发展到临床试验阶段。在WO00/166525；WO00/187839；WO02/076948；WO02/076948；WO02/079156，WO2002070749，WO2003080574，WO2003042178，WO2004056773，WO2004018425中，Astra Zeneca公开了4-氨基哌啶化合物，它是CCR5拮抗剂。在2005年8月11日公开的美国公开号20050176703中，S.D.Gabriel和D.M.Rotstein公开了能防止HIV细胞侵入的杂环CCR5拮抗剂。在2006年1月19日公开的美国公开号20060014767中，E.K.Lee等公开了能防止HIV细胞侵入的杂环CCR5拮抗剂。

附着抑制剂能够有效阻断病毒包封蛋白与趋化因子受体或CD40蛋白的相互作用。TNX-355为人源化的IgG4单克隆抗体，它能够与CD4的结构域2上的构象表位结合(L.C.Burkly等，J.Immunol.1992 149：1779-87)。TNX-355可以抑制嗜CCR5、嗜CXCR4和双重/混和型HIV-1毒株的病毒附着(E.Godofsky等，对抗嗜CCR5、嗜CXCR4和双重分离物的人源化的抗-CD4单克隆抗体(TNX-355)的体外活性以及与恩夫韦地的协同作用(InVitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody，TNX-355，against CCR5，CXCR4，and Dual-Tropic Isolates and Synergywith Enfuvirtide)，第45届抗菌剂和化疗跨学科年会(ICAAC)。2005年12月16-19日，Washington DC。摘要3844；D.Norris等，在有HIV-治疗经历的患者中，与优化背景方案(OBR)联合应用的TNX-355较OBR单独使用显示更大的抗病毒活性(TNX-355 in Combination with OptimizedBackground Regime(OBR)Exhibits Greater Antiviral Activity than OBRAlone in HIV-Treatment Experienced Patients)，第45届抗菌剂和化疗跨学科年会(ICAAC)。2005年12月16-19日，Washington DC。摘要4020)。

包括抗体、可溶性受体和其生物学活性片段的大分子疗法已经成为常规低分子量药物疗法的越来越重要的补充(O.H.Brekke和I.SandlieNature Review Drug Discov.2003 2：52-62；A.M.Reichert Nature Biotech.2001 19：819-821)。具有高特异性和亲和性的抗体可以靶向至病毒细胞融合所必需的细胞外蛋白质上。CD4、CCR5和CXCR4已成为抑制病毒融合的抗体的靶点。

V.Roschke等(特异性拮抗CCR5并阻断HIV-1侵入的一组新的人单克隆抗体的鉴定(Characterization of a Panel of Novel Human MonoclonalAntibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry))，第45届抗菌剂和化疗跨学科年会(ICAAC)。2004年10月29日，WashingtonDC。摘要2871)公开了结合至CCR5受体并抑制HIV侵入表达CCR5受体的细胞的单克隆抗体。L.Wu和C.R MacKay在2001年5月30日提交的美国序列号09/870,932中公开了单克隆抗体5C7和2D7，它们以能够抑制HIV感染细胞的方式结合至CCR5受体上。W.C.Olsen等(J.Virol.199973(5)：4145-4155)公开了单克隆抗体，该单克隆抗体能够抑制：(i)HIV-1细胞侵入；(ii)HIV-1包膜介导的膜融合，(iii)gp120与CCR5结合，和(iv)CC-趋化因子活性。Murga等(第三届关于HIV发病机制和治疗的IAS会议(IASConference on HIV Pathogenesis and Treatment)，摘要TuOa.02.06.，2005年7月24-27日，Rio de Janeiro，巴西)公开了抗-CCR5抗体Pro140和低分子量CCR5拮抗剂之间的协同作用。已经分离得到抑制HIV-1细胞侵入的抗-CCR5抗体，并由M.Brandt等人公开在2006年3月31日提交的美国序列号11/394,439中。

(T-20，DP-178，潘它夫西地)公开于美国专利号5,464,933。T-20和类似物T-1249是HIV gp41片段的类似物，它有效地抑制HIV融合所需的构象变化。T-20已被批准并且可购买自Roche和Trimeris。FUZEON以连续的皮下输注或注射的方式与其它类的抗HIV药物一起给药。

其它可以用于HIV治疗的抗病毒药物包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、潘它夫西地。羟基脲(Droxia)是一种核糖核苷三磷酸还原酶(该酶与T细胞活化有关)抑制剂，其由NCI发现，并由百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb)进行开发；在临床前研究中，它表现出对地达诺新的活性有协同作用，并已与司他夫定一起进行了研究。IL-2公开在Ajinomoto EP-0142268、Takeda EP-0176299和Chiron美国专利号RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中，并可得自Chiron Corp.，商品名为

(阿地白介素)，为用于静脉输注或皮下给药的冻干粉。IL-12公开在WO96/25171中，并可得自罗氏(Roche)和惠氏制药(WyethPharmaceuticals)。利巴韦林，1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，记载于美国专利号4,211,771中，并可得自ICN制药(ICNPharmaceuticals)。

本申请中所用的缩写包括：乙酰基(Ac)、偶氮二异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、叔丁氧羰基(Boc)、二碳酸二叔丁酯或boc酐(BOC₂O)、苄基(Bn)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙氨基三氟化硫(DAST)、二亚苄基丙酮(dba)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、(二苯基膦基)乙烷(dppe)、(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、当量(eq.或equiv.)、二乙醚(Et₂O)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱(HPLC)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO₂-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-溴丁二酰亚胺(NBS)、N-羧基酸酐(NCA)、N-氯丁二酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、重铬酸吡啶鎓盐(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe₂Si(TBDMS)、三乙胺(Et₃N或TEA)、三氟甲磺酸酯或CF₃SO₂-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-双-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、1，1′-双-薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或Me₃Si(TMS)、对甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C₆H₄SO₂-或对甲苯磺酰基(Ts)、N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)。当在烷基基团中使用时，包含前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)的传统命名法具有它们的惯用的含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有机化学命名法(Nomenclature in Organic Chemistry)，IUPAC 1979 Pergamon Press，牛津)。

本发明的化合物可以根据下面所述的说明性合成反应方案中所述的各种方法制备。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可得自供货商(例如Aldrich Chemical Co.)，或按照下面文献中所述的本领域技术人员公知的方法制备：例如，用于有机合成的Fieser和Fieser试剂(Fieser and Fieser’sReagents for organic Synthesis)；Wiley & Sons：纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，有机转化大全(Comprehensive Organic Transformations)，第2版，Wiley-VCH，纽约，1999；有机合成大全(Comprehensive OrganicSynthesis)，B.Trost和I.Fleming(主编)第1-9卷，Pergamon，牛津，1991；杂环化学大全(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(主编)Pergamon，牛津，1984，第1-9卷；杂环化学大全II(Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(主编)Pergamon，牛津，1996，第1-11卷；有机反应(Organic Reactions)，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷。下面的合成反应方案仅用于举例说明一些可以用于合成本发明化合物的方法，可以对这些合成反应方案进行各种改变，本领域技术人员参考本申请的公开内容将可进行这些改变。

如果需要的话，可以用常规技术分离和纯化合成反应方案中的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等。此类物质可以用常规方法鉴定，包括物理常数和光谱数据。

除非有相反的说明，否则本文中描述的反应优选在惰性气体环境中、在大气压下进行，反应温度优选约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选并通常为约室温(或环境温度)，例如约20℃。

虽然下面方案中的某些化合物采用通用取代基表述；然而，本领域技术人员可以理解，R基团的性质可以加以改变以得到各种本发明的化合物。而且，反应条件是示例性的并且可代替的条件也是众所周知的。下面实施例中的反应顺序不意味着要限制权利要求中所述的本发明的范围。

本发明所包含的并在本发明范围内的代表性化合物的实例在下列表格中提供。提供下面的这些实例和制备方法以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将其理解为限制本发明的范围，而应理解为它们仅是说明性和代表性的。

式I化合物表现出互变异构现象。互变异构化合物可以两种或多种可互相转化的物种形式存在。质子型的互变异构体由两个原子之间共价键合的氢原子的迁移所产生。互变异构体通常以平衡的形式存在，并且试图分离出单独的互变异构体的尝试通常产生其化学和物理性质与化合物的混合物相一致的混合物。平衡的位置与分子内的化学特征有关。例如，在许多脂族醛和酮诸如乙醛中，酮形式占主导地位；然而在酚中，烯醇形式占主导地位。常见的质子型互变异构体包括酮/烯醇

酰胺/亚氨酸

和脒互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是尤其常见的，并且本发明包括该化合物的所有的立体异构形式。

通常，本申请中所用的命名法是基于AUTONOM^TM v.4.0(产生IUPAC系统命名法的Beilstein研究所的计算机化系统)的命名法。如果描画的结构和所给出的该结构的命名之间不一致的话，优先以描画的结构为根据。

I-3	3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈	412.3	411	163.3-163.7
					I-4	3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈	438.3	437	148.0-150.1
I-5	3-[6-溴-2-氟-3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈	498.3	497	78.3-90.1
					I-6	3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈	472.3	471
I-7	3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	457.7	456	242-243
					I-8	3-[6-溴-2-氟-3-(7-氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	473.7	474	215.7-219.3
I-9	3-[6-溴-3-(6-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈	492.1	490	212.3-214
					I-10	3-[6-溴-2-氟-3-(6-肼基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；三氟乙酸盐	488.7	487
I-11	3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈	414.2	413
					I-12	3-[6-溴-2-氟-3-(6-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	473.7	472
I-13	3-[6-溴-3-(6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈	493.1	491	216.0-217.9
					I-14	3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲腈	482.7	481

I-15	3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	457.7	456	182.0-186.9
					I-16	5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈	448.3	447	230.0-232.9
I-17	3-[6-溴-2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	471.7	470	138.6-142.6
					I-18	3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	458.7	459	215.0-218.0
I-19	5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈	448.3	447
					I-20	3-[6-溴-2-氟-3-(7-硝基-1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	501.7	500	214.2-216.0
I-21	5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈	409.4	409	221.0-223.6
					I-22	3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	487.7	486	223.8-225.0
I-23	3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	475.7	474	206.5-209.0
					I-24	3-氯-5-[2-氟-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈	392.8	392	215.0-218.8
I-25	3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈	406.9	406	205.0-206.9
					I-26	3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-7-氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	491.7		230.9-232.0

I-27	3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈	424.4	424	197.9-201.9
					I-28	3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈	428.8	428	198.0-199
I-29	3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈	473.3	472	192.0-194.4
					I-30	3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吲唑-7-甲腈	481.7	480	250.0-251.1
I-31	3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈	473.3	472	166.0-166.9
					I-32	3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈	428.8	427
I-33	3-氯-5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈	418.9	418	215.0-216.8
					I-34	3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-6-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	491.7	492
I-35	3-[3-(7-氨基-1H-吲唑-3-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈	471.7	470	179.9-181.3
					I-36	N-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吲唑-7-基}-乙酰胺	513.8	512
I-37	3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	457.7		216.0-218.5
					I-38	N-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吲唑-7-基}-甲磺酰胺	549.8	548	234.0-236.0

I-39	3-[6-溴-2-氟-3-(7-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	487.7	486
					I-40	3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈	408.4	408	212.5-214.4
I-41	3-[3-(7-氨基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈	472.7	471
					I-42	3-氯-5-[6-氯-3-(7-氯-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-苄腈	447.7	447
I-43	3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲腈	438.3	437
					I-44	5-[6-氯-3-(7-氰基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-间苯二腈	428.8	428
I-45	5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈	397.4	397
					I-46	3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈	413.2	412	210.0-215.5
I-48	3-[6-溴-2-氟-3-(7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	487.7	486	291.0-293.0
					I-48	3-[6-溴-2-氟-3-(7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；TFA盐	487.7	486
I-49	3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	458.7	457	237.6-240.8

I-50	3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	489.7	488	235.5-237.1
					I-51	3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；三氟乙酸盐	407.8
I-52	5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈；三氟乙酸盐	449.9	449
					I-53	3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈	458.68	457	204.0-205.0
I-54	5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈	398.4	398
					I-55	3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈	407.83	407
I-56	3-氯-5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈	419.85	419
					I-57	5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈	410.4	410
I-58	3-氯-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈	409.8	410
					I-59	5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈	404.8		222.8-224.7
I-60	3-氯-5-[6-二氟甲基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈	429.8		177.5-178.2
					I-61	3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-甲基-苄腈	393.8		200.0-202.9

