JP3693957B2 - 療法において有用なトロパン誘導体 - Google Patents

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Description

【0001】
本発明は、CCR5レセプターのモジュレーションが関係している障害を含めた種々の障害の処置において有用なトロパン誘導体類に関する。より詳しくは、本発明は、3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体類、およびこのような誘導体類の製造方法、これらの製造において用いられる中間体類、これらを含有する組成物、およびこれらの使用に関する。本誘導体類によって処置されうるまたは予防されうる障害には、HIVおよび遺伝的に関連したレトロウイルス感染(および結果として生じる後天性免疫不全症候群AIDS)および炎症性疾患が含まれる。
【0002】
本発明の化合物は、ケモカインCCR5レセプターの活性のモジュレーター、特に、アンタゴニストである。CCR5レセプターのモジュレーターは、いろいろな炎症性疾患および状態の処置において、およびHIV−1および遺伝的に関連したレトロウイルスによる感染の処置において有用でありうる。“ケモカイン(chemokine)”という名称は、“走化性サイトカイン(chemotactic cytokines)”の短縮形である。ケモカインは、共通して重要な構造特性を有する且つ白血球を引きつける能力を有するタンパク質のラージファミリーを構成している。白血球走化性因子としては、ケモカインは炎症にも、感染への生体応答にも不可欠な過程であるいろいろな体組織への白血球の誘引において必要不可欠な役割を果たしている。ケモカインおよびそれらのレセプターは、炎症および感染症の病態生理学の中心であるので、ケモカインおよびそれらのレセプターの活性のモジュレーション、好ましくは、拮抗において活性である物質は、このような炎症および感染症の治療的処置において有用である。
【0003】
ケモカインレセプターCCR5は、炎症および感染症を処置する場合に特に重要である。CCR5は、ケモカインの、特に、MIP−1αおよびMIP−1βと称されるマクロファージ炎症性タンパク質(MIP)の、および活性化時に調節され、正常T細胞で発現され且つ分泌されるタンパク質(a protein which is regulated upon activation and is normal T-cell expressed and secreted)(RANTES)のレセプターである。
【0004】
ケモカインレセプター活性の種々のクラスのモジュレーター、特に、CCR5ケモカインレセプターのモジュレーターについてはかなり研究されてきており、例えば、WO98/25617号は、ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての置換アリールピペラジンに関する。
【0005】
本化合物は、概して、WO00/38680号によって開示されているが、そこには具体的に何も示されていない。
本発明の第一の側面により、式(I)
【0006】
【化22】
Figure 0003693957
(式中、R1は、C3-6シクロアルキルであって1個またはそれより多いフッ素原子で置換されていてよいもの、またはC1-6アルキルであって1個またはそれより多いフッ素原子で置換されていてよいもの、またはC3-6シクロアルキルメチルであって1個またはそれより多いフッ素原子で環置換されていてよいものであり;そして
2は、フェニルであって1個またはそれより多いフッ素原子で置換されていてよいものである)
を有する化合物;またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
【0007】
本発明の第二の側面により、式(IA)
【0008】
【化23】
Figure 0003693957
(式中、R1は、C3-6シクロアルキルであって1個またはそれより多いフッ素原子で置換されていてよいものであるかまたは、C1-6アルキルであって1個またはそれより多いフッ素原子で置換されていてよいものである)
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
【0009】
1の定義中の“C1-6アルキル”には、直鎖および分岐状の基が含まれる。アルキルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルが含まれる。“C3-6シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。
【0010】
式(I)の化合物は、塩基性中心を含有し、無毒性塩を形成する酸から適当な酸付加塩が形成される。例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、カムシレート塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモエート塩が含まれる。適当な塩の概説については、Berge et al, J.Pharm.Sci., 66,1-19,1977 を参照されたい。
【0011】
式(I)の化合物またはそれらの塩の薬学的に許容しうる溶媒和化合物には、それらの水和物が含まれる。
式(I)の化合物の本範囲内に更に含まれるのは、それらの多形である。
