TW200804244A - Phenyl-acetamide NNRT inhibitors - Google Patents

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TW200804244A TW095138066A TW95138066A TW200804244A TW 200804244 A TW200804244 A TW 200804244A TW 095138066 A TW095138066 A TW 095138066A TW 95138066 A TW95138066 A TW 95138066A TW 200804244 A TW200804244 A TW 200804244A
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Taraneh Mirzadegan
Tania Silva
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Hoffmann La Roche
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Description

200804244 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抗病毒療法領域，且特定言之，係關於抑 制HIV反轉錄酶且適用於治療人類免疫缺陷病毒（HIV)介導 之疾病的非核苷化合物。本發明提供新穎的式I之N-苯基 苯基乙醯胺化合物以在單一療法中或在組合療法中採用該 等化合物用於治療或預防HIV介導之疾病（AIDS或ARC)。 【先前技術】 人類免疫缺陷病毒HIV為後天免疫缺乏症候群（AIDS)之 病原體，AIDS係一種特徵為破壞免疫系統，尤其CD4+T-細胞，伴隨對機會性感染易敏感之疾病。HIV感染亦與 AIDs相關綜合症（ARC)相關聯，ARC係一種特徵為諸如持 續性全身性淋巴腺病、發燒及體重減輕之症狀的症候群。 與其他反轉錄病毒一樣，HIV基因組編碼蛋白前驅體（已 知的有gag及gag-pol)，其經病毒蛋白酶所加工以提供病毒 核心之蛋白酶、反轉錄(RT)、核酸内切酶/整合酶及成熟 結構蛋白。阻斷該加工過程可防止產生通常具感染性之病 毒。已針對藉由抑制病毒編碼之酶控制HIV作了相當大的 . 努力。 一些當前可用之化學療法將兩種關鍵病毒酶作為靶點： HIV蛋白酶及HIV反轉錄酶。（J· S· G· Montaner等人之 Antiretroviral therapy: ‘the state of the art’， Biomed & 1999 53:63-72 ; R. W. Shafer 及 D. A. Vuitton 之
Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of 114946.doc 200804244 infection with human immunodeficiency virus type，Biomed. & Pharmacother. 1999 53 .JSH，Έ· Oe C\ercq之New Developments in Anti-HIV Chemotherap· Curr· MecL Chem· 2QQ1 S:1543-1572)。 已確認兩種普通類別之RTI抑制劑：核苷反轉錄酶抑制劑 (NRTI)及非核苷反轉錄酶抑制劑。 NRTI通常為2’，3、二脫氧核苷（ddN)類似物，其在與病毒 RT相互作用之前必須加以磷酸化。相應的三磷酸鹽充當病 毒RT之競爭性抑制劑或替代性底物。在摻入核酸之後，核 苷類似物終止鏈伸長過程。HIV反轉錄酶具有DNA編輯能 力，其使抗性株能夠藉由使核苷類似物斷裂且繼續伸長而 排除阻斷。當前臨床上使用之NRTI包括齊多夫定 (zidovudine，AZT)、去經肌 * (didanosine，ddl)、紮西他 濱（zalcitabine，ddC)、司他夫定（stavudine，d4T)、拉米夫 定（lamivudine，3TC)及田諾弗（tenofovir，PMPA)。 1989年首次發現NNRTI。NNRTI為變構抑制劑（allosteric inhibitor)，其可逆地結合在HIV反轉錄酶上之非底物結合 位點，進而改變活性位點之形狀或阻斷聚合酶活性（R. W. Buckheit, h.之 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin· Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442 ; E. De Clercq之77^ ro/e <9/reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy 〇f HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179 ； E. De Clercq^TVew Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current Med. Chem, 2001 8(13):1543- 114946.doc 200804244 \572 ·，G· 之 The Emerging Roles of Non-nucleoside Reverse
Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1):19-26)。儘管已在實驗室中確認有30種以上結構類別的 NNRTI，但僅三種化合物已獲核準以用於HIV療法：依非 韋倫（efavirenz)、奈韋拉平（nevirapine)及地拉韋唆 (delavirdine) 〇 最初認為NNRTI係一類有前景之化合物，但活體外及活 體内研究很快揭示NNRTI呈現對耐藥性HIV株及種屬特異 性毒性之出現的阻礙作用較弱。耐藥性常常僅因野生型RT 中發生單點突變而顯現出來。儘管使用NRTI、PI與NNRTI 之組合療法已在許多狀況下顯著降低病毒負射且減緩疾病 發展進程，但仍存在相當大的治療難題。（R. M· Gulick， Eur. Soc. Clin. Microbiol and Inf. Dis. 2003 9(3):186-193)。雞尾酒療法並非在所有患者中皆有效’潛在嚴重不 利反應常常出現且已證實快速複製之扣乂病毒善於產生野 生型蛋白酶及反轉錄酶之突變耐藥性變異體。對具有抗 HIV野生型及常見HIV抗性株之活性且更安全之藥物仍存 在需求。 2-苯甲醯基苯基-N-[苯基l·乙醯胺化合物23及21)已顯示 可抑制HIV-1反轉錄酶（P· G· Wyatt等人，乂 Met/· C/^w. 1995 38(10):1657-1665)。進一步篩選確認相關化合物’你 如，2-苯曱醯基苯氧基-N-[苯基l·乙醯胺化合物3a及磺醯 胺衍生物3b，其亦可抑制反轉錄酶（J· H· Chan等人，丄
Med C/7亂 2004 47(5):1175-1182 ; C· L· Webster等人’ 114946.doc 200804244 WOOl/17982) 〇
噠嗪酮非核苷反轉錄酶抑制劑1已由J· ρ· Dunn等人在 2004年3月23日中請之美國公開案2〇〇4〇198736中且由j· ρ·
Dunn等人在2005年3月22曰申請之美國公開案第 2〇05021554唬中進行了描述。5-芳烷基_2，心二氫_[1，2,4]三 唑-3-酮、5-芳烷基-SHU〆]噁二唑-2-酮及5-芳烷基-3H-[1，3,4]嗟二唾-2-酮非核苷反轉錄酶抑制劑2已由p. Dunn 等人在2004年3月23日申請之美國公開案第2〇〇4〇1927〇4號 中且由J· P· Dunn等人在2005年6月27曰申請之美國公開案 第20060025462號中予以揭示。相關化合物由γ· D· Sait〇等 人在美國專利第60/722,335號中予以揭示。苯基乙醯胺非 核苷反轉錄酶抑制劑已由J· P· Dunn等人在2005年4月22曰 I請之美國專利第丨ιη 12,591號中予以揭示且用苯基乙醯 月女化合物治療反轉錄病毒感染之方法已由）· ρ· 等人在 2〇05年4月22日申請之美國公開案第20050239881號中；由 丁’ Mirzadegan及丁·川以在2〇〇5年1〇月19曰申請之美國專利 114946.doc 200804244
Sweeney與 T. Silva在 2005 年 第60/728,443號中；且由z. κ. 10月19日申請之美國專利第60/728,609號中予以了揭示 该等申請案之全文據此以引用之方式併入。
在 2006 年 6 月 26 日公開之 W02006/067587 中，L. H. J0nes 專人揭示式6之聯芳基_衍生物及含有其之組合物，其結 合至該酶反轉錄酶且為其調節劑，尤其為其抑制劑。
【發明内容】 本發明之一目標係關於⑴式I之化合物：
其中：
Rl為鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基、硝基或胺基； R為氫或貌； R3為經1至3個獨立選自由Ci_6烷基、c】-6鹵烷基、c3-8環 烧基、i素、氰基及硝基組成之群之取代基取代之苯基； 114946.doc -10- 200804244 R4為氫、c】-6烷基或鹵素； r為式Ila之經取代之苯環，其限制條件為尺以及尺7。並非 7者皆為氫或若R7c為氫，則Rh為齒素、Ci6_烷基、Ch 院氧基、氰基或cle6烷基，其中：
X係選自由氫、C丨-6烷基、匕3齒烷基、c3-7環烷基、 Cl-6烷氧基、CN0鹵烷氧基、鹵素及氰基組成之群； ^7。係選自由氫、_S(0)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(〇)2Nr8r9、 -X4(CH2)vCOOR1G、-X4(Ch2)vCN、_0R13、c〇2Rll、、 -CONR8HX4(CH2)vC〇NR8aR9a組成之群； R7b在各狀況下係獨立選自由Cl·6烷基、Ci·6^烷基、c】^ 烧氧基、Cl.6院硫基、Cl.6院基亞續醯基、Ci4醞基、胺6 基C,-6烷基磺醯基、s〇2NRiuRiib、Ci 6鹵烷氧基、C】6鹵 烧硫基、鹵素、經基、胺基、C1.6烧胺基、c16二燒胺基、 胺醯基、醯基、C〇NR8R9、硝基、氰基及匕_6雜烷氧^組 成之群； i ^ (i)R8及R9獨立存在時，R8及R9中之一者為氫或Cl 6烷基 且R8及R9中之另一者係選自由氫、Cl-6烷基、· -(CH2)2N[(CH2)2]2X3 或-(CH2)2NRiuR"b 組成之群；或 與R 9 一起構成視情況經1或2個選自由齒素、羥其及 NRllaRllb組成之群之取代基取代的（CH2)2_X3_(Ch )或 114946.doc 200804244 •(ch2)0-; ⑴R8a&R9a獨立存在時，及中之一者為氫或^“烷 基且R及R9a中之另一者係選自由氫、Ci6羥烷基、 -(CH2)vN[(CH2)2]2x3 及 _(CH2)vNRiiaRl〗b 組成之群，或 (//)R8a與R9a與其所附著之氮一起構成吡咯啶、哌啶，該吡 咯啶或該哌啶視情況經羥基取代，或（///)尺。與一起構 成（CH2)2-X3-(CH2)2 ; R1()為cN6烷基； R"為氫或CN6烷基；
Rlu& R1 lb獨立為 r11 ; R 為 C】-10烷基、_(CH2)sNHRllaRHb、_(CH2)s〇r11、 -CH2CH(〇H)CH3 ^ -CH2N[(CH2)2]2〇 . -(CH^.CO^11 > ^ 情況經取代之苯基或吼啶基； R13為氫或Cw烧基； X為-0-或一鍵； X3 為-0-、_s(〇）n-或 NR11 ; X4為 0-或-S(〇)n-; m及η獨立為自〇至2之整數； 〇為自4至6之整數； Ρ為自0至6之整數； s為自1至2之整數； ν為自1至6之整數；以及 其水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽。 式I之化合物為有用的HI V反轉錄酶抑制劑且提供一種用 114946.doc -12- 200804244 於預防及治療HIV感染以及治療AIDS及/或ARC之方法。 HIV之遺傳密碼容易突變，導致HIV株對利用當前治療選 擇之療法的敏感性減低。本發明亦係關於含有適用於預& 及治療HIV感染以及治療AIDS及/或ARC之式I之化合物的 組合物。本發明進一步係關於適用於單一療法或與其他抗 病毒劑之組合療法中的式I之化合物。 本發明之其他目標為·· (H)根據⑴的式I之化合物：
其中：
Rl為i素、cN6烷基或Cl 6烷氧基； r2為氫； R3為經1至3個獨立選自由6烷基、Ci 6鹵烷基、c3 8環 烧基^ _素及氰基組成之群之取代基取代之苯基； R4為氫或Cw烷基；
Ar為式Ila的經取代之笨環：
Ila 其中： 114946.doc 200804244 虱、C].6院基、Ci·3鹵烧基、Cw燒氧基及鹵 R7a係選自由 素組成之群； -X 群； 4 ，自由氫、_S(0)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(〇)2NRf、 (CH2)vC〇〇Rl°、X4’(CH2)VCN、-OR13、C〇2r】i 及·CN 組成之 R在各狀況下係獨立選自由氫及Ci 0烷基組成之群； 其8限制9條件為汉73及r7c並非兩者皆為氫； ，
及R獨立存在時為氫或C1-6烷基，或R8與R9盘复糾 著之氮-起構成料咬、嗎琳； …、所附 8， R及汉9·獨立存在時為氫或cK6烷基；
RlG為cN6烷基；
Rl1為氫或cK6烷基；
Rl3為氫或c〗_6烷基； X為-或一鍵； X4為〇或s ; m為自0至2之整數； P為自0至4之整數； v為自1至3之整數，以及 其水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽； (iii)根據（ii)之化合物，其中： R7a為氫、Cw烧基或鹵素； m為〇 ; R7e係選自由-s(o)2nr8r9、 -X4(CH2)vCOOR1G組成之群 42CH2(CH2)PS(0)2NR8V，及 ;且 114946.doc •14- 200804244 R8、R9、R8’及 R9’為氫； (iv) 根據（ii)或（iii)之化合物，其中： 為3,5-一取代之苯基、2,5-二取代之苯基或2,3,5_三取 代之笨基； (v) 根據（ii)至（W)中之任一者之化合物，其中： R1為F、Cl、Br、甲基或甲氧基； R2為氫； R3為經1至3個獨立選自由甲基、·CHF2、Br、C1及氰基 組成之群之取代基取代之苯基； R4為氫或甲基；
Ar為式Ila的經取代之苯環： h^%7c
Ila ， 其中： R 係選自由氫、-CH3、Br、-Cl、F、、-0CH3、 •C&CH3 及-CH(CH3)2 組成之群； r7c係選自由氫。、-OCH:、-S(0)2NH2、-〇(CH2)3S(0)2NH2、 "S(0)2N(CH3)2 ^ 〇s Q . . -〇CH2CO〇CH3 ^ -OCH2CN > -SCH2C00CH3、CN、_C00CH3及-CH2S(0)2NH2組成之群； R在各狀況下係獨立選自由氫及甲基組成之群； 其限制條件為及R7。並非兩者皆為氫。 在本發明之一實施例中，提供一種式I之化合物，其中 114946.doc -15- 200804244 R、R2、R3、R4、R7a、R7b、R7c、r8、R9、R8a、R9a、 Rl〇、R"、Rna、Rllb、R12、Ru、χ2、χ3、、m、n、 0 p、s及v如上文所定義。短語’’如上文所定義’’係指如在 [發明内容]中所提供的對於各基團的最廣泛之定義。在以 下所提供之其他實施例中，不明確限於一實施例之描述範 圍内的存在於各實施例中之取代基保持有在[發明内容]中 所提供的最廣泛之定義。 在本發明之一實施例中，提供一種式I之化合物，其中 R為氫或C1>>6烷基；R7a係選自由氫、cN6烷基、Ci-3鹵烷 鹵素及氰基組成之群； 、R8a、R9a、R10、R11、 X4、m、n、o、p、s及 v 基、c〗·6烷氧基、Cle6鹵烷氧基、 、R2、R3、R7b、r7c、r8、r9 RHa、R"b、R】2、R13、χ2、χ3、 如上文所定義。 在發明之另一實施例中，提供一種式化合物，其 =R、為氫、c,·6烷基、c〗·6烷氧基、氰基或鹵素；R7b為 疗2或C】“燒基，R係選自由氫、_s(0)2NR8R9、 ^2CH2(CH2)pS(0)2NR8^ 、-x4(CH2)vCOOR 丨。、 x4(ch2)vConr8r9、_x4(CH2)vC〇〇r1。、_x4(ch^cn、6 烷乳基、氰基及ChRlI組成之群，其限制條件為ya及R?c 亚非兩者皆為氫；且不明確限於該實施例中之其他取代基 如上文所定義。 中二：發明之另一實施例中，提供-種式I之化合物，其 氧基π為氮或氣 土，為氣或Cl-6烧基；R7a為氫、C4基、Cl-6烧氧基、 114946.doc -16- 200804244 氰基或齒素；R7b為氫或Ci6烧基；r7c係選自由氫、 -S(0)2NRV . -X2CH2(CH2)pS(〇)2NRV > -X4(CH2)vC00R-. -XWONKV . -X4(CH2)VC〇〇R1〇 . _x4(CH2)vCN . C] ^ 基、2基yC〇2R"組成之群，其限制條件為R7a及R7e並非 *者白為氫且不明確限於該實施例中之其他取代基如上文 所定義。 在4本發明之另-實施例中，提供-種式I之化合物，其 中R為虱或CK6燒基；R7a為氯、k烧基或齒素；R7e係選 S(〇)2NR r x -X2CH2(CH2)pS(〇)2NR8R9A-X4(CH2)v R 、、且成之群；R8及R9兩者皆為氫；⑺為0且不明確限 於該實施例中之取代基如上文所定義。 在1本發明之另一實施例中，提供一種式1之化合物，其 •為4氯基、溴基、Cl_6烷基或Ci-6烷氧基；R2為氫或氟 基；R4為氫或Cl.6烧基；R7a為氫、Ci 6烧基或鹵素；r7c係 ^ ^ ^^S(〇)2NR8R9 ^ ^X2CH2(CH2)pS(0)2NR8R9A-X4(CH2)v R組成之群；R8及R9兩者皆為氫；^^^為〇 ;且不明確 限於該實施例中之取代基如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I之化合物，其 中為3氯基、溴基、C】-6烷基或c〗_6烷氧基；R2為氫或氟 基’ R為在各狀況下經1至3個選自由鹵素、氰基、 了烷基及環丙基組成之群之基團獨立取代之苯基；R4為 ? ^ I 6烷基，R7a為氫、ci 6烷基或鹵素；r7c係選自由 ^S(〇)2NRR9 , ^X2CH2(CH2)pS(0)2NR8R9 a-X4(CH2)vCOOR10 、_，R及r9兩者皆為氫；m為Ο ;且不明確限於該實 114946.doc -17- 200804244 施例中之取代基如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I之化合物，其 中R1為氯基、溴基、C!