方案A

用于本发明的吡唑、吲唑、氮杂-吲唑和二氮杂-吲唑的原料是2，4-二取代的-3-芳氧基-苯基乙酸的酯例如10a，其可按照实施例A所述的方法制得。本发明的某些实施方案是非稠合的吡唑，其易于通过β-酮-酯和肼的环化(参见例如实施例1)或通过金属化的吡唑的烷基化(实施例2)制得。本文公开的稠合的吡唑可方便地通过肼与在氧代取代基的邻位上带有可置换的残基的α-氧代芳环的分子内环化来制得。可置换的残基通常是卤素；然而，其它离去基团(诸如甲磺酰基或取代的芳氧基环)也可进行类似的反应。所需要的α-氧代-2-卤代-(杂)芳基片段14b通过10a和任选取代的2-卤代-苯甲酸酯(例如12)的Claisen缩合制得。方便的方法必需用CDI活化2-卤代芳基羧酸，其原位产生活化的酸衍生物，该衍生物反过来有效地与10a在碱的存在下缩合得到β-酮酯14a，将其皂化并脱羧基化得到14b。或者，酯10a还可通过直接还原成10b或通过还原成相应的伯醇然后将醇再氧化成10b而转化成相应的醛10b。简单地讲，羧酸衍生物有时可用金属氢化物试剂诸如DIBAL-H或LiAlH(O-tert-Bu)₃在惰性溶剂诸如醚或烃溶剂中通常在降低的温度下直接还原成醛。更剧烈的条件通常得到相应的伯醇，其易于用本领域已知的各种氧化剂再氧化成醛(参见例如J.March，Advanced Organic Chemistry.John Wiley & Sons，New York，1992，pp.1167-1172)。金属化的(杂)芳族化合物与羰基的加成以及随后将形成的伯醇氧化也可得到14b。邻位取代的苯乙酮用肼的环化已经用于制备吲唑(X.Li等，J.Med Chem.200346(26)：5663-5673；B.R.Henke等，J.Med.Chem.1997 40(17)：2706-2725；S.Caron和E.Vazquez，Org.Proc.Res.Develop.20015(6)：587-592)。该反应在任何于可导致亚胺的形成和离去基团的置换的足够高的温度下沸腾的惰性溶剂中进行。

方案B

本发明还包括稠合的氮杂-和二氮杂-吲唑化合物。1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基化合物可从3-酰基-2-卤代吡啶前体22通过与肼环化来制得(B.M.Lynch等，Can.J.Chem.1988 66(3)：420-428)。需要的化合物通过利用Claisen缩合(得到22，其中R＝烷氧基羰基)/脱羧基化(得到22，其中R＝H)用2-卤代-烟酸化合物作为原料来得到(例如实施例6)。因此，将3-{6-溴-2-氟-3-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-2-氧代-乙基]-苯氧基}-5-氯-苄腈(22，R＝H、R¹＝F、R²＝Br、Ar＝3-氯-5-氰基-苯基)用肼处理导致亚胺的形成以及吡啶环上的不稳定的氟的置换，从而得到I-7。2-氯取代的烟酸还可用于引入吡唑环。或者，可在3-位上选择性地金属化的吡啶衍生物可与醛缩合并再氧化成酮(例如实施例7)。最佳的方法取决于适宜反应物的可获得性。1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基衍生物类似地从3-卤代-异烟酸衍生物(例如实施例16)或从3-卤代-4-金属化的吡啶(例如实施例12)制得。1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基类似物从4-氯-嘧啶-5-甲酸利用Claisen缩合/分子内肼环化序列制得，得到I-18。6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基化合物类似地用2，4-二氯-嘧啶-5-甲酸作为原料制得。在环化过程中2-氯取代基被肼的置换导致作为反应副产物的3-[6-溴-2-氟-3-(6-肼基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈三氟乙酸盐(I-10)的分离。类似地制得其中的A是1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基(A＝A2、X¹＝X²＝N、X³＝CH)的式I化合物，所不同的是Claisen缩合利用3-(2，4-二氟-苯氧基)-哒嗪-4-甲酸而不是2-氟-烟酸来进行(参见实施例21)。

方案C

Ar＝3-氯-5-氰基-苯基

在2-卤代-烟酸前体上的进一步取代提供了制备吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基衍生物(例如I-22和I-23)的路线。或者，吡唑并[3，4-b]吡啶环还可在稠环的修饰之后进一步被取代。吡啶氮氧化成相应的N-氧化物可用MCBPA来实现。已知其它的常规氧化剂例如H₂O₂和过酸也可用于相同的转换反应。将N-氧化物用氰化钠和TMSCl转化成相应的腈(I-14)(H.Vorbrüggen和K.Krolikiewicz、Synthesis 1983 316-18)或用三氟乙酸酐(TFAA)转化成相应的6-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基衍生物(I-12)(K.Konno等，Heterocycles 1986 24(8)：2169-2172)。在吡啶酮氮上具有N-烷基取代基的6-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基衍生物通过类似的两步Clasien缩合/分子内肼环化序列用N-烷基化的吡啶酮80作为原料制得。用CDI活化40导致氯被释放的咪唑置换，所述咪唑随后又在环化过程中被肼置换(参见实施例9)。

方案D

Ar＝3-氯-5-氰基-苯基，Phth＝邻苯二甲酰亚胺

某些取代的吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基化合物利用Jacobson-Huber合成制得(P.Marakos等，SynLett 1997 561；C.Ruechardt和V.Hassmann，Annalen 1980 908-927；C.Ruechardt和V.Hassmann，Synthesis 1972 375；P.Jacobson和L.Huber，Chem.Ber.1908 41：667)。利用这些条件将芳基胺转化成重氮盐，其进行分子内环化生成氮杂-吲唑。所需要的甲基吡啶衍生物42和98可通过文献中的方法制得。杂芳基甲基的去质子化用n-BuLi来完成，然后将形成的杂芳基甲基锂中间体用96烷基化以得到44，将其进行Jacobson步骤以得到I-39。

可以将本发明化合物配制在各种口服给药的剂型和载体中。口服给药可以以片剂、包衣片剂、糖衣片、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂形式进行。当采用其它给药途径给药时，本发明化合物也是有效的，所述其它给药途径包括连续(静脉滴注)局部胃肠外、肌内、静脉内、皮下、经皮(其可包含渗透促进剂)、颊、经鼻、吸入和栓剂给药途径。优选的给药方式通常为采用方便的日剂量方案的口服给药，所述方案可以根据疾病程度和患者对活性成分的响应而调节。

本发明化合物及其可药用盐可以与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物形式和单位剂型。所述药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，它可以含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可以包含任何适当的有效量(与将要应用的预期日剂量范围相当)的活性成分。药物组合物可以以如下形式使用：对于口服使用而言，以固体(例如片剂或填装胶囊)、半固体、散剂、缓释制剂或液体(如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填装的胶囊)使用；或对于直肠或阴道施用而言，以栓剂形式使用；或对于胃肠外使用而言，以无菌注射液形式使用。典型的制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员应当理解，活性成分可以根据靶器官或组织、所需的剂量和药物动力学参数以不同制剂形式存在。

本文中所用的术语“赋形剂”指可用于制备药物组合物的化合物，通常是安全、无毒的并且无生物学上和其它方面不需要的性质，包括对兽用和人类药用而言是可接受的赋形剂。文中所用术语“赋形剂”包括一种或多种此类赋形剂。

术语化合物的“药学上可接受的盐”指药学上可接受的并具有母体化合物预期药理活性的盐。这类盐包括：(1)酸加成盐：与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换或与有机碱结合而形式的盐，所述金属离子例如为碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱例如为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。N-酰基磺酰胺具有能够被移除从而与有机或无机阳离子形成盐的酸性质子。

优选的药学上可接受的盐是与乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。应当理解，所有的药学上可接受的盐的称谓包括该相同酸加成盐的如文中所定义的溶剂加合形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。

固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常为微粉化的固体，它为含有微粉化的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必需的粘合性能的载体以适当比例混合，并压制成所需形状和大小。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性成分外，固体形式的制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

液体制剂也适于口服给药，此类液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、含水溶液剂和含水混悬剂。上述制剂包括在临使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制备，或者可以含有如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶的乳化剂。含水溶液剂可以如下制备：将活性成分溶解在水中，并加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。含水混悬剂可以通过将微粉化的活性成分分散在含有粘稠物质的水中进行制备，所述粘稠物质例如为天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它广为熟知的助悬剂。

本发明化合物可以配制成用于胃肠外给药(例如通过注射，如快速浓注或连续输注)的制剂，并可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填装的注射器、小容量输注容器或加有防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可以为下列形式：如混悬剂、溶液剂或在油性或含水溶媒中的乳剂，例如在含水聚乙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并可以含有配方成分，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，所述粉末通过无菌分离灭菌固体或者通过冷冻干燥溶液得到，并在使用前用适当的溶媒(例如无菌无热原的水)构建。

本发明化合物可以配制成用于表皮局部给药的制剂，如软膏、霜剂或洗剂，或用作透皮贴剂。例如可以用含水或油性基质以及加入合适的增稠剂和/或凝胶剂来配制软膏和霜剂。洗剂可以用含水或油性基质来配制，其通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于口腔局部给药的制剂包括：在矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中含有活性药物的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中含有活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载体中含有活性成分的漱口剂。

本发明化合物可以配制成栓剂给药。先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化，然后例如通过搅拌将活性成分分散均匀。然后将熔化的均匀混合物倒入适当大小的模具中，使其冷却并固化。

本发明化合物可以配制成用于阴道给药的制剂。除了含有活性成分外，子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂还可以含有本领域中公知的那些适当的载体。

本发明化合物可以配制成鼻内给药制剂。通过常规方式例如滴管、吸管或喷雾，将溶液或混悬液直接应用于鼻腔。该制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在后者以滴管或吸管给药的情况下，可通过给予患者适当的、预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾的情况，可通过例如计量喷雾泵的方式来实现。

本发明化合物可以配制成气雾剂给药的形式，特别是用于呼吸道并包括鼻内给药的形式。该化合物通常具有很小的颗粒大小，例如五(5)微米或更小。这种颗粒大小可通过本领域熟知的方式获得，例如微粉化。活性成分和适当的抛射剂(如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体)一起形成加压包装。气雾剂也可方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过计量阀控制。或者活性成分可以是干燥粉末的形式，例如化合物在适当的粉末基质(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP))中的粉末混合物。在鼻腔内粉末载体形成凝胶。粉末组合物可以为单位剂量形式，如明胶或铝塑包装的胶囊或药筒，由此可将粉末通过吸入器进行给药。

当需要时，可以采用肠溶包衣制备制剂，以使得活性成分适于缓释给药或控释给药。例如，本发明化合物可以配制在透皮或皮下药物传递装置中。当化合物的缓释是必要的且患者依从治疗方案非常关键时，这些传递系统是有优势的。在透皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘性固体载体上。所关注的化合物还可以与渗透促进剂(例如，Azone(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮))组合。通过手术或注射将缓释传递系统植入皮下层中。皮下埋植剂将化合物包埋在脂溶性膜(例如硅橡胶)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中。

适当的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂描述在“雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中。熟练的制剂科学工作者可以在本说明书的教导下改进所述制剂，以提供多种用于特殊给药途径的制剂而不会使本发明组合物不稳定或降低它们的治疗活性。

使本发明化合物更好地溶解在水或其它溶媒中的修饰可以例如通过较小的修饰(成盐、酯化等)容易地实现，这些在本领域的普通技术范围内。通过改变具体化合物的给药途径和给药方案以使得本发明化合物的药物动力学在患者中达到最佳效果，这也在本领域的普通技术范围内。

文中所用的术语“治疗有效量”指在个体中减轻疾病的症状所需的量。HIV感染的状态可通过测量病毒载量(RNA)或监测T细胞水平来监测。在每种具体情况中，将根据个体需要调节剂量。所述剂量可以在很宽范围内根据许多因素而变化，所述因素例如所治疗疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康状况、待治疗患者使用的其它药物、给药途径和形式以及相关医师的选择和经验。对于口服给药而言，在单一治疗和/或联合治疗中每天约0.01至约100mg/kg体重的日剂量是适当的。优选的日剂量是每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重，最优选1.0至约10mg/kg体重。因此，对于70kg的人的给药而言，剂量范围是每天约7mg至0.7g。日剂量可以以单剂量或分剂量给药，通常是每天1-5个剂量。通常，治疗采用比化合物的最佳剂量小的较小剂量开始。此后，剂量以小的幅度增加，直到个体患者达到最佳疗效。在治疗本文中所述疾病中，一名普通技术人员无需过度实验，根据个人知识、经验和本申请的公开内容，能够确定本发明化合物对于给定疾病和患者而言的治疗有效量。

在本发明的实施方案中，所述活性化合物或盐可以与另一抗病毒药物(例如核苷逆转录酶抑制剂、另一种非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂)组合给药。当活性化合物或其衍生物或盐与另一抗病毒药物组合给药时，活性可以增强并超过母体化合物的活性。当治疗为联合治疗时，此类治疗可以与核苷衍生物一起同时或依次给药。因此，本文中所用的“同时给药”包括在同一时间或不同时间给予所述药物。同时给予两种或多种药物可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂实现，或者通过基本同时给予含有单一活性成分的两种或多种剂型实现。

应当理解，当本文中提及治疗时，它可延伸至预防以及对已存在的病症的治疗，并且对动物的治疗包括对人类的治疗以及对其它动物的治疗。此外，如文中所用，治疗HIV感染还包括治疗或预防与HIV感染有关或由其介导的疾病或病症或者其临床症状。