【0012】
式(I)の化合物は、1個またはそれより多い不斉炭素原子を含有し、したがって、2種類またはそれより多い立体異性体で存在する。本発明は、式(I)の化合物の個々の立体異性体、および適当な場合、それらの個々の互変異性体をそれらの混合物と一緒に包含する。
【0013】
ジアステレオ異性体の分離は、慣用的な技法によって、例えば、式(I)の化合物またはその適当な塩または誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーによって行うことができる。式(I)の化合物の個々の鏡像異性体は、該当する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を用いた該当するラセミ化合物の高速液体クロマトグラフィーによる、または該当するラセミ化合物と、適宜、適当な光学活性酸または塩基との反応により形成されるジアステレオ異性体の分別結晶によるなどの分割によって製造することもできる。
【0014】
本発明は、更に、同位体標識された式(I)の化合物を含む。
好ましくは、R1は、C4-6シクロアルキルであって1個または2個のフッ素原子で置換されていてよいものであるかまたは、C1-4アルキルであって1〜3個のフッ素原子で置換されていてよいものである。
【0015】
好ましくは、R1は、シクロブチル、シクロペンチル、4,4−ジフルオロシクロヘキシルまたは3,3,3−トリフルオロプロピルである。
好ましくは、R2は、フェニルであって1個または2個のフッ素原子で置換されていてよいものである。
【0016】
好ましくは、R2は、フェニルまたはモノフルオロフェニルである。
好ましくは、R2はフェニルまたは3−フルオロフェニルである。
式(I)の好ましい化合物には、
N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド;
N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピル}シクロペンタンカルボキサミド;
N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピル}−4,4,4−トリフルオロブタンアミド;
N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピル}−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド;および
N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル}−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド:
またはそれらのいずれかの薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物が含まれる。
【0017】
式(I)の化合物は、次の一般的な方法によって製造することができるが、ここにおいて、特に断らない限り、R1およびR2は、式(I)の化合物について前に定義の通りである。
【0018】
1. 式(I)の化合物は、式:
【0019】
【化24】
Figure 0003693957
を有する化合物と、式
1CO2H (III)
を有する化合物とを、慣用的なカップリング条件下で反応させることによって製造することができる。
【0020】
この反応は、好ましくは、適当なカップリング剤(例えば、N−ベンジル−N’−シクロヘキシルカルボジイミド(ポリマーに結合していてよい)、またはヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドメチオジド)の存在下、ほぼ室温において、反応に悪影響を与えない溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行われる。さらなる適当なカップリング条件は、下の方法2に記載されている。
【0021】
式(III)の化合物は、知られているかまたは慣用的な技法を用いて製造される。
式(II)の化合物は、下のスキーム1に示されたように製造することができる。
【0022】
2. 式(I)の化合物は、スキーム1に示されたように製造することができる。
【0023】
【化25】
Figure 0003693957
式中、Pは、t−ブチルオキシカルボニル、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニルのような適当な保護基であり、式(II)および(VII)の化合物は、エキソ形である。Pがt−ブチルオキシカルボニルである典型的な方法では、式(IV)のアミンとジ−tert−ブチルジカルボネートとを、水性水酸化ナトリウムのような塩基受容体の存在下およびテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で反応させる。
【0024】
式(V)の保護されたアミンは、適当な還元剤を用いて、例えば、ジクロロメタン中において−70℃未満で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、式(VI)のアルデヒドへと還元することができる。
【0025】
式(VI)のアルデヒドと、式(エキソ形の):
【0026】
【化26】