·6烷基或C】·6烷氧基；R2為氫或氟 基；R3為在各狀況下經2個選自由鹵素、氰基、c]6鹵烧 基及環丙基組成之群之基團獨立取代之二取代苯基；R4 為氫或烧基，R7a為氫、C】·6烧基或鹵素；R7。係選自由 -S(0)2NR8R9 …X2CH2(CH2)pS(〇)2NR8R9 及-X4(CH2)vC〇〇Rl0 組 成之群，R8及R9兩者皆為氫；㈤為0 ;且不明確限於該實施 例中之取代基如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種式化合物，其 中R為氯基、溴基、C!-6烷基或烷氧基；R2為氫或氟 基’ R為氫或C】_6烷基；R3為在各狀況下經2個選自由鹵 素、氰基、Cn鹵烷基及環丙基組成之群之基團獨立取代 之3,5-或2,5-二取代苯基；R7a為氫、Ci6烷基或鹵素；R7C 係選自由-S(0)2NR8r9、-X2CH2(CH2)pS(〇)2NRn X (CH2)vCO〇R10組成之群；R8及r9兩者皆為氫；㈤為〇 ; 且不明確限於該實施例中之取代基如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種式〖之化合物，其 中R1為氣基、溴基、cN0烷基或Cl_6烷氧基；R2為氫或氟 基；R3為在各狀況下經2個選自由函素、氰基、ci6鹵烷基 及％丙基組成之群之基團獨立取代之3,5•或-二取代苯 fR為氫或C】-6烧基，R7a為氫、C】_6燒基或鹵素；R7c係 選自由-S(〇)2NR8r9、-X2CH2(CH2)pS(〇)2Nr8r9及_x4(chac〇〇r10 、且成之群，R及R兩者皆為氫；㈤為0 ;且不明確限於該實 II4946.doc -18- 200804244 施例中之取代基如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I之化合物，其 中&為氯基、溴基、CU6烷基或C1-6烷氧基；R2為氫或氟 基；R3為在各狀況下經3個選自由鹵素、氰基、Cl_6鹵烷基 及環丙基組成之群之基團獨立取代之2,3,5_三取代苯基；m 為0 ; R4為氫或（^_6烷基；R7a為氫、CN6烷基或鹵素；R7c 係選自由- s(0)2nr8r9、-x2ch2(ch2)ps(0)2nr8r1 •X4(CH2)vc〇〇r】0組成之群；R8&R9兩者皆為氫；m為ο ; 且不明確限於該實施例中之取代基如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I之化合物，其 中R為氯基、溴基、Cw烷基或Cw烷氧基；R2為氫或氟 基；R3為在各狀況下經1至3個選自由鹵素、氰基、C1-6鹵 烧基及環丙基組成之群之基團獨立取代之苯基；111為〇 ; R4 為氫或Ci·6烷基；R7a為氫、Ci 6烷基或鹵素；R7。為 -S(0)2NR8R9 ;且不明確限於該實施例中之取代基如上文 所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I之化合物，其 中R1為氣基、溴基、c!_6烷基或Cw烷氧基；r2為氫或氟 基；R3為在各狀況下經1至3個選自由鹵素、氰基、Cl-6鹵 烧基及環丙基組成之群之基團獨立取代之苯基；㈤為〇 ; R4 為氫或C〗-6烷基；Rh為氫、Cl 6烷基或_素；r7c為 -S(0)2NR8R9 ; R8及R9兩者皆為氫；且不明確限於該實施 例中之取代基如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種式J之化合物，其 114946.doc -19- 200804244 中R1為氣基、溴基、C1-6烷基或Cle6烷氧基；R2為氫或氟 基，R3為在各狀況下經2個選自由鹵素、氰基、Cl_6鹵烷基 及環丙基組成之群之基團獨立取代之3,5_二取代苯基或 2,5 一取代本基，r4為氫或c〗_6烧基；R*7a為氫、〔卜6烧基或 函素，R7c4 -S(0)2：NR8R9 ; m為〇 ;且不明確限於該實施例 中之取代基如上文所定義。
在本發明之另一實施例中，提供一種式化合物，其 中R1為氣基、漠基、Cw烷基或Ci-6烷氧基；R2為氫或氟 基；R3為在各狀況下經2個選自由鹵素、氰基、Ci6鹵烷基 及環丙基組成之群之基團獨立取代之3,5_二取代苯基或 2,5-一取代苯基；R4為氫或C16烷基；R7a為氫、Gw烷基或 甴素，R為-S(0)2NR8R9 ; 1^8及R9為氫；㈤為〇 ;且不明確 限於該實施例中之取代基如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種式化合物，其 中R1為3氣基m6絲或Ci 6絲基；氫或氣 基；R3為在各狀況下經3個選自由_素、氰基、Ci烧基 及環丙基組成之群之基團獨立取代之2,3,5_三取代苯基； R為氫或C|-6烧基；R、氫、烧基或鹵素；R7c為 (〇)2NR R，⑺為〇，且不明確限於該實施例中之取代基 如上文所定義。 二本發明之另一實施例中’提供一種式k化合物，其 W ’'、、a、c,·6烷基、Cl·6烷氧基、氰基或鹵m氫 坑基；w(〇)NR8aR9a; R8^R9a中之至卜者不 u不明確限於該實施例中之其他取代基如上文所定 H4946.doc -20. 200804244 義。 在本發明之另一實施例中，提供一種選自由表1中14至 1-65至1-66組成之群之化合物。 在本發明之另一實施例中，提供一種式j之化合物，其 中R7a為氫、C"燒基、Cl.6烧氧基、氰基或齒素；R7b為氮 或 C】-6 烷基；尺7。為（：（〇)]^118311^; R8a 為氫；R9a 為 _(CH2)VN[(CH2)2]2X3 或 _(CH2)vNRllaRllb ;且不明確限於該 實施例中之其他取代基如上文所定義。 在本發明之另一貫施例中，提供一種用於治療HIV感染 或預防HIV感染或治療AIDS或arc之方法，其包含：將治 療有效量之式I之化合物投予需要其之宿主，在該之化 合物中 Rl、R2、R3、R4、R7a、R7b、r7c、r8、r9、R8a、 R9a、Rl〇、R"、R"、R】lb、R12、R13、χ2、χ3、χ4、m、 η、o、p、s及v如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HI v感染 或預防HIV感染或治療AIDS或ARC之方法，其包含··將治 療有效量之式I之化合物投予需要其之宿主，在該式I之化 合物中R7a為氫、CN0烷基、Cw烷氧基、氰基或鹵素；R7b 為鼠或Ci-6烧基，R7c係選自由氫、-S(〇)2NR8R9、-X2CH2 (CH2)pS(0)2NR R9、_X4(CH2)vCOOR10、x4(ch2)vCONR8R9、 -x4(ch2)vcoor1()、-X4(CH2)VCN、Ci虞氧基、氰基及 c〇2Rh 組 成之群，其限制條件為R7a& R7c並非兩者皆為氫；且不明 確限於該實施例中之其他取代基如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HIV感染 114946.doc 21 200804244 或預防HIV感染或治療AIDS或arc之方法，其包含：將治 療有效量之式I之化合物投予需要其之宿主，在該式1之化 合物中R7a為氫、C〗-6烷基或鹵素；R7c係選自由·s(〇)2Nr8r9、
-x2ch2(ch2)ps(o)2nr8r9及-X4(Ch2)vCOOR1()組成之群；R8A r9兩者皆為氫；m為〇且不明確限於該實施例中之取代基如 上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療mv感染 或預防HIV感染或治療AIDS或ARC之方法，其包含：將治 療有效量之式I之化合物（其中Ri、R2、r3、r4、R7a、 R7b、R7C、R8、R9、R8a、R9a、Rl〇、Rll、R"a、Rllb、 R1、R13、x2、x3、x4、m、n、〇、p、3及 v如上文所定 義）與至少一種選自由HIV蛋白酶抑制劑、核苷反轉錄酶抑 制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、CCR5拮抗劑及病毒融合 抑制劑組成之群之化合物共投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療HIV感染 或預防HIV感染或治療AIDS或arc之方法，其包含：將治 療有效2：之式I之化合物（其中r1、r2、r3、r4、R7a、 R 、R c、R8、R9、R8a、R9a、R]0、、Rlla、Rllb、
Ri2、R-、X2、X3、x4、m、n、。、p、sh如上文所定 義）與至少一種選自由齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、 糸西他/負、司他夫疋、嗎琳胍（rescriptor)、蘇替凡 (simiva)及韋樂命（viramune)、依非韋倫（efavirenz)、奈韋拉 平（nevirapine)、地拉韋啶（delavirdine)、沙喹那韋㈣㈣謂的、 利托那韋（ritonavir)、奈弗那韋（nelfinavir)、茚地那韋 114946.doc -22- 200804244 (indlnavir)、安普那韋（amprenavir)及洛匹那韋（lopinavir) 組成之群之化合物共投予需要其之宿主。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制HIv反轉 錄酶之方法’其包含：將治療有效量之式I之化合物投予 需要其之宿主，在該式I之化合物中R7a為氫、Ci 6烷基或 鹵素，117(:係選自由-S(0)2NR8R9、-X2ch2(CH2)pS(0)2NR8R9及 -X^CHACOORW組成之群；R8&R9兩者皆為氫；❿為❹且不 明確限於該實施例中之取代基如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制HIV反轉 錄酶之方法，其包含：將治療有效量之式J之化合物投予 品要其之佰主’在該式;[之化合物中Rl、R2、R3、R4、 R7a、R7b、R7c、R8、r9、R8a、R9a、Rl0、r11、Riia、
Rllb H H13 ' X2、X3、X4、m、n、〇、p、sA v如上文 所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制mv反轉 錄Sf：之方法，其中宿主感染表現相較於野生型my發生至 少一突變之反轉錄酶之HIV株，該方法包含：將治療有效 量之式I之化合物投予需要其之宿主，在該之化合物中 Rh為氫、Ci.6烷基或！|素；係選自由_s(〇)2Nr8r9、 12叫_2)以0)2取 Y 及·χ4((：Η2)ν(：〇〇κ10 组成之群； R8及R9兩者皆為氫；111為〇且不明確限於該實施例中之取代 基如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於抑制Hlv反轉 錄酶之方法’其中宿主感染表現對依非韋倫（efavirenz)、 114946.doc -23- 200804244 不' 早拉平（爾―ne)或地拉韋口定（delavirdine)敏感性減低 之反轉錄酶之mv株，該方法包含：將治療有效量之式！之化 合物投予需要其之宿主，在該幻之化合物中R7a為氫、c“ ^ ^ ^ t ^ , ^ _S(〇)2Nr8r9 ^ _x2cH2(CH2)pS(〇)2Nr8r9 及-X'CHACOOR1。組成之群；r8ar9兩者皆為氫；m為。且 不明確限於該實施例中之取代基如上文所定義。 、在本發明之另-實施例中，提供—種用於治療mv感染 ^難HIV感㈣治療Ams或繼之醫藥組合物，其包 含：治療有效量之式化合物（其中Rl、R2、r3、Μ、 一 Π八 _ R10、R11、Rlla、 » 8a
R 9a
R/a、R7b、R/C、R8、R' R
Rllb、R12、R13、χ2、X3、Y4、 λ、111、11、〇、卩、8及¥如上文 所定義）與至少一種載劑、賦形劑或稀釋劑之混雜物。 、在本务明之另一實施例中，提供一種用於治療hiv感染 =預防HIV感染或治療細S或ARC之醫藥組合物，其包 含：治療有效量之式；[之化合物與至少一種載劑、賦形劑 或稀釋劑之混雜物，在該式j之化合物中為氫、〔Μ烧 基或鹵素，R7C係選自由 _s(〇)2NR8R9、-X2CH2(CH2)pS(0)2NR8R9 及_乂（CH2)vCoor1。組成之群；R8及R9兩者皆為氫；m為0且 不明確限於該實施例中之取代基如上文所定義。 【實施方式】 汝本文所使用之字詞”一（種）"實體係指一或多種彼實 例如，一種化合物係指一或多種化合物或至少一種化 合物。因而，術語，，-(種)”、”-或多(種)”及”至少-(種)” 在本文中可互換使用。 114946.doc -24- 200804244 短語’’如上文所定義’’係指如【發明内容】中所提供的對 於各基團之最初定義。 涵蓋可對本文所述之定義加以增補以形成化學相關組 合，諸如’’雜烷基芳基鹵烷基雜芳基，，、”芳烷基雜環基，，、 ’’院基羰基π、’’烷氧基烷基11及其類似者。當術語”烧基，，用 作另一術語之後的詞尾時，如在，，苯基烷基”或”經基烷基，, 中，此意欲指經1至2個選自其他明確指定基團之取代基取 代之如上所定義之烷基。因此，例如，”苯基烧基”係指具 1至2個苯基取代基之烧基，且因而包括苯甲基、苯乙基及 聯苯基。π烷胺基烷基11為具1至2個烷胺基取代基之烷基。 ’經基烧基π包括2-經基乙基、2-經基丙基、ι_(經基曱基）_ 2-甲基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2·(羥基甲 基）、3 -羥基丙基等。因此，如本文所使用之術語”羥基烷 基”係用以定義如下所定義之雜烷基之子集。術語-(ar)烷 基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語（雜）芳基係指芳基 或雜芳基。 ”可選’’或’’視情況”意謂隨後所述之事件或狀況可發生， 但亦可不必發生，且該描述包括事件或狀況發生之情況及 事件或狀況不發生之情況。例如，”可選之鍵”意謂該鍵可 存在或可不存在，且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。 如本文所使用之術語π烷基”表示鏈未分枝或分枝之飽和 單價煙殘基。如本文所使用之”Cl-1G烷基”係指包含1至1〇 個碳之烧基。烧基之實例包括（但不限於）甲基、乙基、丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊 114946.doc -25· 200804244 基、新戊基、己基、庚基及辛基。 如本文所使用之術語，，烷氧基”意謂-0-烷基，其中烷基 如上所定義，諸如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧 基，包括其異構體。"烷氧基”係指_〇_烷基，其中烷基 為C 1 . 1 Q烧基。 如本文所使用之術語，，醯基，，表示式為弋（=〇)11之基團， 其中R為氫或如本文所定義之Cw烷基。如本文所使用之術 語’’烷基羰基”表示式為C(=0)R之基團，其中R為如本文所 定義之烷基。如本文所使用之術語”芳基羰基，，意謂式為 C(-〇)R之基團，其中尺為芳基；如本文所使用之術語，，苯 甲醯基’’為，，芳基羰基，，基團，其中R為苯基。 如本文所使用之術語”酸胺基”表示式為_NHC(=〇)R之基 團，其中R為氫或如本文所定義（除非另有定義）之低碳烷 基。 如本文所使用之術语”胺基”、”烧胺基”及"二烧胺基，，分 別係指-NH2、-NHR及-NR2且R為如上所定義之烷基。在二 燒基部分甲附著至氮之兩烷基可相同或不同。如本文所使 用之術語’’胺基烧基院胺基烧基”及”二烧胺基烧基，，分 別係指 NH2(CH2)n-、RHN(CH2)n-及 R2N(CH2)n-，其中 ! 至6且R為如上所定義之烷基。如本文所使用之”Ci i〇烷胺 基”係指胺基烷基，其中烷基為C^o烷基。 如本文所使用之術語”烷基亞磺醯基”及”芳基亞續醯基，， 表示式為-S( = 0)R之基團，其中R分別為烷基或芳基且烧基 114946.doc -26- 200804244 及芳基如本文所定義。 如本文所使用之術語π烷基磺醯基，，及，，芳基磺醯基”表示 式為-S(=0)2R之基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基及 芳基如本文所定義。 如本文所使用之術語”環烷基”表示含有3至8個碳原子之 飽和碳環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚
基或環辛基。如本文所使用之"CM環烷基，，係指在碳環中 包含3至7個碳原子之環烷基。 如本文所使用之術語”氰基，，係指藉由三鍵鍵聯至氮之 碳，亦即-C^N。如本文所使用之術語”梢基，，係指n〇2取代 基0 如本文所使用之術語，，鹵烷基”表示如上所定義之鏈未分 枝或分枝之烷基，其中卜2、3個或3個以上氫原子經齒素 取代如本文所使用之’’C】·3鹵烷基”係指包含丨至3個碳及j 至8個豳素取代基之鹵烷基。實例為卜氟甲基、卜氯甲基、 1-/臭甲基、1’甲基、三說甲基、三氣甲基、三漠甲基、 三碘甲基、1-氟乙基、i'氯乙基、i，乙基、卜碘乙基、 2-亂乙基、2'氣乙|、2_溴乙基、2_碘乙基、2,2_二氯乙 基、3-溴丙基或2,2,2-三氟乙基。 如本文所使用之術語”鹵素"或,，自基"意謂氟、氯、漠或 碘。 如本文所使用之術語”齒烷氧基”係指_〇R基團，其中尺為 /本文所疋義 < 鹵烷i。如纟文所使用之術語"鹵烷硫基" 係指-SR基團，其中R為如本文所定義之鹵燒基。 114946.doc -27- 200804244 如本文所使用之術語，，雜烷氧基”意謂_〇_(雜烷基）基團， 其中雜烧基如本文所定義。如本文所使用之”c110雜烧氧 基係扎—0-(雜院基），其中烧基為C ! - ! 〇烧基。典型實例包 括（但不限於）2-二曱胺基乙氧基及3_磺醯胺基-丨—丙氧基。 如本文所使用之術語”羥基烷基”及”烷氧基烷基”表示如 本文所定義之未分枝或分枝烷基，其中在不同碳原子上之 1至3個氫原子分別經羥基或烷氧基置換。 如本文所使用之術語”雜烷基”意謂如本文所定義之烧 基’其中1、2或3個氫原子已為獨立選自由_〇Ra、-NRbRC 及_s(〇)nRd(其中n為自〇至2之整數）組成之群之取代基所置 換’其條件為雜烷基之附著點係經由碳原子的，其中Ra為 氯 ^基、燒基、環烧基或環烧基烧基；Rb及Re彼此獨立 為氮、酿基、烷基、環烷基或環烷基烷基；且當η為0時， R為氫、燒基、環烷基或環烷基烷基，且當η為1或2時， Rd為烧基、環烷基、環烷基烷基、胺基、醯胺基或烷胺 基。典型實例包括（但不限於）2-羥基乙基、3-羥基丙基、 2-搜基-^羥基甲基乙基、2,3_二羥基丙基、卜羥基曱基乙 基、3-經基丁基、2,3_二羥基丁基、2_羥基_丨-曱基丙基、 2_胺基乙基、3_胺基丙基、2-甲磺醯基乙基、胺基磺醯基 甲基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基丙基、甲胺基磺醯基 甲美、田 七 土、甲胺基磺醯基乙基、曱胺基磺醯基丙基及其類似 者。 如本文所使用之術語，，野生型”係指具有在未曝露至反轉 錄_抑制劑之正常群體中自然存在之顯性基因型的HIV病 114946.doc -28- 200804244 毒株。如本文所使用之術語”野生型反轉錄酶”係指由野生 型菌株所表現之反轉錄酶，其已得以測序且以寄存編號 P03366寄存於SwissProt資料庫中。 如本文所使用之術語”敏感性減低”係指在相同實驗系統 中相較於野生型病毒所展現之敏感性而言，特定病毒分離 株之敏感性發生了約1 0倍或1 0倍以上之變化。 如本文所使用之術語”核苷及核苷酸反轉錄酶抑制劑” ("NRTI”）意謂抑制HIV-1反轉錄酶之活性的核苷及核苷酸 及其類似物，其中該HIV-1反轉錄酶催化病毒基因組HIV-1 RNA轉化為前病毒HIV-1 DNA。 典型合適的NRTI包括：得自GSK之齊多夫定（AZT ; RETROVIR®);得自 Bristol-Myers Squibb Co.(BMS)之去羥 肌苷（ddl ; VIDEX®);得自Roche之紮西他濱（ddC ; HIVID®);得自BMS之司他夫定（d4T ; ZERIT®);得自GSK 之拉米夫定（3TC ; EPIVIR®);經揭示於W096/30025中且 可自GSK購得之阿巴卡韋（abacavir)(1592U89 ; ZIAGEN⑧）； Gilead Sciences 之阿德福韋 g旨（adefovir dipivoxil)(雙 (POM)-PMEA ； PREVON®)；洛 W +，（lobucavi〇(BMS-180194)，一種經揭示於 EP-0358154 及 EP-0736533 中且由 BMS正在研製之核苷反轉錄酶抑制劑；BCH-10652，一種 由Biochem Pharma正在研製之反轉錄酶抑制劑（呈BCH-10618與BCH-10619之外消旋混合物形式）；以EmoryUniv· 美國專利第5,814,639號之名義由Emory University授權且 由Gilead Sciences，Inc正在研製之艾密曲西他濱 114946.doc -29- 200804244 (emitricitabine)[(-)-FTC]；由 Yale University 授權給 Vion Pharmaceuticals之艾弗西他濱（Evucitabine)(p-L-D4FC ; β-L-2’，3’-二脫氧-5-氟基-胞嘧啶核苷）；經揭示於EP-0656778 中且由 Emory University 與 University of Georgia 授權給 Triangle Pharmaceuticals 之 DAPD，σ票呤核皆 J (-)-p-D-2,6，-二胺基-嘌呤二氧戊環；及洛德諾辛（lodenosine)(FddA)， 9-(2,3-二脫氧-2-氟基-β-D-蘇-戊呋喃醣基）腺嘌呤，一種由 NIH發現且由U.S. Bioscience Inc.正在研製的酸性穩定之 σ票呤基反轉錄酶抑制劑。 三種NNRTI已在美國獲批准：自Boehringer Ingelheim(BI) 購得之奈韋拉平（nevirapine)(BI-RG-587 ; VIRAMUNE®); 自 Pfizer購得之德拉維拉丁（delaviradine)(BHAP，U-90152 ; RESCRIPTOR®);依非韋倫(efavirenz)(DMP-266，SUSTIVA®)， 一種得自BMS之苯幷噁嗪-2-酮。其他當前正在研究之中之 NNRTI包括：PNU-142721，由Pfizer正在研製中之呋喃甲 醯基°比°定-硫基-°比嗓Sf亞胺；由Shionogi及Pfizer研製之卡 普韋林（capravirine)(S-1153 或 AG-1549 ;碳酸 5-(3,5-二氯 苯基）-硫基-4 -異丙基比ϋ定基）曱基米1^-2-基甲基 SI )；由 Mitsubishi Chemical Co.及 Triangle Pharmaceuticals 研製之艾密韋林（emivirine)[MKC-442 ; (1-(乙氧基-甲基）-5-(1-曱基乙基）-6-(苯甲基）-(2,4(111，311)-嘧啶二酮）)];(+)-消旋胡桐素（calanolide)A(NSC-675451)及B，即經揭示於 NIH美國專利第5,489,697號中且經授權給Sarawak/Advanced Life Sciences之香豆素衍生物；由 Tibotec-Virco及Johnson & 114946.doc -30 - 200804244
Johnson研製之艾曲韋林（etravirine)(TMC-125 ; 4-[6-胺基-漠-2-(4-氰基-笨胺基嘧啶_4_基氧基]_3,5_二曱基-苯甲 腈）及 DAPY(TMC120 ; 4_{4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基）-2,6-二 曱基本月女基]-¾、咬-2-基胺基}-苯曱猜）；由Boehringer·
Ingleheim研製之 BILR_355 BS(12-乙基-8-[2-(1·羥基-喹啉-4-基氧基）-乙基；甲基-U，12_二氫_5Η-1，5，1〇，12-四氮雜_ '一本幷[a，e]玉衣辛細-6-酉同）；由 Paradigm Pharmaceuticals研 製之PHI-236(7-溴_3-[2-(2,5-二甲氧基_苯基）-乙基卜3,4_二 氫-1Η^比咬幷[l52-ani，3,5]三嗪-2-硫酮）及 ρΗΙ-443(ΤΜ(：-278，1-(5-溴啶-2_基）-3-(2•噻吩基-乙基）_硫脲）。 如本文所使用之術語”蛋白酶抑制劑，，（”？1，，）意謂Hiv-1蛋 白酶之抑制劑，其中該HI V-1蛋白酶為一種使病毒聚合蛋 白前驅體（例如，病毒GAG及GAG p〇i聚合蛋白）蛋白水解 分裂成在感染性HI V-1中發現之個別功能蛋白所需的酶。 HIV蛋白酶抑制劑包括具有肽模擬物結構、高分子量（76〇〇 道爾頓）及實質肽特徵的化合物，例如，CrixivaN®及非 肽蛋白酶抑制劑，例如，VIRACEPT®。 典型合適的PI包括：可自Roche購得的在硬凝膠膠囊中 之沙喹那韋（如INVIRASE®)及在軟凝膠膠囊中之沙喹那韋 (如FORTOVASE⑧）；自Abbott Laboratories購得之利托那韋 (ABT-538，NORVIR);亦自 Abbott購得之洛匹那韋（ABT_ )，KALETRA®，其為可自 Abbott Laboratories購得的 洛匹那韋與亞治療劑量之利托那韋的共調配物；可自 Merck & Co·購得之茚地那韋（MK_639，CRIXIVAN⑧）；自 114946.doc 31 200804244
Agouron Pharmaceuticals，Inc·購得之奈弗那韋（AG-1343， VIRACEPT®)；自 Vertex Pharmaceuticals，Inc·及 GSK購得 之安普那韋（141W94，AGENERASE®);自BI購得之替拉 那韋（tipranavi〇(PNU-140690，APTIVUS®);由 BMS 研製 之拉司那韋（lasinavir)(BMS-234475/CGP-6l755) ; BMS-2322623，一種作為第二代HIV-1 PI的由BMS正在研製之氮 雜肽；由GSK與Vertex之間正在協力合作研製之GW-640385X(VX-385);由Agouron/Pfizer正在進行臨床前研製 之 AG-001859 ;由 Sumitomo Pharmaceuticals 正在研製之 SM-3095 1 5 〇 在臨床前研製中之額外PI包括由BMS研製之N-環烷基甘 胺酸；由Enanta Pharmaceuticals研製之α-經基芳基丁驢 胺；α-羥基-γ-[[(碳環或雜環取代）胺基]羰基]烷醯胺衍生 物；由Merck研製之γ-羥基·2-(氟烷基胺基羰基）-1_哌嗪戊 醯胺；由Pfizer研製之二氫°比喃酮衍生物以及α-及β-胺基 酸經基乙胺基磺醯胺；以及由Procyon研製之經Ν-胺基酸 取代之L-離胺酸衍生物。HIV進入靶細胞需要CD-4細胞表 面受體及CCR5(嗜巨噬細胞HIV-1株（M-tropic strain))以及 CXCR4(嗜T淋巴球HIV-1株（T-tropic strain))趨化因子共受 體。阻礙病毒結合至趨化因子之趨化因子拮抗劑為病毒感 染之有用抑制劑。Takeda已確認TAK-779為一種潛在性 CCR5 拮抗劑。（M· Shiraishi 等人，乂 Med C/zern. 2000 43(10):2049-2063 ； M. Babba 等人，Proc· Nat· Acad Sci· USA 1999 96:5698-5703)及 TAK-220(C. Tremblay 等人， 114946.doc -32- 200804244
Antimicrob· Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485) o W00039125(D· R. Armour 等人）及 WO0190106(M· Perros 等 人）揭示為有效及選擇性CCR5拮抗劑之雜環化合物。密拉 韋若（Miraviroc)(UK-427,857 ; MVC)已由 Pfizer 進展至 III 期臨床試驗且顯示抗HIV-1分離株及實驗室株之活性（P· Dorr 等人，」仙2005 49(11):4721-4732 ; A. Wood及D· Armour，尸rog. MW. C/2em· 2005 43:239-271 ; C. Watson 等人，Mo/· P/mrm. 2005 67(4):1268-1282 ; M· J. Macartney 等人，43rd Intersci· Conf. Antimicrob, Agents 2003年 9 月 14日至17日，摘要 H-8 75)。Schering 已將Sch-351125(SCH-C)進展至I/II期臨床研究且報導一種更 有效之後續化合物維科韋若（Vicrovkoc)(Sch-417690， SCH-D)進展至I期研究。（S· W· McCrombie等人， W000066559 ; Β· M· Baroudy等人，W000066558 ; A· Palani等人， J· MM· C/2em· 2001 44(21):3339-3342 ; J· R. Tagat等人，J· MM· Chem. 2001 44(21):3343-3346 ί J. A. Este? Cur. Opin. Invest, Drugs 2002 3(3):379-383 ; J. M. Struzki等人，Pwc.施，· Scz·· C/似 2001 98:12718-12723)。Merck已揭示對CCR5受體具有良好親 和力且具有有效HIV活性之（2S)-2-(3-氣苯基）-1-Ν-(曱基）-N-(苯續酿基）胺基]-4-[螺（2,3 -二鼠苯幷17塞吩-3,4匕略σ定-1’-基）丁烷S-氧化物（1)及相關衍生物的製備。（Ρ· Ε· Finke等 人，Bioorg· Med· Chem. Lett·，2001 11:265-270 ; P. E.
Finke 等人，Bioorg. Med· Chem· Lett·，2001 11:2469- 2475 ； P. E. Finke 等人，Med· Chem· Lett·，2001 114946.doc -33 - 200804244 11:2475-2479 ; J· J· Hale等人，价如rg. Μ以· C/2謂· i>"·， 2001 1 1:2741-22745 ; D. Kim等人，价⑽rg· Md. C/zem· LN，.，2001 1 1:3099-3102 ; C· L. Lynch等人 ’ k". 2003 5:2473-2475 ; R. S· Veazey等人，J. U. 2003 19 8:1551-1562)。在 Kumamoto University 開始展開之一項 目中確認了 GSK-873140(ONO-4128，E-913，ΑΚ-602)(Κ· Maeda等人，乂 5ζ·<9/. C/2ew· 2001 276:35194-35200 ; Η· Nakata等人，J. nW· ⑽5 79(4):2087-2096)且已進展至臨 床試驗。在 WOOO/166525、WOOO/187839、WO02/076948、 WO02/076948 、 W002/079156 、 W02002070749 、 W02003080574 、W02003042178 、W02004056773 、 W02004018425中，Astra Zeneca揭示4-胺基哌啶化合物， 其為CCR5拮抗劑。在2005年8月11曰公開之美國公開案第 20050176703號中，S. D. Gabriel及 D· M· Rotstein揭示能防 止HIV細胞進入之雜環CCR5拮抗劑。在2006年1月19曰公 開之美國公開案第20060014767中，E. K. Lee等人揭示能 防止HIV細胞進入之雜環CCR5拮抗劑。 附著抑制劑有效阻斷病毒包膜蛋白與趨化因子受體或 CD40蛋白之間的相互作用。TNX-355為一種人源化IgG4單 株抗體，其結合至CD4之結構域2上之構形抗原決定基。 (L· C· Burkly等人，J· 1992 149:1779-87)。TNX、 3 5 5可抑制CCR5、CXCR4與雙/混合嗜性HIV-1株之病毒附 著（viral attachment)。（E. Godofsky等人，/π Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX、 114946.doc -34- 200804244 355，against CCR5，CXCR4，and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45 th Annual Inter science Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). 2005 年 12 月 16 日至 19 日，Washington DC.摘要 # 3 844 ; D. Norris等人，TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005 年 12 月 16 日至 19 日，Washington DC.摘要 # 4020) ° 包括抗體、可溶受體及其生物學上有活性之片段的大分 子治療劑已成為日益重要的習知低分子量藥物之佐劑。 (Ο. H. Brekke及 I· Sandlie iVaiwre 2003 2:52-62 ； A. M. Reichert Nature Biotech, 2001 19:819- 82 1)。具有高特異性及親和力之抗體可以對病毒細胞融合 而言為必需的胞外蛋白作為靶點。CD4、CCR5及CXCR4 已為抑制病毒融合之抗體的靶點。 V. Roschke 等人（Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry, 44th Annual Inter science Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004年 10 月 29 日，Washington DC·摘要 # 287 1)已 揭示結合至CCR5受體且抑制HIV進入表現CCR5受體之細 胞的單株抗體。L. Wu及C. R MacKay在2001年5月30曰申 114946.doc -35 - 200804244 清之美國專利苐09/870,932號中揭示以能夠抑制HIV感染 細胞之方式結合至CCR5受體的單株抗體5C7及2D7。W. C. Olsen 等人（J· Fz.ro/· 1999 73(5):4145-4155)揭示單株抗體， 其能夠抑制⑴HIV-1細胞進入、（ii)HIV-l包膜介導之膜融 合、（iii)gpl20結合至CCR5及（iv)CC趨化因子活性。抗 CCR5抗體Pr〇140與低分子量CCR5拮抗劑之間的協同作用 已由 Murga等人（3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment，摘要 TuOa.02.06· 2005 年 7 月 24 日至 27 日， Rio de Janeiro, Brazil)所揭示。已得以分離的抑制mv-1細 胞進入之抗CCR5杭體亦已由Μ· Brandt等人在2006年3月31 曰申請之美國專利第1 1/394，439號中予以揭示。 FUZEON (T-20 ’ DP-178，潘它夫西地（pentafuside))係 揭示於美國專利第5,464,933號中。T-20及類似物T-1249為 HIV gp41片段之類似物，其有效抑制HIV融合所需之構形 改變。T-20已獲核準且可自Roche及Trimeris購得。 FUZEON可在與其他類抗HIV藥物之組合療法中以連續皮 下輸注或注射之方式投予。 其他可適用於HI V療法中之抗病毒劑包括羥基脲、病毒 唑（ribavirin)、IL-2、IL-12、潘它夫西地。羥基脲 (Droxia)，即一種核苷三磷酸還原酶（該酶涉及τ細胞之活 化）抑制劑’其係在NCI發現且由Bristol-Myers Squibb正在 研製；在臨床前研究中，顯示其對去羥肌苷之活性有增效 作用且已將其與司他夫定一起研究。IL-2係揭示於