药物制剂优选以单位剂型存在。在此类剂型中，将制剂再分为含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装包含各独立量的制剂，例如包装(packeted)的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是包装形式的适当数量的任何上述形式。

提供下面的这些实施例和制备方法，以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将其理解为限制本发明的范围，而应理解为它们仅是说明性和代表性的。

参比实施例A

3-芳氧基苯基乙酸

[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸(R-1)和[4-氯-3-(3-氯-5-氰基- 苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氯(R-2)

步骤1-在氮气流下向100ml圆底烧瓶中加入3，5-二氯苄腈(R-3a，7.0g，40.69mmol)和无水DMF(75mL)。向溶液中加入甲醇钠(2.26g，44.76mmol)并将形成的溶液在室温下继续搅拌24小时。当反应完成时，将10％HCl水溶液滴加到反应容器中。将粗混合物用EtOAc萃取并依次用酸的水溶液、水和盐水洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空除去溶剂得到粗固体，将该粗固体用己烷/丙酮重结晶得到5.9g(86％)R-3b。

步骤2-向250mL烧瓶中加入R-3b(7.0g，41.766mmol)和2，4，6-可力丁(100mL)。将混合物加热至170℃，加入LiI(16.76g，125.298mmol)并将反应混合物加热4小时。当R-3b耗尽时，将反应液冷却至室温并用10％HCl水溶液终止反应。将形成的混合物用EtOAc萃取并用水和盐水洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na₂SO₄)并过滤。真空除去溶剂得到黄色油，将其通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(10∶90)洗脱得到6.0g(94％)R-3c。

步骤3-向250mL圆底烧瓶中加入R-3c(6.0g，39.070mmol)和无水THF(100mL)并将溶液冷却至0℃。向冷却的溶液中加入叔丁醇钠(46.89g，4.51mmol)并将形成的溶液搅拌1小时。滴加2，3，4-三氟-硝基-苯(6.92g，39.070mmol)，同时将反应液保持在0℃至苯酚完全消耗掉。将混合物通过加入10％HCl水溶液终止反应并将形成的混合物继续搅拌1小时。将混合物用EtOAc萃取并用水和盐水洗涤。将EtOAc干燥(Na₂SO₄)并过滤。真空除去溶剂得到黄色油，将其通过SiO₂柱色谱纯化，用己烷/EtOAc(92∶8)洗脱得到10g(82％)R-4a。

步骤4-将乙基丙二酸叔丁酯(10.31g，54.80mmol)和无水NMP(200mL)的溶液冷却至0℃并在氮气氛下搅拌。向该溶液中加入NaH 40％的矿物油溶液(1.84g，76.70mmol)。将混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后将二-芳基醚R-4a(15.00g，49.80mmol)加入到反应容器中并在氮气下在室温下搅拌至反应完成。将混合物在室温下通过加入10％HCl水溶液来终止反应。将混合物用EtOAc萃取并用水和盐水洗涤。将EtOAc干燥(Na₂SO₄)并过滤。真空除去溶剂得到浅黄色油状的R-4b，其不经任何进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤5-将二酯R-4b(24.0g，50.117mmol)溶于二氯乙烷(300mL)和TFA(6.29g，55.13mmol)并在75℃下加热24小时。将混合物冷却至室温并真空除去溶剂和过量TFA。将该粗油重新溶于DCM，然后冷却至0℃并加入NaHCO₃水溶液。将混合物用DCM萃取并用水和盐水洗涤。将DCM干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空除去溶剂得到黄色油。将该粗油通过SiO₂色谱纯化，用己烷/EtOAc(90∶10)洗脱得到15.0g(80％)R-4c。

步骤6-向250mL圆底烧瓶中加入R-4c(8.0，21.12mmol)和无水EtOH。向反应容器中加入NH₄Cl(2.26g，42.244mmol)、水(30mL)和铁(1.17g，21.12mmol)。将反应液搅拌并在80℃下加热4小时。当R-4c消耗掉时，将多相混合物通过

垫过滤并将滤饼用EtOAc洗涤。将含水滤液用EtOAc萃取并用水和盐水洗涤。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na₂SO₄)并过滤。真空除去溶剂得到苍白色油，将其通过SiO₂色谱纯化，用己烷/EtOAc(85∶15)洗脱得到6.0g(87％)R-5a。

步骤7-向100mL圆底烧瓶中在连续氮气流下加入无水MeCN(15mL)。向该混合物中加入Cu(II)Cl₂(0.083g，0.624mmol)和叔丁基腈(0.064g，0.624mmol)。将混合物在70℃下加热30分钟。向该混合物中一次性加入R-5a(0.100g，0.624mmol)并继续搅拌2小时。一旦原料消耗掉就将混合物冷却至室温并将反应混合物用10％HCl水溶液终止反应。将混合物用EtOAc萃取并将合并的萃取液用水和盐水洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na₂SO₄)并过滤。真空除去溶剂得到浅棕色油，将其通过SiO₂色谱纯化，用己烷/EtOAc(96∶4)洗脱得到0.080g(76％)R-5b。

步骤8-将烘箱干燥的100mL圆底烧瓶用氮气净化并向其中加入R-5b(2.0g；5.43mmol)和THF(20mL)，然后在氮气流下搅拌。向反应容器中加入LiOH(0.46g；10.86mmol)，然后加入5mL去离子水。将反应液在连续氮气流下搅拌1小时。将该均相混合物冷却至0℃并用10％HCl水溶液终止反应。将反应混合物继续搅拌15分钟。将粗混合物用EtOAc萃取并用水和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(Na₂SO₄)并过滤。真空除去溶剂，粗品酸R-1不经任何进一步纯化即可使用。

步骤9-向100mL圆底烧瓶中加入R-1(0.200g，0.520mmol)和DCM(5mL)并将溶液在室温下在氮气下搅拌。向溶液中滴加亚硫酰氯(0.061g，0.520mmol)，然后加入1滴DMF。将反应液在室温下搅拌1小时。真空除去过量溶剂和亚硫酰氯得到黄色油状的粗品羧酸R-2，其不经任何进一步纯化即可用于下一反应。

制备苯乙酸叔丁酯的一般方法

向冰冷的取代的苯乙酸的乙基或甲基酯的THF溶液中加入LiOH.H₂O(1.5当量)的水溶液。将反应混合物在室温下搅拌，然后通过tlc或hplc监测水解的进行。当反应完成时，加入1M HCl和EtOAc并将有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发得到相应的羧酸。

向保持在氮气氛下的羧酸的叔丁醇溶液中加入DMAP(0.3当量)和二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐，2当量)。将反应液在室温下搅拌至停止放出气体，反应完成。真空除去溶剂并将产物通过SiO₂色谱纯化。

4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸(R-7)和4-氯-3-(3，5-二氰基 -苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氯(R-8)

步骤1&2-2，3-二氟-4-硝基苯基乙酸乙酯(R-9b)

向冰冷的乙基丙二酸叔丁酯(Alfa Aesar)(31.2g，166mmol)的冷却至0℃的NMP(300mL)溶液中在氮气氛下加入NaH(60％的油分散液，13.1g，218mmol)，同时将温度保持在20℃以下。加入完成后，将溶液老化20分钟。向该溶液中滴加2，3，4-三氟硝基苯(R-6，Oakwood Products Inc.)(26.6g，163mmol)的NMP(50mL)溶液，同时将温度保持在20℃以下(高度放热)。一旦加入完成就将反应液在室温下老化2小时。将该溶液加入到NH₄Cl水溶液(1.5L)中，用EtOAc萃取(3×200mL)，用水(400mL)洗涤5次，干燥(MgSO₄)并蒸发。该粗品取代的丙二酸酯R-9a不经进一步纯化即可使用。

将酯R-9a溶于DCM(400mL)并加入TFA(100mL)，将该溶液在40℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。将粗产物溶于EtOAc(400mL)，依次用NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。将残余油通过SiO₂色谱纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱得到金色油状的R-9b(11.9g)(30％)，其在静置时结晶。

步骤3-将冷却至0℃的无水THF(100mL)和R-10(10.00g，69.38mmol)的溶液用叔丁醇钠(7.34g，76.32mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入R-9b(17.01，69.38mmol)并搅拌3小时。用10％HCl水溶液终止反应。将粗混合物用EtOAc萃取并将合并的萃取液用水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并过滤。真空除去溶剂得到粗油，将其通过SiO₂色谱纯化，用己烷/EtOAc(90∶10)洗脱得到20g(78％)R-11a。

氯取代基的引入(步骤4&5)按照制备R-1的步骤6&7所述的方法进行(上文)。酯的水解和酰氯的形成(步骤7&8)通过制备R-2的步骤8&9所述的方法进行，得到R-7和R-8。

[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-12)

步骤1-将乙酸酐(30mL，4当量)加入到冷却至0℃的R-13a(10.36g，77mmol)的无水吡啶(60mL)溶液中并用氮气覆盖。将反应液升温至室温并搅拌16小时。真空除去挥发物质，将形成的油溶于EtOAc，用水、5％HCl溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO₄)。除去挥发物质得到14.5g(86％)二乙酸酯。将该二乙酸酯(14g，64mmol)溶于EtOH(100mL)和苯(100mL)的混合物并冷却至0℃。滴加KOH(3.6g，1当量)的EtOH溶液。1小时后，将该溶液加入到冰冷的饱和NH₄Cl溶液中，用乙醚萃取并用水洗涤。将Et₂O萃取液浓缩并通过SiO₂色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(0％至25％EtOAc)得到10g R-13b(88％)。

步骤2-将(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-甲基-氯(2.2mL，1.1当量)加入到冷却至0℃的R-13b(2.0g，11.3mmol)和DIPEA(2.4mL，1.2当量)的DCM(50mL)溶液中。将溶液冷却至室温，搅拌16小时，倒入饱和NaHCO₃溶液中。将水溶液用DCM萃取，并将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤并干燥(MgSO₄)。真空除去溶剂，将乙酰化的产物溶于水(8mL)和THF(32mL)的混合物。加入LiOH.H₂O(0.71g，1.5当量)。将混合物搅拌2小时，酸化至pH5并用乙醚萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并蒸发得到2.5g(80％)R-13c。

步骤3-将F₂ClCCO₂Na(2.84g，2.3当量)加入到Cs₂CO₃(3.69g，1.4当量)、R-13c(2.26g，8.09mmol)、DMF(32mL)和水(2mL)的溶液中。将溶液在100℃下加热2小时，冷却至室温，然后倒入饱和NH₄Cl溶液。将溶液用EtOAc和己烷的混合物萃取，将有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO₄)。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)得到1.83g(70％)R-14a。将该二氟甲基醚R-14a溶于MeOH(30mL)并加入5.6mL 1.0M HCl溶液。将溶液在50℃下加热5小时，在室温下搅拌16小时。将挥发物质蒸发，将含水残余物在DCM和水之间进行分配。将水层用DCM萃取并将合并的萃取液用水和盐水洗涤。真空除去挥发物质得到780mg(73％)R-14b。

R-14b和R-9b的缩合通过制备R-7的步骤3所述的方法进行。硝基的还原(步骤5)、胺的重氮化和通过氯化物的置换(步骤6)、酯的水解和酸转化成酰氯通过制备R-2的步骤6-9所述的方法进行。

[4-氯-3-(3-氰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯按照类似的方式制得，所不同的是在步骤4中用3-氰基-5-甲氧基-苯酚(CAS Reg.No.124993-53-9)代替R-14b。

[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-16a)

步骤1-将BBr₃溶液(29.1mL 1.0M的DCM溶液，29.1mmol)在-78℃下缓慢加入到R-17a(2.5g，11.62mmol，CAS Reg.No.262450-65-7)的保持在N₂下的无水DCM(25mL)溶液中。将有机溶液升温至室温，搅拌2小时，然后倒在冰上。将混合物用DCM(100mL)萃取并将有机层用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。蒸发溶剂，将剩余的油通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至20％EtOAc)得到所需的苯酚。向该苯酚的吡啶(10mL)溶液在氩气下缓慢加入乙酸酐(0.6mL，6.33mmol)。2小时后，除去挥发物质得到3-溴-5-甲酰基-苯基乙酸酯(R-17b，1.02g，40％)。

步骤2-在氮气下，将DAST(1.02mL，7.69mmol)加入到包含在

瓶中的3-溴-5-甲酰基-苯基乙酸酯(R-17b，1.1g，4.52mmol)的DCM(5mL)溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)并将混合物搅拌16小时。然后将反应混合物缓慢加入到饱和NaHCO₃水溶液中。停止冒泡后，加入DCM(50mL)，分层。将有机层用盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。除去溶剂得到黄色油，将其溶于THF(15mL)和H₂O(4mL)。加入LiOH.H₂O(474mg，11.3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将溶液滴加到5％HCl水溶液(50mL)中并将混合物用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的有机级分用盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。蒸发挥发物质得到油状物，将其通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至25％EtOAc)得到800mg(79％)R-18。

苯酚R-18与R-9b的缩合(步骤3)通过制备R-7的步骤3所述的方法进行。硝基的还原(步骤4)、胺的重氮化和通过氯化物的置换(步骤5)得到R-19c通过制备R-2的步骤6和7所述的方法进行。

