CN101291905A - 苯乙酰胺nnrt抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗HIV感染或预防HIV感染、或治疗AIDS或ARC的化合物。本发明的化合物为式I所示的化合物，其中R1－R4和Ar如本文中所定义。本发明还公开了利用本文所定义的化合物和包含所述化合物的药物组合物来治疗HIV感染的方法。

Description

苯乙酰胺NNRT抑制剂
本发明涉及抗病毒治疗领域，具体来讲，涉及抑制HIV逆转录酶并用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的非核苷化合物。本发明提供新的式I所示的N-苯基苯乙酰胺化合物，用于治疗或预防HIV介导的疾病(AIDS或ARC)的单一疗法或联合治疗。
人免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体，AIDS是具有破坏免疫系统、特别是CD4+T细胞、并伴随对机会性感染易感的特征的疾病。HIV感染还与艾滋病相关综合征(ARC)有关，ARC是具有例如持续性全身性淋巴结病、发烧和体重减轻的症状的综合征。
与其它反转录病毒一样，HIV基团组编码称作gag和gag-pol的蛋白质前体，它们被病毒的蛋白酶加工，提供蛋白酶、逆转录酶(RT)、核酸内切酶/整合酶，并使病毒核心的结构蛋白成熟。阻断这一加工过程可以阻止产生正常的传染性病毒。人们已经将大量的努力指向通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。
目前可用的化疗瞄准两个关键的病毒酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶(J.S.G.Montaner等人，抗逆转录病毒治疗：“当前技术水平”(Antiretroviraltherapy：′the state of the art′)”，Biomed.& Pharmacother.1999 53：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，“用于治疗人免疫缺陷病毒型感染的高活性逆转录病毒疗法(HAART)(Highly active retroviral therapy(HAART)for thetreatment of infection with human immunodeficiency virus type)”，Biomed.&Pharmacother.1999 53：73-86；E.De Clercq，“抗-HIV化疗的新进展(NewDevelopments in Anti-HIV Chemotherap.)”，Curr.Med.Chem.20018：1543-1572)。现已鉴定了两大类RTI抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。
NRTIs通常是2′，3′-双脱氧核苷(ddN)类似物，它们在与病毒RT相互作用前必须被磷酸化。相应的三磷酸酯可作为病毒RT的竞争性抑制剂或替换底物。在掺入核酸后，所述核苷类似物终止了链的延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，其使抵抗株能够通过切除核苷类似物来克服阻断，从而使延伸过程继续。目前，临床上使用的NRTl包括齐多夫定(AZT)、地达诺新(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、替诺福韦(PMPA)。
NNRTI于1989年首次被发现。NNRTI是可逆地结合在HIV逆转录酶的非底物结合位点从而改变活性位点的形状或阻断聚合酶活性的变构抑制剂(R.W.Buckheit，Jr.，“非核苷逆转录酶抑制剂：新的治疗性化合物的前景和治疗HIV感染的策略(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors：perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment ofHIV infection)”，Expert Opin.Investig.Drugs.2001 10(8)1423-1442；E.DeClercq，“非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)在治疗HIV感染中的作用(Therole of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs)in thetherapy of HIV infection)”，Antiviral Res.1998 38：153-179；E.De Clercq，“抗-HIV化疗的新进展(New developments in anti-HIV chemotherapy)”，Curr.Med.Chem.2001 8(13)：1543-1572；G.Moyle，“非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新角色(The Emerging Roles of Non-NucleosideReverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy)”，Drugs.2001 61(1)：19-26)。尽管在实验室中已经鉴定了超过三十种结构类型的NNRTI，但是仅有三个化合物已被证明可用于HIV治疗：依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦定。
最初，该类化合物被视为一类很有发展前景的化合物。很快，体内和体外的研究表明，NNRTI对HIV耐药株和专有毒性的产生表现为较低的抵抗力。耐药性常常随着野生型RT的单个点突变而产生。在许多病例中，虽然NRTI、PI和NNRTI的联合治疗可以显著地降低病毒载量和延缓病情发展，但治疗中存在的重要问题仍未解决(R.M.Gulick，Eur.Soc.Clin.Microbiol.and Inf.Dis.2003 9(3)：186-193)。鸡尾酒疗法并不是对所有病人都有效，该疗法常常可能发生严重的不良反应，已经证明快速复制的HIV病毒能迅速产生突变的野生型蛋白酶和逆转录酶的耐药变异体。人们仍需要具有抗野生型活性和防止HIV耐药株产生的更安全的药物。
2-苯甲酰基-苯基-N-[苯基]-乙酰胺化合物2a和2b已显示出可以抑制HIV-1逆转录酶(P.G.Wyatt等人，J.Med.Chem.1995 38(10)：1657-1665)。进一步的筛选还鉴定了相关化合物，例如2-苯甲酰基-苯氧基-N-[苯基]乙酰胺(3a)和磺酰胺衍生物3b，它们也能抑制逆转录酶(J.H.Chan等人，J.Med.Chem.2004 47(5)：1175-1182；C.L.Webster等人，WO01/17982)。
Figure A20068003875500131
哒嗪酮非核苷逆转录酶抑制剂1已经描述在J.P.Dunn等人于2004年3月23日提交的U.S.公开号20040198736和J.P.Dunn等人在2005年3月22日提交的U.S.公开号2005021554中。5-芳烷基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮、5-芳烷基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮和5-芳烷基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-酮，非核苷逆转录酶抑制剂2，已经公开在J.P.Dunn等人于2004年3月23日提交的U.S.公开号20040192704和J.P.Dunn等人2005年6月27日提交的U.S.公开号20060025462中。相关化合物公开在Y.D.Saito等人的U.S.序列号60/722,335中。在J.P.Dunn等人于2005年4月22日提交的U.S.序列号11/112,591中已经公开了苯乙酰胺类非核苷逆转录酶抑制剂，在J.P.Dunn等人于2005年4月22日提交的U.S.公开号20050239881、T.Mirzadegan和T.Silva 2005年10月19日提交的U.S.序列号60/728,443、以及Z.K.Sweeney和T.Silva 2005年10月19日提交的U.S.序列号60/728,609中已经公开了用苯乙酰胺化合物治疗逆转录病毒感染的方法。将这些申请的全部内容引入本文作为参考。
Figure A20068003875500141
在2006年6月26日公开的WO2006/067587中，L.H.Jones等人公开了式6的联芳基醚衍生物和包含它们的组合物，它们与逆转录酶结合并作为该酶的调节剂，尤其是其抑制剂
Figure A20068003875500142
本发明的目的之一涉及(i)式I化合物，及其水合物、溶剂合物以及可药用的盐，
Figure A20068003875500143
其中，
R1为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或氨基；
R2为氢或氟；
R3为被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤素、氰基和硝基的取代基所取代的苯基；
R4为氢、C1-6烷基或卤素；
Ar为式IIa的取代的苯基环，其条件是R7a和R7c不同时为氢，或者如果R7c为氢，则R7a为卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氰基或C1-6烷基；其中：
R7a选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素和氰基；
R7c选自氢、-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9、-X4(CH2)vCOOR10、-X4(CH2)vCN、-OR13、-CO2R11、-CN、-CONR8aR9a和X4(CH2)vCONR8aR9a；
在每种情况下，R7b独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、氨基C1-6烷基磺酰基、SO2NR11aR11b、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基硫基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基酰基、酰基、CONR8R9、硝基、氰基和C1-6杂烷氧基；
R8和R9(i)各自独立地，R8和R9其中之一为氢或C1-6烷基，而R8和R9中的另一个选自氢、C1-6烷基、-C(＝O)R12、-(CH2)2N[(CH2)2]2X3或-(CH2)2NR11aR11b组成的组；或者(ii)R8和R9一起构成(CH2)2-X3-(CH2)2或-(CH2)o-，其任选地被1或2个选自卤素、羟基和NR11aR11b的取代基所取代；
R8a和R9a(i)各自独立地，R8和R9其中之一为氢或C1-6烷基，R8和R9中的另一个选自氢、C1-6羟烷基、-(CH2)vN[(CH2)2]2X3和-(CH2)vNR11aR11b；或者，(ii)R8a和R9a与它们所连接的氮一起构成吡咯烷或哌啶，所述的吡咯烷或哌啶任选地被羟基取代；或者(iii)R8a和R9a一起构成(CH2)2-X3-(CH2)2；
R10为C1-6烷基；
R11为氢或C1-6烷基；
R11a和R11b独立地为R11；
R12为C1-10烷基、-(CH2)sNHR11aR11b、-(CH2)sOR11、-CH2CH(OH)CH3、-CH2N[(CH2)2]2O、-(CH2)2CO2R11、任选的取代的苯基或吡啶基；
R13为氢或C1-6烷基；
X2为-O-或键；
X3为-O-、-S(O)n-或NR11；
X4为O-或-S(O)n-；
m和n独立地为0-2的整数；
o为4-6的整数；
p为0-6的整数；
s为1-2的整数；
v为1-6的整数。
式I化合物是有效的HIV逆转录酶抑制剂，并且提供了预防和治疗HIV感染以及治疗AIDS和/或ARC的方法。HIV容易经过遗传密码突变产生对当前可选治疗的敏感性降低的病毒株。本发明还涉及用于预防和治疗HIV感染以及治疗AIDS和/或ARC的包含式I化合物的组合物。本发明进一步涉及用于单一疗法或与其它抗病毒药物联合治疗的式I化合物。
本发明的其他目的是
(ii)根据(i)的式I化合物，及其水合物、溶剂合物以及可药用的盐，
Figure A20068003875500161
其中，
R1为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R2为氢；
R3为被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基；
R4为氢或C1-6烷基；
Ar为如式IIa所示的取代的苯基环，
Figure A20068003875500171
其中：
R7a选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；
R7c选自氢、-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8’R9’、-X4(CH2)vCOOR10、-X4’(CH2)vCN、-OR13、-CO2R11和-CN；
在每种情况下，R7b独立地选自氢和C1-6烷基；
条件是R7a和R7c不同时为氢；
R8和R9各自独立地为氢或C1-6烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮一起构成吡咯烷或吗啉；
R8’和R9’各自独立地为氢或C1-6烷基；
R10为C1-6烷基；
R11为氢或C1-6烷基；
R13为氢或C1-6烷基；
X2为-O-或键；
X4为O或S；
m为0-2的整数；
p为0-4的整数；
v为1-3的整数。
(iii)根据(ii)的化合物，其中：
R7a为氢、C1-6烷基或卤素；
m为0；
R7c选自-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8’R9和-X4(CH2)vCOOR10；且
R8、R9、R8’和R9’为氢。
(iv)根据(ii)或(iii)的化合物，其中
R3为3，5-二取代、2，5-二取代的苯基或2，3，5-三取代的苯基。
(v)根据(ii)至(iv)中任意一项的化合物，其中
R1为F、Cl、Br、甲基或甲氧基；
R2为氢；
R3为被1-3个独立地选自甲基、-CHF2、Br、Cl和氰基的取代基所取代的苯基；
R4为氢或甲基；
Ar为式IIa所示的取代的苯基环，
Figure A20068003875500181
其中：
R7a选自氢、-CH3、Br、-Cl、F、-CF3、-OCH3、-CH2CH3和-CH(CH3)2；
R7c选自氢、-OCH3、-S(O)2NH2、-O(CH2)3S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-OCH2COOCH3、-OCH2CN、-SCH2COOCH3、CN、-COOCH3和-CH2S(O)2NH2；
在每种情况下，R7b独立地选自氢和甲基；
条件是R7a和R7c不同时为氢。
在本发明的一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7a、R7b、R7c、R8、R9、R8a、R9a、R10、R11、R11a、R11b、R12、R13、X2、X3、X4、m、n、o、p、s和v如上文所定义。“如上文中所定义”是指在发明概述部分给出的各基团最宽范围的定义。在下文所述的其他实施方案中，在各实施方案中没有明确限定于该实施方案的描述内的取代基，仍保持发明概述部分给出的最宽范围的定义。