Ajinomoto EP-0142268、Takeda EP-0176299及 Chiron美國 114946.doc -36 - 200804244 專利第1^ 335653 號、第4553 0,787號、第 4,569,790號、第 4,604,377號、第 4,748,234號、第 4,752,585 號及第 4,949,314 號中且可自Chiron Corp.以PROLEUKIN⑧商標（阿地白介素 (aldesleukin))購得其靜脈内輸注或皮下投藥型凍乾散劑。 IL-12係揭示於W096/25171中且可自Roche及Wyeth Pharmaceuticals購得。病毒唑呋喃核糖基]η-1，2,4·三唑-3-羧醯胺）係描述於美國專利第4,211，771號中且 可自 ICN Pharmaceuticals購得。 常用縮寫包括：乙醯基（Ac)、偶氮基-雙-異丁醯基腈 (AIBN)、大氣（Atm)、9-硼二環[3·3·1]壬烷（9-BBN 或 ΒΒΝ)、茗三丁氧基羰基（Boc)、焦碳酸二茗三丁基酯或第 三丁氧基羧酸酐（BOC2〇)、苄基（Bn)、丁基（Bu)、苄氧基 獄基（CBZ或Z)、羧基二味吐（CDI)、1，4-二氮雜二環[2·2·2] 辛烷（DABCO)、二乙胺基三氟化硫（DAST)、二亞苄基丙酮 (dba)、1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯（DBN)、1，8-二氮雜 一壞[5.4.0]十一-7-細（DBU)、Ν,Ν1-二環己基碳化二醯亞胺 (DCC)、1，2-二氯乙烷（DCE)、二氯甲烷（DCM)、偶氮二羧 酸二乙酯（DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯（DIAD)、氫化二 異丁基鋁（DIB AL或DIB AL-H)、二異丙基乙胺（DIPEA)、 N，N-二曱基乙醯胺（DMA)、4-N，N-二曱胺基π比咬（DMAP)、 N，N-二甲基曱醯胺（DMF)、二甲亞颯（DMSO)、（二苯基膦 基）乙烷（dppe)、（二苯基膦基）二茂鐵（dppf)、1-(3-二甲胺 基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（EDCI)、乙基（Et)、乙 酸乙酯（EtOAc)、乙醇（EtOH)、2-乙氧基-2//-喹啉-1-羧酸 114946.doc -37- 200804244 乙6旨（EEDQ)、乙醚（Et20)、乙酸（HOAc)、1-N-經基苯幷三 唑（HOBt)、高壓液相層析法（HPLC)、六甲基二矽氮烷鋰 (LiHMDS)、甲醇（MeOH)、熔點（mp)、MeS02-(曱磺醯基或 Ms)、曱基（Me)、乙腈（MeCN)、間氯過苯甲酸（MCPBA)、 質譜（ms)、甲基第三丁基醚（MTBE)、N-溴代丁二醯亞胺 (NBS)、N-羧酸酐（NCA)、N-氣代丁二醯亞胺（NCS)、N-甲 基嗎啉（NMM)、N-曱基吡咯啶酮（NMP)、氯鉻酸吡錠 (PCC)、重鉻酸吼I定（PDC)、苯基（Ph)、丙基（Pr)、異丙基 (i-Pr)、磅/平方吋（psi)、吡啶（pyr)、室溫（rt或RT)、第三 丁基二甲基矽烷基或卜BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺（TEA或 Et3N)、三氟甲磺酸酯或CF3S02-(Tf)、三氟乙酸（TFA)、 1，1、雙·2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮（丁]\1110)、四氟硼酸0-苯幷三唑-1-基-N，N，N，，N，-四甲基脲鏽（TBTU)、1，Γ-雙-薄 層層析法（TLC)、四氫呋喃（THF)、三甲基矽烷基或 Me3Si(TMS)、單水合對曱苯磺酸（TsOH 或 pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或甲苯磺醯基（Ts)、N-胺基甲酸酯-N-羧酸酐 (UNCA)。包括字（詞）首丘（η)、異（z·-)、茗二（π。）、|三 (krN)及新（/7eo)之習知命名當與烧基部分一起使用時具有 其慣常意義。（J· Rigaudy 及 D. P· Klesney，TVom⑼k Ogam’c 价乂 IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford·) 〇 本發明之化合物可藉由各種在下文展示且描述之示例性 合成反應流程中所述之方法來製備。用於製備該等化合物 之起始物質及試劑通常可自供應商購得，諸如，Aldrich Chemical Co.或可遵循文獻中所闡述之程序藉由熟習該項 114946.doc -38- 200804244 技術者已知的方法來製備，該等文獻諸如，
Fieser!s Reagents for Organic Synthesis \ Wiley & Sons: New York，第 1-21 卷；R. C. LaRock， ⑽7>y/brma"⑽s，第 2 版 Wiley-VCH，New York 1999 ; (9rgam.c 办/?认，B. Trost及I. Fleming(編） 第 1-9 卷 Pergamon，Oxford，1991 ; Co零re/zyz’ve ，A· R. Katritzky 及 C· W· Rees(編）Pergamon，Oxford 1984，第 1-9卷·，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A. R· Katritzky及C· W. Rees(編）Pergamon，Oxford 1996，第 1-11卷；及 Ogam》，Wiley & Sons: New York，1991，第 1-40卷。 下列合成反應流程僅為示例性說明一些方法，藉由該等方 法可合成本發明之化合物，且參考本申請案中所含有之揭 示内容，熟習該項技術者可對該等合成反應流程作出各種 修改且該等修改將為吾人所認可。 合成反應流程之起始物質及中間物若需要則可使用習知 技術（包括（但不限於）過濾、蒸餾、結晶、急驟管柱層析 法、HPLC及其類似技術）來分離且純化。該等物質可使用 習知方法（包括物理常數且包括（但不限於）質譜分析、核磁 共振光譜分析及紅外光譜分析）來表現其特性。 除非相反指定，否則本文所述之反應較佳在惰性氣氛 中，於大氣壓下且在範圍為約-78°C至約150°C、更佳為約 0°C至約125°C且最佳及適宜為約室溫（或環境溫度例如約 2 0 °C )之反應溫度下進行。熟習該項技術者將無需不當實 驗即能確定各轉化之最佳反應條件。 114946.doc -39- 200804244 儘管下列流程常常描述特定化合物，但反應條件為示範 性的且可易適合其他反應物。替代性條件亦為吾人所熟 知。下列貫例中之反應次序並•不意欲限制如申請專利範圍 中所闡述之本發明之範疇。 為本發明所涵蓋且在本發明之範B壽内的典型化合物之每 例提供於下表中。該等以下所提供之實例及㈣使熟習= 項技術者能夠更清楚地理解且實踐本發明。不應將其視為 限制本發明之範嚕，而應僅視為本發明之㈣的示例及血 型。 ’、 …下列流程中之一些結構係用一般取代基表示；然而，熟 習该項技術者應立即瞭解可改變&基團之種類以提供本發 明所涵蓋之各種化合物。此外，反應條件係示範性的且^ 代性條件為吾人所熟知。τ列實例中之反應次序並非意欲 限制如申請專利範圍中所闡述的本發明之範疇。 “ 叙而s ’在本申請案中所使用之命名係基於 AUTONOM™ ν.4.0， 其為一種用於生成IUPAC系統化命名 之Beilstein Institute電腦化系統。若圖示結構與賦予彼結 構的名％之間存在差異，則應更以該圖示結構為準。此 外，右某一結構或某一結構之部分的立體化學性未以（例 如）粗線或虛線表示，則應將該結構或該結構之部分理解 為涵蓋其所有立體異構體。 114946.doc -40- 200804244 表1 化合 物 編號 化合物 mw mp ms HIV-RT IC5〇 (M) 1-1 2-[4-(3,5-二氰基-苯氧基)-3-就 基-苯基]-ΛΚ4-胺磺醯基-苯基)-乙醯胺 450.45 259.5-262.0 1-2 2-[3-氣基-4-(3,5-二乱基-苯氧 基)-苯基]-ΛΚ4-胺磺醯基-苯 基)-乙醯胺 466.9 244.5-246.7 1-3 2-[4-(2->臭基-5-氣基-苯氧基)-3_ 氣基-苯基]-7V~(4-胺續酿基-苯 基)-乙醯胺 530.23 221.3-223.9 1-4 2-[4-(3,5-二氰基-苯氧基)-3-甲 基-苯基]-ΛΚ4-胺磺醯基-苯基)-乙醯胺 446.49 223.0-226.0 1-5 2-[4-(2->臭基-5-氣基-苯氧基)-3_ 氣基-苯基]-Α42-曱基-4-(3-胺 磺醯基-丙氧基)-苯基]-乙醯胺 602.33 191.1-193.1 1-6 2-[4-(2->臭基-5-氯基-苯乳基)-3-氣基-苯基]氣基-苯基)-乙 醯胺 485.59 128.0-131.0 1-7 2-[4-(2->臭基-5-氣基-苯氧基)-3· 氣基-苯基曱苯基-乙醯胺 465.17 158.8-162.0 1-8 2-[4-(2->臭基-5-氯基-苯氧基)-3-氣基-苯基]-7V-(2-氟基-苯基)-乙 醯胺 469.14 142-143.9 I-91 2-[3-氣基-4-(3,5-二氰基-苯氧 基)-苯基]-AK2-三氟曱基-苯 基)-乙醯胺 455.82 114946.doc -41 - 200804244 MO 2-[3-氯基-4_(3,5-二氰基-苯氧 基)·苯基]-Λ44-甲氧基-2-曱基-苯基)-乙醯胺 431.88 432.11 434.11 Ml 2-[3-氯基-4-(3，5-二氣基-苯氧 基)-苯基]-ΛΚ4-二曱基胺磺醯 基·苯基)-乙醯胺 494.96 495.23 497.24 M2 2-[3-氣基-4-(3,5-二氰基-苯氧 基)-苯基]定·* 1 -石黃酿 基)-苯基]-乙醯胺 535.02 535.31 537.31 M3 2-[3-氯基-4-(3,5-二氰基-苯氧 基)-苯基]-Λ〃[4·(嗎啉-4-磺醯 基)-苯基]-乙醯胺 536.99 537.34 537.36 1-14 2-[3-氯基-4-(3,5-二氰基-苯氧 基)-苯基]_AK2,3-二曱基-苯基)-乙醯胺 415.88 416.39 418.39 1-15 2-[3-氯基-4-(3,5-二乱基-苯乳 基)-苯基]-AK2-乙基-苯基)-乙 醯胺 415.88 416.39 418.40 1-16 2-[3-氯基-4-(3,5-二氰基-苯氧 基)-苯基]-Mo-曱苯基-乙醯胺 401.85 402.37 404.37 1-17 2-[3-氯基-4-(3,5-二氰基-苯氧 基)-苯基]-ΛΚ2-甲氧基-苯基)-乙醯胺 417.85 418.23 420.23 1-18 2-[4-(3-氯基-5-氰基-苯氧基)-2,3-二曱基-苯基]-iV-(2-氣基-4-胺磺醯基-苯基)-乙醯胺新 504.39 224.2-222.2 1-19 2·[3-氯基-4-(3,5-二乱基-苯氧 基)-苯基]-iV-(2-異丙基-苯基)-乙醯胺 429.91 430.42 432.43 I-202 </V~(2->臭基-苯基)-2-[3-氣基-4-(3,5-二氰基-苯氧基)-苯基]-乙 醯胺 466.72 1-213 7V-(2->臭基-4-胺續酿基-苯基)-2-[3-氯基-4-(3,5-二氣基-苯氧基)-苯基]-乙醯胺 545.8 114946.doc -42- 200804244 I-224 2-[3-氣基-4-(3,5-二氰基-苯氧 基)-苯基]乱基-苯基)-乙 醯胺 412.84 1-23 2-[4-(4-氰基-2-曱基-苯氧基)-2,3-二曱基-苯基]-AK2-甲基-4-胺磺醯基-苯基)-乙醯胺 463.56 242.7-243.9 1-24 ΛΚ2-溴基-4·胺磺醯基-苯基)-2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基)-2,3-二甲基-苯基]-乙醯胺 528.43 242.5-243.6 1-25 AK2-氯基-4-胺磺醯基-苯基)-2-[4·(4-氰基-2-曱基-苯氧基)-2,3-二曱基-苯基]-乙醯胺 483.97 239.8-240.7 1-26 (4-{2-[3·氯基-4-(3,5-二氰基-苯 氧基)-苯基]•乙醯胺基}-苯氧 基)-乙酸甲酯 475.89 476.22 478.21 1-27 2-[3-氣基-4-(3,5-二氰基-苯氧 基)-苯基基曱氧基-苯 基)-乙醯胺 442.86 443.08 445.15 1-28 (4-{2-[3-氯基-4-(3,5-二氰基-苯 氧基)-苯基]-乙醯胺基}-苯硫 基)-乙酸曱酯 491.95 492.19 494.19 I-295 2-[3-氣基-4-(3,5-二氰基-苯氧 基)-苯基]-AK2-氰基-苯基)-乙 醯胺 412.84 413.38 415.44 1-30 4-{2-[3-氯基-4-(3,5-二氰基-苯 氧基)-苯基]-乙醯胺基}-苯曱酸 曱酯 445.86 446.40 448.42 1-31 4-{2-[3-氯基-4-(3，5-二氣基-苯 氧基)-苯基]-乙醯胺基}-3-甲基-苯曱酸曱酯 459.89 460.18 462.20 I-326 3-氯基-4-{2·[3-氣基-4-(3,5-二 氰基-苯氧基)-苯基]-乙醢胺 基}-苯甲酸甲酯 480.31 1-33 ΛΚ2-溴基-4-胺磺醯基-苯基)-2-[4-(3-氯基-5-氰基-苯氧基)-2,3-二曱基-苯基]-乙酿胺 548.84 237.0-239.7 0.0843 114946.doc -43 - 200804244 1-34 2-[3·氣基-4-(2-氯基-5-基-苯 氧基)-苯基]-AK4-胺磺醯基-苯 基)-乙醯胺 476.34 248.3-249.1 1-35 2-[3·氣基-4-(2-氯基-5-氣基·苯 氧基)-苯基]曱基-4-胺石黃 醯基-苯基)-乙醯胺 490.37 239.8-241.6 1-36 2-[3-氣基-4-(2-氯基-5-氣基-苯 氧基)-苯基]-7V-(2-氯基-4-胺石黃 醯基-苯基)-乙醯胺 510.78 252.9-254.2 0.1039 1-37 2-[3-氣基-4-(3-氣基-5-氰基·苯 氧基)-苯基]-ΛΚ4-胺磺醯基-苯 基)-乙醯胺 476.34 244.5-244.9 1-38 2-[3-氣基-4-(3-氣基-5-氣基-苯 氧基)-苯基]-jV-(2-曱基-4-胺石黃 醯基-苯基)-乙醯胺 490.37 200.0-201.2 1-39 2-[3-氣基-4-(3-氣基-5-氰基-苯 氧基)-苯基]-jV-(2-氯基-4-胺石黃 醯基-苯基)·乙醯胺 510.78 212.8-217.6 0.0926 1-40 2-[3-氣基-4-(2,6-二氯基-苯氧 基)-苯基]-AK4·胺磺醯基-苯 基)-乙醯胺 485.77 237.0-237.9 Ml 2-[3-氣基-4-(2,6-二氣基-苯乳 基)-苯基]-ΛΚ2-甲基-4-胺磺醯 基-苯基)-乙醯胺 499.8 210.0-213.5 1-42 2-[3-氣基-4-(4·氰基-2-曱基-苯 氧基)-苯基]-ΛΗ4-胺磺醯基-苯 基)-乙酿胺 455.92 194.9-196.4 1-43 2-[3-氣基-4-(4-氣基-2·曱基-苯 氧基)-苯基]-iV-(2-曱基-4-胺石黃 醯基-苯基)-乙醯胺 469.95 228.2-229.8 1-44 2-[3-氣基-4-(4-氛基-2·曱基-苯 氧基)-苯基]-7ν·(2-氣基-4-胺石黃 醯基-苯基)-乙醯胺 490.37 209.7-211.8 0.0715 1-45 2-[3-氣基-4-(2,6-二氣基-苯氧 基)-苯基]-iV-(2-氣基-4·胺績酿 基-苯基)-乙醯胺 520.22 223.7-225.0 0.0634 114946.doc -44- 200804244 1-46 2-[3->臭基-4-(3-氯基-5-氣基-苯 氧基)-苯基]-ΛΚ4-胺磺醯基-苯 基)-乙醯胺 520.79 205.3-207.4 1-47 2-[3->臭基-4-(3-氯基-5-氣基-苯 氧基)-苯基]-ΛΚ2-曱基-4-胺磺 醯基-苯基)-乙醯胺 534.82 214.6-215.9 1-48 2-[3-溴基-4-(3-氯基-5-氰基-苯 氧基)-苯基]-AK2-氯基-4-胺磺 醯基-苯基 > 乙醯胺 555.24 205.0-207.3 0.0191 1-49 2-[3->臭基-4-(3-氯基-5-氰基-苯 氧基)-苯基]-ΛΚ4·胺磺醯基甲 基-苯基)-乙醯胺 534.82 133.4-135.3 1-50 2-[3->臭基-4-(3-氯基-5-氣基-苯 氧基)·苯基]-ΛΚ2-溴基-4-胺磺 醯基-苯基)-乙醯胺 599.69 168.1-170.4 0.0135 1-51 2-[4-(3-氣基-5-氣基-苯氧基)-3_ 曱氧基-苯基]-ΛΚ2-曱基-4-胺磺 醯基-苯基)-乙醯胺 485.95 210.6-211.9 1-52 2-[4-(3-氯基-5-氰基-苯氧基)-3· 曱氧基-苯基]-Ί(2-氣基-4-胺續 醯基-苯基 > 乙醯胺 506.36 217.0-218.2 1-53 #-(2->臭基-4-胺確酿基-苯基)-2-[4-(3-氯基-5-氰基-苯氧基)各曱 氧基-苯基]-乙醯胺 550.82 204.1-206.0 1-54 2-[4-(4-氰基-2-曱基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]甲基-4-胺石黃 醯基-苯基)-乙醯胺 465.53 254.0-255.7 1-55 ΛΚ2-氣基-4-胺磺醯基-苯基)-2-[4-(4-氰基-2-曱基-苯氧基)-3-曱 氧基-苯基]-乙醯胺 485.95 250.1-253.8 1-56 7V~(2->臭基-4-胺續酿基-本基)-2_ [4-(4-氰基-2-曱基·苯氧基)-3-曱 氧基-苯基]-乙酿胺 530.4 246.3-249.3 1-57 2-[4-(3-氯基-5-氣基-苯氧基)-3_ 甲乳基-苯基]·Ύ-(4-胺石黃酿基-苯基)-乙醯胺 471.92 198.6-199.8 114946.doc -45 - 200804244 1-58 2-[4·(3-氣基-5-氰基-苯氧基)-3-曱氧基-苯基]胺石黃酿基曱 基·"苯基)-乙酿胺 485.95 171.3-172.7 1-59 2-[3->臭基-4-(4-氣基-2-曱基-苯 氧基)-苯基]·Α^(2·曱基冬胺磺 醯基-苯基)-乙醯胺 514.4 202.1-203.1 1-60 2-[3->臭基-4-(4-乳基-2-曱基-苯 氧基)-苯基]-AK2-氯基-4-胺磺 醯基-苯基)-乙醯胺 534.82 204.7-205.9 0.0945 1-61 2-[3->臭基-4-(4-鼠基-2-曱基-苯 氧基)-苯基]-AK2-溴基-4-胺磺 醯基-苯基)-乙醯胺 579.27 204.6-205.1 0.0809 1-62 2-[3-溴基-4-(3-氰基-5-二氟甲 基-苯氧基)-苯基]-_/V~(2-曱基-4-胺磺醯基-苯基)-乙醯胺 550.38 194.1-194.9 1-63 2-[3-漠基-4-(3-氰基-5·二氟甲 基-苯氧基)-苯基]-ΛΚ2-氯基-4-胺磺醯基-苯基)-乙醯胺 570.8 204.9-205.5 0.0531 1-64 2-[3-';臭基-4-(3-氰基-5-二氟甲 基-苯氧基)-苯基]-AK2-溴基-4-胺磺醯基-苯基)-乙醯胺 615.25 197.2-201.3 0.0612 1-65 2-[4-(3·氯基-5-氰基-苯氧基)-2,3-二曱基-苯基]-ΛΚ4-胺磺醯 基-苯基)-乙醯胺 469.95 250.3-252.1 1-66 2-[4-(3-氣基-5-氰基-苯氧基)-2,3-二甲基-苯基]-7V~(2-曱基-4- 胺磺醯基-苯基)-乙醯胺 483.97 225.5-228.1 0.0817 114946.doc 46- 200804244 1. ^ NMR (400 MHz? CDC13) ppm 8.25 (1 H，d5 J=8.23 Hz)，7.53 - 7.66 (4 H，m)， 7.43 (1 H, bs)，7.34 - 7.40 (3 H，m)，7·19 - 7.29 (2 H5 m)，3.82 (2 H5 s)。 