步骤6-将R-19c(757mg，1.73mmol)、Pd[P(Ph)₃]₄(0)(300mg，0.26mmol)和氰化锌(122mg，1.04mmol)的DMF(8mL)溶液在氮气下在80℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并加入到2M NH₄OH水溶液中。将溶液用1∶1 EtOAc/己烷萃取(3×30mL)，将合并的有机级分用H₂O洗涤(3×20mL)并干燥(MgSO₄)。蒸发溶剂，将剩余的油通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至25％EtOAc)得到580mg(87％)R-16。

乙基酯的水解和转化成酰氯可按照制备R-2的步骤8-9所述的方法进行。

3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-4-氯-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-20c)

步骤1-将n-BuLi(2.6mL 1.6M溶液，1.1当量)在N₂气下缓慢加入到R-21a(1.0g，3.8mmol，CAS Reg.No.74137-36-3)的冷却至-78℃的Et₂O(20mL)溶液中。将溶液搅拌45分钟并通过注射器加入DMF。将溶液缓慢升温至室温，加入到饱和NH₄Cl中并用乙醚萃取。将有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发得到0.80g(98％)R-21b。

步骤2-将醛R-21b(12.0g，56mmol)、NH₂OH.HCl(19.4g，5当量)、EtOH(100mL)和吡啶(10mL)的溶液在65℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，然后在50％EtOAc/己烷和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO₄)。蒸发挥发物质得到12.4g(97％)肟。将该物质溶于无水二恶烷(100mL)和吡啶(26mL，6当量)。将溶液冷却至0℃，加入TFAA(15mL，2当量)并将混合物升温至室温。将溶液搅拌2天，在60℃下加热1小时。将混合物冷却至室温并小心地加入到冰水中。将混合物用DCM萃取并将合并的有机层用水、1M HCl和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)并蒸发得到10.4g(90％)R-21c。

步骤3-将无水可力丁(100mL)加入到含有R-21c(10.4g，49mmol)和LiI(19.6g，3当量)的干燥烧瓶中。将溶液在氮气下在150℃下加热过夜，冷却至室温，然后倒入冰冷的1M HCl溶液中。将混合物用1∶1 EtOAc/己烷溶液萃取，用水洗涤并干燥(MgSO₄)。真空浓缩得到8.7g(89％)R-22。

苯酚R-22与R-9b的缩合(步骤4)通过制备R-7的步骤3所述的方法进行。硝基的还原(步骤5)、胺的重氮化和通过氯化物的置换(步骤6)得到R-20c通过制备R-2的步骤6和7所述的方法进行。

[4-氯-3-(3-氰基-5-乙基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-20d)通过将R-20c的THF溶液用Pd(dppf)Cl₂、DIBAL-H(1M的甲苯溶液)、二乙基锌处理利用制备R-31(下文)所述的方法来制得。

[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-23a)和[4-溴-3-(3- 氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸(R-23b)

向150mL三颈圆底烧瓶中加入MeCN(50mL)、CuBr₂(2.8g，12.61mmol)和叔丁基腈(1.4g，13.76mmol)，脱气，然后保持在Ar气氛下并加热至70℃。向混合物中滴加R-5a(4.0g，11.47mmol)的MeCN(20mL)溶液。将反应混合物在70℃下搅拌4小时，然后冷却至0℃。通过加入10％HCl(30mL)终止反应并用EtOAc萃取。将合并的萃取液依次用10％HCl和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空除去挥发溶剂得到黑色油，将其通过SiO₂色谱纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱得到2.5g(52.8％)R-23a。通过实施例1的步骤8所述的方法进行乙酯的水解得到羧酸R-23b。

[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-24)从R-11b通过按照制备R-5a的步骤6所述的硝基的还原以及关于R-23a所述的胺的重氮化和利用溴的置换来制得。

[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-25)

步骤1-将R-27a(CAS Reg.No.1435-51-4)、MeONa(1当量)和DMF的溶液在N₂气氛下在室温下搅拌过夜。真空除去挥发溶剂并将残余物在Et₂O和水之间进行分配。将有机相用5％NaOH、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发得到R-27b。

步骤2-向冷却至-78℃并保持在Ar气氛下的R-27b(60g，0.2256mol)和无水Et₂O(1L)的溶液中在30分钟内滴加n-BuLi(100mL，0.2482mol，2.5M的己烷溶液)。将黄色溶液在-78℃下搅拌20分钟。向反应混合物中在15分钟内滴加干燥的DMF(19mL，248.2mmol)并将反应液在-78℃下搅拌10分钟，然后除去冷却浴并将反应液在-30℃下加热30分钟。将反应容器置于冰水浴中并加热至-10℃。将混合物缓慢加入到冰冷的饱和NH₄Cl水溶液(400mL)中。分离出有机层并将水相用Et₂O萃取三次。将合并的萃取液用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发得到油状物，该油状物在静置时固化。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(3至5％EtOAc)得到R-28。

步骤3-R-28氰化成R-29a用Zn(CN)₂、Pd(PPh₃)₄(0)和DMF按照制备R-16(上文)的步骤6所述的方法进行。

步骤4-将DAST(21.04mL，519mmol)在氮气下加入到包含在瓶中的R-29a(15.1g，94mmol)和DCM(100mL)的溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)并将混合物搅拌16小时。然后将反应混合物缓慢加入到饱和NaHCO₃水溶液中。停止冒泡后，加入DCM(50mL)，分层。将有机层用盐水洗涤(30mL)并干燥(MgSO₄)。除去溶剂，将粗产物通过两次快速SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至10％EtOAc)得到白色固体状的R-29b。

步骤5-将甲基醚R-29b在加热至120℃的48％HBr水溶液和冰HOAc的溶液中脱甲基化，直至脱甲基化完成。除去挥发物并在水和DCM之间分配得到R-26。

R-26和R-9b的缩合通过制备R-7的步骤3所述的方法进行。硝基的还原按照制备R-2的步骤6所述的方法进行。重氮化和利用溴置换重氮基按照关于R-23a所述的方法进行以得到R-25。

[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(R-31)

向脱气的冰冷的THF(15mL)、Pd(dppf)Cl₂(0.09g，0.121mmol)的溶液中加入DIBAL-H(0.012mmol，1M的甲苯溶液)。将反应混合物升温至室温。加入R-23a的溶液(1.0g，2.42mmol)，然后加入二甲基锌(1M的THF溶液，4.240mmol)。将反应液在65℃下加热4小时，冷却至室温并用NH₄Cl水溶液终止反应。将形成的混合物用EtOAc萃取并依次用NH₄Cl和盐水洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空除去挥发溶剂得到黑棕色油，将其通过SiO₂色谱纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱得到0.50g(59％)R-31。

[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(R-33)从R-25利用以上关于R-31所述的方法制得。

[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(R-34)从R-24利用以上关于R-31所述的方法制得。

[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-32)从R-23利用关于R-31所述的方法制得，所不同的是用二乙基锌代替二甲基锌。

[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-36)从R-24利用关于R-31所述的方法制得，所不同的是用二乙基锌代替二甲基锌。

[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-37)从R-25利用关于R-31所述的方法制得，所不同的是用二乙基锌代替二甲基锌。

[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-环丙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-38)

步骤1-向R-24(0.80g，1.99mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.23g，0.10当量)和甲苯(10mL)的溶液中通过注射器加入三丁基乙烯基锡(0.635mL，1.1当量)并将溶液回流5小时。将反应液冷却至室温，然后倒入饱和NH₄Cl水溶液中并用EtOAc萃取。将有机层用H₂O和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。将形成的浅灰色棕色固体通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至25％EtOAc)得到0.60g(85％)R-40。

步骤2-将二乙醚(18mL)、H₂O(10mL)和固体KOH(3g)在Erlenmeyer烧瓶中混合并冷却至0℃。分批加入亚硝基脲(1.17g，10当量)并搅拌1小时。将醚层倾析到KOH床上并保持在0℃。在另一个烧瓶中，将酯R-40(0.4g，1.14mmol)和Pd(OAc)₂(0.01g，0.05当量)溶于Et₂O(10mL)和DCM(5mL)并冷却至0℃。将倾析的重氮甲烷的醚溶液加入到该混合物中并搅拌3小时。将溶液通过

和SiO₂过滤并浓缩得到0.40g(95％)R-41。

[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-环丙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-41a)按照类似的方法制得，所不同的是用[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-23a)代替R-24。

[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-乙酸(R-42b)

步骤1-向冷却至-78℃并保持在N₂气氛下的二异丙基胺(150mL，108.3g，1.07mol)的THF(500mL)溶液中在15分钟内加入n-BuLi(100mL，1.00mol，10M的己烷溶液)。将形成的混合物在-78℃下搅拌30分钟。以将内部温度保持在-50℃以下的速率加入R-43a(45mL，52.110g，0.457mol)和三甲基氯硅烷(130.0mL，111.28g，1.024mol)的混合物。将溶液在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下通过加入1M H₂SO₄终止反应，用MTBE稀释并将混合物用固体NaCl饱和。将各相分离，将水相用MTBE(300mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发溶剂得到118g(100％)白色固体状的R-43b。

步骤2-向在冰浴中冷却至0℃的Br₂(76.9mL，1.50mol)中分批加入固体R-43b(126.23g，0.500mol)，同时将内部温度保持在20-45℃(小心：放热！)。将反应混合物在58℃下搅拌2小时。1小时后补加溴(45.48g)，将加液漏斗用环己烷(10mL)冲洗。将反应混合物冷却至0℃并缓慢倒入冰冷的饱和NaHSO₃溶液中。加入后将形成的混合物用固体NaCl饱和，用MTBE(500mL和200mL)萃取，干燥(MgSO₄)并真空浓缩得到191gR-43c。将反应混合物在约60毫巴下蒸馏得到161.53g无色液体，其在110℃下沸腾，含有约11％单溴衍生物。将产物通过Bubble Ball柱在约50mbar下重新蒸馏得到141.3g(78.5％)R-43c，其沸点为93-94℃，纯度＞99.6％。

步骤3-iso-PrMgCl.LiCl的制备-将LiCl(4.56g，107.6mmol)在高真空下用加热枪干燥10分钟。向干燥的固体中在N₂气氛下在23℃下加入iso-PrMgCl(53.8mL，107.6mmol，2M的THF溶液)并将形成的混合物在23℃下搅拌3天。

向R-43c(1.29mL，10mmol)的THF(5mL)溶液中在-40℃下以将反应温度保持在-30℃以下的速率加入iso-PrMgCl.LiCl溶液(5.5mL，11mmol，2.0M的THF溶液)。在-35至-30℃下继续搅拌1小时，然后在-7℃下继续加热1小时。将反应混合物冷却至-30℃并一次性加入DMF(1.00mL，13mmol)(温度升至-23℃)，然后在-25～+15℃下搅拌3.5小时。将反应混合物倒入1M H₂SO₄和冰中，将形成的混合物用固体NaCl饱和并用MTBE萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩得到白色固体状的2.17g(98％)R-43d。

步骤4-向R-3c(3.84g)、K₂CO₃粉末(4.2g)和正丁基腈的溶液中加入R-43d(5.57g)。将反应混合物加热回流4.5h，此时通过gc/ms监测显示反应完成。将反应混合物冷却，倒入水中，然后加入EtOAc。将形成的混合物静置至分层。在界面和上层的壁上存在一些结晶，将其过滤，用水和己烷洗涤。将滤液真空蒸发，向残余物中加入IPA并重新蒸发。将固体用己烷研制并过滤。将母液蒸发并将残余物通过SiO₂色谱纯化，用己烷/EtOAc(80∶20)洗脱。将产物用IPA研制，过滤并用己烷洗涤，将产物级分合并得到1.45g(83％)R-44a。

步骤5-将TFAA(8.88，4.231mmol)加入到100mL圆底烧瓶中并在0℃下搅拌。然后将过氧化氢(0.290，8.46mmol，30％)滴加到反应容器中并在0℃下搅拌2小时以制得三氟过乙酸(TFPA)。

向在0℃下搅拌的R-44a(2.0，5.64mmol)的DCM(20mL)溶液中加入KH₂PO₄(15.35g，112.82mmol)。向该悬浮液中在0℃下滴加TFPA。将反应液搅拌48小时。一旦原料消耗掉就将反应混合物冷却至0℃，用盐水稀释并用10％亚硫酸氢钠终止反应。将形成的混合物用DCM萃取，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空除去溶剂得到黄色固体，将其通过SiO₂色谱纯化，用己烷/EtOAc(92∶8)洗脱得到1.8g(94％)R-44b。

步骤6-向R-44b(1.8g，5.26mmol)的DMF(15mL)溶液中加入Cs₂CO₃(3.43g，10.52mmol)和MeI(0.74g，5.26mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时。当R-44b消耗掉时，将反应混合物冷却至室温并将粗混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用水和盐水洗涤。将EtOAc干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩得到黄色油状的R-44c，其不经另外的纯化即可用于下一步骤。