在本发明的一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R4为氢或C1-6烷基；R7a选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素和氰基；R1、R2、R3、R7b、R7c、R8、R9、R8a、R9a、R10、R11、R11a、R11b、R12、R13、X2、X3、X4、m、n、o、p、s和v如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R7a为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或卤素；R7b为氢或C1-6烷基；R7c选自氢、-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9、-X4(CH2)vCOOR10、X4(CH2)vCONR8R9、-X4(CH2)vCOOR10、-X4(CH2)vCN、C1-6烷氧基、氰基和CO2R11，条件是R7a和R7c不同时为氢；未在本实施方案中作出特别限定的其他的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R1为氯、溴、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2为氢或氟；R4为氢或C1-6烷基；R7a为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或卤素；R7b为氢或C1-6烷基；R7c选自氢、-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9、-X4(CH2)vCOOR10、X4(CH2)vCONR8R9、-X4(CH2)vCOOR10、-X4(CH2)vCN、C1-6烷氧基、氰基和CO2R11，条件是R7a和R7c不同时为氢；未在本实施方案中作出特别限定的其他的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R4为氢或C1-6烷基；R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c选自-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9和-X4(CH2)vCOOR10；R8和R9都为氢；m为0；未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R1为氯、溴、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2为氢或氟；R4为氢或C1-6烷基；R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c选自-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9和-X4(CH2)vCOOR10；R8和R9都为氢；m为0；未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R1为氯、溴、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2为氢或氟；R3为在各种情况下独立地被1-3个选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基和环丙基的基团所取代的苯基；R4为氢或C1-6烷基；R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c选自-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9和-X4(CH2)vCOOR10；R8和R9都为氢；m为0；未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R1为氯、溴、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2为氢或氟；R3为在各种情况下独立地被2个选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基和环丙基的基团所取代的二取代苯基；R4为氢或C1-6烷基；R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c选自-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9和-X4(CH2)vCOOR10；R8和R9都为氢；m为0；未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R1为氯、溴、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2为氢或氟；R4为氢或C1-6烷基；R3为在在各种情况下独立地被2个选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基和环丙基的基团所取代的3，5-或2，5-二取代苯基；R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c选自-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9和-X4(CH2)vCOOR10；R8和R9都为氢；m为0；未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R1为氯、溴、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2为氢或氟；R3为在各种情况下独立地被2个选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基和环丙基的基团所取代的3，5-或2，5-二取代苯基；R4为氢或C1-6烷基；R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c选自-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9和-X4(CH2)vCOOR10；R8和R9都为氢；m为0；未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R1为氯、溴、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2为氢或氟；R3为在各种情况下独立地被3个选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基和环丙基的基团所取代的2，3，5-三取代苯基；m为0；R4为氢或C1-6烷基；R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c选自-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9和-X4(CH2)vCOOR10；R8和R9都为氢；m为0；并且，未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R1为氯、溴、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2为氢或氟；R3为在各种情况下独立地被1-3个选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基和环丙基的基团所取代的苯基；m为0；R4为氢或C1-6烷基；R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c为-S(O)2NR8R9；并且，未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R1为氯、溴、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2为氢或氟；R3为在各种情况下独立地被1-3个选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基和环丙基的基团所取代的苯基；m为0；R4为氢或C1-6烷基；R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c为-S(O)2NR8R9；R8和R9都为氢；并且，未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R1为氯、溴、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2为氢或氟；R3为在各种情况下独立地被2个选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基和环丙基的基团所取代的3，5-二取代或2，5-二取代苯基；R4为氢或C1-6烷基；R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c为-S(O)2NR8R9；m为0；并且，未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R1为氯、溴、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2为氢或氟；R3为在各种情况下独立地被2个选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基和环丙基的基团所取代的3，5-二取代或2，5-二取代苯基；R4为氢或C1-6烷基；R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c为-S(O)2NR8R9；R8和R9都为氢；m为0；并且，未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R1为氯、溴、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2为氢或氟；R3为在各种情况下独立地被3个选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基和环丙基的基团所取代的2，3，5-三取代苯基；R4为氢或C1-6烷基；R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c为-S(O)2NR8R9；m为0；并且，未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R7a为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或卤素；R7b为氢或C1-6烷基；R7c为C(O)NR8aR9a；R8a和R9a至少一个不为氢；未在本实施方案中作出特别限定的其他的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供的化合物选自表1中的I-1至I-65至I-66。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如式I所示的化合物，其中R7a为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或卤素；R7b为氢或C1-6烷基；R7c为C(O)NR8aR9a；R8a为氢；R9a为-(CH2)vN[(CH2)2]2X3或-(CH2)vNR11aR11b；并且，未在本实施方案中作出特别限定的其他的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染、或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括向需要其的宿主给予治疗有效量的如式I所示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7a、R7b、R7c、R8、R9、R8a、R9a、R10、R11、R11a、R11b、R12、R12、X2、X3、X4、m、n、o、p、s和v如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染、或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括向需要其的宿主给予治疗有效量的如式I所示的化合物，其中R7a为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或卤素；R7b为氢或C1-6烷基；R7c选自氢、-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9、-X4(CH2)vCOOR10、X4(CH2)vCONR8R9、-X4(CH2)vCOOR10、-X4(CH2)vCN、C1-6烷氧基、氰基和CO2R11，条件是R7a和R7c不同时为氢；未在本实施方案中作出特别限定的其他的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染、或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括向需要其的宿主给予治疗有效量的式I化合物，其中R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c选自-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9和-X4(CH2)vCOOR10；R8和R9都为氢；m为0；未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染、或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括向需要其的宿主联合给予治疗有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7a、R7b、R7c、R8、R9、R8a、R9a、R10、R11、R11a、R11b、R12、R13、X2、X3、X4、m、n、o、p、s和v如上文中所定义，以及至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒融合抑制剂的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染、或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括向需要其的宿主联合给予治疗有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7a、R7b、R7c、R8、R9、R8a、R9a、R10、R11、R11a、R11b、R12、R13、X2、X3、X4、m、n、o、p、s和v如上文中所定义，以及至少一种选自齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、地拉韦啶、依法韦仑(sustiva)和维乐命、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、安泼那韦和洛匹那韦的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了抑制HIV逆转录酶的方法，该方法包括向需要其的宿主给予治疗有效量的式I化合物，其中R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c选自-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9和-X4(CH2)vCOOR10组成的组；R8和R9都为氢；m为0；未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了抑制HIV逆转录酶的方法，该方法包括向需要其的宿主给予治疗有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7a、R7b、R7c、R8、R9、R8a、R9a、R10、R11、R11a、R11b、R12、R13、X2、X3、X4、m、n、o、p、s和v如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了抑制HIV逆转录酶的方法，其中宿主感染的HIV病毒株所表达的逆转录酶与野生型HIV相比至少具有一处突变，该方法包括向需要其的宿主给予治疗有效量的式I化合物，其中R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c选自-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9和-X4(CH2)vCOOR10；R8和R9都为氢；m为0；未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了抑制HIV逆转录酶的方法，其中宿主感染的HIV病毒株所表达的逆转录酶对依法韦仑、奈韦拉平或地拉韦啶的敏感性降低，该方法包括向需要其的宿主给予治疗有效量的式I化合物，其中R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c选自-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9和-X4(CH2)vCOOR10；R8和R9都为氢；m为0；未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染、或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7a、R7b、R7c、R8、R9、R8a、R9a、R10、R11、R11a、R11b、R12、R13、X2、X3、X4、m、n、o、p、s和v如上文中所定义，和至少一种载体、赋形剂或稀释剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染、或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式I化合物，其中R7a为氢、C1-6烷基或卤素；R7c选自-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9和-X4(CH2)vCOOR10；R8和R9都为氢；m为0；并且未在本实施方案中作出特别限定的取代基如上文中所定义；和至少一种载体、赋形剂或稀释剂。