Figure 0003693957
を有するアミンとの還元的アミノ化は、式(VII)の化合物をもたらす。この反応は、過剰の適当な還元剤、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下、プロトン性溶媒系、例えば、ジククロロメタンかまたは1,1,1−トリクロロエタン中の酢酸中において室温で行うことができる。
【0027】
式(VII)の化合物の脱保護は、慣用的な条件を用いて行うことができる。Pがt−ブチルオキシカルボニルである場合、これは、ジクロロメタンまたはメタノールなどの溶媒中において室温でトリフルオロ酢酸または水性塩酸を用いて行うことができる。
【0028】
製造された式(II)の化合物は、慣用的な条件を用いて、例えば、N,N’−カルボニルジイミダゾール、トリエチルアミンおよびジクロロメタンを用いて、式
1COZ (VIB)
(式中、Zは、クロロまたは1H−イミダゾール−1−イルのようなカルボン酸活性化基である)
を有する化合物との反応によって、式(I)の化合物へと変換することができる。
【0029】
好ましくは、式(VIB)の化合物を、式(III)の化合物から、3−(3−ジメチルアミノ−1−プロピル)−1−エチルカルボジイミドまたはポリマーに結合したN−ベンジル−N’−シクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドを用いて、場合により、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下において現場(in situ)で生じ、そして式(II)の化合物と反応させる。この反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルなどの適当な溶媒中、場合により、第三級アミンのような塩基、例えば、トリエチルアミンまたはN−エチルジイソプロピルアミンの存在下においてほぼ室温で行うことができる。
【0030】
或いは、式(III)の酸を、最初に、過剰のN−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはN−エチルジイソプロピルアミンの存在下、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは酢酸エチルなどの適当な溶媒中、室温において、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(BOP)、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム(PYBrOP)またはp−トルエンスルホン酸2−フルオロ−1−メチルピリジニウム(Mukaiyama's 試薬)で活性化して、式(VIB)の化合物を与え、そしてこれを式(II)の化合物と反応させる。
【0031】
或いは、Zがクロロである式(VIB)の化合物と式(II)の化合物とを、場合により、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムの存在下およびジクロロメタン、酢酸エチル、THFまたはトルエンのような適当な溶媒中において室温で反応させてよい。
【0032】
式(II)の化合物を経る式(I)の化合物への式(VII)の化合物の変換を、前に記載されたのに類似した方法を用いた脱保護/カップリングによる“ワンポット法”で行うことができるということは理解されるであろう。
【0033】
式(VIA)の化合物は、スキーム2に示されたように製造することができる。
【0034】
【化27】
Figure 0003693957
式中、P1は、t−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルのような適当な保護基であり、そして式(X)、(XI)および(XII)の化合物はエキソ形である。
【0035】
式(IX)のオキシムは、塩基、例えば、ピリジンの存在下および適当な溶媒、典型的には、エタノール中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩との式(VIII)のケトンの縮合によって製造することができる。この反応は、典型的には、溶媒の還流温度で行われる。
【0036】
1がt−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルである場合、式(IX)のオキシムの還元は、アルコール、典型的にはペンタノールの存在下でナトリウムを用いて、または電気化学的還元によって行われて、式(X)のアミンを与えることができる。
【0037】
式(XI)のアミドは、式(X)の保護されたアミンを、2−メチルプロパン酸またはその活性誘導体とカップリングさせることによって製造することができる。このカップリングは、上の方法1および2に記載されたような慣用的なアミド結合形成法を用いて行うことができる。典型的には、この酸を、最初に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドを用いて、場合により、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、および塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのような第三級アミンの存在下で活性化させた後、式(X)のアミンと反応させることができる。或いは、この反応は、炭酸ナトリウムのような塩基および適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下において2−メチルプロパノイルクロリドを用いて行うことができる。