步骤7-将干燥的100mL圆底烧瓶用氮气净化并向其中加入R-44c(1.6g，4.50mmol)和无水THF(20mL)。将混合物冷却至-20℃并滴加iso-PrMgCl.LiCl(5.40ml，5.40mol，2M的THF溶液，参见步骤3)。将反应液在-20℃下搅拌2小时，然后加入CuCN LiCl溶液(0.100mL，0.100mol1M的THF溶液)并在-20℃下继续搅拌。向该混合物中加入烯丙基溴(1.08g，9.0mmol)并将混合物继续搅拌2小时。通过加入NH₄Cl水溶液终止反应。将混合物用EtOAc萃取并用水和盐水洗涤。将萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空除去溶剂得到黄色油。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱得到1g(70％)R-42a。

步骤8-向R-42a(0.100g，0.315mmol)、EtOAc(2mL)、MeCN(2mL)和水(3mL)的溶液中加入NaIO₄(0.437g，2.050mmol)和RuCl₃(0.001g，0.006mmol)。当R-42a消耗掉时，将粗混合物通过

垫过滤，用EtOAc洗涤并将合并的EtOAc洗涤液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空蒸发得到0.090g(85％)黄色固体状的R-42b，向其中加入EtOAc并用盐水洗涤。将EtOAc干燥(Na₂SO₄)并过滤。真空除去溶剂得到黄色固体状的R-42b(0.090g，85％)。

[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-乙酸(R-45)和[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-乙酸(R-46)可类似地制得，所不同的是分别用R-10和R-26代替3-氯-5-羟基-苄腈。

实施例1

3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-4)

3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(2-氧代-乙基)-苯氧基]-苄腈(56)可通过将R-5b用乙硼烷还原然后将形成的醇用CrO₃-吡啶重新氧化成醇来制得。

步骤1-向56(0.40g，1.2mmol)的DCM(2mL)溶液中加入通过将SnCl₂(0.035g，0.15当量)加入到苯基重氮基乙酸酯(0.16g，0.9当量)的DCM(3mL)溶液中所制得的溶液。将悬浮液在室温下搅拌过夜，将SnCl₂(35mg，0.15当量)补加到反应混合物中。1小时后，将溶液倒入水中并用EtOAc萃取，将合并的有机液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。将产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5％至20％EtOAc)得到0.27g(50％)58。

步骤2-将一水合肼(0.15mL，5当量)加入到58(0.27g，0.6mmol)的EtOH(6mL)溶液中。将溶液加热回流1小时并将反应混合物浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10％至40％EtOAc)得到0.24g(90％)I-4。

3-[6-溴-2-氟-3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(I-5)可类似地从3-氯-5-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代-乙基)-苯氧基]-苄腈制得。

实施例2

3-[4-氯-3-(3-氯-苯氧基)-苄基]-1H-吡唑(I-2)

步骤1-将60a(1.37g，4.13mmol)、NBS(1.16g，6.5mmol)和AIBN(39mg)的CCl₄(20mL)混合物在N₂下回流12小时。将混合物冷却，过滤并将挥发物蒸发。将残余物通过SiO₂柱色谱纯化，用己烷洗脱得到1.26g(74％)所需的二溴化物。将该二溴化物溶于EtOH(40mL)并加入AgNO₃(2.5g)的H₂O(10mL)溶液。立即形成白色沉淀物，将混合物在100℃下加热45分钟。将溶液冷却至室温，通过

过滤并浓缩。将残余物在EtOAc和水之间进行分配，将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩得到0.91g(100％)60b。

步骤2-将n-BuLi(2mL 1.6M的THF溶液)在-78℃下滴加到1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(0.40g，2mmol)的THF(2mL)溶液中。将溶液搅拌5分钟，然后滴加60b(0.43g，1.6mmol)的THF(2mL)溶液。将溶液升温至0℃，倒入冰冷的NH₄Cl水溶液中并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20％至30％EtOAc)得到0.37g(51％)62。

步骤3-将浓HCl(4mL)的H₂O(4mL)溶液加入到62(0.37g，0.82mmol)的MeOH(5mL)溶液中。将溶液在65℃下加热1.5小时，冷却，倒入冰中。将混合物用NaHCO₃中和，用EtOAc萃取，干燥并浓缩。将残余物通过SiO₂柱纯化，用5％MeOH/DCM洗脱得到0.21g(77％)脱保护的吡唑。将该产物(0.17g，0.5mmol)溶于DCM(2mL)并加入Et₃SiH(2mL)和TFA(1mL)，将混合物在60℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。补加2mL EtSiH和1mL TFA并将混合物继续加热回流5小时。将溶液冷却至室温，倒在冰和NaHCO₃的浆液上并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将残余物通过SiO₂柱色谱纯化，用50％EtOAc/己烷洗脱得到0.14g(85％)I-2。

实施例3

3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-3)

步骤1-将i-PrMgCl(1.7mL 2M溶液，1.1当量)加入到2-氟-溴苯(0.33mL，1当量)的冷却至0℃的THF(2mL)溶液中。将溶液在0℃下搅拌1.25小时，然后冷却至-78℃并滴加56(0.99g，3mmol)的THF(2mL)溶液。将反应混合物缓慢升温至0℃并加入到冷的NH₄Cl水溶液中。将溶液用乙醚萃取并将合并的有机液洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至25％EtOAc)得到0.57g(44％)邻-氟-苯基加合物。将一部分加合物(0.26g，0.62mmol)溶于DCM(3mL)并一次性加入Dess-Martin Periodinane(0.32g，1.2当量)。4小时后将反应液加入到饱和的Na₂S₂O₄水溶液中。将混合物用DCM萃取，洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至20％EtOAc)得到0.23g(87％)62。

步骤2-将肼(0.24mL，10当量)加入到62(0.32g，0.77mmol)在二恶烷(3.6mL)和EtOH(0.4mL)的混合物中溶液中。2小时后除去挥发物质并将残余物通过HPLC纯化得到0.04g(13％)I-3。

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(I-6)类似地从R-25和2-氟苯甲酸利用Claisen缩合/肼环化顺序制得。

实施例4

3-[6-溴-2-氟-3-(7-硝基-1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-20)、

3-[3-(7-氨基-1H-吲唑-3-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-35)、

N-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吲唑-7-基}-乙酰胺(I-36)、N-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吲唑-7-基}-甲磺酰胺(I-38)

步骤1-将CDI(0.16g，1当量)加入到2-氯-3-硝基-苯甲酸(CAS Reg No.3970-35-2，0.19g，0.92mmol)的DMF(3mL)溶液中。将溶液在50℃下加热45分钟，冷却至-10℃，加入R-23a(0.40g，1当量)的DMF(2mL)溶液，然后加入NaH(0.13g，55％的矿物油悬浮液，3.2当量)并将反应液升温至室温。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液中并用EtOAc萃取。将有机液干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将残余物溶于DMSO(5mL)和盐水(0.3mL)的混合物，在150℃下加热20分钟。将溶液倒入饱和LiCl溶液中并将含水混合物用EtOAc萃取，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5％至50％EtOAc)得到0.42g(92％)64。

步骤2-将肼(0.040mL，3当量)加入到64(0.22g，0.42mmol)的二恶烷(3mL)溶液中。2小时后，将反应混合物在水和EtOAc之间进行分配。将有机层蒸发得到油状物，将该油状物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(50％至100％EtOAc)得到0.120g(58％)I-20。

向I-20(0.70g，.139mmol)的EtOH(400μL)和H₂O(100μL)溶液中加入NH₄Cl(0.031，4.2当量)和Fe粉(0.032g，4.2当量)。在90℃下加热30分钟后将反应混合物冷却至室温，通过

过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(33％至70％EtOAc)得到0.068g(91％)I-35。

向I-35(0.017g，0.036mmol)的HOAc(180μL)溶液中缓慢加入Ac₂O(0.0042g，1.15当量)的HOAc(180μL)溶液。将形成的溶液在80℃下加热30分钟，然后冷却至室温并真空浓缩。将粗产物通过制备型薄层色谱纯化，用(5％MeOH/DCM)展开得到0.015g(81％)I-36。N-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吲唑-7-基}-甲磺酰胺(I-38)类似地用甲磺酰氯/TEA代替Ac₂O/HOAc制得。

实施例5

3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吲唑-7-甲腈(I-30)

步骤1-将CDI(0.556g，1.1当量)、3-氰基-2-氟苯基乙酸(0.567g，1.1当量)、23(1.24g，3.12mmol)、NaH(0.240g，3.20当量)的DMF(31mL)混合物按照实施例1所述的方法反应。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱得到0.700g(41％)66a。

步骤2-将66a(0.70g，1.28mmol)、DMSO(7.8mL)和H₂O(0.4mL)的混合物按照实施例1的步骤2所述的方法反应以得到0.626g(100％)66b。

步骤3-将66b(0.20g，0.41mmol)、肼(0.039mL，3当量)、EtOH(0.052mL)和二恶烷(3.5mL)的混合物按照实施例1的步骤3所述的方法反应以得到0.119g(60％)I-30。

实施例6

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-7)

步骤1-向2-氯烟酸(1.96g，12.5mmol)的DMF(63mL)溶液中加入CDI(2.02g，12.5mmol)并将溶液加热至50℃。2小时后将反应混合物冷却至-10℃，向其中依次加入67(4.51g，11.3mmol)的DMF(46mL)溶液和固体NaH(1.45g，36.2mmol)。(甲基酯67通过关于R-23a所述的方法制得，所不同的是用丙二酸甲基叔丁酯代替丙二酸乙基叔丁酯)。将反应混合物在-10℃下搅拌15分钟，然后升温至室温并搅拌14小时。将反应混合物在NH₄Cl和EtOAc之间进行分配。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机萃取液用1N HCl、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO₂柱色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(25至30％EtOAc)得到3.25g(53％)68a。

步骤2-将68a(3.25g，6.04mmol)的DMSO(35mL)和H₂O(1.7mL)溶液在预先加热至150℃的油浴中搅拌30分钟。将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液之间进行分配。将水相用EtOAc萃取(3×50mL)并将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩得到2.45g(85％)黄色油状的68b。

步骤3-向68b(2.3g，4.8mmol)的二恶烷(41mL)和EtOH(6mL)溶液中加入肼(1.50mL，10当量)并将反应混合物加热至100℃。2小时后将反应混合物冷却至室温并除去溶剂。将残余物在10％MeOH/DCM和饱和NaHCO₃水溶液之间进行分配。将水层用10％MeOH/DCM反萃取并将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩得到黄色固体，将其用30％EtOAc/己烷研制得到1.91g(87％)白色固体状的I-7。

3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-46)类似地从[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-乙酸乙酯(R-5b)制得。

5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈(I-16)类似地从[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-39)制得。

3-氯-5-[2-氟-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-24)类似地从[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(R-31)制得。

5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈(I-21)类似地从[4-环丙基-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-41)制得。

-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-25)类似地从[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-32)制得。

3-氯-5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-33)类似地从3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-环丙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-41)制得。

3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(I-28)类似地从[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-16)制得。

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(I-29)类似地从[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-25)制得。

3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-40)类似地从[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(R-33)制得。

5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈(I-45)类似地从[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-36)制得。

3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-22)类似地制得，所不同的是在步骤1中将2-氯烟酸用2-氯-6-甲氧基烟酸代替。

3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-23)类似地制得，所不同的是在步骤1中将2-氯烟酸用2-氯-5-氟-烟酸代替。

3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-27)类似地从[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-乙酸(R-42b)的甲酯制得。

实施例7

通过Grignard途径的3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-7)

步骤1-向70a(8.0g，19.7mmol)的甲苯溶液中在-78℃下缓慢加入i-PrMgCl(1.23mL 2M的THF溶液)。将混合物老化4.5小时，加入CuCN.2LiCl(4mL 1M的THF溶液)并将反应混合物在-30℃下加热15分钟。将溶液冷却至-50℃并迅速加入烯丙基溴(3.41mL，2当量)。将混合物升温至室温，倒入NH₄Cl溶液中并用Et₂O萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱得到5.5g(76％)70b。

步骤2-将臭氧向冷却至-78℃的70b(5.8g，15.8mmol)的DCM(105mL)和MeOH(55mL)溶液中缓慢鼓泡。40分钟后溶液变蓝，停止通入臭氧，然后将氮气向反应混合物中鼓泡15分钟。通过注射器加入Me₂S(11.6mL，10当量)，将溶液升温至0℃并老化2小时。将溶液蒸发并直接负载到SiO₂上，上到SiO₂柱上，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10％至35％EtOAc)得到4.2g(72％)72。

步骤3-将i-PrMgCl的THF溶液(1当量的2M溶液)滴加到冷却至-40℃并保持在N₂下的78(0.23g，0.96mmol)的THF(3mL)溶液中。将溶液搅拌30分钟并滴加72(0.35g，1当量)的THF(3mL)溶液。将反应混合物升温至0℃，老化1小时，滴加到pH7的缓冲水溶液中。将含水混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至35％EtOAc)得到0.21g(45％)74。