本文中所用的“一种”或“一个”实体是指一个或多个该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种”、“一个或多个”和“至少一个”在文中可以互换使用。
“如上文中所定义”是指在发明概述部分给出的各基团的第一个定义。
可以预期的是，本文中所描述的定义可以被追加从而形成化学相关的复合词，如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”用作另一个术语的后缀时，如“苯基烷基”或“羟基烷基”，此时是指被1-2个选自其他特定名称的基团所取代的如上所定义的烷基基团。因此，例如“苯基烷基”是指具有1-2个苯基取代基的烷基基团，其包括苯甲基、苯乙基和联苯。“烷基氨基烷基”是指具有1-2个烷基氨基取代基的烷基基团。“羟基烷基”包括2-羟乙基、2-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、2，3-二羟丁基、2-(羟甲基)、3-羟丙基等。因此，本文中所用的“羟基烷基”是指如下文所定义的杂烷基基团的一个亚组。术语(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基基团。术语(杂)芳基是指芳基基团或杂芳基基团。
“任选的”或“任选地”指随后描述的事件或情况可以发生但不是必须发生，该术语的实例包括所述的事件或情况发生和所述的事件或情况没有发生。例如，“任选的键”指该键可以存在或可以不存在，并且该术语包括单键、双键或三键。
本文中所用的术语“烷基”指直链或支链的、饱和的单价烃基。本文中所用的“C1-10烷基”指包含1-10个碳的烷基。烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
本文中所用的术语“烷氧基”指-O-烷基基团，其中烷基为如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基以及它们的异构体。“C1-10烷氧基”是指其中烷基为C1-10的-O-烷基。
本文中所用的术语“酰基”指式-C(＝O)R所示的基团，其中R为氢或如本文中所定义的C1-6烷基。本文中所用的该术语或“烷基羰基”指式C(＝O)R所示的基团，其中R为如本文中所定义的烷基。本文中所用的术语“芳基羰基”指式C(＝O)R所示的基团，其中R为芳基基团；本文中所用的术语“苯甲酰基”指R为苯基的“芳基羰基”。
本文中所用的术语“酰基氨基”表示式-NHC(＝O)R的基团，除非另有定义，其中R为氢或如本文中所定义的低级烷基。
本文中所用的术语“氨基”、“烷基氨基”、“二烷基氨基”分别是指-NH2、-NHR和-NR2，R为如以上所定义的烷基。在二烷基部分中与氮相连的2个烷基基团可以相同或不同。本文中所用的术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”、“二烷基氨基烷基”分别是指NH2(CH2)n-、RHN(CH2)n-、和R2N(CH2)n-，其中n为1-6，并且R为以上所定义的烷基。本文中所用的术语“C1-10烷基氨基”指其中的烷基为C1-10的氨基烷基。
本文中所用的术语“烷基亚硫酰基”和“芳基亚硫酰基”指式-S(＝O)R所示的基团，其中R分别为烷基或芳基，并且所述的烷基和芳基如本文中所定义。
本文中所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”指式-S(＝O)2R所示的基团，其中R分别为烷基或芳基，并且所述的烷基和芳基如本文中所定义。
本文中所用的术语“环烷基”指含有3-8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。文中所用的“C3-7环烷基”指在碳环中包含3-7个碳原子的环烷基。
本文中所用的术语“氰基”是指通过三键与氮相连的碳，即-C≡N。本文中所用的术语“硝基”是指NO2取代基。
本文中所用的术语“卤代烷基”指如上所定义的直链或支链的烷基基团，其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代。本文中所用的术语“C1-3卤代烷基”指包含1-3个碳和1-8个卤素取代基的卤代烷基。例如1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文中所用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴或碘。
本文中所用的术语“卤代烷氧基”指-OR基团，其中R为本文中所定义的卤代烷基。本文中所用的术语“卤代烷基硫基”指-SR基团，R为如本文中所定义的卤代烷基。
本文中所用的术语“杂烷氧基”指-O-(杂烷基)基团，其中杂烷基如本文中所定义。本文中所用的“C1-10杂烷氧基”指-O-(杂烷基)，其中的烷基为C1-10。代表性的例子包括但不限于2-二甲基氨基乙氧基和3-磺酰氨基-1-丙氧基。
本文中所用的术语“羟基烷基”和“烷氧基烷基”指如本文中所定义的直链或支链的烷基，其中不同碳原子上的1-3个氢原子分别被羟基或烷氧基基团替代。
本文中所用的术语“杂烷基”指其中1、2或3个氢原子被取代基替代的如本文中所定义的烷基基团，所述的取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0-2的整数)，并且应当理解，所述杂烷基的连接点在碳原子上，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc各自独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n为0，则Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n为1或2，则Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基或烷基氨基。代表性的例子包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟丙基、1-羟甲基乙基、3-羟丁基、2，3-二羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲氨基磺酰基甲基、甲氨基磺酰基乙基、甲氨基磺酰基丙基等。
本文中所用的术语“野生型”是指一种HIV病毒株，该病毒株具有在没有暴露在逆转录酶抑制剂下的正常群体中天然存在的优势基因型。本文中所用的术语“野生型逆转录酶”指由野生型病毒株表达的逆转录酶，其已被测序并以登录号P03366存入SwissProt数据库中。
本文中所用的术语“敏感性降低”指在相同实验体系中，与野生型病毒所表现出的敏感性相比，特定病毒分离株的敏感性改变约10倍或更多。
本文中所用的术语“核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂”(″NRTI″)指抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷、核苷酸以及其类似物，HIV-1逆转录酶可以催化病毒基因组的HIV-1 RNA向原病毒的HIV-1 DNA转变。
典型的合适的NRTI包括：GSK(葛兰素-史克公司)的齐多夫定(AZT；
Figure A20068003875500281
)；百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co.，BMS)的地达诺新(ddl；)；罗氏(Roche)的扎西他滨(ddC；)；BMS的司他夫定(d4T；
Figure A20068003875500284
)；GSK的拉米夫定(3TC；
Figure A20068003875500285
)；在WO96/30025中公开的来自GSK的阿巴卡韦(1592U89；
Figure A20068003875500286
)；阿德福韦酯(bis(POM)-PMEA；
Figure A20068003875500287
)，来自Gilead Sciences；洛布卡韦(BMS-180194)，其是在EP-0358154和EP-0736533中公开的、由BMS开发的核苷逆转录酶抑制剂；BCH-10652，由Biochem Pharma开发的逆转录酶抑制剂(以BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式存在)；emitricitabine [(-)-FTC]，其基于Emory大学的U.S.专利号5,814,639的专利、经Emory大学许可，并由Gilead Sciences，Inc进行开发；由耶鲁大学许可给Vion Pharmaceuticals的Evucitabine(β-L-D4FC；β-L-2′，3′-双脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD，一种嘌呤核苷，(-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二氧戊环，其在EP-0656778中公开、并由Emory大学和乔治亚大学许可给TrianglePharmaceuticals；洛德腺苷(FddA)，9-(2，3-双脱氧-2-氟-β-D-苏-呋喃戊糖基)腺嘌呤，其是基于嘌呤的酸稳定的逆转录酶抑制剂，由NIH发现并由U.S.Bioscience Inc开发。
美国已经批准了三种NNRTI：得自勃林格英格翰公司(BoehringerIngelheim，BI)的奈韦拉平(BI-RG-587；)；得自辉瑞(Pfizer)的地拉韦啶(BHAP，U-90152；
Figure A20068003875500289
)；得自BMS的依法韦仑(DMP-266，)，其为苯并噁嗪-2-酮。目前正在研究中的其它NNRTI包括：PNU-142721，一种由辉瑞(Pfizer)开发的呋喃并吡啶-硫基-嘧啶胺(furopyridine-thio-pyrimide)；由Shionogi和辉瑞开发的卡普韦林(S-1153或AG-1549；5-(3，5-二氯苯基)-硫基-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯)；由Mitsubishi Chemical Co.和TrianglePharmaceuticals开发的乙米韦林[MKC-442；(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮))；(+)-calanolide A(NSC-675451)和B，其为在NIH的U.S.专利号5,489,697中公开、并许可给Sarawak/Advanced Life Sciences的香豆素衍生物；Tibotec-Virco和强生(Johnson & Johnson)的etravirine(TMC-125；4-[6-氨基-5-溴-2-(4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-3，5-二甲基-苄腈)和DAPY(TMC120；4-{4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-2，6-二甲基-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苄腈)；Boehringer-Ingleheim的BILR-355 BS，(12-乙基-8-[2-(1-羟基-喹啉-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-11，12-二氢-5H-1，5，10，12-四氮杂-二苯并[a，e]环辛烯-6-酮；Paradigm Pharmaceuticals的PHI-236，(7-溴-3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-吡啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-2-硫酮)和PHI-443(TMC-278，1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(2-噻吩-2-基-乙基)-硫脲)。
本文中所用术语“蛋白酶抑制剂”(″PI″)指HIV-1蛋白酶抑制剂，它是在病毒多聚蛋白前体(例如病毒GAG和GAG Pol多聚蛋白)经蛋白水解成为传染性HIV-1中发现的单独的功能蛋白的过程中所必需的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构、高分子量(7600道尔顿)和基本的肽性质的化合物，例如
Figure A20068003875500292
，以及非肽类蛋白酶抑制剂，例如
Figure A20068003875500293
典型的适当的PI包括：罗氏(Roche)的沙奎那韦，其硬胶囊剂称为
Figure A20068003875500294
和其软胶囊剂称为；雅培(Abbott Laboratories)的称为NORVIR的利托那韦(ABT-538)；同样得自雅培的洛匹那韦(ABT-378)；雅培的，其为洛匹那韦与亚治疗剂量的利托那韦的复方制剂；默克公司(Merck & Co.)的称为
Figure A20068003875500297
的茚地那韦(MK-639)；Agouron Pharmaceuticals，Inc.的称为的nelfnavir(AG-1343)；Vertex Pharmaceuticals，Inc和GSK的称为
Figure A20068003875500301
的氨普那韦(141W94)；BI的称为
Figure A20068003875500302
的替拉那韦(PNU-140690)；BMS的拉西那韦(BMS-234475/CGP-61755)；BMS-2322623，由BMS开发的、作为第二代HIV-1 PI的氮杂肽；GSK和Vertex合作开发的GW-640385X(VX-385)；由Agouron/Pfizer开发、处于临床前开发阶段的AG-001859；Sumitomo Pharmaceuticals开发的SM-309515。
处于临床前研究阶段的其它PI包括：BMS的N-环烷基甘氨酸类，Enanta Pharmaceuticals的α-羟基芳基丁酰胺；α-羟基-γ-[[(碳环-或杂环-取代的)氨基]羰基]烷酰胺衍生物；默克(Merck)的γ-羟基-2-(氟烷基氨基羰基)-1-哌嗪戊酰胺；辉瑞的二氢吡喃酮衍生物以及α-和β-氨基酸羟乙基氨基磺酰胺；Procyon的N-氨基酸取代的L-赖氨酸衍生物。HIV进入靶细胞需要CD-4细胞表面受体以及CCR5(M-型株系)和CXCR4(T-型株系)趋化因子的共同受体。可阻断病毒与趋化因子结合的趋化因子拮抗剂是有价值的病毒感染抑制剂。Takeda鉴定的TAK-779(M.Shiraishi等人，J.Med.Chem.2000 43(10)：2049-2063；M.Babba等人，Proc.Nat.Acad Sci.USA，1999 96：5698-5703)和TAK-220(C.Tremblay等人，Antimicrob.AgentsChemother.2005 49(8)：3483-3485)是有效的CCR5拮抗剂。WO0039125(D.R.Armour等人)和WO0190106(M.Perros等人)公开了可作为有效的选择性CCR5拮抗剂的杂环化合物。辉瑞已经将Miraviroc(UK-427,857；MVC)投入III期临床试验，其对HIV-1分离株和实验室株都有活性(P.Dorr等人，Antimicrob.Agents Chemother.2005 49(11)：4721-4732；A.Wood和D.Armour，Prog.Med.Chem.2005 43：239-271；C.Watson等人，Mol.Pharm.2005 67(4)：1268-1282；M.J.Macartney等人，43rd Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother，2003年9月14-17日，摘要H-875)。Schering已经将Sch-351125(SCH-C)投入I/II期临床研究，并且据报道更有效的后续化合物Vicroviroc(Sch-417690，SCH-D)已进入I期临床研究阶段。(S.W.McCrombie等人，WO00066559；B.M.Baroudy等人，WO00066558；A.Palani等人，J.Med.Chem.2001 44(21)：3339-3342；J.R.Tagat等人，J.Med.Chem.2001 44(21)：3343-3346；J.A.Esté，Cur.Opin.Invest.Drugs2002 3(3)：379-383；J.M.Struzki等人，Proc.Nat.Acad Sci.USA 200198：12718-12723)。默克已公开了(2S)-2-(3-氯苯基)-1-N-(甲基)-N-(苯基磺酰基)氨基]-4-[螺(2，3-二氢苯并噻吩-3，4′-哌啶-1′-基)丁烷S-氧化物(1)及其相关衍生物的制备方法，该化合物对CCR5受体有良好的亲和力，并具有潜在的HIV活性(P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，200111：265-270；P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：2469-2475；P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：2475-2479；J.J.Hale等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：2741-22745；D.Kim等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：3099-3102。C.L.Lynch等人，Org Lett.20035：2473-2475；R.S.Veazey等人，J.Exp.Med.2003 198：1551-1562)。GSK-873140(ONO-4128，E-913，AK-602)在Kumamoto大学启动的项目中被鉴定(K.Maeda等人，J.Biol.Chem.2001 276：35194-35200；H.Nakata等人，J.Virol.2005 79(4)：2087-2096)，并且已经进入临床试验。在WO00/166525、WO00/187839、WO02/076948、WO02/076948、WO02/079156、WO2002070749、WO2003080574、WO2003042178、WO2004056773、WO2004018425中，阿斯利康(Astra Zeneca)公开了可作为CCR5拮抗剂的4-氨基哌啶化合物。在2005年8月11日公开的U.S.公开号20050176703中，S.D.Gabriel和D.M.Rotstein公开了能够阻止HIV侵入细胞的杂环CCR5拮抗剂。在2006年1月19日公开的U.S.公开号20060014767中，E.K.Lee等人公开了能够阻止HIV侵入细胞的杂环CCR5拮抗剂。