2. ]H NMR (250 MHz? CDC13) ppm 8.36 (1 H5 d，J=7.73 Hz), 7.65 - 7.73 (1 H，bs)， 7.63 (1 H? t5 J=1.38 Hz)? 7.60 (1 H, d? J=2.01 Hz)? 7.54 (1 H5 dd5 J=8.045 1.38 Hz)5 7.28 -7.46 (4 H，m)，7.21 (1 H，d，J=8.26 Hz)，6.95 - 7.07 (1 H，m)，3.83 (2 H，s)。 3. NMR (400 MHz, MeOD) ppm 8.14 (1 H，d，J=2.05 Hz)，8.02 (1 H，d，J=8.51 Hz)，7·90 (1 H，U=1.37 Hz)，7.86 (1 H，dd，J=8.51，2·05 Hz)，7.66 (1 H，d，J=1.92 Hz)， 7.58 (2 H，d，J=1.37 Hz)，7·43 - 7.49 (1 H, m)，7.28 (1 H，d，J=8.32 Hz)，3.91 (2 H，s)。 4·NMR (400 MHz，MeOD) ppm 7.87 - 7.90 (1 H，m)，7.77 - 7·83 (2 H，m)，7.69 (2 H，d，J=8.78 Hz), 7.56 - 7·61 (3 H，m)5 7.37 - 7.43 (1 H，m)5 7·25 (1 H，d，J=8.32 Hz)， 3·81 (2H，s)。 5. ]H NMR (250 MHz, ACETONE-d6) ppm 9.20 (1 H，bs)5 7.94 · 8.08 (2 H，m)， 7.61 - 7.77 (5 H，m)5 7.47 - 7.56 (1 H，m)5 7.27 - 7.38 (2 H，m)5 3·94 (2 H，s)。 ’ 6. NMR (400 MHz, CDC13) ppm 8.54 (1 H，d，J=8.71 Hz), 8.07 (1 H，d J=1 85 Hz)，7.97 (1 H，dd，J=8.71，1.85 Hz)，7·88 (1 H，bs)，7.64 (1 H，t，J=1.33 Hz)，9 59 (1 H d，J=2.10 Hz)，7·41 (1 H，dd，J=8.32, 2·10 Hz), 7.37 (2 H，d)，7.21 (1 H，d，J=8.32 Hz)，’ 3.92 (3 H，s)5 3.86 (2 H，s)。 本發明之化合物可藉由經適當建立之程序來製備。（3_敗 基-4-羥基-苯基乙酸、（4_羥基曱基_苯基）乙酸、•溴 基-4-羥基-苯基）乙酸、（4_羥基曱氧基_苯基）乙酸及（心 羥基-2，3-二甲基-苯基）乙腈可為市售者或羥基酸之相應曱 基醚及/或烷基酯可為市售者。乙基（3-氯基-4-羥基_苯基） 乙酸酯係如實例7中所述自3-氯基-4-甲氧基_甲苯製備。易 於在熟知條件下藉由BBi*3、HBr或HI或Lil/三甲基吡啶使 甲基鍵脫甲基。可藉由標準方法使魏酸轉化成相應之酿。 與酴偶a所需之氟化苯基衍生物為市售化合物，該等氟化 苯基行生物包括3-氯基-5_氟基_苯甲腈、5_氟基_間苯二甲 腈K/臭基氟基-4-氣基-苯、4-氣基-2-氟基-苯甲腈、 1，3-—氯基-2-氟基苯甲腈、4_氟基·3_甲基·苯甲腈。夂二 114946.doc -47- 200804244 甲基-5 -氟基-苯甲腈係如實 苯製備。 流程1 例U中所述自3,5-二溴基-氟基
流程1中圖示了一般途徑。苯氧基取代基及具有側位乙 酸之苯環兩者視情況如申請專利範圍中所述經取代且符號 R、R、R及R’’’係意欲使該流程—般化至於中請專利範圍 及說明書中定義此等位置的程度。 已回顧了二芳基醚之製備（步驟〗，上文）（J. &
Recent Advances in Diaryl Ether ^⑽心…，Tetwhedr〇n 2000 56··5045-5065)。芳基轉之引入常常可藉由在經離去 基及負電性取代基取代之芳環11〇〇=離去基）上與酚1〇發生 直接SNAr置換反應而達成。已知具有負電性取代基之氟芳 族化合物對軟親核試劑之親核攻擊敏感。氟取代基通常比 其他鹵素取代基顯著更不穩定。儘管硬親核試劑（如水及 氫氧化物）未能置換氟化物，但軟親核試劑（如酚、咪唑、 胺、硫醇及一些醯胺）甚至在室溫下亦容易發生置換反應 (D· B0ger等人，价ο% 施忒 c/2em.h".2〇〇〇i〇:M71_ 75 ； F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The 114946.doc -48- 200804244
Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New Y〇rk? NY 1991)。流程1中10所表示之酚可以經適當取代之芳基 氟化合物加以處理以產生二芳基醚（7Γ文）。 芳基醚亦可藉由經取代之苯硼酸（η，χ=Β(〇Η)2)與酚的 Cu(OAc)2催化縮合反應來有效製備（D· Α· Evans等人， 办⑽ L"·，1998 39:2937-2940及 D· Μ· T. Chan 等 人，1998 39··2933-2936)。該程序亦可適 合於諸如10之酚。具有多種其他取代基之苯硼酸為市售 者。 或者’已描述了利用Cu(I)鹽之烏耳曼（uilmann)二芳基 醚合成（J.-F· Marcoux 等人，j. c/2㈣· 5W. 1997 1 19:10539-540 ; E· Buck等人，（9rg. Ze"· 2002 4(9):1623- 1626)或亦已報導之鈀催化偶合程序（G· Mann等人，j. C72emjoc·，1999 121:3224-3225)的變體。熟習該項技術者 應瞭解最佳程序將視待偶合之芳基環上的取代基之性質及 位置而變化，且用於偶合之適用條件無需不當試驗即能確 定。 緩酸酯12轉化成相應苯胺13係藉由標準方法來實現。使 魏酸S旨在弱鹼性條件下水解以提供相應羧酸，使其轉化成 相應酸氯化物且最終與經取代之苯胺縮合。 經取代之苯胺易於購得。4_胺基-苯磺醯胺（2〇)及‘胺基_ 3-曱基-苯磺醯胺（21)為市售者。20之3及/或5位上的親電 子取代由於鄰位為胺所活化而易於達成。為此使2〇與NBs 或NCS接觸分別提供4_胺基-弘溴基-苯磺醯胺及4_胺基-3- 114946.doc -49- 200804244 氯基-苯磺醯胺。 本合物可調配於各種各樣σ服投藥劑型及載劑 。口服投藥可呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸 膠勝囊、溶液、乳液、播將七科一卢 祆月 合物當藉由其他投率途;之形式。本發明^ 又条地授投予時有效，在其他投藥途徑t 連嫌脈内滴注)局部非經腸、肌肉、靜脈内、皮 ::經皮(其可包括穿透增強劑)、口腔、鼻、吸入及栓劑 :樂。較佳投藥方式為通常使用適宜之每曰給藥方案進行 方案可根據痛苦程度及患者對 應加以調整。 又 :使：發明之化合物以及其醫藥學上可使用之鹽連同一 ::Γ白知賦：劑、載劑或稀释劑一起形成醫藥組合物及 早立劑型。醫藥組合物及單位劑型可包含呈習知比例之習 知：份’其具有或無額外活性化合物或成分，且單位劑型 :二：：何合適有效量之活性成份，其與待採用之意欲每 曰劑Ϊ範圍相稱。可救g 口體（諸如錠劑或填充膠囊、 :、a M、持績釋放調配物）或液體（諸如溶液、懸浮 二2、'酉劑或用於口服使用之填充膠囊），或呈用於 射=陰道投藥之栓劑形式，或呈非經腸使用之無菌可注 〜之形式之醫藥組合物。典型製劑將含有㈣至約㈣ 八：性化合物(w/w)。術語"製劑”或”劑型"意欲 L八Γ固體ί液體調配物’且熟習該項技術者應瞭解活性 二視乾益g或組織且視所要劑量及藥物動力學參數而 疋存在於不同製劑中。 】14946.doc -50- 200804244 如本文所使用之術語”賦形劑"係 组八物w入 係心種適用於製備醫藥 、、口物、通㊉女王、無毒性且既無生物 無另外不良之處的化合物，且包括可為獸醫=之處： 藥用途所接受之賦形劑。如本 、人類西 々枣文所使用之術語"賦形 括一種及多於一種如此之賦形劑。 活性成份之”醫藥學上可接受之鹽"形式亦可起初賦予活 性成份在非鹽形式時不存在的理想藥物動力學性質， 其在體内之治療活性而言甚至可積極地影響活性成份之I 效。短語化合物之”醫藥學上可接受之鹽，，意謂—種醫藥學 上可接受且具有母體化合物之所要藥理學活性的鹽。該等 鹽包括：⑴酸加成鹽，其為與無機酸（諸如，鹽酸、氯Λ、、臭 酸、硫酸、硝酸、鱗酸及其類似物）形成之鹽；或與有機 酉文（诸如，乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙 酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、頻果酸、順丁婦二酸、反 丁烯+二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3_(4_經基苯甲醯 基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、u-乙 烷-二磺酸、2-經基乙續酸、苯項酸、4_氣基苯續酸、’2_关 績酸、4_甲苯續酸、樟腦續酸、4•甲基雙環[22斗辛_2丁 _ 烯羧酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁 基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、經基蔡甲酸、 水揚酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物）形成之鹽；或⑺當 存在於母體化合物中之酸性質子為金屬離子（例如，驗金 屬離子、驗土離子或銘離子）所置換或與有諸如，乙 醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、Ν_甲基葡萄胺及 114946.doc 51 200804244 其類似物）配位睹形 受之鹽的提及包括:解所有對醫藥學上可接 成形式（溶劑合物）ΓΓ曰酸加成鹽之如本文所定義之溶劑加 )或、、、吉晶形式（多晶型物）。 丨包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、拴 及/ 刀散性顆粒。固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋劑、 凋味劑、增溶劑、、列 x # β训、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠 劑崩解劑或囊封材料 ,, 卄之物貝。在散劑中，載劑通常為經精 細为開之固體’其為與經精細分開之活性組份形成的混合 物在鍵劑中，活性組份通常與合適比例的具有必要黏合 能力之載劑混合且壓實成所要形狀及大小。合適載劑二 (但不限於）碳酸鎂、硬脂酸鎮、滑石粉、糖、乳糖、果 膠、糊精、；殿粉、明映 -y. 4^ 3 月膠、頁耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖 、准素納H點纖、可可油及其類似物。固態製劑可含有 (除活性組份之外)著色劑、香料、穩定劑、緩衝液、人造 」甜未州刀政劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 、液體調配物亦適於口服投藥，其包括包含乳液、糖漿、 酒Μ水/奋液、水性懸浮液之液體調配物。該等者包括意 奴在使用刖不久轉化為液態製劑之固態製劑。乳液可在溶 液中（例如，在丙二醇水溶液中）製備或可含有乳化劑（諸 t，卵填月旨、山梨糖醇單油酸g旨或阿拉伯膠）。水溶液可 精由將活性組份溶解於水中且添加合適著色劑、香料、穩 定d及支曰稠；^來製備。水性懸浮液可藉由將經精細分開之 活性組份分散於具有黏性材料（諸如，天然或合成膠、樹 脂、曱基纖維素、魏甲基纖維素鋼及其他熟知懸浮劑）之 114946.doc -52- 200804244 水中來製備。 藉由j之化合物可加以調配以用於非經腸投藥（例如， ^且有額外如快速注射或連續輸注)且可呈單位劑型存在 或多劑量容哭…入予貝充，主“、小體積輸注容器 中之縣、Λ τ主見為啫如在油性或水性媒劑 中之芯汙液、溶液或乳液（ 液）來+ 1 你If生永乙一醇中之溶 例包括V〉f生或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實 射有機醇、聚乙二醇、植物油(例如，撖欖油)及可注 =機_如’㈣“旨），且可含有調配劑，諸如，防 戍者=Ul卜礼化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。 4考’活性成份可為散 甘#， 形式，其错由無菌分離無菌固體 或自使用前與合適媒劑 ^ ，、（j如，無卤、無熱原質之水）構成 之洛液凍乾而獲得。 乂 可對本發明之化合物 物進仃调配以用於投藥，如栓劑。首 先使低熔點蠟（諸如，胪 5, 1日肪^甘油酯或可可油之混合物）熔 田虫’且（例如）藉由攪採 & #、B ^ 使/舌性組伤均質分散。隨後將熔融 均貝混合物倒入習知大 j之模中，使其冷卻且固化。 可自周配本發明之彳卜人a ,σ物以用於經陰道投藥。含有（除活 ^ 子托、止血塞、乳膏、凝膠、 糊狀物、泡沫體或噴霧 、务^如5亥項技術中所知係適當的。 畜需要時，可用適於姓接4、< λ 力制y 、持、，或叉控釋放投予活性成份之腸 衣I備調配物。例如，士 ^ .., 本务明之化合物可調配在經皮或皮 下樂物傳遞裝置中。者炷e埋〃 良 斜、A * 田持々釋放化合物係必需的且當患者 對治療方案之順應性至p舌西士 至關重要時該等傳遞系統係有利的。 H4946.doc -53- 200804244 在經皮傳遞系統中之化合物常附著至皮膚黏著性固體載 體。亦可將所關注之化合物與穿透增強劑（例如，阿左思 (Azone)(l-十二烷基氮雜_環庚_2_酮））組合。持續釋放傳遞 系統係藉由外科手術或注射經皮下插入至皮下層。皮下植 入物使化合物囊封於脂質可溶性膜（例如，聚矽氧橡膠或 生物可降解性聚合物（例如，聚乳酸））中。 合適調配物連同醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述在 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995 , E W· Martin 編，Mack PubUshing c〇mpany，第 i9 版，·
Easton，pennsylvania+。有經驗之調配科學工作者可在本 說明書之教示範圍内對調配物進行改質以提供眾多用於特 定投藥途徑之調g己物’同時未使本發明之組合物變得不穩 定或未損及其治療活性。 使其更易溶於水或其他媒劑中的對本發明之化合物之改 貝（例如）可易於藉由完全屬於此項技術中之普通技能範圍 内的，小改質（鹽調配、_化等）來達力。變更特定化合物 之投藥途徑及給藥方案以便控制本發明之化合物之藥物動 力子特}生而在患者中達成最大有益作用亦完全屬於此項技 術之普通技能範圍内。 、 如本文所使用之術語”治療有效量,，意謂減輕個體中之疾 病症狀所需之量。在各特定病财將針對個體所需來調整 劑量。彼劑量可在視眾多因素(諸如，待治療疾病之嚴重 ::度患者年齡及一般健康狀況、正治療患者使用之其他 藥物技藥t及形式、有關執業醫師之偏好及經驗）而 114946.doc -54- 200804244 定之寬限度範圍内變化。對於口服投藥而言，每日在約 0.01 mg/kg與約100 mg/kg(體重）之間的日劑量在單一療法 中及/或在組合療法中應為適當的。較佳日劑量在約〇 1 mg/kg與約 500 mg/kg(體 100 mg/kg(體重）之間，且最佳每曰在約〗·〇 mg/kg與約1〇 mg/kg(體重）之間。因此，對於投藥予7〇 “的人而言，劑 量範圍將為每曰約7 mg至0·7 g。通常在每曰i劑量與5劑量 之間的曰劑量可以單次劑量或分次劑量來投予。一般而 言，以小於化合物之最佳劑量之較小劑量來開始治療。其 後，以小的增量增加劑量直至達成對於個別患者之最佳效 果。在治療本文所述之疾病的過程中一般技術者將無需不 當試驗且依賴於個人知識、經驗及本申㈣之揭示内容即 能確定對於特定疾病及患者而言的本發明之化合物之治療 —有效量。一般而言，本發明之化合物及（視需要）一或多種 額外抗病毒劑的治療有效量為有效於降低病毒負荷或達成 對治療之持續病毒反應的劑量。 卞在本發明之實施例中，活性化合物或鹽可與另-抗病毒 =如，核苦反轉錄酶抑制劑、另一非核苦反轉 =丨=蛋白酶抑制劑)組合投予。當活性化合物或其衍 至超與另一抗病毒劑組合投予時，活性可得以增加 。k體化合物。當治療為組合療、1 ^ 捗莊^ 4 ^ 〇療法吟，该投予相對於 二： 言可為同時或按序進行。如本文所使用 劑。在Π 主 在门一時間或在不同時間投予藥 …時間投予兩種或兩種以上藥劑可藉由含有兩種 H4946.doc -55- 200804244 或兩種以上活性成份之單-調配物或藉由大體上同時投予 兩種或兩種以上具有單一活性劑之劑型來達成。此外，如 本文所使用之治療HIV感染亦包括治療或預防與⑽感半 相關或由HIV “介導之㈣或病症或其臨床症狀。…、 醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該劑型中，使製劑細分為 含有適當量活性組份之單位劑量。單位劑型可為經包装之 製劑’該包裝含有離散量之製劑，諸如經包裝之錠劑、膠 囊及在小瓶或安瓶中之散劑。單位齊丨型其本身亦可為膠 囊、錠劑、扁囊劑或含片’或其可為適當數量的呈包裝劑 型之該等者中之任一者。 該等以下所提供之實例及製劑使熟f該項技術者能夠更 清楚地理解且實施本發明。不應將其視為限制本發明之範 田哥’而僅應將其視為本發明之示例及典型。 實例1 [3-溴基-4_(3-氯基_5_氰基-苯氧基）_苯基]_乙酸乙酯0_46)