步骤4-向冷却至0℃的74(0.77g，0.1.9mmol)的DCM(9mL)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(0.81g，1.2当量)。将混合物搅拌4小时，用NaHCO₃(1g)终止反应，分离出有机相并蒸发。将剩余的固体通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至35％EtOAc)得到0.48g(62％)I-7，其与通过实施例6所述的路线得到的物质相同。

实施例8

3-[6-溴-2-氟-3-(6-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-12)

步骤1-将吡唑并吡啶I-7(0.10g，0.22mmol)悬浮在DCM(4mL)中。加入MCPBA(0.055g，1.1当量)并将悬浮液搅拌过夜。将MCPBA(30mg)的DCM(4mL)溶液补加到反应混合物中。2小时后除去溶剂并将剩余的固体用Et₂O研制，通过过滤收集，用10mL Et₂O洗涤得到0.90g I-8。

步骤2-向冷却至0℃的I-8(0.100g，0.212mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFAA(0.562mL)。1小时后除去溶剂得到泡沫状棕色固体，将其通过反相色谱纯化得到0.010g(10％)白色固体状的I-12。

3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-7-氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-26)和3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-6-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-34)类似地从I-23制得。

实施例9

3-[6-溴-2-氟-3-(7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-48)

2-氯-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸按照A.G.Beaman和O.N.Miller在US 3,682,932中所述的方法制得。

步骤1-将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(27.6mL，2M己烷，6当量)在10分钟内小心地加入到冰冷的78a(1.60g，9.20mmol)的DCM(45mL)和MeOH(45mL)溶液中。将反应混合物用HOAc终止反应并真空浓缩。将产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/DCM梯度洗脱(5至10％EtOAc)得到1.25g(68％)78b。

步骤2-将LiOH.H₂O(54mg，1.2当量)的H₂O(3.3mL)溶液在室温下缓慢加入到78b(0.200g，1.1mmol)的THF(10mL)溶液中。搅拌15小时后将反应混合物用2M HCl酸化至pH1，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩得到0.180g略微不纯的80。

步骤3&4-向80(0.120g，0.691mmol)的DMF(1.2mL)溶液中一次性加入CDI(0.123g，1.1当量)。在50℃下加热30分钟后将溶液冷却至0℃并加入82(0.335g，1.1当量)的DMF(2.3mL)溶液。一次性缓慢加入NaH(0.094g，60％的油溶液，3.4当量)并将反应混合物在室温下加热2小时。将混合物重新冷却至0℃，用饱和NH₄Cl终止反应，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物重新溶于DCM(6.9mL)和TFA(3.5mL)并搅拌15小时然后真空浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1％至5％MeOH)得到0.225g(60％)84b。

步骤5-将肼(40μL，3当量)在室温下缓慢加入到84b(0.225g，0.420mmol)的1，4-二恶烷(4.2mL)溶液中。1小时后，将反应混合物浓缩并通过SiO₂色谱纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1至5％MeOH)得到0.087g(43％)I-48。

实施例10

3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲腈(I-14)

步骤1-按照实施例8的步骤1所述的方法将I-7转化成I-8，收率为85％(85％)。

步骤2-向I-8(0.120g，0.253mmol)的DMF(6mL)溶液中依次加入NaCN(0.050g，1.01mmol)、TEA(0.175mL，5当量)和TMSCl(0.128mL，4当量)。将形成的棕色反应混合物在110℃下加热5小时。将反应混合物在H₂O和EtOAc之间进行分配并将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO₂柱色谱纯化，用MeOH/DCM(均含有1％浓NH₄OH)梯度洗脱得到0.018g(15％)I-14。

实施例11

3-[6-溴-2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-17)

向冷却至0℃的I-7(0.100g，0.218mmol)的DMF(2mL)溶液中依次加入NaH(0.010g，1.2当量)和MeI(0.016mL，1.2当量，滴加)。1小时后，将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物在NH₄Cl水溶液和EtOAc之间进行分配。将有机层用1N HCl洗涤，将水层用EtOAc反萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷(20％EtOAc)洗脱得到0.055g(53％)I-17。

实施例12

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-15)

Ar＝3-氯-5-氰基-苯基

步骤1&2-按照实施例7的步骤3&4所述的方法进行，所不同的是在步骤3中用3-氟-4-碘吡啶代替2-氯-3-碘-吡啶。

步骤3-将肼(0.288mL，5当量)加入到88b(0.85g，1.8mmol)的二恶烷(9mL)和EtOH(0.5mL)溶液中。将溶液在80℃下加热3小时。将溶液在EtOAc和水之间进行分配。分离出有机层，将残余物蒸发得到油状物，将该油状物通过SiO₂色谱纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(0％至5％MeOH)得到0.24g(29％)I-15。

5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈(I-19)类似地用[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-39)作为原料制得。

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(I-31)类似地用[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-25)作为原料制得。

3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(I-32)类似地从[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-16)制得。

实施例13

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-18)

Ar＝3-氯-5-氰基-苯基

步骤1-将5-溴-4-氯-嘧啶(0.890g，1.0当量)溶于甲苯(40mL)并冷却至-40℃。滴加异丙基氯化镁(2.5mL，1.1当量)并将溶液在-20℃下搅拌1小时。将72(1.7g，4.6mmol)和甲苯(8mL)的溶液加入到反应混合物中。将溶液在0℃下搅拌3小时，倒入NH₄Cl中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-40％)得到白色固体状的0.35g(16％)92a。

步骤2-向冷却至0℃的92a(0.35g，0.73mmol)和DCM(5mL)的溶液中加入Dess-Martin Periodinane(0.374g，1.2当量)。将形成的棕色溶液在0℃下搅拌4小时并蒸发。将产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至30％EtOAc)得到黄色油状的0.220g(63％)92b。

步骤3-向92b(0.22g，0.456mmol)、二恶烷(5mL)和EtOH(0.7mL)的溶液中通过注射器加入肼(0.075mL，5当量)。将反应液搅拌3小时，倒入NH₄Cl中并用10％MeOH/DCM萃取。将有机层用盐水洗涤并干燥(Na₂SO₄)，蒸发得到米白色固体，用70％EtOAc/己烷研制得到0.035g(15％)白色粉末状的I-18。

3-[6-溴-3-(6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-13)类似地制备，所不同的是在步骤1中用5-溴-2，4-二氯-嘧啶代替5-溴-4-氯-嘧啶。按照以下方法用肼进行最后的环化：

步骤3-将DIPEA(15μL)加入到94(0.25g，0.5mmol)的二恶烷(3mL)溶液中。将肼(15μL，1当量)缓慢加入到溶液中，然后补加DIPEA(200μL)。2小时后，将溶液倒入水中，将混合物用EtOAc萃取。将有机液干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发得到残余物，将其通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20％至70％)得到0.18g(76％)I-13。

实施例14

3-[3-(7-氨基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-41，流程D)

(3-乙酰基氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(98)分三个步骤从2-氨基-4-甲基-3-硝基吡啶通过Townsend的方法(Heterocycles 2002 57：2335-2343)制得。

3-(6-溴-3-溴甲基-2-氟-苯氧基)-5-氯-苄腈(96)分四个步骤按照以下所述的方法制得：

将氢化钠(42mg，60wt％悬浮液，1.05当量)加入到R-3c(153mg，1mmol)的二甲基乙酰胺(1mL)溶液中。将溶液在50℃下老化30分钟并加入R-43c(2.7g，10当量)。将溶液在125℃下加热2小时，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释并用10％H₂SO₄洗涤。将有机层浓缩并通过SiO₂色谱纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱得到0.331g(82％)3-氯-5-(3，6-二溴-2-氟-苯氧基)-苄腈(103)。

将i-PrMgCl溶液(17.3mL 2M的THF溶液，1.75当量)在-78℃下缓慢加入到103(8.0g，19.7mmol)的甲苯(160mL)溶液中。将溶液老化1.5小时，然后通过套管转移到含DMF(2.3mL，1.5当量)的甲苯(30mL)溶液的烧瓶中。将溶液用NH₄Cl水溶液终止反应并用EtOAc稀释。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱得到6.5g(98％)黄色固体状的3-(6-溴-2-氟-3-甲酰基-苯氧基)-5-氯-苄腈(105)。

将NaBH₄(0.64g，1.5当量)在室温下滴加到搅拌着的105(4.0g，11.3mmol)在THF(20mL)和MeOH(10mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物搅拌12小时，通过加入饱和NH₄Cl水溶液终止反应。将混合物用EtOAc萃取，将有机溶液用水洗涤并蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20％至50％EtOAc)得到1.9g(47％)黄色油状的3-(6-溴-2-氟-3-羟基甲基-苯氧基)-5-氯-苄腈(107)。

将PBr₃溶液(0.74mL 1M DCM溶液，1.1当量)加入到107(0.24g，0.67mmol)的DCM(5mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤并干燥(MgSO₄)。将挥发物质蒸发得到0.17g(60％)96。

步骤1&2-将BuLi(6.35mL，2.5M的己烷溶液，4当量)缓慢加入到冷却至-78℃的98(1.05g，3.97mmol)的THF(100mL)溶液中。15分钟后将溶液在0℃下加热15分钟，然后重新冷却至-78℃。将溴化物96(2.5g，1.5当量)的THF(15mL)溶液缓慢加入到反应混合物中并在室温下搅拌2h。然后将混合物重新冷却至0℃，用饱和NH₄Cl终止反应，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20％至75％EtOAc)得到0.700g部分纯化的100a。将得到的残余物重新溶于DCM(21.5mL)并用TFA(830μL)处理15小时。将反应混合物真空浓缩并通过SiO₂色谱纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(3％至9％MeOH)得到0.220g部分纯化的100b。

步骤3-向冷却至0℃的步骤3得到的100b(0.200g，约0.397mmol)和DCM(4mL)的溶液中加入TEA(330μL，6当量)，然后加入邻苯二甲酰二氯(100μL，1.7当量)并将反应混合物升温至室温。1小时后加入饱和NH₄Cl，将混合物用H₂O稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱得到0.110g(44％，4％，经过3个步骤)100c。

步骤4-将乙酸钾(26mg，1.5当量)和Ac₂O(50μL，3当量)加入到100c(0.110g，.174mmol)的苯(2.3mL)溶液中。将溶液加热至80℃并缓慢加入异戊基腈(32μL，1.4当量)。将温度升至95℃，4小时后加入另一部分KOAc、Ac₂O和异戊基腈。14小时后将溶液冷却至室温，通过

过滤并真空浓缩。将产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(33％至66％EtOAc)得到0.100g(89％)102a，为乙酰胺区域异构体的2∶1混合物。

步骤5-将肼(7.9μL，2.2当量)缓慢加入到102a(0.074g，0.114mmol)的EtOH(2.3mL)溶液中。1小时后将反应混合物用EtOH(500μL)稀释。2小时后将溶液用EtOAc稀释，通过

过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到0.019g(19％)I-41。

实施例15

3-[6-溴-2-氟-3-(7-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-39，流程D)

3-乙酰氨基-2-甲氧基-4-甲基-吡啶(42)分3个步骤从2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶通过Townsend等人所述的方法(SynLett.2002，9：1479-1482)制得。

步骤1-将正丁基锂(3.1mL，2.5M的己烷溶液，2.1当量)在-78℃下缓慢加入到42(0.665g，3.69mmol)的THF(37mL)溶液中。15分钟后将溶液在-50℃下加热2小时。缓慢加入96(2.32g，1.5当量)的THF(17mL)溶液并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用饱和NH₄Cl终止反应，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将产物通过SiO₂色谱纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1％至5％MeOH)得到0.077g(4％)44。

步骤2-将乙酸钾(10.2mg，1.2当量)和Ac₂O(27.4mg，3.1当量)加入到44(4.5mg，.0.087mmol)的苯(1.7mL)溶液中。将溶液在80℃下加热，然后缓慢加入异戊基腈(32μL，1.6当量)。然后将反应混合物在95℃下加热6小时，冷却至室温，通过

过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型SiO₂ TLC纯化并用(50％EtOAc/己烷)展开得到0.021g(50％)108a，为乙酰胺区域异构体的2∶1混合物。

步骤3-将LiOH.H₂O(1.3mg，1.1当量)的H₂O(300μL)溶液在0℃下缓慢加入到108(0.015g，.028mmol)的THF(300μL)溶液中。30分钟后加入饱和NH₄Cl并将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物通过制备型SiO₂ TLC纯化，用33％EtOAc/己烷展开得到0.002g(13％)I-39。

实施例16

3-氯-5-[6-氯-3-(7-氯-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-苄腈(I-42)和3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲腈(I-43)

酮110从2-氯-3-氟-异烟酸和R-5b通过实施例4的步骤1所述的方法制得。

步骤1-将酮110(0.50g，1.10mmol)溶于二恶烷(10mL)和EtOH(1.4mL)并通过注射器加入肼(0.042g，1.1当量)。将反应液在70℃下搅拌4小时。将溶液冷却至室温，倒入NaHCO₃水溶液中并用10％MeOH/DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发得到0.340g(70％)I-42。