附着抑制剂可有效地阻断病毒的包膜蛋白与趋化因子受体或CD40蛋白之间的相互作用。TNX-355为人源化IgG4单克隆抗体，其可与CD4的结构域2上的构象表位结合(L.C.Burkly等人，J.Immunol.1992149：1779-87)。TNX-355可以抑制CCR5-、CXCR4-和双/混合型HIV-1株系病毒的附着(E.Godofsky等人，人源化抗CD4单克隆抗体TNX-355的抗CCR5、CXCR4和双型分离株的体外活性以及与恩夫韦地的协同作用(InVitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody，TNX-355，against CCR5，CXCR4，and Dual-Tropic Isolates and Synergy withEnfuvirtide)，45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agentsand Chemotherapy(ICAAC).2005年12月16-19日，Washington DC.摘要#3844；D.Norris等人，在具有HIV治疗史的病人中，TNX-355与最佳背景治疗方案(OBR)的联合治疗显示出优于OBR单一治疗的抗病毒活性(TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime(OBR)Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-TreatmentExperienced Patients)，45th Annual Interscience Conference onAntimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC).2005年12月16-19日，Washington DC.摘要#4020)。
包括抗体、可溶性受体和其生物学活性片断的大分子疗法已经日益成为常规低分子量药物的重要补充(O.H.Brekke和I.Sandlie Nature ReviewDrug Discov.2003 2：52-62；A.M.Reichert Nature Biotech.200119：819-821)。具有高特异性和亲和性的抗体可以靶向至病毒细胞融合所必需的细胞外蛋白质上。CD4、CCR5和CXCR4已成为抑制病毒融合的抗体的靶点。
V.Roschke等人(特异性拮抗CCR5并阻断HIV-1侵入的一组新的人单克隆抗体的鉴定(Characterization of a Panel of Novel HumanMonoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and BlockHIV-1 Entry)，44th Annual Interscience Conference on AntimicrobialAgents and Chemotherapy(ICAAC).2004年10月29日，Washington DC.摘要#2871)已公开了单克隆抗体，该单克隆抗体可与CCR5受体结合并抑制HIV侵入表达CCR5受体的细胞。L.Wu和C.R MacKay在2001年5月30日提交的U.S.序列号09/870,932中公开了单克隆抗体5C7和2D7，它们以能够抑制HIV侵染细胞的方式与CCR5受体结合。W.C.Olsen等人(J.Virol.1999 73(5)：4145-4155)公开了单克隆抗体，该单克隆抗体能够抑制(i)HIV-1侵入细胞；(ii)HIV-1包膜介导的膜融合，(iii)gp120与CCR5结合，和(iv)CC-趋化因子活性。Murga等人(IAS Conference on HIVPathogenesis and Treatment，摘要TuOa.02.06.，2005年7月24-27日，Riode Janeiro，Brazil)已经公开了抗-CCR5抗体Pro140和低分子量CCR5拮抗剂之间的协同作用。M.Brandt等人在2006年3月31日提交的U.S.序列号11/394,439中公开了已经分离得到抑制HIV-1侵入细胞的抗-CCR5抗体。
U.S.专利号5,464,933中公开了
Figure A20068003875500331
(T-20，DP-178，喷他夫西)。T20和类似物(T1249)是HIV gp41片断的类似物，它们能有效抑制HIV融合所需的构象改变。T-20已获批准，并可以从Roche和Trimeris公司得到。在与其它类型抗HIV药物的联合治疗中，FUZEON以连续皮下输注或注射的方式进行给药。
其它可用于HIV治疗的抗病毒药物包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西。由NCI发现、并由百时美施贵宝公司开发的羟基脲(Droxia)是一种核糖核苷三磷酸还原酶抑制剂，该酶与T细胞活化有关；临床前研究表明，它对地达诺新的活性有协同作用，并已与司他夫定一同被研究。在Ajinomoto的EP-0142268、Takeda的EP-0176299和Chiron的U.S.专利号RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中公开了IL-2，IL-2的商品名为
Figure A20068003875500332
(阿地白介素)、用于静脉输注或皮下给药的冻干粉可以购自Chiron公司。WO96/25171中公开了IL-12，其可以从Roche和Wyeth Pharmaceuticals得到。U.S.专利号4,211,771中描述的利巴韦林，即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，可以从ICN Pharmaceuticals得到。
常用的缩写包括：乙酰基(Ac)、偶氮二异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、叔丁氧羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁酯或叔丁氧羰基酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、苄氧羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三氟化二乙氨基硫(DAST)、二亚苄基丙酮(dba)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1，1 ′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高效液相色谱(HPLC)、六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间-氯代过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁醚(MTBE)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-羧基酸酐(NCA)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、重铬酸吡啶鎓盐(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、叔丁基二甲基硅基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酸酯或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-双-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基硅基或Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或对甲苯磺酰基(Ts)、N-氨基甲酸乙酯-N-羧酸酐(UNCA)。传统命名包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新，与烷基部分连用时它们具有其惯用的含义。(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有机化学命名法(Nomenclature in OrganicChemistry)，IUPAC 1979 Pergamon Press，牛津)。
本发明的化合物可以通过以下所述和所示的举例性的合成反应流程图中所描述的多种方法制备。用于制备这些化合物的起始原料和试剂通常可以通过化学品供应商(例如Aldrich Chemical Co.公司)得到，或参考下面文献中所述的本领域技术人员所公知的方法制备得到，例如：Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：纽约，1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH，纽约，1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(编者)1-9卷，Pergamon，牛津，1991；Comprehensive HeterocyclicChemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编者)Pergamon，牛津，1984，1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编者)Pergamon，牛津1996，1-11卷；Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，1-40卷。以下的合成反应流程图仅仅是一些可以用于合成本发明化合物的方法的举例说明，可以对这些合成反应流程图进行各种修改，并且本领域的技术人员根据本申请所公开的内容将可以识别这些修改。
如果需要的话，可以利用常规技术手段实现对合成反应流程中的起始原料和中间体的分离和纯化，所述常规技术手段包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、快速柱色谱、高效液相色谱法等。这些物质可以用常规手段表征：包括物理常数，也包括但不限于质谱法、核磁共振波谱法和红外光谱法。
除非有相反的指示，文中描述的反应优选在惰性气氛、大气压条件下进行，反应温度优选约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选和最便利的为大约室温(或环境温度)，例如约20℃。本领域技术人员不需过度的实验即可确定每一转化的最佳反应条件。
虽然以下的流程图通常描述的是特定的化合物，但是反应条件是示例性的，这些反应条件可容易地适用于其它反应物。备选的条件也是众所周知的。以下实施例中的反应顺序不会限制权利要求中所述的本发明的范围。
以下表格给出了本发明所包括的和涵盖于本发明范围内的有代表性的化合物的实例。提供以下这些实例和制备方法是使本领域技术人员能够更清楚地理解并实施本发明。它们仅仅是本发明的范围的举例说明和代表，不应将其理解为限制本发明的范围。
以下流程图中，用概括性的取代基描述了其中的某些结构。然而，本领域技术人员可以立即理解R基团能够变化成为本发明所期望的各种化合物。而且，反应条件是示例性的，其备选条件也是众所周知的。以下实施例中的反应顺序不会限制权利要求中所述的本发明的范围。
通常，本申请中所用的命名是基于AUTONOMTM v.4.0系统的，该系统是一种可以生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。如果描述的结构和所给出的该结构的命名之间不一致，则优先以描述的结构为准。此外，如果结构或结构的一部分没有用例如粗体或虚线等标出其立体化学性质，该结构或结构的一部分应解释为包括了其全部立体异构体。
Figure A20068003875500361
Figure A20068003875500381
Figure A20068003875500391
Figure A20068003875500401
Figure A20068003875500411
Figure A20068003875500421
Figure A20068003875500441
本发明的化合物可通过已知的方法步骤制备。(3-氟-4-羟基-苯基)-乙酸、(4-羟基-3-甲基-苯基)乙酸、(3-溴-4-羟基-苯基)乙酸、(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酸和(4-羟基-2，3-二甲基-苯基)乙腈可从商业上购买，或者相应的甲基醚和/或羟酸的烷基酯也可从商业上购买。如实施例7中所述，(3-氯-4-羟基-苯基)乙酸乙酯可由3-氯-4-甲氧基-甲苯制得。在存在BBr3、HBr或HI或LiI/可力丁的公知的条件下，甲醚可容易地发生去甲基化。使用标准的方法可将羧酸转化为相应的酯。与苯酚偶联所需的氟化苯基衍生物包括3-氯-5-氟-苄腈、5-氟-异邻苯二甲腈、1-溴-2-氟-4-氯-苯、4-氯-2-氟-苄腈、1，3-二氯-2-氟苄腈、4-氟-3-甲基-苄腈，这些化合物可购买得到。如实施例11所述，3-二氟甲基-5-氟-苄腈可由3，5-二溴-氟-苯制得。
流程图1
Figure A20068003875500451
一般性的路线如流程图1所描述。如权利要求所述，苯氧基取代基和带有乙酸的苯基环可任选地被取代。符号R、R’、R”、R”’可将流程图中的这些位置泛化为权利要求书和说明书中所定义的范围。
已经有人对二芳基醚的制备(步骤1见上)进行了综述(J.S.Sawyer，二芳基醚合成的当前进展(Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis)，Tetrahedron，2000 56：5045-5065)。芳基醚的引入通常可以通过被离去基团取代的芳香环上的苯酚10与负电性取代基11之间的直接SNAr置换反应实现(X＝离去基团)。已知带有负电性取代基的氟代芳香化合物对软亲核试剂的亲核进攻敏感。氟取代基通常明显比其它卤素取代基更不稳定。虽然硬亲核试剂(如水和氢氧化物)不能置换氟，但是软亲核试剂(如酚类、咪唑类、胺类、硫醇类和一些酰胺类)甚至在室温下就可以很容易地发生置换反应(D.Boger等人，Biorg.Med.Chem.Lett.2000 10：1471-75；F.Terrier，亲核性芳香族置换：硝基基团的影响，VCH Publishers，纽约，NY 1991)。用适当取代的芳基氟化合物与流程图1中的10为代表的酚类反应，可以制备二芳基醚(见下)。