Ar-F
步驟 1 -將 K2C03(2.56 g，18·6 mmol)及 3-氯基-5-氟基苯 甲腈（16，0.96 g，6.20 mmol)添加至 15(1.0 g，6.20 mmol) 在NMP(12 mL)中之溶液中。在實驗室微波爐中KU(rCT 加熱反應物5分鐘且於120°C下加熱80分鐘。使反應混合物 114946.doc -56- 200804244 冷卻至RT且用10% HC1水溶液稀釋。將混合物用EtOAc萃 取3次。將經組合之有機物用及鹽水洗滌，乾燥 (NaeCU)，過濾且在真空中蒸發。經由si〇2層析法用 MeOH/己烧溶離來純化粗產物以提供i7a。 步驟2 -將 17a(0.62 g，i」7 mmol)、LiOH(113 mg，4.7 mmol)與THF/H20(4/1，25 mL)之溶液在RT下攪拌1小時。 藉由添加10% HC1水溶液而中止反應。將混合物用〇(：]^萃 取3次，將經組合之有機物用He及鹽水洗滌，乾燥 (Na2S〇4)，過濾且蒸發以提供i7b，其無需進一步純化即 可用於下一步中。 步驟3 -將乙二醯氯（265 μ!^，3.04 mmol)逐滴添加至維持 在RT、N2氣氛下之經攪拌的17b(557 mg，1.52 mmol)與 DCM(7 mL)之溶液中，接著添加2滴DMF。將反應物在RT 下攪拌1小時。在真空下移除過量溶劑及乙二醯氣以提供 17e，其無需進一步純化即可用於下一步中。 步驟 4 -在 乂氣氛下將 NaHC03(36.5 mg, 0.434 mmol)、 4-胺基-苯磺醯胺（36·4 mg，〇·22 mmol)及水（2 mL)按序添 加至經攪拌的17c(〇.22 mmol)於丙g同（1 mL)中之溶液中。 將混合物超音波處理5分鐘且在以丁下攪拌隔夜。過濾反應 此合物且將固體用水及Et；2〇洗膝，且在真空中乾燥以提供 1-46 : mp = 205.3-207.4〇C ; ms [M-H] = 518。 實例2 2-[3-氯基-4-(3,5-二氰基-苯氧基）-苯基]|(4-胺磺醯基_ 苯基）-乙酸胺（1-21) 114946.doc -57· 200804244
步驟1 -將K2C03(2.58 g，18.7 mmol)及5-氟基-間苯二甲 腈（20，1.0 g，6.84 mmol)添加至（3-氣基-4-羥基-苯基）-乙 酸乙酯（19，1.34 g，6.22 mmol)在 NMP(10 mL)中之溶液 中。將反應物加熱至1 〇〇°C歷時4小時。將反應混合物冷卻 至RT ’添加水，且將混合物用Et〇AC萃取3次。將經組合 之萃取物用Hbo及鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾且在真 空中瘵發以提供21，其無需進一步純化即可使用。 除了在步驟4中，使用3-溴基_4_胺基-苯磺醯胺代替4-胺 基-本一醯胺以外，步驟2-4係如實例1之步驟2-4中所述進 行以提供1-21。 仁胺基-3-溴基-苯磺醯g，581)添加至冷 部至0C的經攪拌之4-胺基-苯磺醯胺（1〇 g，581 mm〇1)在 DMF(l〇 mL)中之溶液中。將所得混合物在下攪拌丨❽分 鐘，接著藉由添加水中止。將所形成之沉殿物過滤，用水 洗滌且在真空中乾燥以提供4_胺基_3·溴基-苯磺醯胺。 除了在步驟4中，使用2-三說甲基.笨胺代替^臭基冰胺 基-苯磺醯胺以外，類似製備2_[3_氯基·4_(3,5•二氰基-苯氧 114946.doc -58- 200804244 基）-苯基]-#-(2-三氟曱基-苯基）-乙醯胺（1-9)。 除了在步驟4中，使用2-曱基-4-曱氧基-苯胺代替3_漠基_ 4-胺基-苯續醯胺以外，類似製備2-[3-氯基-4-(3,5-二氰基_ 苯氧基）-苯基]-N-(4 -甲氧基-2 -甲基-苯基）_乙酿胺。 除了在步驟4中，使用4-胺基-N，N-二甲基-苯磺醯胺代替 3-溴基-4-胺基-苯磺醯胺以外，類似製備2-[3_氣基_4-(3,5- 一氣基-本氧基）-本基]-N-(4-二甲基胺續醯基-苯基）_乙醯胺 (1-11)〇 除了在步驟4中，使用4-(哌啶-1-磺醯基）_苯胺代替3-漠 基-4-胺基-苯確醯胺以外，類似製備2-[3-氣基-4-(3,5-二氰 基-苯氧基）-苯基]-N-[4-(旅咬-1-績醯基）_苯基]_乙醯胺（工_ 12) 〇 除了在步驟4中’使用4-(嗎琳-4-石黃醯基）-苯胺代替3-漠 基-4-胺基-苯磺醯胺以外，類似製備2-[3_氣基_4_(3,5-二氰 基-苯氧基）-苯基]-N-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]_乙醯胺（I 13) ° 除了在步驟4中，使用2,3-二曱基-苯胺代替3_溴基-4_胺 基-苯磺醯胺以外，類似製備2-[3-氯基-4·(3,5-二氰基-苯氧 基）-苯基]-Ν-(2,3-二甲基-笨基）_乙醯胺（j_j4)。 除了在步驟4中，使用2-乙基-苯胺代替3_溴基胺基_苯 磺醯胺以外，類似製備2-[3-氣基-4-(3,5-二氰基-苯氧基 苯基]-N-(2 -乙基-苯基）-乙酿胺（ι_ΐ5)。 除了在步驟4中，使用2-甲基-苯胺代替3-溴基_4_胺基-苯 石黃·胺以外，類似製備2-[3-氣基-4-(3,5-二氰基-苯氧基）_ 114946.doc -59- 200804244 苯基]-N-鄰-甲苯基_乙醯胺（Ι·16)。 除了在步驟4中，使用2_甲氧基·苯胺代替％漠基冬胺基-苯績醯胺以外’類似製備2-[3'氯基邻，％二氰基-苯氧 基）-苯基]|(2-曱氧基-苯基）-乙醯胺（1-17)。 #除了在步驟4中，使用異丙基·苯胺代替3-漠基I胺蓼 苯磺醯胺以外，類似製備2-[3'氣基+(3,5-二氰基-苯氧 基）_苯基]異丙基-苯基）-乙醯胺（1-19)。
除了在ν驟4中，使用2-溴基-苯胺代替3_溴基胺基-笨 磺醯胺γ卜，類似製備Ν_(2_溴基_苯基）_2_[3_氣基_4_(3义 二氰基-苯氧基 > 苯基]_乙醯胺（1_2〇)。 除了在步驟4中，使用4_胺基_苯曱腈代替％溴基胺基一 苯磺醯胺以外，類似製備2_[3_氣基_4_(3,5_二氰基-苯氧 基）-苯基]-Ν-(4-氰基_苯基> 乙醯胺（1-22)。 除了在步驟4中，使用（4_胺基-苯氧基）_乙酸甲酯代替3_ 溴基-4-胺基-苯磺醯胺以外，類似製備（4_{2_[3_氯基 (3,5-二氰基-苯氧基）_苯基]_乙醯胺基卜苯氧基）_乙酸甲酉旨 (Ι·26) 〇 除了在步驟4中，使用（4-胺基-苯氧基）-乙腈代替3_溴基_ 4-胺基-苯磺醯胺以外，類似製備2_[3_氣基-4-(3,5_二氰基_ 苯氧基）-苯基]-Ν-(4-氰基甲氧基-苯基）-乙醯胺（1-27)。 除了在步驟4中，使用（4-胺基-苯硫基）-乙酸甲酯代替3· 演基-4-胺基-苯磺醯胺以外，類似製備（4-{2_[3-氣基 (3,5· 一氰基-苯氧基）_苯基卜乙醯胺基卜苯硫基）_乙酸曱酉旨 (1-28) 〇 114946.doc -60- 200804244 除了在步驟4中，使用2-胺基-苯甲腈代替弘漠基_4_胺基-苯磺醯胺以外，類似製備2-[3-氣基·4_(3,5_二氰基-苯氧 基）·苯基]-N-(2 -氰基-苯基）-乙酸胺。 除了在步驟4中，使用4-胺基-苯甲酸甲酯代替3_溴基 胺基-苯磺醯胺以外，類似製備4-{2-[3_氣基-4-(3,5_二氰 基-苯氧基）-苯基]-乙醯胺基}-苯曱酸甲酉旨（1_3〇)。 除了在步驟4中’使用4-胺基-3-甲基-笨曱酸曱酯代替3_ 溴基-4-胺基-苯磺醯胺以外，類似製備4_{2-[3-氯基-4- (3,5-二氰基-苯氧基）-苯基]-乙醯胺基卜3 -曱基-苯甲酸甲酉旨 (1-31)。 除了在步驟4中，使用4-胺基-3-氯基-苯曱酸甲酯代替％ 溴基-4-胺基-苯績醯胺以外，類似製備3-氯基-4-{2-[3-氣 基- 4-(3，5-二氰基-苯氧基）-苯基]-乙醯胺基卜苯甲酸甲酯（1_ 32) ° 實例3 2-[4-(2 -溴基-5 -氯基-苯氧基）-3 -氣基-苯基]-N-鄰-甲苯 基-乙醯胺（1-7)
(VF- 丫 步驟
CI 22 步驟 1 -將 K2C03(3.86 g，28.0 mmol)及 1-漠基-4-氯基- 2-氟基-苯（20，1.28 ml，10.3 mmol)添加至（3-氯基-4-羥基· 苯基）-乙酸乙酯（19，2.0 g，9.32 mmol)在 NMP(20 mL)中 114946.doc -61 - 200804244 之溶液中。將反應物加熱至100°C歷時6小時。將反應混合 物冷卻至RT，添加水，且將混合物用EtOAc萃取3次。將 經組合之有機物用Ηβ及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾 且在真空中蒸發以提供23，其無需進一步純化即可使用。 除了在步驟4中，使用2-曱基-苯胺代替4-胺基-苯磺醯胺 以外，步驟2-4係如實例1之步驟2-4中所述進行以提供I· 1 〇 除了在步驟4中，使用4-胺基-苯磺醯胺代替3-溴基-4-胺 基-苯磺醯胺以外，類似製備2-[4-(2-溴基-5-氣基-苯氧基 3-氯基-苯基]-N-(4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺（1-3)。 除了在步驟4中，使用3-(4-胺基-3-曱基-苯氧基）_丙烷-；μ 磺酸醯胺代替3-溴基-4-胺基-苯磺醯胺以外，類似製備2- [4-(2 -溴基-5-氣基-苯氧基）-3 -氯基-苯基][2-甲基-4-(3_ 胺磺醯基-丙氧基）-苯基]-乙醯胺（1-5)。 除了在步驟4中，使用2-氟基-苯胺代替3-溴基-4-胺基-苯 磺醯胺以外，類似製備2-[4-(2-溴基-5-氯基-苯氧基）-3_氣 基-苯基]-N-(2 -氟基-苯基）-乙酿胺（1-8)。 除了在步驟4中，使用2-氯基-苯胺代替3-溴基_4_胺基-苯 磺醯胺以外，類似製備2-[4-(2-溴基-5-氯基-苯氧基）-3_氣 基-苯基]-N-(2 -氣基-苯基）-乙酿胺（1-6)。 實例4 2-[3 -氯基- 4-(2 -氯基-5-氰基-苯氧基）-苯基胺績醯 基-苯基）-乙醯胺（1-34) 114946.doc -62- 200804244
步驟 1 -將 K2CO3(5.80 g，41.9 mmol)及 4-氣基-3-氟基-苯 甲腈（24，2.17 g，14.0 mmol)添加至（3-氯基-4-經基-苯基）- 乙酸乙酯（19，3.0 g，14·0 mmol)在NMP(20 mL)中之溶液 中。將反應物加熱至120°C，隔夜。將反應混合物冷卻至 RT ’添加水，且將混合物用EtQAc萃取3次。將經組合之 有機物用H2〇及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且在真空 中&發以提供25，其無需進一步純化即可在隨後步驟中使 用。 待使來自步驟1之酯轉化為1-34的步驟2-4係如實例1之步 驟2-4中所述進行。 除了在步 知4中，使用4-胺基-3-曱基-苯磺醯胺代替4-胺 基-苯續酿船1 u 外’類似製備2-[3 -氯基-4-(2 -氯基-5-氰基- 苯氧基）_裳苴 土 暴]、Ν-(2-甲基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺（I- 35) 〇 除了在步瞒? / & 鄉4中，使用4-胺基_3_氣基-苯磺醯胺代替4-胺 基-苯績醯胺
*从外，類似製備2-[3-氯基-4-(2-氯基-5-氰基-苯氧基）-裳A 土 暴氯基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺（I- 36) 〇 實例5 2 - [ 3 -氯基、4 ^ 〇 < _ & & (2,6-—氯基-苯氧基）_苯基]_]\[-(4-胺績醯基-114946.doc • 63 - 200804244 苯基:l·乙醯胺（1-40)
步驟 1 -將 K2CO3(5.80 g，41.9 mmol)及 1，3_二氣基-2-氟 基-苯（26，2·3 1 g，14.0 mmol)添加至 19(3.0 g，14.0 mmol) 在NMP(20 mL)中之溶液中。將反應物加熱至i2〇°c，隔 夜。使反應混合物冷卻至RT，用H20稀釋且用EtOAc萃取3 次。將經組合之萃取物用h2o及鹽水洗滌，乾燥 (NaeCU)，過濾且在真空中蒸發以提供27，其無需進一步 純化即可在隨後步驟中使用。 待使來自步驟1之酯27轉化為1-4〇的步驟2_4係如實例1之 步驟2 - 4中所述進行。 除了在步驟4中，使用4-胺基-3-甲基-苯磺醯胺代替4-胺 基-苯磺醯胺以外，類似製備2_[3_氯基-4_(2,6_二氯基-苯氧 基）-苯基]-Ν-(2-甲基-4-胺磺醯基_苯基 > 乙醯胺（1_41)。 除了在步驟4中，使用仁胺基-3-氯基-苯磺醯胺代替4-胺 基-苯磺醯胺以外，類似製備2-[3-氯基-4-(2,6-二氯基-苯氧 基）-苯基]-N-(2-氣基胺磺醯基_苯基）_乙醯胺（P45)。 實例6 2-[3-氣基-4-(‘氰基-2-甲基-苯氧基苯基]·ν-(4-胺磺醯 基-苯基）-乙驢胺（1_42) 114946.doc -64 - 200804244
步驟 1 -將 K2C03(5.80 g，4 1.9 mmol)及 4 -氟基-3 -甲基-苯 曱腈（28，1·89 g，14.0 mmol)添加至 19(3.0 g，14.0 mmol) 在NMP(20 mL)中之溶液中。將反應物加熱至120°c，隔 夜。使反應混合物冷卻至RT，用H20稀釋且用EtOAc萃取3 次。將經組合之萃取物用H2〇及鹽水洗滌，乾燥 (Na2S〇4)，過濾且在真空中蒸發以提供29，其無需進一步 純化即可在隨後步驟中使用。 待使來自步驟1之酯29轉化為1-42的步驟2-4係如實例1之 步驟2-4中所述進行。 除了在步驟4中，使用4-胺基-3-甲基-苯磺醯胺代替4-胺 基-苯磺醯胺以外，類似製備2-[3-氯基-4-(4-氰基-2-甲基- 苯氧基）-苯基；μΝ-(2-曱基-4-胺磺醯基-苯基y乙醯胺（i_ 43) 〇 除了在步驟4中，使用4-胺基-3_氯基-苯磺醯胺代替4-胺 基―苯嶒醯胺以外，類似製備2·[3-氯基-4-(4-氰基-2-甲基- 苯氧基）-苯基]氯基胺磺醯基-苯基兴乙醯胺（p 44) 〇 實例7 2 [3-氯基-4-(3-氯基氰基-苯氧基 > 苯基卜胺磺醯 基-苯基）-乙醯胺（1_37) 114946.doc -65 - 200804244
MeO
30a:X = Me 30b:X = Br 30c:X = CN -30d:X = CO2Et 步驟1 步驟2: 步驟3
步驛1 -將4-氣基-3-曱氧基-甲苯（3〇a，0.5 g，3·2 mmol)、NBS(0.57 g，3.2 mmol)及過氧化苯曱醯（〇 〇31 g， 0· 1 3 mmol)及3 2 mL DCE之溶液加熱回流3小時。冷卻反應 混合物，用DCM稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機萃取物乾 燥，過濾且蒸發以得到溴曱基化合物30b，其無需進一步 純化即可使用。 步驟2 -將28 g(0.166 mmol)來自上一步驟之3〇b、
NaCN(28 g，0.5 8 mmol，3.5 當量）及 500 mL 90%EtOH 水溶 液在RT下攪拌隔夜。使粗殘餘物在EtOAc/H2〇(各359 mL) 之間为 >谷’用鹽水洗〉條’乾综’過渡且蒸發。藉由jgi〇2声 析法用EtOAc/己烷梯度（100至90%之己烷）溶離來純化粗產 物以提供2 1 g 3 0 c。 步驟3 -將氣態HC1於4-氣基-3-甲氧基乙腈（3〇c)在甲笨 (10 mL)、醚（1〇 mL)及EtOH(l mL)中之冷卻溶液中緩慢鼓 泡約10分鐘。終止反應且在-30°C下儲存1週。tlc未处# 測到任何剩餘起始物質。蒸發溶劑且攪拌黃色固體及 114946.doc -66- 200804244
Et20，過濾且用Et20洗滌，且在真空烘箱中乾燥以得到 (M7 g(90%)4-氣基-3-甲氧基苯甲基酿亞胺乙基酿（3〇， X = C(=NH)OEt)。 將醯亞胺醋（0.57 g)與H2〇(10 mL)之溶液在4(rc下加熱3 小時。使反應物冷卻至RT且用Et0Ac萃取。將反應物乾燥 (MgS〇4) ’過渡且蒸發’且所得產物3〇d無需進一步純化即 可使用。 步驟4 -將4-氯基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯（3〇(J，36 g， 157 mmol)與DCM(2 L)之溶液冷卻至_78t且經3〇分鐘添加 BBr3(74 mL，785 mmol，在 DCM 中為 1·〇 M)溶液。在-78°c 下1小時後’使反應物溫至RT。當起始物質消耗時，在冰 水浴中冷卻反應物且用200 mL水中止反應。將水相用 DCM:EtOAc(4:l v/v)卒取。將經組合之萃取物用水及鹽水 洗務’乾燥（NaJO4)’過遽且蒸發以提供3〇g(9〇%)之19。 步驛 5 -搜拌 19(1.07 g，5 mmol)、16(1.3 g，7.56 mmol)、K2CO3(2.07 g，15·0 mmol)與 NMP(l〇 mL)之溶液 且加熱至11 0 °c歷時6小時。使反應混合物冷卻至RT且用 出〇(50 mL)稀釋且用EtOAc萃取2次。將經組合之有機萃 取物相繼用水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且在真空 中濃縮。藉由8丨02層析法用EtOAc/己烷（10:90)溶離來純化 粗產物以提供0.328 g 31。 待使來自步驟5之酯31轉化為1-37的步驟6-8係如實例1之 步驟2-4中所述進行。 除了在步驟8中，使用4-胺基-3-甲基-苯磺醯胺代替4-胺 lM946.doc -67- 200804244 基-苯磺醯胺以外，類似製備2-[3-氣基-4-(3-氣基-5-氰基- 苯氡基）-苯基]-Ν·(2-曱基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺（I- 38) ° 除了在步驟8中，使用4-胺基-3-氯基-苯磺醯胺代替4-胺 基·苯磺醯胺以外，類似製備2-[3-氣基-4-(3-氯基-5-氰基- 苯氧基）-苯基]-Ν-(2-氣基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺（1_ 39) 〇
實例8 2-[3-、;臭基-4-(3-氯基-5-氰基-苯氧基）-苯基;ΐ-Ν-(4-胺磺醯 基-苯基）-乙醯胺（1-46) 16 步驟1 C〇2Me