步骤2-将含有I-42(0.033g，0.074mmol)、Zn(CN)₂(0.0052g，0.6当量)、金属Zn(0.0029g，0.6当量)、Pd(dba)₃(0.007g，0.1当量)、dppf(0.0082g，0.2当量)和DMA的烧瓶在105℃下加热3小时。将混合物过滤并蒸发，将粗产物通过制备型SiO₂ TLC纯化(0-15％MeOH/DCM)得到0.005g(15％)I-43。

5-[6-氯-3-(7-氰基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-间苯二腈(I-44)类似地用[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-11c)作为原料制得。

实施例17

3-[6-溴-3-(6-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-9)

向3-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代-乙基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(72，0.35g，0.96mmol)的THF溶液中加入Grignard试剂溶液，其按照实施例2所述的方法从i-PrMgCl(0.52mL 2M溶液，1.1当量)和3-碘-2，6-二氯吡啶(0.28g，1.05当量)形成。将反应得到的产物通过色谱纯化得到0.28(57％)产物。将形成的醇按照实施例7的步骤4所述的方法用Dess-Martin Periodinane(47％)氧化，然后按照实施例6的步骤3所述的方法用肼(39％)环化得到I-9。

实施例18

3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-22)

步骤1-将2-氯-6-甲氧基烟酸(0.23g，1.1eq)与CDI(0.20g，1.1eq)在DMF(5mL)中混合并在50℃下加热1小时。将反应液冷却至-10℃，加入114(0.45g，1.13mmol)和DMF(5mL)的溶液，然后加入NaH(0.14g，3.2eq)。加入后将反应液在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液中，用EtOAc/己烷(1∶1，50mL)萃取，用H₂O和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-15％EtOAc)得到0.35g(54％)白色固体状的112a。

步骤2-将112a、DMSO(3mL)和H₂O(0.15mL)的溶液在150℃下加热2小时。将反应液冷却至室温，倒入饱和LiCl溶液中并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-12％EtOAc)得到0.200g(步骤1和2的总收率为35％)白色固体状的112b。

步骤3-向112b(0.2g，0.392mmol)的二恶烷(5mL)和EtOH(0.7mL)溶液中通过注射器加入肼(0.086mL，7.0当量)。将反应液在80℃下搅拌2.5小时。将溶液冷却至室温，倒入NH₄Cl水溶液中并用10％MeOH/DCM萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到0.087g(46％)I-22。

实施例19

3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-7-氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-34)

该标题化合物按照实施例6的步骤1-3制得，所不同的是在步骤1中将2-氯-烟酸用4-氯-烟酸(CAS Reg.No.10177-29-4)代替。

实施例20

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-53)

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-53)可利用实施例6的步骤1-3所述的方法制得，所不同的是在步骤1中将2-氯烟酸用3-氯-吡嗪甲酸(CAS Reg No.27398-39-6)代替。

实施例21

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-49)

步骤1-向冷却至0℃的3，6-二氯-4-羧基-哒嗪(7.5g，38.9mmol，Aldrich)的DCM(30mL)和MeOH(10mL)溶液中通过注射器缓慢加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液)，直至观察到持续的黄色。加入完成后，真空除去溶剂。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至25％EtOAc)得到3.89g(86％)棕色油状的116b，其在静置时固化。

步骤2-将氢化钠(1.53g，38.27mmol)在N₂氮气下悬浮在干燥的THF(70mL)中，冷却至0℃并通过注射器滴加2，4-二氟苯酚(3.31mL，34.94mmol)。加入完成后将混合物搅拌15分钟，然后除去冷却浴30分钟，最后将溶液再次冷却至0℃。通过套管加入116b(6.89g，33.28mmol)的干燥THF(20mL)溶液。将形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后在50℃下加热3小时。将反应液冷却至室温并加入饱和NH₄Cl(40mL)和水(60mL)。将混合物用EtOAc萃取三次，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至20％EtOAc)得到8.15g(82％)浅黄色油状的116c。

步骤3-向116c(8.15g，127.11mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入甲酸铵(8.55g，1.1eq)，然后加入10％Pd-C(500mg)。将混合物在50℃下加热20分钟，然后在60℃下加热35分钟。将混合物冷却至室温并通过用MeOH清洗过的2cm

塞过滤。将挥发溶剂蒸发并将残余物在DCM(80mL)和H₂O之间进行分配。分离出DCM层，将水层用DCM和水(80mL)萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至50％EtOAc)得到5.5g(76％)118a，为半粘稠的黄色油。

步骤4-向118a(5g，18.78mmol)的THF(40mL)和MeOH(10mL)溶液中加入LiOH水溶液(21.6mL，1M溶液)。将混合物搅拌15分钟，此时通过TLC分析确定反应完成。将混合物浓缩并将残余物用H₂O(25mL)和THF(20mL)稀释，然后用10％HCl调节至pH2-3。将形成的固体通过过滤收集，用水(50mL)和EtOAc(30mL)洗涤得到4.08g(86％)白色粉末状的118b。

步骤5-向118b(605mg，2.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入CDI(410mg，2.5mmol)。将混合物在50℃下在Ar气氛下加热1.5小时。将溶液冷却至-10℃并通过注射器加入67(1g，2.5mmol)的DMF(5mL)溶液。在剧烈搅拌的同时在20分钟内分三次加入NaH(336mg，8.4mmol)。将橙色溶液搅拌10分钟，然后除去冷却浴。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液(20mL)、水(30mL)和EtOAc(50mL)稀释并搅拌。将EtOAc相用盐水(50mL)洗涤，将盐水溶液用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(40至100％EtOAc)得到685mg(45％)橙色泡沫状的120a。

步骤6-向120a(670mg，1.06mmol)的DMSO(8mL)溶液中加入水(0.4mL)和盐水(10滴)。将混合物在145℃(油浴温度)在Ar气氛下加热10分钟。将溶液冷却至室温并加入水(60mL)、EtOAc(30mL)和Et₂O(30mL)。将混合物搅拌并加入NaCl(2g)。将混合物再次搅拌并收集有机相，用盐水溶液(50％)洗涤，然后将盐水溶液用EtOAc/Et₂O(1∶1，2×50mL)反萃取。将合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC纯化，用40％EtOAc/己烷展开得到380mg(62％)浅黄色泡沫状的120b。

步骤7-向120b(100mg，0.17mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入肼基甲酸叔丁酯(45mg，2eq)，然后加入冰HOAc(0.03mL)。将混合物在60℃下加热5小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物在DCM(20mL)和5％NaHCO₃(20mL)之间进行分配。将水相用DCM反萃取(2×20mL)，将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将该残余物在微波瓶中溶于THF(4mL)，加入DBU(0.04mL，1.5当量)，将形成的溶液在150℃下在微波中加热10-12分钟。将混合物在EtOAc(40mL)、水(30mL)和饱和NH₄Cl水溶液(5mL)中进行分配。分离出有机相，将水相用EtOAc反萃取(2×30mL)。将合并的萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC纯化，用6％MeOH/DCM展开得到45mg(58％)I-49产物，为米白色粉末。

5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈；三氟乙酸盐(I-52)类似地制得，所不同的是在步骤5中将67用R-24代替。

5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈(I-54)类似地制得，所不同的是在步骤5中将67用R-36代替。

3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-55)类似地制得，所不同的是在步骤5中将67用R-32代替。

3-氯-5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-56)类似地制得，所不同的是在步骤5中将67用R-42a代替。

5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈(I-57)类似地制得，所不同的是在步骤5中将67用R-41代替。

实施例22

3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-51)

原料122a通过S.D.Barrett等人，Org.Prep Proc.Int.1997 29(3)：330-334公开的方法制得。

步骤1&2-将碘甲烷(0.75mL，2当量)缓慢加入到122a(1.10g，5.94mmol)和KOtBu(1.34g，2当量)的甲苯(30mL)溶液中。搅拌过夜(18小时)后将粘稠的混合物用6M HCl(30mL)终止反应，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将得到的残余物在0℃下重新溶于DCM(13mL)和MeOH(13mL)。向该溶液中在10分钟内小心地加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(5mL，2M己烷，4当量)。将反应混合物用HOAc终止反应并真空浓缩。将烯醇酯122b通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/DCM梯度洗脱(25至50％EtOAc)得到0.250g(20％)122b。将一部分该物质(200mg，0.94mmol)溶于THF(9mL)并加入LiOH.H₂O(47mg，1.2当量)的H₂O(3mL)溶液。搅拌过夜后将溶液用10％HCl调节至pH1，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩得到120mg(69％)122c。

将5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-甲酸(122c)利用实施例9的步骤3-5所述的方法转化成I-51。在这种情况下未观察到甲氧基取代基被咪唑置换。

实施例23

3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-50)

步骤1&2-将CDI(0.116g，1.1当量)一次性加入到酸126(0.120g，0.65mmol)的DMF(1.1mL)溶液中。在50℃下加热30分钟后将溶液冷却至0℃并加入124(0.315g，1.1当量)的DMF(2.3mL)溶液。一次性缓慢加入氢化钠(0.088g，60％的油溶液，3.4当量)并将反应混合物在室温下加热2小时。然后将混合物重新冷却至0℃，用饱和NH₄Cl终止反应，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将得到的残余物重新溶于DCM(6.5mL)并用TFA(3.25mL)处理3小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过SiO₂色谱纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1至5％MeOH)得到0.180g(37％)128b。

步骤3-将肼(53μL，5当量)在室温下缓慢加入到128b(0.170g，.335mmol)的1，4-二恶烷(3.4mL)溶液中。然后将反应液在50℃下加热3小时，冷却至室温并浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(40至100％EtOAc)得到0.060g(37％)I-50。

实施例24

3-氯-5-[6-二氟甲基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-60)

Ar＝3-氯-5-氰基-苯基；Ar′＝2，4-二氟-苯基

步骤1-向R-44a(3.2g，9.04mmol)的DCM(12mL)溶液中依次加入DAST(3.2g，2.2eq)和EtOH(0.02g，0.05eq)并将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物在NaHCO₃水溶液和DCM之间进行分配。将有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发得到1.9g(56％)130a。

步骤2-向130a(1.9g，5.045mmol)和Pd(0)[P(tert-Bu)₃]₂(0.39g，0.15eq)的二恶烷(30mL)溶液中在室温下加入2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(25mL；0.5M的乙醚溶液)并将形成的溶液在室温下搅拌6小时。将反应液在HCl水溶液和EtOAc之间进行分配。将有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(2-12％EtOAc)得到0.65g(30％)130b。

步骤3-向118b(0.088g，1.1eq)和DMF(1mL)的溶液中加入CDI(0.06g，1.15eq)并将溶液在50℃下加热1小时。将反应混合物冷却至-25℃并加入130b(0.13g，0.316mmol)和DMF(1mL)的溶液以及NaH(0.04g，3.2eq)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌6小时。将反应混合物在饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc/己烷(1∶1)之间进行分配。将有机层依次用H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发得到0.200g(98％)132a。

步骤4-将132a(0.2g，0.31mmol)和p-TsOH(0.015g，0.25eq)的甲苯(2.5mL)溶液在130℃下加热2小时。将反应液冷却，倒入碳酸氢钠中并用EtOAc萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(15-50％EtOAc)得到0.15g(89％)132b。

步骤5-将132b(0.15g，0.274mmol)、p-TsOH(0.10g，2eq)和肼(0.03mL，2eq)的IPA(2mL)溶液在80℃下加热16小时。将反应液冷却至0℃并加入H₂O(2.6mL)。将形成的溶液的pH用20％Na₂CO₃调节至约为9，然后进一步用H₂O(5mL)稀释并在室温下加热1小时。将混浊的混合物倒入EtOAc中并将有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(2.5-10％MeOH)。将回收的产物用EtOAc/己烷研制得到0.040g(34％)I-60。

实施例25

3-氯-5-[2-氟-6-甲磺酰基-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-63)

Ar＝3-氯-5-氰基-苯基；Ar′＝2，4-二氟-苯基

步骤1-向136a(4.03g，9.15mmol)的间二甲苯(60mL)溶液中加入K₂CO₃(846mg，6.12mmol)、Pd₂(dba)₃(840mg，0.92mmol)、Xantphos(600mg，1.04mmol，CASRN 161265-03-8)和NaSMe(810mg，11.56mmol)。将混合物脱气，然后在135℃下在氩气下加热20小时。将反应液冷却至室温并加入盐水(80mL)。将混合物用EtOAc萃取(80mL)。将水相用EtOAc反萃取(2×70mL)并干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5-20％EtOAc)得到2.3g黄色油状的136b。

步骤2-向冷却至0℃(冰浴)的136b(2.4g，5.88mmol)的MeOH(60mL)和THF(8mL)溶液中滴加溶于水(22mL)的

(7.35g，11.96mmol)的溶液。加入完成后将混合物搅拌15分钟，然后除去冷却浴。将形成的混合物搅拌过夜，然后在50℃下加热4小时。将反应液冷却至室温并滴加饱和NaHCO₃水溶液至观察不到起泡。加入水(20mL)并将混合物用EtOAc萃取(40mL)。将萃取液用盐水洗涤(40mL)，将盐水用EtOAc反萃取(2×30mL)。将合并的EtOAc萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩得到2.5g浅白色-黄色固体状的136c。