芳基醚也可以通过取代的苯硼酸(11，X＝B(OH)2)和酚之间由Cu(OAc)2催化的缩合反应有效地进行制备(D.A.Evans等人，TetrahedronLett.1998 39：2937-2940和D.M.T.Chan等人，Tetrahedron Lett.199839：2933-2936)。该方法也适用于如10的酚类。带有多种其它取代基的苯硼酸可从商业上购买。
或者，使用Cu(I)盐的Ullmann二芳基醚合成的变通方法(J.-F.Marcoux等人，J.Am.Chem.Soc.1997 119：10539-540；E.Buck等人，Org.Lett.2002 4(9)：1623-1626)或已有报道的钯催化偶联法(G.Mann等人，J.Am.Chem.Soc.1999 121：3224-3225)已经有所描述。本领域技术人员将可以理解，最佳的方法根据被偶联的芳基环上取代基的性质和位置而有所变化，用于该偶联的条件不需过度实验即可被确定。
采用标准的方法学可完成羧酸酯12向相应的苯胺13的转化过程。在温和的碱性条件下，羧酸酯发生水解生成相应的羧酸，所述羧酸转化为相应的酰基氯，并最终与取代的苯胺发生缩合。
取代的苯胺很容易获得。4-氨基-苯磺酰胺(20)和4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺(21)可从商业上购买。由于胺的邻位活化作用，20的3-位和/或5-位容易发生亲电取代。因此，将20与NBS或NCS接触分别生成4-氨基-3-溴-和4-氨基-3-氯-苯磺酰胺。
本发明的化合物可借助多种口服给药剂型和载体进行配制。口服给药剂型可以是片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂。本发明的化合物通过其他途径给药同样有效，所述其它给药途径包括连续地(静脉滴注)局部注射、肌肉注射、静脉注射、皮下注射、经皮(可以包含渗透促进剂)、经颊、鼻内、吸入和栓剂。优选的给药方式通常为采用方便的每日给药方案的口服给药，可以根据痛苦程度和患者对活性成分的反应来调整给药方案。
本发明的化合物和其可药用的盐与一种或多种常规的赋形剂、载体或稀释剂可以一起制成药物组合物和单位剂量的形式。所述药物组合物和单位剂量形式可以含有常规比例的常规成分，可以含有或不含其他的活性化合物或活性成分，单位剂量形式可以含有任何适当的有效量的活性成分，该有效量的活性成分在预期的每日给药剂量范围内。药物组合物可以以下面的形式使用：口服固体形式，如片剂、胶囊剂、半固体制剂、散剂、持续释放制剂；口服液体形式，如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或胶囊剂；用于直肠或阴道给药的栓剂形式；用于非胃肠道给药的无菌注射液形式。典型的制剂含有约5％-约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域的技术人员应当理解，活性成分可以根据靶器官或组织、所需的剂量和药物动力学参数不同而存在于不同制剂中。
本文中所用的术语“赋形剂”指用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全的、无毒性的、无生物学上和其它方面不需要的性质，并且包括兽医学和人的医药可接受的赋形剂。本文中所用的术语“赋形剂”包括一种和一种以上的赋形剂的情况。
活性成分的“可药用的盐”最初也可以使活性成分具有其非盐形式所不具有的期望的药代动力学特性，甚至可能对与体内治疗活性相关的活性成分的药代动力学产生积极的影响。化合物的“可药用的盐”指药学上可接受的并具有母体化合物预期的药理活性的盐。这类盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)母体化合物的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土离子或铝离子置换形成的盐，或与有机碱配位而形成的盐，所述有机碱例如为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等。应当理解，所有涉及可药用的盐的内容包括该酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶形物)。
固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁胶囊、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们还可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或胶囊材料。在散剂中，载体通常为微粉化的固体，其为含有精细粉碎的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要的粘合性的载体以适当比例混合，并压制成所需的形状和大小。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除活性成分外，固体形式制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适用于口服给药，液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水混悬剂。上述制剂包括可在使用前迅速转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制备，或者可以含有乳化剂，如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性成分溶于水并加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂的方法来制备。水混悬剂可以通过将微粉化的活性成分分散在含有粘性材料的水中而制备，所述粘性材料例如为天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的助悬剂。
本发明的化合物可以制成非胃肠道给药的制剂(例如注射给药，如推注或连续输注)，并且其可以以单位剂量的形式存在于安瓿、预充的注射器、小容量输注容器或加有防腐剂的多剂量容器中。所述组合物的形式例如为以油或水为介质的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在丙二醇水性介质中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的示例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射用的有机酯类(如油酸乙酯)，并且还可以包含制剂配方物质，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以以粉末的形式存在，所述粉末通过灭菌固体的无菌分离或者溶液的冷冻干燥得到，其在使用前用适当的介质(例如无菌、无热原的水)重构即可。
本发明的化合物可以制成栓剂给药。先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化，并例如通过搅拌将活性成分分散均匀。然后将熔化的均一混合物倒入大小合适的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可以制成阴道给药的制剂。阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除含有活性成分外，还含有本领域中所公知的合适的载体。
需要时，可以制成活性成分适于持续释放给药或控释给药的肠溶包衣制剂。例如，可以将本发明的化合物制成经皮或皮下药物递送装置。在化合物需要持续释放和在患者对治疗方案的依从性至关重要的情况下，这些给药系统可以发挥其优势。经皮给药系统中的化合物通常附加在粘附皮肤的固体支持物上。所关注的化合物还可以与渗透促进剂联合使用，渗透促进剂例如为Azone(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)。通过手术或注射的方法将持续释放给药系统植入皮下。皮下埋植剂将化合物包裹在脂溶性膜(例如硅橡胶)或生物可降解的聚合物(例如聚乳酸)中。
适当的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack PublishingCompany，第19版，Easton，Pennsylvania中已有描述。在本说明书的教导下，在不会造成本发明的组合物不稳定或降低它们的治疗活性的条件下，熟练的制剂学科学家可以对所述制剂进行改进，从而提供大量适用于具体给药途径的制剂。
对本发明的化合物进行修饰可以使其在水或其他介质中的溶解性更好，例如可以通过小的修饰(化合物成盐、酯化等)而容易地实现，这些属于本领域的普通技术手段。为了控制本发明化合物的药代动力学以使其在患者体内发挥最大的有益效果，可以改变具体化合物的给药途径和剂量方案，这也属于本领域的普通技术手段。
本文中所用的术语“治疗有效量”指减轻个体的疾病症状所需的量。在每种具体情况中，剂量将根据个体需要进行调整。所述剂量根据多种因素，例如所治疗疾病的严重程度、患者的年龄和基本健康状况、患者正在使用的其它药物、给药途径和形式以及主治医生的偏好和经验，可以在较宽范围内变化。对于口服给药而言，在单一治疗和/或联合治疗中适宜的每日剂量应为每天约0.01至约100mg/kg体重之间。优选的每日剂量是每天约0.1至约500mg/kg体重之间，更优选0.1至约100mg/kg体重之间，最优选1.0至约10mg/kg体重之间。因此，对于体重70kg的人的给药而言，剂量范围是每天约7mg至0.7g。每日剂量可以以单剂量方式或分次剂量方式给药，通常给药次数为每日1-5次。一般来说，以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，剂量小幅度增加，直至达到每个患者的最佳疗效。无需过度实验，具有本文所述疾病的治疗技术的普通人员依靠个人知识、经验和本申请的公开内容就能够确定本发明的化合物对于给定的疾病和患者的治疗有效量。通常，本发明的化合物和可任选的一种或多种附加的抗病毒药物的治疗有效量为可以有效减少病毒载量或达到病毒对治疗产生持续响应的量。
在本发明的实施方案中，所述的活性化合物或其盐可以与另一种抗病毒药物如核苷逆转录酶抑制剂、另一种非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂联合给药。当活性化合物或其衍生物或盐与另一抗病毒药物联合给药时，活性可能增强并超过母体化合物。当采用联合治疗时，所述核苷衍生物可以同时或依次给药。因此，本文所用的“共同给药”包括在同一时间或不同时间给予所述药物。两种或多种药物的同时给药可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂来实现，或者通过两种或多种含有单一活性成分的剂型基本上同时给药来实现。此外，本文所用的对HIV感染的治疗也包括治疗或预防与HIV感染有关或由HIV感染介导的疾病或病症，或其临床症状。
药物制剂优选单位剂量形式。在此类剂型中，制剂被细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，所述包装中含有各自量的制剂，例如装入小瓶或安瓿中的片剂、胶囊和散剂。而且，单位剂量形式还可以是胶囊、片剂、扁胶囊或锭剂本身，或者是以包装形式的适宜数量的任何上述剂型。
提供以下的实施例和制剂可以使本领域的技术人员更加清楚地理解和实施本发明。这些实施例和制剂不应理解为对本发明范围的限制，它们仅用于示例和代表。
实施例1
[3-溴-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯(I-46)
Figure A20068003875500511
步骤1-将K2CO3(2.56g，18.6mmol)和3-氯-5-氟苄腈(16，0.96g，6.20mmol)加入15(1.6g，6.20mmol)的NMP(12mL)溶液中。该反应在110℃条件下用实验室微波炉加热5分钟，并在120℃条件下用实验室微波炉加热80分钟。将反应混合物冷却至室温，用10％的盐酸水溶液稀释。混合物用EtOAc萃取3次。合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发。粗产物采用SiO2色谱法经MeOH/己烷洗脱纯化得到17a。
步骤2-将17a(0.62g，1.57mmol)、LiOH(113mg，4.7mmol)和THF/H2O(4/1，25mL)的溶液在室温下搅拌1小时。加入10％盐酸水溶液猝灭反应。混合物用DCM萃取3次，合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发得到17b，得到的17b不需进一步纯化即可在下步反应中使用。
步骤3-在保持N2气氛和室温条件下，将草酰氯(265μL；3.04mmol)滴加至搅拌条件下的17b(557mg，1.52mmol)和DCM(7mL)的溶液中，然后再加入2滴DMF。在室温下搅拌反应1小时。将过量的溶剂和草酰氯在真空条件下除去从而得到17c，得到的17c不需进一步纯化即可在下步反应中使用。
步骤4-在N2气氛下，将NaHCO3(36.5mg，0.434mmol)、4-氨基-苯磺酰胺(36.4mg，0.22mmol)和水(2mL)依次加入搅拌条件下的17c(0.22mmol)的丙酮(1mL)溶液中。将混合物超声处理5分钟，室温下搅拌过夜。蒋反应混合物过滤，所得固体用水和Et2O洗涤，真空干燥，得到I-46：mp＝205.3-207.4℃；ms[M-H]＝518。
实施例2
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-21)
Figure A20068003875500521
步骤1-将K2CO3(2.58g，18.7mmol)和5-氟-间苯二甲腈(20，1.0g，6.84mmol)加入(3-氯-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯(19，1.34g，6.22mmol)的NMP(10mL)溶液中。该反应在100℃条件下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，然后将所得混合物用EtOAc萃取3次。合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发从而得到21，得到的21不需进一步纯化即可使用。
步骤2-4按照实施例1的步骤2-4所述进行，除了步骤4中使用3-溴-4-氨基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺，从而得到I-21。
4-氨基-3-溴-苯磺酰胺-将NBS(10.3g，58.1)加入到搅拌条件下、冷却至0℃的4-氨基-苯磺酰胺(10g，58.1mmol)的DMF(10mL)溶液中。得到的混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入水使反应猝灭。形成的沉淀物经过滤、水洗和真空干燥，得到4-氨基-3-溴-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(I-9)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用2-三氟甲基-苯胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酰胺(I-10)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用2-甲基-4-甲氧基-苯胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-11)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺(I-12)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-(哌啶-1-磺酰基)-苯胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙酰胺(I-13)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-(吗啉-4-磺酰基)-苯胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2，3-二甲基-苯基)-乙酰胺(I-14)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用2，3-二甲基-苯胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-乙基-苯基)-乙酰胺(I-15)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用2-乙基-苯胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-邻甲苯基-乙酰胺(I-16)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用2-甲基-苯胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺(I-17)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用2-甲氧基-苯胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-异丙基-苯基)-乙酰胺(I-19)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用2-异丙基-苯胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