33 1-46 ΗΟ
32 s〇2nh2 步驟 1 -將 K2C03(2.56 g，18.6 mmol)及 16(0.96 g，6·2〇 mmol)添加至（3-溴基-4_羥基-苯基兴乙酸乙酯（32，ι·6 6·20 mmol)在NMP(12 mL)中之溶液中。在實驗室微波爐中 於110C下加熱反應物5分鐘且K12〇〇c下加熱8〇分鐘。將 反應混合物冷卻至RT且添加HC1( i 〇%)。將混合物用Et〇Ac 卒取3 -人。將經組合之萃取物用H2〇及鹽水洗滌，乾燥 (NaJO4) ’過濾且在真空中蒸發。經由si〇2層析法用己烧 /EtOAc溶離來純化粗產物以提供33。 步驟2-4係如提供1>β46之實例丨之步驟2_4中所述進行： 114946.doc -68 - 200804244 mp = 205.3-207.4〇C，ms [M-H] = 518。 除了在步驟4中，使用4-胺基-3-曱基-苯磺醯胺代替4_胺 基-苯磺醯胺以外，類似製備2-[3-溴基-4-(3-氣基-5-氰基-苯氧基）-苯基]-Ν-(2-甲基-4-胺磺醯基-笨基）_乙醯胺（1_ 47) : mp=214.6-215.9〇C ; ms [Μ-Η] = 532 〇 除了在步驟4中’使用4 -胺基-3-氣基-苯石黃酿胺代替4 -胺 基-苯績酿胺以外’類似製備2 - [ 3 - >臭基-4 - (3 -氣基-5 -氰基_ 笨氧基）-苯基]-Ν-(2-氣基-4-胺績醢基-苯基）_乙醢胺（1_ 48) : mp = 205.0-207.3〇C ; ms [Μ-Η] = 552。 除了在步驟4中’使用（4-胺基-苯基）-曱烧磺醢胺代替4-胺基-苯磺醯胺以外，類似製備2-[3-溴基-4-(3-氣基-5-氰 基-笨氧基）-苯基]-N-(4-胺石黃醯基甲基-苯基）_乙醯胺（工_ 49) : mp=i33.4-135.3〇C ; ms [M-H] = 532。 (4-胺基-苯基）-曱烧績醯胺係藉由以下程序來製備： 步驟1 -將（4-硝基-苯基）-甲磺醯氯（2 g，8·42 mm〇1)逐滴 添加至冷卻至〇°C的經攪拌之濃NH4〇H(17 mL)在THF(34 mL)中之溶液中。在0它下攪拌反應物15分鐘，接著倒入冰 水中且用EtOAc萃取3次。將經組合之有機物用水及鹽水洗 滌，乾燥（NaJO4)，過濾且在真空中蒸發以提供磺醯胺（4_ 硝基-苯基）-甲烷磺醯胺。 步驟2 -將Pd/C(10%，118 mg)添加至（4-硝基-苯基曱烷 磺醯胺（1.18 g，5.41 mmol)在 EtOH(120 mL)中之溶液中。 在Η:(氣球屢力）下稅拌混合物隔夜，藉由墊過滤掉 催化劑且將濾餅用Et0H洗滌。在真空中濃縮濾液以提供 114946.doc -69- 200804244 (4-胺基-苯基）-甲烷績醯胺。 除了在步驟4中，使用4-胺基-3-溴基-苯磺醯胺代替4-胺 基-苯磺醯胺以外，類似製備2-[3-溴基-4-(3-氯基-5-氰基-苯氧基）-苯基]-N-(2-溴基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺（1-50) : mp=168.1-170.4°C ; ms [M-H] = 596。 實例9 2-0(3-氯基-5-氰基-苯氧基）-3-甲氧基-苯基]-N-(2-甲 基-4-胺磺醯基-苯基）_乙醯胺（1-51)
步驟 1 -將 K2C03 (3.94 g，28.5 mmol)及 16(1.48 g，9.51 mmol)添加至（4-羥基-3-曱氧基-苯基）-乙酸乙酯（34，2.0 g，9·51 mmol)在NMP(10 mL)中之溶液中。於l〇〇°C下加熱 反應物5小時。將反應混合物冷卻至RT且添加HC1(10°/〇)。 將混合物用EtOAc萃取3次。將經組合之有機物用h20及鹽 水洗滌，經由NadCU乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由 Si〇2層析法用己烧/EtOAc溶離來純化粗產物以提供35。 除了在步驟4中’使用4 -胺基-3-曱基-苯績醯胺代替4 -胺 基·》苯續醯胺以外，步驟2-4係如實例1之步驟2-4中所述進 行，其提供1-51。 除了在步驟4中，使用4-胺基-3-氣基-苯磺醯胺代替胺 基-3-甲基-笨磺醯胺以外，類似製備2-[4_(3-氯基_5_氰基_ 114946.doc •70- 200804244 苯氧基）-3-甲氧基-苯基]氯基-心胺磺醯基_苯基）_乙 醯胺（1-52)。 除了在步驟4中，使用4-胺基-3-溴基-苯磺醯胺代替4-胺 基-3-甲基_苯磺醯胺以外，類似製備n_(2-溴基_4_胺磺醯 基·苯基）-2-[4-(3-氣基-5-氰基-苯氧基曱氧基-苯基卜乙 醯胺（1-53)。 除了在步驟4中，使用4-胺基-笨磺醯胺代替4_胺基_3_曱 基·苯磺醯胺以外，類似製備2_[4_(3_氯基_5_氰基-苯氧基兴 3-甲氧基-苯基]-N-(4-胺磺醯基·苯基）_乙醯胺（1-57)。 除了在步驟4中，使用（4-胺基_笨基）_甲烷磺醯胺代替‘ 胺基-3-甲基-苯磺醯胺以外，類似製備2_[4_(3_氯基_5_氰 基-笨氧基:>-3-甲氧基_苯基]胺磺醯基甲基-苯基）-乙 醯胺（1-58)。 實例10 2-[4-(4-氰基-2-曱基-苯氧基）_3_甲氧基_苯基]·Ν·(2_甲 基·4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺（1_54)
ΜΜ4-氰基-2-甲基-笨氧基甲氧基_苯基]甲基_ 4-胺續醯基-苯基）-乙醯胺（1_54)係除了在步驟1中，使用4_ 氟基-3-甲基苯曱腈（28)代替3_氣基氟基_苯甲腈且在步 驟4中，使用4_胺基-3-甲基_苯磺醯胺代替4_胺基_苯磺醯^ 114946.doc -71 · 200804244 以外’藉由實例1中所述之程序來製備。 N_(2-氣基-4-胺碏醯其分*、 基）-3-曱氧m 土 [4普氰基f基-苯氧 土 土乙醯胺（1·55)係除了在步驟1中，使用 :氟基。-甲基苯甲猜代替3'氣基_5•氣基_苯甲腈 _ 中，使用4-胺基-3-氣基·笼 — 虱基本碩醯胺代替4-胺基-苯磺醯胺以 外’错由貫例1中所述之程序來製備，。 N (2 -漠基-4 -胺石黃酿其纪甘 尹、I基-本基）·2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧 \曱乳基-本基卜乙醯胺屮56)係除了在步驟1中，使用 鼠基3曱基本甲腈代替3'氣基_5·氟基-苯曱腈且在步驟& 中’使用4-胺基-3_漠基-苯石黃酿胺代替心胺基_苯石黃醯胺以 外，藉由實例丨中所述之程序來製備，。 實例11 2-[3-漠基-4-(3_氰基·5·二氟甲基_苯氧基）_苯基]_n々·甲 基-4-胺磺醯基-苯基）_乙醯胺（1_62)
1-62 步驟5-7
步驟1 -經30分鐘將正丁基鋰（4〇 mL，0.1 m〇i，在已 中為2·5Μ)逐滴添加至冷卻至_78。〇且維持在^氣氛下几 38a(25.39 g，0.1 mol)與無水 Et2〇(125 mL)之溶液中。 0在 114946.doc -72· 200804244 78 C下攪拌黃色溶液1〇分鐘。經5分鐘將無水 mL，2·2 mmol)逐滴添加至反應混合物中且在移除冷卻浴 之幻在7 8 C下祝拌反應物丨〇分鐘，且使反應物歷經3 〇分 鐘溫至-30°C。將反應容器置放於冰水浴中且溫至_1〇。〇。 將混合物慢慢添加至飽和NH4C1冰冷水溶液（4〇〇 mL)中。 分離有機層且將水相用Et2〇萃取3次。將經組合之萃取物 用水洗滌，乾燥（MgSCU)，過濾且蒸發以提供一種油，其 經靜置後即凝固。藉由Si〇2層析法用己烷/Et〇Ac梯度（3至 5%之£1〇八〇)溶離來純化粗產物以提供15§3 81)。
步驟2 -將DAST(35.85 mL，0.27 mol)逐滴添加至在用隔 板封盍之I L Nalgene窄頸瓶中的Ar氣氛下且在冰/Me0H^K 浴中冷卻至-10°c 的 38b(32.4 g，0.15 mol)與 DCM(160 mL) 之溶液中。攪拌反應混合物隔夜。經3 〇分鐘時間將反應混 合物逐滴添加至冷卻至〇°C之飽和NaHC03水溶液（4〇〇 mL) 中。添加額外飽和NaHC〇3以維持反應在微鹼性阳下。分 離诸相且將水相用EhO萃取2次且將經組合之萃取物乾燥 (MgSCU)，且在室内真空下於3〇。(：下使其濃縮以提供36 g 橘黃色油，其藉由在100°C、室内真空下於Kugel-Rohr中之 減壓蒸餾來純化以提供30.65 g 38c。 步驟3 -在氮氣氛下將38c(41.6 g，0.182 m〇i)、
Pd[P(Ph)3]4(0)(15 g，13 mmol)與氰化辞（12.82 g，0.109 mol)於無水DMF(400 mL)中之溶液加熱至8〇°c歷時5·5小 時。使反應混合物冷卻至RT，過濾黃色固體且將濾液添加 至水（5 00 mL)中。將濾、液用Et2〇萃取3次且將經組合之萃 114946.doc -73 - 200804244 取物用水洗滌2次，乾燥（MgS04)，過濾且在30°C下蒸發。 藉由8丨02層析法用己烷/]^〇八(^弟度（1〇〇:〇至95:5至90:1〇)溶 離來純化粗產物以提供26.3 g部分結晶之無色油39。 步驟 4 -將 k2CO3(0.796 g，5.76)及 3-氟基-5-(二氟甲基）- 苯甲腈（39，0.362 g，2.11 mmol)添加至 15(0.500 g，1.920 mmol)與NMP(4 mL)之溶液中。將反應物加熱至120°C且藉 由TLC監控。8小時後將反應物冷卻至rt且添加10% HC1。 將混合物用EtOAc萃取且將經組合之萃取物用水及鹽水洗 條。將萃取物乾燥（Na2s〇4)，過濾且蒸發。藉由si〇2層析 法用己烷/EtOAc梯度（0至40%之EtOAc)溶離來純化粗產物 以提供41。 除了在步驟4中，使用4-胺基-3-曱基-苯磺醯胺代替4-胺 基-苯磺醯胺以外，步驟5_7係如實例1之步驟2-4中所述進 行’其提供1_62。 除了在步驟4中，使用4-胺基-3-氯基-苯磺醯胺代替4-胺 基-3-甲基-苯磺醯胺以外，類似製備2_[3_溴基-4_(3_氰基· 5 一鼠甲基-本氧基）-苯基]-N-(2 -氣基-4-胺績酿基-苯基）· 乙醯胺（1-63)。 除了在步驟4中，使用4-胺基-3-溴基-苯磺醯胺代替4-胺 基-3-甲基-苯磺醯胺以外，類似製備2_[弘溴基氰基_ 二貌甲基-笨氧基）-苯基]-Ν-(2-溴基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺〇64)。 實例12 2-[3-漠基-4_(4_氰基_2-甲基-苯氧基）_苯基]-Ν_(2_曱基_4_ 114946.doc •74- 200804244 胺磺醯基-苯基）_乙醯胺（P59)
除了在步驟1中，使用4-氟基-2-甲基苯甲腈代替％氣美 5 -氟基-笨曱腈且在步驟4中，使用4-胺基-3-甲其纪* 、 在^本％醯胺 代替4-胺基-苯磺醯胺以外，藉由實例丨中所述之程序來掣 備2-[3-漠基-4-(4-氰基-2-曱基-苯氧基）_苯&]_Ν·(2•曱義； 胺磺醯基-苯基）_乙醯胺（1_59)。 除了在步驟1中，使用4-氟基-2-曱基苯甲腈代替3•氣美 5-氣基-苯甲猜且在步驟4中’使用4_胺基氯基-苯磺酸胺 代替4-胺基-苯磺醯胺以外，藉由實例丨中所述之程序來^ 備2-|>溴基K4-氰基-2-甲基-苯氧基）_苯基]|(2'氯基、 胺磺醯基-苯基）_乙醯胺（U〇)。 除了在步驟1中，使用4-氟基-2-甲基苯甲腈代替3·氣義 5-氣基-苯甲腈且在步驟4中，使用4•胺基_3_溴基_笨磺酿胺 代替4-胺基-苯磺醯胺以外，藉由實例丨中所述之程序來掣 備2-[3-溴基-4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基）_苯基]_Ν_(2•溴基^ 胺磺醯基-笨基）-乙醯胺（1-61)。 實例13 2-[4-(3-氯基_5_氰基-苯氧基）_2,3_二甲基·苯基] 磺醯基-笨基）-乙醯胺（1-65) 胺 114946.doc -75- 200804244
rtx -45c: X = C02Et 步驟2 Ar=3 -氯基-5 -氰基-苯基 SO,NH， (4-羥基-2,3-二甲基-苯基）_乙酸乙酯 步驟1 -將（4-羥基-2,3-二曱基-苯基）-乙腈（45a，6 g)、冰 HOAc(60 mL)與 HBr(48%，60 mL)之混合物在 ll〇°C 下攪拌 3小時。使反應物在rt下冷卻且添加Et〇Ac，分離有機相 且用鹽水洗滌2次，乾燥（Na2S〇4)，過濾且在真空中蒸發 以提供4 5 b。 步驛 2 -將 45b(4.82 g)、H2S04(4.8 mL)在 EtOH(100 mL) 中之混合物在7 5 下攪拌3小時。使反應物在下冷卻且 在真空中移除溶劑。使殘餘物在EtOAc與鹽水之間分溶， 分離有機相且用鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾且在真空 中蒸發以提供45c。 除了在步驟1中，使用[3-(3-氣基-5-氰基_苯氧基）_4,5_二 曱基-苯基乙酸乙酯代替[3-溴基_4_(3_氯基氰基-苯氧 基）苯基]·乙酸乙酯以外，步驟3-6係藉由如實例1中所述 之程序來進行。 示了在步驟6中，使用4_胺基甲基_苯磺醯胺代替‘胺 基-苯嶒醯胺以外，藉由對於1-65所述之程序來製備2·[4- =土 5氰基-笨氧基）_2,3-二曱基-笨基]曱基-4-胺 磺醯基-笨基l·乙醯胺（1-66)。 、在步驟6中，使用4-胺基氣基-苯磺醯胺代替4-胺 I14946.doc -76- 200804244 基-苯磺醯胺以外，藉由對於1-65所述之程序來製備2_[4_ (3-氯基-5-氰基-苯氧基）_2,3_二甲基.苯基]_Ν_(2_氯基·4•胺 石黃醯基-苯基）-乙酿胺（1^8)。 除了在步驟6中，使用4_胺基·3_漠基_苯石黃酿胺代替心胺 基-苯磺醯胺以外，藉由對於U5所述之程序來製備ν_(2· 溴基-4-胺磺醢基-苯基）_2_[4_(3_氯基_5_氰基-苯氧基 二甲基-苯基]-乙酿胺（L33)。 實例14 Ν-(2-氯基-4-胺磺醯基_苯基）_2_[4_(4_氰基_2_甲基_苯氧 基）-2,3-二曱基-苯基]_乙醯胺（j_25)
如實例13中所述製備（4_羥基_2,3_二甲基_苯基）_乙酸乙 酯（45c)。除了在步驟}中，使用45c代替（3_溴基_心羥基-苯 基）-乙酸乙S旨且使用3·甲基_4•氟基·苯f腈代替％氯基_5_ 氟基-苯甲腈且在步驟4中’使用4_胺基_3_氯基-苯磺醯胺 代替4·胺基_苯姐胺以外’利帛來自實例1之程序以45〇開 始製備N-(2-氣基胺續醯基_苯基）_2_[4_(4_氛基_2_甲基· 苯氧基）-2,3-二甲基-笨基]_乙醯胺（1_25)。 除了在最後步驟中，使用4_胺基_3_漠基_苯石黃酿胺代替 4-胺基-3_氯基.苯續酿胺以外，藉由對於以所述之程序來 製備Ν·(2·漠基冰胺@醯基_苯基）_2_[4·(4_氰基甲基·苯 114946.doc -77· 200804244 氧基）-2,3-二曱基-苯基]-乙醯胺（Ι·24)。 除了在最後步驟中，使用4-胺基-3-甲基-苯磺醯胺代替 4-胺基-3-氣基-苯磺醯胺以外，藉由對於1-25所述之程序來 製備2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基）-2,3-二甲基-苯基]-Ν-(2-曱基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺（1-23)。 實例15
20 步驟2 2-[4-(3,5- 一氣基-本氧基）-3 -甲基-苯基]-Ν-(4 -胺石黃酿基_ 苯基）-乙醯胺（1-4) C〇2Et
1-4 47a: R = Me 48 L*^47b: R = H 步驟1 SO，NH， 步驟1 -將BBr3(CH2Cl2中之1Μ溶液，61·7 mmol)經由注 射器逐滴添加至在-78°C下經冷卻的（4-甲氧基-3-甲基-苯 基）-乙酸（47a，2.23 g，12.4 mmol)在 DCM(15 mL)中之溶 液中。將反應物在-78°C下攪拌1小時且在RT下攪拌4小 時。將反應混合物再冷卻至—78°C且藉由添加水中止反 應。將溶液溫至RT且用EtOAc萃取3次。將經組合之萃取 物乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中蒸發以提供47b。 除了在步驟5中，使用48代替17a以外，如實例1之步驟 ^4中所述執行步驟2_5。 實例1 6 2_[3-漠基-4-(3-氯基-5-氰基-苯氧基）-苯基]-N-(2-溴基-4- Π 4946.doc •78- 200804244 戊醯基胺磺醯基·苯基）-乙醯胺（49c)
49a: R = S02NH2 49b: R = S02NHC(=0)C4H9 49c: R = S02N-C(=0)C4H9 Na+
將戊酸酐（0.064 g，0.345 mmol)添加至績醯胺49a(0.188 g，0.314 mmol)、THF(2 mL)與 DCE(2 mL)之溶液中。將 DMAP之單晶體添力口至該溶液中。將溶液攪拌24小時且使 其在水與DCM之間分溶。用10%HC1、水及鹽水按序洗滌 有機相。將有機相乾燥（Na2S04)且在真空中移除溶劑。將 殘餘物用Et20濕磨且將所得固體過濾，且使其乾燥以提供 49b。使醯基磺醯胺49b懸浮於THF中且進行攪拌直至溶液 均質。添加1當量1M NaOH至冷卻至0°C之該溶液中。攪拌 反應物1 0分鐘，接著使其溫至RT且在真空中移除溶劑。將 所得物質用Et20及EtOAc濕磨以提供呈結晶固體之49c，將 其在100°C下乾燥24小時。 實例17 HIV反轉錄酶檢定：抑制劑IC5〇測定 HIV-1 RT檢定係使用總體積為50 pL之純化重組酶及聚 (rA)/ 寡（dT)16 模板-引子於 96 孑L Millipore Multiscreen 1^八0¥>^0丑50板中進行。檢定組份為5〇111]\4丁1^/11(：1、50 mM NaCM、1 mM EDTA、6 mM MgCl2、5 μΜ dTTP、0· 15 μα [3H] dTTP、經與 2.5 pg/ml 寡（(1丁）16預退火之 5 pg/ml 聚 114946.doc -79- 200804244 (rA)及在終濃度為10% DMSO中的一系列濃度之抑制劑。 藉由添加4 nM HIV-1 RT開始反應且在37°C下培育30分鐘 後，藉由添加50 μΐ冰冷20% TCA停止反應且使其在4°C下 沉澱歷時30分鐘。藉由施加真空至板且用3 X 200 μΐ之10% TCA及2 X 200 μΐ之70%乙醇按序洗滌來收集沉澱物。最 後，將板乾燥且在每孔添加25 μΐ閃爍流體後在Packard TopCounter中計數放射性。藉由繪製°/〇抑制與logi〇(抑制劑 濃度）之間的關係曲線來計算IC50。 實例18 抗病毒檢定 抗病毒檢定係藉由R. E. Pauwels等人，J. Fz>o/. 1988 20(4):309-322所述之方法進行。 表2 化合物# 抗病毒檢定£C5〇(pM) 1-61 0.004 1-24 0.0026 實例19 醫藥組合物 用於經由若干途徑投予之標的化合物之醫藥組合物係如 該實例中所述來製備。 用於口服投藥之組合物（A) 成份 %重量/重量 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 114946.doc •80- 200804244 將該等成份混合且分配於各含有約100 mg之膠囊中；一 膠囊將大致為總日劑量。 用於口服投藥之組合物（B) 成份 %重量/重量 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 將該等成份組合且使用諸如曱醇之溶劑使其成顆粒狀。 接著使調配物乾燥且用適當製錠機使其成形為錠劑（含有 約20 mg活性化合物）。 用於口服投藥之組合物（C)