步骤3-向118b(274mg，1.1mmol)的干燥DMF(8mL)溶液中加入CDI(188mg，1.2mmol)。将混合物在50℃下加热2小时，然后冷却至-10℃。通过注射器加入136c(500mg，1.14mmol)的DMF(5mL)溶液。向冷却的混合物中在20分钟内分三等份加入NaH(152mg，3.81mmol，60％的矿物油)。加入完成后将混合物搅拌15分钟，然后除去冷却浴并继续搅拌1小时。向溶液中小心地加入饱和NH₄Cl水溶液(5mL)，然后加入水(30mL)和EtOAc(40mL)。将混合物搅拌并分离出EtOAc相。将水相用EtOAc反萃取(2×30mL)。将合并的萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(50至100％EtOAc)得到0.256g黄色泡沫固体状的138a。

步骤4-向138a(256mg，0.38mmol)的苯甲醚(5mL)溶液中加入粉末状的硼酸酐(133mg)。将混合物在140℃下加热1小时，然后冷却至室温。将混合物真空浓缩。将残余物冷却(冰浴)并在水(25mL)和EtOAc(25mL)之间进行分配。将混合物在室温下搅拌1小时，然后搅拌。将EtOAc相用盐水洗涤(25mL)并将水溶液用EtOAc反萃取(2×20mL)。将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩得到0.215g 138b，为浅橙色-黄色固体。

步骤5-向138b(215mg，0.38mmol)的IPA(2mL)溶液中加入p-TsOH(144mg)和水合肼(0.04mL，85％)。将混合物在80℃下在N₂气氛下加热18小时。将反应混合物冷却至室温并依次加入水(3.5mL)、20％Na₂CO₃水溶液(0.5mL)和水(1.5mL)。将混合物搅拌5分钟，然后静置1.5小时。将形成的沉淀物(65mg)通过过滤收集。从滤液中回收第二批产物(130mg)。将半纯净的产物合并，然后吸附到SiO₂制备型TLC板上，用EtOAc展开得到0.055g I-63，为浅白色-橙色固体。

实施例26

3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈

Ar＝3-二氟甲基-5-氰基-苯基；Ar′＝2，4-二氟-苯基

步骤1-将R-16用LiOH的含水THF溶液通过在室温下搅拌3小时而水解成相应的羧酸。常规后处理得到酸，通过将酸的t-BuOH溶液、Boc-酐和DMAP搅拌2小时将该酸转化成叔丁酯。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱得到140。

步骤2-向火焰干燥的烧瓶中的118b(0.485g，1.92mmol)和DMF(9mL)的溶液中加入CDI(0.326g，2.01mmol)并将溶液在50℃下加热65分钟，然后冷却至0℃。加入140(0.720g，1.75mmol)在少量DMF中的溶液，然后加入NaH(0.189g 4.72mmol，50％的矿物油分散液)。将反应液搅拌1小时，然后加入到冰冷的饱和NH₄Cl水溶液中。收集固体沉淀物，用水洗涤并真空干燥得到0.978g棕色固体状的142a。

步骤3-向142a(0.978g，1.51mmol)的苯甲醚(7.5mL)溶液中加入硼酸酐(0.527g，7.57mmol)并将形成的溶液在140℃下加热2小时。将反应混合物在冰浴中冷却并将溶液在EtOAc和H₂O之间进行分配。分离出有机相，用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用1％MeOH/DCM洗脱得到0.580g 142b。

步骤4-将142b(0.580g，1.06mmol)和对甲苯磺酸(0.404g，2.13mmol)的IPA(5mL)悬浮液在室温下搅拌20分钟。将溶液在80℃下搅拌至反应完成。将反应混合物在冰浴中冷却，然后依次加入H₂O(10.6mL)、20％Na₂CO₃水溶液(2mL)和H₂O(5.3mL)并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将形成的沉淀物收集，用H₂O洗涤并真空干燥得到89mg I-62。

3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-甲基-苄腈(I-61)通过本实施例的步骤2-4所述的方法从[4-氯-3-(3-氰基-5-甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸叔丁酯(144)制得。用于合成的原料144通过参比实施例中关于R-1所述的方法制得，所不同的是在步骤3中将R-3c用3-羟基-5-甲基-苄腈(CASRN 95658-81-4)代替。

实施例27

杂聚物HIV逆转录酶试验：抑制剂IC₅₀的测定

HIV-1 RT试验在96-孔Millipore MultiScreen MADVNOB50板中利用纯化的重组酶和聚(rA)/寡(dT)₁₆模板-引物以总体积50μL进行。试验组成为50mM Tris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mM MgCl₂、5μMdTTP、0.15μCi[³H]dTTP、预先退火到2.5μg/ml寡(dT)₁₆上的5μg/ml聚(rA)和一系列的抑制剂浓度，DMSO的终浓度为10％。通过加入4nMHIV-1 RT然后在37℃下保温30分钟来启动反应，通过加入50μl冰冷的20％TCA终止反应，然后在4℃下沉淀30分钟。通过将真空施加到板上来收集沉淀物，然后依次用3×200μl 10％TCA和2×200μl 70％乙醇洗涤。最后将该板干燥，在每孔中加入25μl闪烁液后在Packard TopCounter中进行放射活性计数。IC₅₀通过将％抑制对log₁₀抑制剂浓度作图来计算得到。

代表性的IC₅₀数据如下所示。除I-1和I-2之外的所有化合物的IC₅₀均小于100毫微摩尔。

实施例28

杂聚物HIV逆转录酶试验：抑制剂IC₅₀的测定

HIV-1 RT试验在96-孔Millipore Filtermat NOB50板中利用纯化的重组酶和聚(rA)/寡(dT)₁₆模板-引物以总体积50μL进行。试验组成为50mMTris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mM MgCl₂、5μM dTTP、0.1μCi[³H]dTTP、预先退火到2.5μg/ml寡(dT)₁₆上的5μg/ml聚(rA)和一系列的抑制剂浓度，DMSO的终浓度为10％。通过加入5nM HIV-1 RT然后在37℃下保温30分钟来启动反应，通过加入50μl冰冷的20％TCA终止反应，然后在4℃下沉淀30分钟。通过将真空施加到板上来收集沉淀物，然后依次用2×200μl 10％TCA和2×200μl 70％乙醇洗涤。最后将该板干燥，在每孔中加入15μl闪烁液后在Wallac Microbeta 1450中进行放射活性计数。IC₅₀(表3)通过将％抑制对log₁₀抑制剂浓度作图来计算得到。

实施例29

用于经多种途径给药的本发明化合物的药物组合物如本实施例中所述进行制备。

用于口服给药的组合物(A)

将各成分混合并装入胶囊中，每个胶囊约含100mg；一个胶囊大约为一个总的日剂量。

用于口服给药的组合物(B)

将各成分混合，并采用溶剂例如甲醇制粒。然后将该制剂干燥，并用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

用于口服给药的组合物(C)

将各成分混合以形成用于口服给药的混悬剂。

胃肠外制剂(D)

将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠以使溶液等渗。用剩余的注射用水使该溶液达到重量，通过0.2微米的膜滤器过滤，在无菌条件下包装。

栓剂(E)

将各组分在蒸汽浴中一起熔化并混合，然后倒入模具中，使其包含2.5g的总重量。

局部制剂(F)

将除水之外的所有成分相混合并在搅拌下加热到约60℃。然后在约60℃下在剧烈搅拌下加入足量的水以乳化各成分，然后加入水适量至约100g。

在前述说明书或随后的权利要求中所公开的、以其具体形式所表达的或者以实施所公开功能的方法、达到所公开结果的方法或过程所表达的特征酌情可以分别或者以这些特征的任意组合用于实现各种形式的本发明。

为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过例证和举例对其做了一些详细描述。对本领域技术人员显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内实施多种变化和变通。因此，应当理解，上述说明书的目的是用于举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应当参考上述说明书来确定，而应当参考随后所附的权利要求以及所述权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。

在本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物以如各专利、专利申请和出版物分别被指定那样全文引入本文作为参考并用于所有目的。

Claims

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

A选自：

(i)A1，

(ii)A2，其中

(a)X¹、X²和X³独立地是CR³，

(b)X¹和X²之一是N或N→O，并且X¹和X²中的另一个与X³一起独立地是CR³；

(c)X¹和X²或X³之一是N，并且X²或X³中的另一个是CR³；

(d)X¹和X²之一是NR⁵，并且X¹和X²中的另一个是C(＝O)，X³是CR³并且X¹和X²之间的键是单键；或者

(iii)A3，和

(iv)A4，其中X⁴和X⁵之一是NR⁵，X⁴和X⁵中的另一个是C(＝O)；

R¹是氟或氢；

R³在每次出现时独立地选自：

(i)氢、

(ii)羟基、

(iii)C_1-6烷氧基、

(iv)卤素、

(v)NR^4aR^4b、

(vi)C_1-6酰基氨基、

(vii)C_1-6烷基磺酰基氨基、

(viii)氰基、

(ix)硝基、

(x)NHNH₂；和

(xi)任选地被1至3个独立地选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基；

R^4a和R^4b独立地是氢或C_1-6烷基；

R⁵是氢或C_1-3烷基；

R⁶是氢或C_1-6烷基。

2.权利要求1所述的化合物，其中A是A1或A2。

3.权利要求2所述的化合物，其中A是A1。

4.权利要求1所述的化合物，其中A是A2且X¹、X²和X³独立地是CR³。

5.权利要求4所述的化合物，其中R¹是氟；R²是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；R⁶是氢并且Ar是任选地被1或2个独立地选自卤素、氰基和C_1-6卤代烷基的基团所取代的3-氰基-苯基。

6.权利要求5所述的化合物，其中R²是溴或氯。

7.权利要求1所述的化合物，其中A是A2，X¹或X²之一是N或N-O，X¹和X²中的另一个与X³一起独立地是CR³。

8.权利要求7所述的化合物，其中R¹是氟；R²是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；Ar是任选地被1或2个独立地选自卤素、氰基和C_1-6卤代烷基的基团所取代的3-氰基-苯基；R⁵和R⁶是氢。

9.权利要求8所述的化合物，其中Ar是在氰基取代基的间位上任选地被卤素、氰基或C_1-6卤代烷基取代的3-氰基-苯基。

10.权利要求9所述的化合物，其中R²是溴或氯。

11.权利要求1所述的化合物，其中A是A2，X¹或X²之一是NR⁵，X¹或X²中的另一个是C(＝O)，X³是CR³，并且X¹和X²之间的键是单键。

12.权利要求1所述的化合物，其中A是A2，X¹和X²是N且X³是CR³。

13.权利要求12所述的化合物，其中R¹是氟；R²是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；Ar是任选地被1或2个独立地选自卤素、氰基和C_1-6卤代烷基的基团所取代的3-氰基-苯基；并且R⁶是氢。

14.权利要求13所述的化合物，其中Ar是在氰基取代基的间位上任选地被卤素、氰基或C_1-6卤代烷基取代的3-氰基-苯基。

15.权利要求14所述的化合物，其中R²是溴或氯。

16.权利要求1所述的化合物，其中A是A2，X¹和X³是N且X²是CR³。

17.权利要求1所述的化合物，其中A是A3、R¹是氟；R²是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；并且Ar是任选地被1或2个独立地选自卤素、氰基和C_1-6卤代烷基的基团所取代的3-氰基-苯基。

18.权利要求17所述的化合物，其中R⁶是氢。

19.权利要求1所述的化合物，其中A是A4，X⁴或X⁵之一是NR⁵，X⁴或X⁵中的另一个是C(＝O)。

20.权利要求1所述的化合物，该化合物是：

3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，

3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(7-氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-[6-溴-3-(6-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(6-肼基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；三氟乙酸盐，

3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(6-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-[6-溴-3-(6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(7-硝基-1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-氯-5-[2-氟-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，

3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-7-氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，

3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，

3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吲唑-7-甲腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，

3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，

3-氯-5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-6-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-[3-(7-氨基-1H-吲唑-3-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈，

N-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吲唑-7-基}-乙酰胺，

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

N-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吲唑-7-基}-甲磺酰胺，

3-[6-溴-2-氟-3-(7-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，

3-[3-(7-氨基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-氯-5-[6-氯-3-(7-氯-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-苄腈，

3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲腈，

5-[6-氯-3-(7-氰基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-间苯二腈，

5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈，

3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；TFA盐，

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；三氟乙酸盐，

5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈；三氟乙酸盐，

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，

5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈，

3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，

3-氯-5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，

5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈，

3-氯-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，

5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈，

3-氯-5-[6-二氟甲基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈，

3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-甲基-苄腈，

3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈，或

3-氯-5-[2-氟-6-甲磺酰基-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈。

21.权利要求1-20中任一项的化合物在生产用于治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或艾滋病相关综合征的药物中的用途。

22.含有治疗有效量的权利要求1-20中任一项的化合物和至少一种载体或赋形剂的药物组合物。