N-(2-溴-苯基)-2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺(I-20)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用2-溴-苯胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺(I-22)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-苄腈代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
(4-{2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯(I-26)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用(4-氨基-苯氧基)-乙酸甲酯代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氰基甲氧基-苯基)-乙酰胺(I-27)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用(4-氨基-苯氧基)-乙腈代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
(4-{2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰氨基}-苯硫基)-乙酸甲酯(I-28)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用(4-氨基-苯硫基)-乙酸甲酯代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氰基-苯基)-乙酰胺(I-29)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用2-氨基-苄腈代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
4-{2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(I-30)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-苯甲酸甲酯代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
4-{2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸甲酯(I-31)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
3-氯-4-{2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯(I-32)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-氯-苯甲酸甲酯代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
实施例3
2-[4-(2-溴-5-氯-苯氧基)-3-氯-苯基]-N-邻甲苯基-乙酰胺(I-7)
Figure A20068003875500541
步骤1-将K2CO3(3.86g，28.0mmol)和1-溴-4-氯-2-氟-苯(20，1.28g，10.3mmol)加入(3-氯-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯(19，2.0g，9.32mmol)的NMP(20mL)溶液中。该反应在100℃条件下加热6小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，然后所得混合物用EtOAc萃取3次。合并的有机物用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发从而得到23，得到的23不需进一步纯化即可使用。
步骤2-4按照实施例1的步骤2-4所述进行，除了步骤4中使用2-甲基-苯胺代替4-氨基-苯磺酰胺，从而得到I-7。
2-[4-(2-溴-5-氯-苯氧基)-3-氯-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-3)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-苯磺酰胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[4-(2-溴-5-氯-苯氧基)-3-氯-苯基]-N-[2-甲基-4-(3-氨磺酰基-丙氧基)-苯基]-乙酰胺(I-5)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用3-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-丙烷-1-磺酸酰胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[4-(2-溴-5-氯-苯氧基)-3-氯-苯基]-N-(2-氟-苯基)-乙酰胺(I-8)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用2-氟-苯胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
2-[4-(2-溴-5-氯-苯氧基)-3-氯-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺(I-6)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用2-氯-苯胺代替3-溴-4-氨基-苯磺酰胺。
实施例4
2-[3-氯-4-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-34)
Figure A20068003875500551
步骤1-将K2CO3(5.80g，41.9mmol)和4-氯-3-氟-苄腈(24，2.17g，14.0mmol)加入(3-氯-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯(19，3.0g，14.0mmol)的NMP(20mL)溶液中。该反应在120℃条件下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水，然后所得混合物用EtOAc萃取3次。合并的有机物用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发从而得到25，得到的25不需进一步纯化即可在后续的步骤中使用。
步骤2-4按照实施例1的步骤2-4所述进行，从而将步骤1所得的酯转化为I-34。
2-[3-氯-4-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-35)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-36)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
实施例5
2-[3-氯-4-(2，6-二氯-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-40)
Figure A20068003875500561
步骤1-将K2CO3(5.80g，41.9mmol)和1，3-二氯-2-氟-苯(26，2.31g，14.0mmol)加入到19(3.0g，14.0mmol)的NMP(20mL)溶液中。该反应在120℃条件下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并的萃取物用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发从而得到27，得到的27不需进一步纯化即可在后续的步骤中使用。
步骤2-4按照实施例1的步骤2-4所述进行，从而将步骤1所得的酯27转化为I-40。
2-[3-氯-4-(2，6-二氯-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-41)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(2，6-二氯-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-45)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
实施例6
2-[3-氯-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-42)
Figure A20068003875500571
步骤1-将K2CO3(5.80g，41.9mmol)和4-氟-3-甲基-苄腈(28，1.89g，14.0mmol)加入19(3.0g，14.0mmol)的NMP(20mL)溶液中。该反应在120℃条件下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并的萃取物用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发从而得到29，得到的29不需进一步纯化即可在后续的步骤中使用。
步骤2-4按照实施例1的步骤2-4所述进行，从而将步骤1所得的酯29转化为I-42。
2-[3-氯-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-43)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-44)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
实施例7
2-[3-氯-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-37)
Figure A20068003875500581
步骤1-将4-氯-3-甲氧基-甲苯(30a；0.5g；3.2mmol)、NBS(0.57g；3.2mmol)、过氧化苯甲酰(0.031g；0.13mmol)和32mL的DCE组成的溶液回流加热3小时。将反应混合物冷却，用DCM稀释并用水和盐水洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发从而得到溴甲基化合物30b，该化合物不需进一步纯化即可使用。
步骤2-将前一步骤所得的28g(0.166mmol)的30b、NaCN(28g；0.58mmol；3.5当量)和500mL的90％EtOH水溶液在室温下搅拌过夜。将所得粗残余物在EtOAc/H2O(各359mL)之间分配，然后用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗产物采用SiO2色谱法经EtOAc/己烷梯度洗脱(100至90％己烷)纯化得到21g的30c。
步骤3-向溶于甲苯(10mL)、乙醚(10mL)和EtOH(1mL)的4-氯-3-甲氧基苄腈(30c)的冷却的溶液中缓慢通入气态HCl约10分钟。终止反应并在-30℃条件下放置一周。TLC无法检出任何残留的起始原料。蒸发溶剂，将所得的黄色固体与Et2O一同搅拌，然后过滤，用Et2O洗涤并在真空箱中干燥从而得到0.57g(90％)的4-氯-3-甲氧基苯基甲基亚胺酸乙酯(30，X＝C(＝NH)OEt))。
将上述的亚胺酸酯(0.57g)和H2O(10mL)的溶液在40℃条件下加热3小时。反应冷却至室温并用EtOAc萃取。反应物经过干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，所得的产物30d不需进一步纯化即可使用。
步骤4-将4-氯-3-甲氧基苯乙酸乙酯(30d；36g；157mmol)和DCM(2L)的溶液冷却至-78℃并历经30分钟将BBr3溶液(74mL；785mmol；1.0M在DCM中)加入其中。保持在-78℃条件下1小时后，使反应加热至室温。待起始原料反应完全，将反应在冰水浴中冷却并用200mL水猝灭反应。水相用DCM∶EtOAc(4∶1 v/v)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发从而得到30g(90％)的19。
步骤5-将19(1.07g，5mmol)、16(1.3g，7.56mmol)、K2CO3(2.07g，15.0mmol)和NMP(10mL)组成的溶液搅拌并在110℃条件下加热6小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(50mL)稀释并用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取物依次用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。粗产物采用SiO2色谱法经EtOAc/己烷洗脱(10∶90)纯化得到0.328g的31。
步骤6-8按照实施例1的步骤2-4所述进行，从而将步骤5所得的酯31转化为I-37。
2-[3-氯-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-38)可用类似的方法制得，除了步骤8中使用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-氯-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-39)可用类似的方法制得，除了步骤8中使用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
实施例8
2-[3-溴-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-46)
Figure A20068003875500591
步骤1-将K2CO3(2.56g，18.6mmol)和16(0.96g，6.20mmol)加入(3-溴-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯(32，1.6g，6.20mmol)的NMP(12mL)溶液中。该反应在110℃条件下用实验室微波加热5分钟，并在120℃条件下用实验室微波加热80分钟。将反应混合物冷却至室温并将HCl(10％)加入其中。混合物用EtOAc萃取3次。合并的萃取物用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发。粗产物采用SiO2色谱经己烷/EtOAc洗脱纯化得到33。
步骤2-4按照实施例1步骤2-4所述进行，得到I-46：mp＝205.3-207.4℃，ms，[M-H]＝518。
2-[3-溴-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-47)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺：mp＝214.6-215.9℃；ms[M-H]＝532。
2-[3-溴-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-48)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺：mp＝205.0-207.3℃；ms[M-H]＝552。
2-[3-溴-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基甲基-苯基)-乙酰胺(I-49)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用(4-氨基-苯基)-甲磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺：mp＝133.4-135.3℃；ms[M-H]＝532。