【0038】
式(XII)のトリアゾールは、“ワンポット”二段法において、最初に、式(XI)のアミドをアセトヒドラジドとカップリングさせた後、in-situ 環縮合を行うことによって製造することができる。典型的には、このアミドを、最初に、クロロホルムのような溶媒中、塩基、例えば、ピリジンの存在下、0℃においてオキシ塩化リンで活性化した後、適当な溶媒、例えば、クロロホルム中においてアセトヒドラジドで処理し、この反応を還流しながら加熱する。反応は、酸、例えば、p−トルエンスルホン酸の存在下およびトルエンなどの適当な溶媒中において高温(例えば、110℃)で進行して完了することができる。
【0039】
標準的な方法を用いた式(XII)の化合物の脱保護は、式(VIA)のアミンを与える。典型的には、P1がベンジルである場合、脱保護は、適当な溶媒、例えば、エタノール中、ギ酸アンモニウムの存在下において70℃で触媒として水酸化パラジウム(II)を用いるような接触水素添加によって行われる。或いは、この脱保護は、メタノールなどの適当な溶媒中、場合により、p−トルエンスルホン酸のような適当な酸の存在下において触媒として木炭上パラジウムを用いる接触水素添加によって行ってよい。
【0040】
3. 式(I)の化合物は、スキーム3に示されたように製造することができる。
【0041】
【化28】
Figure 0003693957
式中、R3はHまたはC1−C6アルキルである。
【0042】
式(XIV)のアミドは、式(XII)(式中、R3はHである)を有する酸を、最初に、酸塩化物としてかまたは、上の方法1および2に記載の他の手順を用いて活性化させた後、式(VIA)のアミンと反応させることによるような慣用的なアミド結合形成法によって形成されてよい。或いは、式(XIII)(式中、R3はC1−C6アルキルである)を有するエステルを、このアミンまたはその金属塩と直接的に反応させてよい。したがって、この酸塩化物およびアミンまたはその塩は、過剰の適当な塩基、例えば、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、および適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル、THFまたはトルエン中において、補助溶媒としての水を含んでまたは含むことなく反応させることができる。或いは、この酸を、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WCDI)、CDI(1,1’−カルボニルジイミダゾール)またはDCC(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド)およびHOAT(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)またはHOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物)で活性化させ、そして塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、THF、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中でアミンと反応させることができる。更に、このエステルおよびアミンまたはその金属塩は、塩基、例えば、トリエチルアミン、およびジクロロメタン、酢酸エチル、THFまたはトルエンのような溶媒中の場合による触媒の存在下において、補助溶媒としての水を含んでまたは含むことなく互いに反応させることができる。或いは、このエステル、アミンおよび酵素−触媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル、THFまたはトルエンのような溶媒中において、補助溶媒としての水を含んでまたは含むことなく互いに反応させることができる。好ましくは、酸塩化物、アミンおよびNa2CO3を、ジクロロメタンおよび水中で互いに反応させ、または酸をN,N’−カルボニルジイミダゾールで処理してイミダゾリドを形成させた後、トリエチルアミンの存在下においてジクロロメタン中でアミンと反応させる。
【0043】
式(XIV)のアミドは、求核水素化物試薬または求電子水素化物試薬を用いること、または接触水素添加、または適当な遷移金属触媒と一緒にアルキルシランまたはアリールシランを用いることなどによって還元して、式(I)の化合物を提供することができる。典型的な条件には、THFまたはトルエン中で Red−Al(登録商標)(水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム)、またはTHF中でボランを用いることが含まれる。
【0044】
4. 式(I)の化合物は、スキーム4に示されたように製造することができる。
【0045】
【化29】
Figure 0003693957
式中、Yは、−CO24、−CNまたは−C(O)NHR4であり、ここにおいて、R4はHまたはC1−C6アルキルである。
【0046】