成份 %重量/重量 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氣化鈉 2.0 g 對羥基苯曱酸甲酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 粒狀糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g 石夕酸錢紹(VeegumK，Vanderbilt Co·) 1.0 g 調味劑 0.035 mL 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 適量至100 mL 將該等成份混合以形成用於口服投藥之懸浮液。 非經腸調配物（D) 114946.doc -81 - 200804244
成份 %重量/重量 活性成份 0.25 g 氣化鈉 適量以使等張 用於注射之水 100 mL 將活性成份溶解於一部分用於注射之水中。接著添加充 足量之氯化鈉，同時攪拌以使溶液等張。用剩餘用於注射 之水補足溶液重量，經由〇.2微米膜濾器加以過渡且在無 菌條件下加以包裝。 栓劑調配物（E) 成份 %重量/重量 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 使該等成份熔融在一起且在蒸汽浴上加以混合，且倒入 含2.5 g總重量之模具中。 局部調配物（F) 成份 公克 活性化合物 0.2-2 司盤(Span)60 2 吐溫(Tween)60 2 礦物油 5 礦脂 10 對羥基苯甲酸曱酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基甲氧苯） 0.01 水 適量100 使所有成份（除水外）組合且加熱至約60°C，同時攪拌。 接著在約60°C下添加充足量之水，同時用力攪拌以乳化成 114946.doc -82- 200804244 份，且接著添加約100 g適量水。 若適當’則以其特定形式或根據用於 方式或用於獾/曰 — 斤揭不功能之 於k侍所揭示結果之方法或製 述或下列由α *卜 粒所不的在前述描 ^ %㈣圍中所揭示之特徵可獨立加以利用哎 二了，晰性及理解之目的，已藉由說明及實例 比較詳細地進行了描述。在隨附申請專利範圍之 乾可可貫行變更及修改’此係為一般技術者所顯而易見 、口此應瞭解上面之描述意欲為示例性的而非限制 性。本發明之範疇因此不應根據上面之描述來確定，而應 根據下面之隨附巾專利範圍$同該等中料利S圍對其 予有權利之均等體之全部範疇來確定。 出於各種目的，在本申請案中所引述之所有專利、專利 申Μ案及公開案據此以引用之方式全部併入，該引用之程 度就如同個別地指明各個別專利、專利申請案或公開案一 般。 Μ 114946.doc -83-

Claims (1)

  1. (I) 200804244 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I之化合物：
    其中： R1為鹵素、烷基、cN6烷氧基、硝基或胺基； R2為氫或氣； R3為經1至3個獨立選自由Cl-6烷基、（^6鹵烷基、c3-8 環烧基、齒素、氰基及硝基組成之群之取代基取代之苯 基； R4為氫、CN6烷基或_素； Ar為式Ila之經取代之苯環，其限制條件為R7a及r7c並 非兩者皆為氫或若R7c為氫，則R7a為鹵素、Cl_6鹵烷基、 Cl·6烷氧基、氰基或（^.6烷基，其中： h^S^sr7c Ila R73係選自由氫、C!_6烷基、C】-3鹵烷基、〇3-7環烷基、 Ci-6烧氧基、Cu函烧氧基、函素及乱基組成之群； R7c係選自由氫、-s(o)2nr8r9、-x2ch2(ch2)ps(o)2nr8r9、 -X4(CH2)vCO〇R10、_X4(CH2)VCN、-OR13、-C02R】1、_CN、 <(^118&1193及 X4(CH2)vCONR8aR9a組成之群； 114946.doc 200804244 R7b在各狀況下係獨立選自由烧基、Cm _烷基、 c】·6烷氧基、c〗·6烷硫基、c】·6烷基亞磺醯基、Cw磺醯 基、胺基Cm烷基磺醯基、s〇2NRllaRllb、Gy幽烷氧 基、Li烧硫基、ώ素、經基、胺基、院胺基、 c】-6二烷胺基、胺醯基、醯基、c〇NR8R9、硝基、氰基 及匸！·6雜烧氧基組成之群； R8與R9(i)在獨立存在時，R8及r9中之一者為氫或6_6 烷基且R8及R9中之另一者係選自由氫、c〗_6烷基、 -C(=0)R】2、_(CH2)2N[(CH2)2]2x3 或 _(CH2)2NR"aR】lb組成 之群，或（11)R8與R9—起構成視情況經個選自由鹵 素、羥基及NRllaRllb組成之群之取代基取代的 X3-(CH2)2或-(CH2)。-; 尺“與R9a(i)在獨立存在時，RSa及Rpa中之一者為氫或 Cu烷基且R8a及R9a中之另一者係選自由氫、Cu羥烷 基、-(CH2)VN[(CH2)2]2X3 及-(CHANRiiaRiib組成之群， 或（^)汉“與R9a與其所附著之氮一起構成π比咯啶、哌啶， 該吼咯啶或該哌啶視情況經羥基取代，或（z7z.)R8a與R9a 一 起構成（CH2)2-X、(CH2)2 ; R1G為Cu烧基； Rl1為氫或Cw烷基； Rlla&Rllb獨立為 R11 ; Rl2 為 CN1。烧基、-(CH2)sNHRllaRllb、-(CH2)s〇R"、 -CH2CH(〇H)CH3、-CH2N[(CH2)2]20、-(CHACC^R11、視情 況經取代之苯基或σ比咬基； 114946.doc 200804244 R為氫或cN6烷基； x為·〇-或一鍵； X 為 -S(0)n-或 NR11 ; χ4為 〇-或-S(〇)n-; 出及η獨立為自〇至2之整數； 0為自4至6之整數； Ρ為自0至6之整數； s為自1至2之整數； ν為自1至6之整數；以及 其水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽。 2·如請求項丨之式I之化合物：
    其中： R1為鹵素、CN6烷基或CN6烷氧基； R2為氫； R3為經1至3個獨立選自由Cl-6烷基、Ci_6鹵烷基、C3-8 環烧基、鹵素及氰基組成之群之取代基取代之苯基； R4為氫或Ci-6烷基； Ar為式Ila之經取代之苯環：
    Ila 114946.doc 200804244 其中： "D 7 a 、竖 ’、k目由氫、cK6烷基、cN3鹵烷基、c】.6烷氧基及 鹵素組成之群； 4 & 自由氫、-s(o)2nr8r9、-x2ch2(ch2)ps(o)2nr8，r9.、 -X (CH2)vC〇〇rio ^ .X4 (CH2)vCN ^ 〇r13 ^ .c〇2Rn^.CN^ 成之群； R在各狀況下係獨立選自由氫及Cw烷基組成之群； 其8限制條件為R7a及R7e並非兩者皆為氫； R/R9獨立存在時為氫或<^6烧|，或r%r9與其所 附著之氮—起構成吡咯啶、嗎琳； R8及R9’獨立存在時為氫或c]-6烷基； Rl()為cK6烷基； Rl1為氣或C】-6烷基； R為氫或CV6烷基； X為或一鍵； x為〇或s; m為自0至2之整數； P為自0至4之整數； v為自1至3之整數；以及 其水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽。 3·如請求項2之化合物，其中： R7a為氫、Cw烷基或鹵素； 出為0 ; R7c係選自由-S(0)2NW、-x2cH2(CH2)pS(〇)2Nr8，r9, 114946.doc 200804244 及-X (CH2)vCO〇r1g組成之群；且 R8、R9、R8,及 R9·為氫。 4 ·如請求項2或3之化合物，其中： R3為3,5-二取代之苯基、2,5_二取代之苯基或2,3,5-三 取代之苯基。 5 ·如請求項2或3之化合物，其中： R1為F、C卜Br、曱基或甲氧基； R2為氫； R3為經1至3個獨立選自由甲基、-ChF2、Br、C1及氰 基組成之群之取代基取代的苯基； R4為氫或甲基； Ar為式Ila之經取代之苯環：
    其中： R7a係選自由氫、_CH3、Br、_C1、F、_CF3、_〇CH3、 -CH^CH3 及-CH(CH3)2 組成之群； 選自由 ^。、-OCH!、-S(0)2NH2、-0(CH2)3S(0)2NH2、 -S(0)2N(CH3)2 > 0s Q . 0Vq . -och2cooch3 > -och2cn ^
    ^ w、w,,小㈣上史曰田虱及甲基組成之群； 其限制條件為1173及R7c並非兩者皆為氫。 I14946.doc 200804244 6·如請求項1至3中任一項之化合物，其為： 2-[4-(3,5-二氰基-苯氧基）_3_氟基-苯基]-义(心胺磺醯基. 苯基>乙醯胺， 2-[3-氯基-4-(3,5-二氰基_苯氧基戶苯基卜^^和胺磺醯基_ 苯基）-乙醯胺， 2-[4-(2-溴基-5-氣基-苯氧基）_3_氯基-苯基]胺磺醯 基-苯基）-乙醯胺， 2-[4-(3,5_二氰基-苯氧基）_3_甲基-苯基]_Ν-(4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺， 2-[4-(2-溴基-5-氯基-苯氧基）_3_氣基-苯基]-Ν-[2-甲基-4-(3-胺石黃醯基-丙氧基）_苯基]_乙醯胺， 2-[4-(2-、;臭基-5-氣基-苯氧基）_3_氯基-苯基氣基-苯 基）-乙醯胺， 。-[‘^-溴基^-氯基-苯氧基卜^氯基-苯基卜…鄰^甲苯基一 乙醯胺， 2-[4_(2-溴基-5-氯基-苯氧基）_3_氯基_苯基]^_(2_氟基_苯 基）-乙醯胺， 2-[3-氯基-4-(3,5-二氰基_苯氧基）·苯基]_Ν_(2_三氟甲基· 苯基）-乙酿胺， 2-[3-氯基-4-(3，5-二氰基-苯氧基 > 苯基]_Ν_(4_甲氧基 曱基-苯基）-乙醯胺， 2-[3-虱基-4-(3,5_二氰基_苯氧基)_笨基]·ν，-二曱基胺 石黃醯基-苯基）_乙醯胺， 2-[3'm(3,5-二氰基.笨氧基）_苯基叫[4.(㈣小石黃 114946.doc 200804244 醯基）-苯基]-乙醯胺， 2-[3'氣基-4-(3,5-二氰基_苯氧基苯基嗎啉冬石黃 醯基）-苯基]-乙醯胺， 2-[3-氣基-4-(3,5-二氰基_苯氧基）_苯基]_ν·(2,3_二甲基_ 苯基）-乙醯胺， 2-[3 -氣基-4-(3,5-二氰基_苯氧基）·苯基]_Ν_(2_乙基-苯 基）-乙醯胺， 2-[3-氯基-4-(3,5-二氰基-笨氧基卜苯基卜仏鄰-甲苯基-乙 醯胺， 2-[3-氣基-4-(3,5-二氰基_笨氧基）_苯基卜：^_(2_甲氧基_苯 基）-乙醯胺， 2-[4-(3-氣基-5-氰基-笨氧基>2,3_二曱基_苯基卜义(2-氯 基-4-胺石黃醯基-苯基）_乙醯胺， 2-[3-氣基-4-(3,5-二氰基_苯氧基）_苯基]^_(2_異丙基_苯 基）-乙醯胺， 氰基-苯氧基）·》笨 Ν-(2-溴基-苯基）_2-[3 -氯基_4气3,5_二 基]-乙醯胺， ^(2-漠、基-4-胺續醯基-苯基）_2_[3_氣基_4_(3,5_二氰基·苯 氧基）-苯基]-乙醯胺， 2-[3-亂基-4-(3,5-二氰基-苯氧基）_苯基]_Ν·(4•氮基_笨 基）-乙醯胺， 2-[心(4-氰基-2-甲基-苯氧基）-2,3·二曱基苯基]暴仏甲 基-4-胺磺醯基-苯基）_乙醯胺， Ν-(2 -溴基-4·胺磺醯基-苯基）-2-[4-(4-氰基甲基·笨氧 114946.doc 200804244 基）·2,3_二甲基-苯基]•乙醯胺， (:4月女績醯基-苯基）-2-[4-(4-氰基-2-曱基·苯氧 基）-2,3_二甲基_苯基]•乙醯胺， (4 (2 [氣基·4-(3,5·二氰基_苯氧基）-苯基]-乙醯胺基卜 苯氧基）-乙酸甲酉旨， [氣 4(3,5-一氰基-苯氧基）_苯基]_^(4-氰基曱氧 基-苯基）-乙酿胺， (4-{2-[3-氣基·4_(3,5_二氰基_苯氧基）_苯基]-乙醯胺基卜 苯硫基）-乙酸甲g旨， 2- [3-氣基-4-(3,5-二氰基-苯氧基）_苯基氰基-苯 基）-乙醯胺， 4-{2-[3 -氣基-4- (3,5-二乳基-苯氧基）-苯基]_乙醯胺基}_苯 曱酸曱酯， 4-{2-[3-氯基-4-(3,5-二氰基-苯氧基）_苯基]_乙醯胺基卜3_ 曱基-苯甲酸甲酯， 3- 氯基-4-{2-[3_氯基-4-(3,5-二氰基-苯氧基）·苯基乙醯 胺基}-苯甲酸甲酉旨’ Ν-(2-溴基-心胺續醯基-苯基）-2-[4-(3-氯基-5 -氰基-苯氧 基）-2,3-二甲基—苯基]乙醯胺’ 2-[3-氣基-4-(2-氣基-5-氰基-笨氧基）-苯基；|·Ν_(4_胺磺醯 基-苯基）-乙醯胺， 2-[3-氣基-4-(2-氯基-5-氰基-苯氧基）-苯基甲基-4-胺磺醯基-苯基卜乙酿胺， 二-^-氣基-‘^-氣基^-氰基-苯氧基卜苯基卜队^-氣基一‘ 114946.doc 200804244 胺石黃酿基-苯基）-乙酿胺， 2-[3 -氯基-4-(3 -氯基-5-氰基-苯氧基）_苯基]-N-(4-胺績醯 基-苯基）-乙醯胺， 2-[3-氣基-4-(3-氣基-5-氰基-苯氧基 > 苯基]_n-(2-甲基-4- 胺磺醯基-苯基）-乙醯胺， 2-[3-氯基-4-(3-氯基-5-氰基-苯氧基苯基]_n-(2-氯基-4- 胺石黃醯基-苯基）-乙醯胺， 2-[3-氣基-4-(2,6-二氣基-苯氧基）_苯基；]_义(4-胺磺醯基- 苯基）-乙醯胺， 2-[3 -氯基_4-(2,6 -二氯基-苯氧基）_苯基]_n-(2-曱基-4-胺 績酿基-苯基）-乙酿胺’ 2-[3 -氣基-4-(4 -氰基-2-甲基·笨氧基）_苯基]胺續醢 基-笨基）-乙醯胺， 2-[3-氣基-4-(4-氰基-2·甲基-苯氧基苯基μΝ-<2-曱基-4- 胺磺醯基-苯基）-乙醯胺， 2-[3-氯基-4-(4-氰基-2 -曱基-笨氧基）_苯基]-氣基_4_ 胺磺醯基-苯基）-乙醯胺， 2-[3 -氣基-4-(2,6-二氯基-笨氧基）-苯基]-]^-(2_氣基-4-胺 磺醯基-苯基）-乙醯胺， 2-[3-溴基-4-(3 -氯基-5-氰基-苯氧基）_苯基]^-(4-胺石黃酿 基-苯基）-乙酿胺’ 2-[3 -漠基-4-(3 -氯基-5-氣基-笨氧基）-苯基-曱基_4_ 胺磺醯基-笨基）-乙醯胺， 2-[3-、;臭基-4-(3 -氯基-5-氰基-苯氧基）_苯基]·ν_(2 -氣基·4_ 114946.doc 200804244 胺磺醯基-苯基）-乙醯胺， 2-[3-溴基-4-(3-氯基-5-氰基-笨氧基）_苯基]-N-(4-胺磺醯 基甲基-苯基）-乙醯胺， 2-[3-溴基-4-(3-氣基-5-氰基-苯氧基）_苯基]-N-(2-溴基-4- 胺績酿基-苯基）-乙醯胺， 2-[4-(3-氯基-5-氰基-苯氧基）-3-甲氧基—苯基]-仏(2-甲基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺， 2-[4-(3-氯基-5-氰基-苯氧基）-3-甲氧基-苯基]-N-(2-氯基-4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺， N-(2-溴基-4-胺磺醯基-苯基）-2-[4-(3-氣基-5-氰基-苯氧 基）-3 -甲氧基-苯基]-乙醯胺， 2-[4-(4-氰基-2-甲基-苯氧基）-3-甲氧基-苯基卜N-(2-甲基- 4-胺磺醯基-苯基）-乙醯胺， N_(2 -氣基-4-胺績醯基-苯基）-2-[4-(4·氰基-2 -甲基-苯氧 基）-3-曱氧基-苯基]-乙醯胺， 臭基-4-胺項醯基_苯基）-2-[4-(4-氰基-2_甲基_苯氧 基）-3-甲氧基-苯基]-乙醯胺， 2-[4-(3-氯基-5-氰基-苯氧基>3-甲氧基_苯基卜N_(4_胺磺 醢基-苯基）-乙醯胺， 2-[4-(3-氣基-5-氰基-苯氧基）-3_曱氧基-笨基胺碰 醯基甲基-笨基）-乙醯胺， 2-[3-溴基-4-(4-氰基-2-曱基-苯氧基）_苯基]|(2_甲基_‘ 胺磺醯基-笨基）-乙醯胺， 2-[3-溴基-4-(4-氰基-2-曱基-苯氧基）_笨基]_N_(2_氯基 114946.doc -10- 200804244 胺磺醯基-苯基）-乙醯胺， 2-[3-溴基-4-(4-氰基-2 -甲基-苯氧基）_苯基]溴爲4 胺磺醯基-苯基）-乙醯胺， 2-[3-溴基-4-(3 -氰基-5-二氟甲基-苯氧基）_苯基]_仏(2曱 基-4 -胺績醯基-苯基）-乙醯胺， 2-[3-溴基-4-(3-氰基-5-二氟甲基_苯氧基）_苯基]_>^(2、氯 基· 4 ·胺績S盛基-苯基）-乙酿胺， 2-[3-溴基-4-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基）_苯基]_^(2一、臭 基-4 -胺石黃醢基-苯基）-乙醯胺， 2-[4-(3-氯基-5-氰基-苯氧基）-2,3-二甲基-苯基]_Ν、(4·〜 磺醯基-苯基）-乙醯胺，或 2_[4-(3-氯基-5-氰基-苯氧基）_2,3-二甲基_苯基]_1(^ 基-4-胺石黃醯基-苯基）_乙醯胺。 7 ·如5青求項1至3中任一項之化合物，其用作藥物。 8. —種如請求項丨至6中任一項之化合物之用途，其用於製 造用於治療HIV感染或預防HIV感染或治療Ams或ARC 之藥物。 9· 種邊藥組合物，其包含治療有效量之與至少一種載 ^ 賦形劑或稀釋劑混雜的如請求項1之化合物。 114946.doc 200804244 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 114946.doc
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