(4-氨基-苯基)-甲磺酰胺可按照以下步骤制备：
步骤1-将(4-硝基-苯基)-甲磺酰氯(2g，8.42mmol)滴加至0℃的、搅拌的浓NH4OH(17mL)的THF(34mL)溶液中。在0℃条件下搅拌使反应进行15分钟，然后将其倾入冰水中并用EtOAc萃取3次。合并的有机物用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发，从而得到磺酰胺，即(4-硝基-苯基)-甲磺酰胺。
步骤2-将Pd/C(10％，118mg)加入(4-硝基-苯基)-甲磺酰胺(1.18g，5.41mmol)的EtOH(120mL)溶液中。在H2(气瓶压力下)条件下将混合物搅拌过夜，用滤除催化剂，所得滤饼用EtOH洗涤。真空浓缩滤液，得到(4-氨基-苯基)-甲磺酰胺。
2-[3-溴-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-50)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-溴-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺：mp＝168.1-170.40C；ms[M-H]＝596。
实施例9
2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-51)
Figure A20068003875500611
步骤1-将K2CO3(3.94g，28.5mmol)和16(1.48g，9.51mmol)加入(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(34，2.0g，9.51mmol)的NMP(10mL)溶液中。该反应在100℃条件下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，加入HCl(10％)。混合物用EtOAc萃取3次。合并的有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并真空蒸发。粗产物采用SiO2色谱经己烷/EtOAc洗脱纯化得到35。
步骤2-4按照实施例1的步骤2-4所述进行，除了步骤4中使用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺，从而得到I-51。
2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-52)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺(I-53)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-溴-苯磺酰胺代替4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-57)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-苯磺酰胺代替4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基甲基-苯基)-乙酰胺(I-58)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用(4-氨基-苯基)-甲磺酰胺代替4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
实施例10
2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-54)
Figure A20068003875500621
2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-54)可依照实施例1中所述的方法制备，除了步骤1中使用4-氟-3-甲基苄腈(28)代替3-氯-5-氟-苄腈和步骤4中使用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺(I-55)可依照实施例1中所述的方法制备，除了步骤1中使用4-氟-3-甲基苄腈代替3-氯-5-氟-苄腈和步骤4中使用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺(I-56)可依照实施例1中所述的方法制备，除了步骤1中使用4-氟-3-甲基苄腈代替3-氯-5-氟-苄腈和步骤4中使用4-氨基-3-溴-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
实施例11
2-[3-溴-4-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-62)
Figure A20068003875500631
步骤1-历经30分钟，将n-BuLi(40mL，0.1mol，2.5M在己烷中)滴加至冷却到-78℃并保持在Ar气氛中的38a(25.39g，0.1mol)和无水Et2O(125mL)的溶液中。在-78℃条件下搅拌黄色溶液10分钟。历经5分钟将干燥的DMF(8.52mL，2.2mmol)滴加至反应混合物中，在-78℃条件下搅拌10分钟后撤去冷却浴，历经30分钟将反应升温至-30℃。将反应容器置于冰水浴中使其升温至-10℃。将所得混合物缓慢加入冰冷的饱和NH4Cl水溶液(400mL)中。分离有机层，将水相用Et2O萃取3次。合并的萃取物用水洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤、蒸发，从而得到静置固化的油。粗产物采用SiO2色谱经己烷/EtOAc的梯度洗脱(3-5％EtOAc)纯化得到15g的38b。
步骤2-将装于薄膜封口的1L Nalgene细颈瓶中的38b(32.4g，0.15mol)和DCM(160mL)的溶液在Ar气氛中置于冰/MeOH/水浴使其冷却至-10℃，向所述溶液中滴加DAST(35.85mL，0.27mol)。将反应混合物搅拌过夜。历经30分钟将反应混合物滴加至0℃的饱和NaHCO3水溶液(500mL)中。加入额外的饱和NaHCO3溶液以维持反应在微碱性pH条件下进行。相分离后，水相用Et2O萃取2次。合并的萃取物经干燥(MgSO4)和在30℃、室压条件下浓缩，从而得到36g橙色的油。该橙色的油置于Kugel-Rohr中、在100℃、室压条件下减压蒸馏纯化得到30.65g的38c。
步骤3-将38c(41.6g，0.182mol)、Pd[P(Ph)3]4(0)(15g，13mmol)和氰化锌(12.82g，0.109mol)的干DMF(400mL)溶液在氮气和80℃条件下加热5.5小时。反应混合物冷却至室温，将所得黄色固体过滤，将所得滤液加至水(500mL)中。滤液用Et2O萃取3次，合并的萃取物用水洗涤2次，然后干燥(MgSO4)、过滤并在30℃蒸发。所得粗产物采用SiO2色谱经己烷/EtOAc梯度洗脱(100∶0至95∶5至90∶10)纯化得到26.3g的39，所得39为部分结晶的无色油状物。
步骤4-将K2CO3(0.796g；5.76)和3-氟-5-(二氟甲基)-苄腈(39，0.362g，2.11mmol)加入15(0.500g；1.920mmol)和NMP(4mL)的溶液中。该反应被加热至120℃并通过TLC监控。8小时后，将反应冷却至室温并将HCl(10％)加入其中。混合物用EtOAc萃取，合并的萃取物用水和盐水洗涤。所得的萃取液干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。粗产物采用SiO2色谱经己烷/EtOAc梯度洗脱(0-40％的EtOAc)纯化得到41。
步骤5-7按照实施例1的步骤2-4所述进行，除了步骤4中使用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺从而得到I-62。
2-[3-溴-4-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-63)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
2-[3-溴-4-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-64)可用类似的方法制得，除了步骤4中使用4-氨基-3-溴-苯磺酰胺代替4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺。
实施例12
2-[3-溴-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-59)
Figure A20068003875500641
2-[3-溴-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-59)可依照实施例1中所述的步骤制得，除了步骤1中使用4-氟-2-甲基苄腈代替3-氯-5-氟-苄腈和步骤4中使用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-溴-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-60)可依照实施例1中所述的步骤制得，除了步骤1中使用4-氟-2-甲基苄腈代替3-氯-5-氟-苄腈和步骤4中使用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
2-[3-溴-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-61)可依照实施例1中所述的步骤制得，除了步骤1中使用4-氟-2-甲基苄腈代替3-氯-5-氟-苄腈和步骤4中使用4-氨基-3-溴-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
实施例13
2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-65)
Figure A20068003875500651
(4-羟基-2，3-二甲基-苯基)-乙酸乙酯
步骤1-将(4-羟基-2，3-二甲基-苯基)-乙腈(45a，6g)、冰醋酸HOAc(60mL)和HBr(48％，60mL)的混合物在110℃条件下搅拌3小时。该反应冷却至室温并将EtOAc加入其中。将有机相分离出来并用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发从而得到45b。
步骤2-将45b(4.82g)、H2SO4(4.8mL)在EtOH(100mL)中的混合物在75℃条件下搅拌3小时。该反应冷却至室温并在真空条件下将溶剂除去。所得残余物在EtOAc和盐水之间分配，分离有机相并用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发从而得到45c。
步骤3-6按照实施例1所述的方法进行，除了步骤1中使用[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4，5-二甲基-苯基]-乙酸乙酯代替[3-溴-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯。
2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-66)可按照制备I-65所述的步骤制得，除了步骤6中使用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-18)可按照制备I-65所述的步骤制得，除了步骤6中使用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-乙酰胺(I-33)可按照制备I-65所述的方法制得，除了步骤6中使用4-氨基-3-溴-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
实施例14
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-乙酰胺(I-25)
(4-羟基-2，3-二甲基-苯基)-乙酸乙酯(45c)可按照实施例13所述的方法制得。N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-乙酰胺(I-25)可按照实施例1的方法由45c制得，除了步骤1中使用45c代替3-溴-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯、使用3-甲基-4-氟-苄腈代替3-氯-5-氟-苄腈，和步骤4中使用4-氨基-3-氯-苯磺酰胺代替4-氨基-苯磺酰胺。
N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-乙酰胺(I-24)可按照制备I-25所述的方法制得，除了最后一步中使用4-氨基-3-溴-苯磺酰胺代替4-氨基-3-氯-苯磺酰胺。
2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-23)可按照制备I-25所述的方法制得，除了最后一步中使用4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺代替4-氨基-3-氯-苯磺酰胺。
实施例14
2-[4-(3，5-二氰基-苯氧基)-3-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-4)
Figure A20068003875500671
步骤1-用注射器将BBr3(1M在CH2Cl2中的溶液，61.7mmol)滴加至冷却到-78℃的(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酸(47a，2.23g，12.4mmol)的DCM(15mL)溶液中。在-78℃条件下搅拌反应1小时并在室温下搅拌反应4小时。所得反应混合物重新冷却至-78℃并通过加入水猝灭反应。溶液升温至室温后，用EtOAc萃取3次。合并的萃取物经干燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发从而得到47b。
步骤2-5按照实施例1的步骤1-4所述进行，除了步骤5中使用48代替17a。
实施例15
2-[3-溴-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-溴-4-戊酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(49c)
Figure A20068003875500681
将戊酸酐(0.064g，0.345mmol)加入磺酰胺49a(0.188g，0.314mmol)、THF(2mL)和DCE(2mL)的溶液中。将DMAP单晶加入所述溶液。溶液搅拌24小时后，将其分配在水和DCM之间。有机相依次用10％HCl、水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并在真空条件下除去溶剂。所得残余物与Et2O共同研磨，所得固体过滤并干燥从而得到49b。将酰基磺酰胺49b混悬于THF中并搅拌直至溶液成为均质的体系。将1当量的1M NaOH加入冷却到0℃的上述溶液中。搅拌反应10分钟，然后升温至室温并在真空条件下除去溶剂。所得的产物与Et2O和EtOAc共同研磨，在100℃条件下干燥24小时从而得到结晶固体49c。
实施例16
HIV逆转录酶实验：抑制剂的IC50测定
在96孔Millipore MultiScreen MADVNOB50板上，使用在50μL总体积中的纯化的重组酶和多聚(rA)/寡聚(dT)16模板引物进行HIV-1 RT实验。实验的组分包括50mM Tris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mMMgCl2、5μM dTTP、0.15μCi[3H] dTTP、与2.5μg/ml寡聚(dT)16预先退火的5μg/ml多聚(rA)，以及在终浓度为10％的DMSO中一定浓度范围的抑制剂。通过加入4nM的HIV-1 RT启动反应，然后在37℃条件下孵育30分钟后，加入50μl冰冷的20％TCA终止反应，并在4℃条件下沉淀30分钟。使板处于真空条件下并依次用3×200μl 10％TCA和2×200μl 70％乙醇洗涤，进行沉淀收集。最后，将板干燥，在每孔中加入25μl闪烁液后，在Packard TopCounter中进行放射性计数。通过抑制百分率(％)对log10抑制剂浓度作图，计算IC50值。
实施例17
抗病毒实验
抗病毒实验按照R.E.Pauwels等人，J.Virol.Methods 198820(4)：309-322中所述方法进行。
实施例18
药物组合物
按照本实施例所述制备用于多种途径给药的目的化合物的药物组合物。
口服组合物(A)
  组分   ％wt./wt.