式(XVI)のアルデヒドを製造する反応は、適当な溶媒中の水素化物還元剤でのような、式(XV)のエステル、ニトリル、アミドまたは酸(例えば、適当な試薬によって活性化される)の還元によって行うことができる。或いは、式(XV)のエステル、ニトリルまたは酸(適当な試薬によって活性化される)の還元は、適当な遷移金属触媒、水素源、および適当な溶媒中で行うことができる。典型的な条件には、THF、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中において、DIBAL(水素化ジイソブチルアルミニウム)、Red−Al(登録商標)、LiAl(O(t−Bu))3または(Me2CHCH(Me))2BHのような水素化アルミニウムまたは水素化ホウ素でこのエステル、ニトリルまたはアミドを還元すること;または2,4−ジメチルピリジンのような調節剤を含む水素条件下およびTHFまたはトルエンのような溶媒中において、Pd/CまたはPd/BaSO4のような遷移金属触媒でこの酸塩化物を還元することが含まれる。好ましい条件には、ジクロロメタンまたはトルエン中においてDIBALでエステルを還元することが含まれる。
【0047】
式(I)の化合物は、式(XVI)のアルデヒドおよび式(VIA)のアミンまたはその塩を用いた還元的アミノ化によって製造することができる。典型的には、この反応は、このアルデヒドと0.8〜1.5モル当量のアミンまたはその塩とを、場合により、0.1〜3モル当量のプロトン性酸の存在下において、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムかまたは水素化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤と一緒に反応させることによって、またはパラジウム、白金またはロジウムのような接触遷移金属触媒、および分子水素またはギ酸アンモニウムのような水素源を、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、エタノールまたは2−プロパノールのような適当な溶媒中で用いることによって行うことができる。好ましくは、このアルデヒドとアミンのトシラート塩とを、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび微量の酢酸の存在下、ジクロロメタン中において周囲温度で反応させる。
【0048】
式(XVI)のアルデヒドは、式:
【0049】
【化30】
Figure 0003693957
を有するアルコールから、標準的な酸化法によって、例えば、ジクロロメタン、トルエン、アセトンまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中において、DMSO/三酸化硫黄−ピリジン錯体、(COCl)2含有DMSO、MnO2またはCrO3のような酸化剤を塩基を含んでまたは含むことなく用いること;ジクロロメタン、アセトン、トルエンまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中において、塩基を含むまたは不含のRhまたはRuのような遷移金属触媒、およびケトンのような水素化物受容体を用いること;またはTPAP(過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム)またはTEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ,フリーラジカル)のような接触酸化体を、固体支持体を含んでまたは含むことなく、NMO(4−メチルモルホリンN−オキシド)、酸素、または次亜塩素酸ナトリウムもしくは次亜臭素酸ナトリウムのような触媒のための化学量論的再酸化体と一緒に、ジクロロメタン、アセトン、トルエンまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中において用いることによって製造してもよい。好ましい条件には、DMSO、三酸化硫黄−ピリジン錯体およびトリエチルアミンをジクロロメタン中で、またはTEMPO、KBr、NaOCl、水およびジクロロメタンを用いることが含まれる。
【0050】
5. 式(I)の化合物は、Yが−CNである式(XV)の化合物および式(VIA)のアミンまたはその塩の還元的アミノ化によって製造することができる。この還元は、繊維金属触媒、場合により酸の存在下で、および水素源を用いて適当な溶媒中で行うことができる。典型的な手順では、木炭上パラジウムまたは白金(IV)の酸化物、およびメタノール、酢酸または2−プロパノールのような溶媒を用いる。
【0051】
6. 式(I)の化合物は、式(VIA)のアミンまたはその塩(酸付加塩または金属塩)のアルキル化により、式:
【0052】
【化31】
Figure 0003693957
(式中、Z1は、ハロ、C1−C4アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシのような脱離基である)
を有する化合物を用いて、場合により塩基および/または相間移動触媒の存在下で製造することができる。
【0053】
この反応は、典型的には、トリエチルアミンもしくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基;DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン;またはNa2CO3、NaHCO3、K2CO3またはCs2CO3のような無機塩基の存在下:場合により相間移動触媒の存在下において、アセトニトリル、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、1,4−ジオキサン、THFまたはトルエンのような溶媒中で行うことができる。或いは、このアミンの金属塩(すなわち、脱プロトン化された形)を、THF、DMFまたは1,4−ジオキサンのような適当な溶媒中において、式(XVII)の化合物と反応させてよい。好ましくは、この反応は、アミンおよび式(XVII)の化合物を、アセトニトリル中のDBUかまたは、THF中のK2CO3および18−クラウン−6(1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタンデカン)と反応させることによって行われる。
【0054】
7. 式(I)の化合物は、スキーム5に示されたように製造することができる。
【0055】
【化32】
Figure 0003693957
式(XVIII)の化合物は、式:
2COCH3 (XX)
を有する化合物と、式(VIA)の化合物もしくはその塩、ホルムアルデヒドまたはその均等物との、存在する酸を含むまたは含まない、適当な溶媒中におけるマニッヒ(Mannich)反応によって製造することができる。典型的な条件には、このアミンおよびケトンを、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸または酢酸のような酸、およびパラホルムアルデヒドと、エタノール、メタノール、2−プロパノールまたはDMFのような適当な溶媒中で反応させること;またはアミン塩(塩酸塩、硫酸塩またはトシラート塩など)と、ケトンおよびパラホルムアルデヒドとを、エタノール、メタノール、2−プロパノールまたはDMFのような適当な溶媒中で反応させることが含まれる。
【0056】
或いは、式(XVIII)の化合物は、式(VIA)の化合物またはその塩と、式:
2COCH2CH22 (XXI)
(式中、Z2は、Z1について前に定義されたような脱離基である)
を有する化合物とを、方法6について上に記載されたような標準的なアルキル化条件を用いて反応させることによって製造することができる。
【0057】
式(XIX)のエナミドは、式(XVIII)の化合物と、式:
1CONH2 (XXII)
を有するアミドとの、脱水条件下、存在する酸触媒を含んでまたは含むことなく、適当な溶媒中における反応によって;または式(XVIII)の化合物を、最初にヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させた後、その中間生成物を、式:
(R1CO)2O (XXIII)
を有する酸無水物、遷移金属触媒および酸と、適当な溶媒中で反応させることによって;または式(XVIII)の化合物を、最初にアンモニアまたはその塩と反応させた後、その中間生成物と、式(III)の酸またはその活性誘導体とを標準的な条件下で反応させることによって製造することができる。典型的には、式(XVIII)の化合物と、式(XXII)のアミドとを、触媒量の酸の存在下において反応させ、水を共沸除去するかまたは、モレキュラーシーブのような脱水剤を用いて水を除去しながら反応させる。
【0058】
式(I)の化合物は、0.001〜0.1モル当量のRh、Ru、Pd、Pt、IrまたはTiのような遷移金属;0.001〜0.2モル当量のBINAP(2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)、tol−BINAP(2,2−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)、Du−PHOS(1,2−ビス(2,5−ジメチルホスホラノ)ベンゼン)またはPenn−Phos(P,P’−1,2−フェニレンビス(エンド−2,5−ジメチル−7−ホスファビシクロ[2.2.1]ヘプタン)のようなキラルリガンド;分子水素、フェニルシラン、2−プロパノールまたはギ酸アンモニウムのような水素供与体;およびメタノール、エタノール、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、2−プロパノールまたはTHFのような適当な溶媒を0℃〜還流温度において、場合により、高圧で用いることによるような、式(XIX)のエナミドの不斉還元によって製造することができる。
【0059】
8. 式(I)の化合物は、スキーム6に示されたように製造することができる。
【0060】
【化33】
Figure 0003693957
式(XVIII)のケトンは、慣用的な条件下においてアンモニアまたはその均等物および還元剤を適当な溶媒中で用いる還元的アミノ化によって、式(IIA)のラセミ化合物のアミンへと変換することができる。
【0061】
式(IIA)のラセミ化合物のアミンは、古典的、速度論的または動的分割法を用いることによるような標準的な技法によって分割されて、式(II)のアミンを提供することができる。
【0062】
式(II)のアミンは、方法1および2に記載の経路によって、式(I)の化合物へと変換することができる。