  活性组分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各组分混合并分装入胶囊中，每个胶囊约含100mg组分；一粒胶囊能提供接近每日总剂量。
口服组合物(B)
  组分   ％wt./wt.
  活性组分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷)   1.0％
将各组分混合并使用如甲醇的溶剂制粒。然后将该制剂干燥，并用适当的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服组合物(C)
  组分   ％wt./wt.
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  砂糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  调味剂   0.035mL
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   足量，至100mL
将各组分混合以制成口服给药的混悬剂。
非胃肠道给药制剂(D)
  组分   ％wt./wt.
  活性组分   0.25g
  氯化钠   足量，以使溶液等渗
  注射用水加至   100mL
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠以使溶液等渗。用剩余的注射用水使该溶液达到预定重量，用0.2微米的膜滤器进行过滤，并在无菌条件下包装。
栓剂(E)
  组分   ％wt./wt.
  活性组分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将各组分在蒸汽浴中一起熔化并混合，然后倒入栓剂总重为2.5g的模具中。
局部用药制剂(F)
  组分 克
  活性化合物 0.2-2
  Span 60 2
  吐温60 2
  矿物油 5
  矿脂 10
  对羟基苯甲酸甲酯 0.15
  对羟基苯甲酸丙酯 0.05
  BHA(丁羟茴醚) 0.01
  水 足量，至100
将除水以外的全部组分混合，在搅拌下加热至约60℃。然后在约60℃条件下，一边用力搅拌、一边将足够量的水加入其中，以使各组分乳化，然后加水至足量约100g。
在之前的说明书或以下的权利要求中公开的特征，无论其是以具体形式表现或以实现所公开的功能的手段表示，还是以获得所公开的结果的方法或过程表示，只要这种表示是恰当的，均可以单独或以这些特征的任意组合的方式用于以其各种形式来实现本发明。
为了清楚说明和便于理解本发明，之前已通过举例说明和实施例的方式对本发明进行了详细描述。在所附的权利要求的范围内进行改变和修改对本领域的技术人员而言是显而易见的。因此，应当理解，以上的说明书是用于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。因此，本发明的范围不应参照以上的说明书来确定，而应当参照以下所附的权利要求以及与这些权利要求等价的全部范围来确定本发明的范围。
出于相同程度上的所有目的，将本申请所引用的全部专利、专利申请和出版物的全部内容在此引入作为参考，如同在此逐一指示出了各专利、专利申请或出版物。

Claims (10)

1.式I的化合物，及其水合物、溶剂合物以及可药用的盐
Figure A20068003875500021
其中：
R1为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或氨基；
R2为氢或氟；
R3为被1-3个取代基所取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤素、氰基和硝基；
R4为氢、C1-6烷基或卤素；
Ar为如式IIa所示的取代的苯基环，其条件是R7a和R7c不同时为氢，或者如果R7c为氢，则R7a为卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氰基或C1-6烷基，其中：
Figure A20068003875500022
R7a选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素和氰基；
R7c选自氢、-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9、-X4(CH2)vCOOR10、-X4(CH2)vCN、-OR13、-CO2R11、-CN、-CONR8aR9a和X4(CH2)vCONR8aR9a；
在每种情况下，R7b独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、氨基C1-6烷基磺酰基、SO2NR11aR11b、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基硫基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基酰基、酰基、CONR8R9、硝基、氰基和C1-6杂烷氧基；
R8和R9(i)各自独立地，R8和R9其中之一为氢或C1-6烷基，R8和R9中的另一个选自氢、C1-6烷基、-C(＝O)R12、-(CH2)2N[(CH2)2]2X3或-(CH2)2NR11aR11b；或者，(ii)R8和R9一起构成(CH2)2-X3-(CH2)2或-(CH2)o-，其任选地被1或2个选自卤素、羟基和NR11aR11b的取代基取代；
R8a和R9a(i)各自独立地，R8和R9其中之一为氢或C1-6烷基，R8和R9中的另一个选自氢、C1-6羟烷基、-(CH2)vN[(CH2)2]2X3和-(CH2)vNR11aR11b；或者(ii)R8a和R9a与它们所连接的氮一起构成吡咯烷或哌啶，所述的吡咯烷或哌啶可任选地被羟基取代；或者(iii)R8a和R9a一起构成(CH2)2-X3-(CH2)2；
R10为C1-6烷基；
R11为氢或C1-6烷基；
R11a和R11b独立地为R11；
R12为C1-10烷基、-(CH2)sNHR11aR11b、-(CH2)sOR11、-CH2CH(OH)CH3、-CH2N[(CH2)2]2O、-(CH2)2CO2R11、任选地取代的苯基或吡啶基；
R13为氢或C1-6烷基；
X2为-O-或键；
X3为-O-、-S(O)n-或NR11；
X4为O-或-S(O)n-；
m和n独立地为0-2的整数；
o为4-6的整数；
p为0-6的整数；
s为1-2的整数；
v为1-6的整数。
2.如权利要求1所述的式I化合物，及其水合物、溶剂合物以及可药用的盐
其中：
R1为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R2为氢；
R3为被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤素和氰基；
R4为氢或C1-6烷基；
Ar为如式IIa所示的取代的苯基环，
Figure A20068003875500042
其中：
R7a选自氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；
R7c选自氢、-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8’R9’、-X4(CH2)vCOOR10、-X4’(CH2)vCN、-OR13、-CO2R11和-CN；
在每种情况下，R7b独立地选自氢和C1-6烷基；
条件是R7a和R7c不同时为氢；
R8和R9各自独立地为氢或C1-6烷基，或者，R8和R9与它们所连接的氮一起构成吡咯烷或吗啉；
R8’和R9’各自独立地为氢或C1-6烷基；
R10为C1-6烷基；
R11为氢或C1-6烷基；
R13为氢或C1-6烷基；
X2为-O-或键；
X4为O或S；
m为0-2的整数；
p为0-4的整数；
v为1-3的整数。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
R7a为氢、C1-6烷基或卤素；
m为0；
R7c选自-S(O)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(O)2NR8’R9’和-X4(CH2)vCOOR10；
R8、R9、R8’和R9’为氢。
4.如权利要求2或3所述的化合物，其中
R3为3，5-二取代苯基、2，5-二取代苯基或2，3，5-三取代苯基。
5.如权利要求2-4中任意一项所述的化合物，其中
R1为F、Cl、Br、甲基或甲氧基；
R2为氢；
R3为被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲基、-CHF2、Br、Cl和氰基；
R4为氢或甲基；
Ar为如式IIa所示的取代的苯基环
Figure A20068003875500051
其中：
R7a选自氢、-CH3、Br、-Cl、F、-CF3、-OCH3、-CH2CH3和-CH(CH3)2；
R7c选自氢、-OCH3、-S(O)2NH2、-O(CH2)3S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、
Figure A20068003875500061
-OCH2COOCH3、-OCH2CN、-SCH2COOCH3、CN、-COOCH3和-CH2S(O)2NH2；
在每种情况下，R7b独立地选自氢和甲基；
条件是R7a和R7c不同时为氢。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，所述化合物是
2-[4-(3，5-二氰基-苯氧基)-3-氟-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[4-(2-溴-5-氯-苯氧基)-3-氯-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[4-(3，5-二氰基-苯氧基)-3-甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[4-(2-溴-5-氯-苯氧基)-3-氯-苯基]-N-[2-甲基-4-(3-氨磺酰基-丙氧基)-苯基]-乙酰胺，
2-[4-(2-溴-5-氯-苯氧基)-3-氯-苯基]-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺，
2-[4-(2-溴-5-氯-苯氧基)-3-氯-苯基]-N-邻甲苯基-乙酰胺，
2-[4-(2-溴-5-氯-苯氧基)-3-氯-苯基]-N-(2-氟-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2，3-二甲基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-乙基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-邻甲苯基-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺，
2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-异丙基-苯基)-乙酰胺，
N-(2-溴-苯基)-2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺，
N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺，
2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-乙酰胺，
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-乙酰胺，
(4-{2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯，
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氰基甲氧基-苯基)-乙酰胺，
(4-{2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰氨基}-苯硫基)-乙酸甲酯，
2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氰基-苯基)-乙酰胺，
4-{2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯，
4-{2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸甲酯，
3-氯-4-{2-[3-氯-4-(3，5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯，
N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(2，6-二氯-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(2，6-二氯-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-氯-4-(2，6-二氯-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-溴-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-溴-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-溴-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-溴-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(4-氨磺酰基甲基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-溴-4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯基]-N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺，
2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺，
N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺，
2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-N-(4-氨磺酰基甲基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-溴-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-溴-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-溴-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-溴-4-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-溴-4-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[3-溴-4-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-苯基]-N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，
2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，或
2-[4-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2，3-二甲基-苯基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺。
7.用作药物的如权利要求1-6中任意一项所述的化合物。
8.如权利要求1-6中任意一项所述的化合物在制备治疗HIV感染或预防HIV感染、或治疗AIDS或ARC的药物中的应用。
9.包括治疗有效量的如权利要求1所述的化合物和至少一种载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
10.如上所述的本发明。
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