或いは、式(IIA)のラセミ化合物のアミンは、式(III)の化合物またはその適当な活性誘導体、キラル触媒、場合により存在する望ましくない異性体のラセミ化のための触媒、および適当な溶媒を用いて、式(I)の化合物へと変換することができる。
【0063】
式(II)のアミンまたはその金属塩(すなわち、脱プロトン化された形)は、式:
1CO25 (XXIV)
(式中、R5は、C1−C6アルキルのようなエステル形成基である)
を有するエステルとの反応によって、式(I)の化合物へと変換することもできる。典型的には、この反応は、エステルおよびアミンまたはその金属塩と、過剰のトリエチルアミンのような塩基および場合による触媒とを、ジクロロメタン、酢酸エチル、THFまたはトルエンのような溶媒中において、補助溶媒として存在する水を含んでまたは含むことなく反応させることによって:またはエステルおよびアミンを、酵素−触媒の存在下、ジクロロメタン、酢酸エチル、THFまたはトルエンのような溶媒中において、補助溶媒として存在する水を含んでまたは含むことなく反応させることによって行うことができる。
【0064】
上記の反応、および前述の方法で用いる新規な出発物質の製造は全て、慣用的であり、それらの性能または製造のための適切な試薬および反応条件、ならびに、所望の生成物を単離するための手順は、参考文献先例およびこれに関する実施例および製造例を参照して、当業者に周知であろう。
【0065】
式(I)の化合物の薬学的に許容しうる塩は、式(I)の化合物の溶液および所望の酸の溶液を互いに混合することによって容易に製造することができる。この塩は、溶液から沈澱しうるし、濾過によって集めることができるし、または溶媒の蒸発によって回収することができる。
【0066】
式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、ヒトを含めた動物において薬理活性を有するので、有用である。より詳しくは、それらは、CCR5レセプターのモジュレーションが関係している障害の処置において有用である。挙げることができる疾患状態には、HIV、遺伝学的にHIVに関連したレトロウイルス感染、AIDSまたは炎症性疾患が含まれる。式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、単独で、または併用療法の一部分として投与することができる。
【0067】
本発明の化合物は、成人呼吸困難症候群(ARDS)を含めた呼吸障害、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎および慢性副鼻腔炎の処置に用いることができる。処置することができる他の状態は、いろいろな器官においてT細胞輸送で引き起こされ、影響され、または何らかの他の仕方でT細胞輸送と関連するものである。本発明の化合物は、このような状態、具体的には、これに制限されるわけではないが、CCR5またはCCR5ケモカインとの関連が確定されている次のもの、すなわち、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、移植片拒絶反応、具体的には、これに制限されるわけではないが腎および肺の同種移植片、子宮内膜症、I型糖尿病、腎疾患、慢性膵炎、炎症性肺状態または慢性心不全の処置に有用でありうると考えられる。ケモカインおよびケモカインレセプター遮断薬の可能性のある用途の最新の概説については、Cascieri,M.A., and Springer,M.S.,“The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention”,Curr.Opin.Chem.Biol., 4(4),420-7 (August 2000) を参照されたい。
【0068】
HIV感染の阻害剤としての式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の有用性は、Dimitrov et al., J.Clin.Microbiol., 28,734-737(1990) に記載のHIVミクロ培養検定、および Connor et al., Virology, 206(2)935-44(1995) に記載のシュードタイプHIVレポーター検定を用いることによるような、当該技術分野において知られているいずれか一つまたはそれより多い方法によって示すことができる。
【0069】
ケモカインレセプター活性をモジュレーションする式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の能力は、Combadiere et al., J.Leukoc.Biol., 60,147-52(1996) に開示された手順にしたがうCCR5結合についての検定を用いることによる;および/または同著者によって記載の細胞内カルシウム動員検定を用いることによるような、当該技術分野において知られている方法によって示される。目的のレセプターを発現する細胞系には、PM−1のような、レセプターを天然に発現するもの、またはIL−2に刺激された末梢血リンパ球(PBL)、またはCHO、300.19、L1.2またはHEK−293のような、組換えレセプターを発現するように遺伝子操作された細胞が含まれる。
【0070】
式(I)の化合物は、単独で投与することができるが、概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択される適当な薬学的賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
【0071】
例えば、式(I)の化合物は、即時、遅延、変更、持続、間断または制御放出用途のために、着香剤または着色剤を含有してよい錠剤、カプセル剤、多粒子状剤、ゲル剤、フィルム剤、小卵剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形で、経口、口腔内または舌下に投与することができる。式(I)の化合物は、急速分散性または急速溶解性の剤形として、または高エネルギー分散の形でまたはコーティングされた粒子状剤として投与することもできる。式(I)の化合物の適当な製剤は、所望のように、コーティングされた形であってよいしまたはされていない形であってよい。
【0072】
このような固体医薬組成物、例えば、錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンおよびデンプン(好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン)のような賦形剤;ナトリウムデンプングリコラート、クロスカルメロースナトリウムおよび若干の錯ケイ酸塩のような崩壊剤;およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤を含有してよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような滑沢剤が含まれていてよい。
【0073】
一般的な実施例
錠剤の製剤は、典型的には、0.01mg〜500mgの活性化合物を含有しうるが、錠剤充填重量は、50mg〜1000mgであってよい。10mg錠剤の製剤の一例を下に詳しく説明する:
成分 %w/w
式(I)の化合物または塩 10.000*
ラクトース 64.125
デンプン 21.375
クロスカルメロースナトリウム 3.000
ステアリン酸マグネシウム 1.500
*薬物活性にしたがって調整される量。
【0074】
これら錠剤は、標準的な工程、例えば、直接打錠工程、または湿式または乾式造粒工程によって製造される。錠剤コアーは、適当なオーバーコートでコーティングされてよい。
【0075】
類似したタイプの固体組成物は、ゼラチンまたはHPMCカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および/またはエリキシル剤について、式(I)の化合物は、種々の甘味剤もしくは着香剤、着色剤または染料と、乳化剤および/または懸濁化剤と、ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、およびそれらの組合せのような希釈剤と一緒に混合されていてよい。
【0076】
式(I)の化合物は、非経口で、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投与することもできるし、またはそれらは、注入または無針注射技術によって投与しうる。このような非経口投与について、それらは、他の物質、例えば、血液と等張の溶液にするのに充分な塩類またはグルコースを含有してよい滅菌水性溶液の形で最もよく用いられる。これら水性液剤は、必要ならば、適当に(好ましくは、3〜9のpHに)緩衝化されるべきである。無菌条件下における適当な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。ヒト患者への経口または非経口投与について、式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の1日用量レベルは、(1回または分割用量で)0.01〜30mg/kgであろうが、好ましくは、0.01〜15mg/kgの範囲内であろう。したがって、錠剤は、適宜、単独で、または一度に2個またはそれより多く投与するために1mg〜0.5gの化合物を含有するであろう。とにかく、医師が、いずれの個々の患者にも最も適している実際用量を決定するであろうし、そしてそれは、具体的な患者の年齢、体重および応答によって異なるであろう。上の用量は、平均的な場合を代表するものである。当然ながら、より高いまたはより低い用量範囲に価値があるそれぞれの場合がありうるが、これらは本発明の範囲内である。
【0077】
経口投与が好適である。好ましくは、投与は、作用を必要とする直前に行われる。
式(I)の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできるが、好都合には、乾燥粉末吸入剤またはエアゾルスプレー剤の形で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA134A[商標])または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA227EA[商標])のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴ってまたは伴うことなく供給される。加圧エアゾルの場合、その用量単位は、計測された量を供給するようにバルブを与えることによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば、エタノールおよび噴射剤の混合物を溶媒として用いた活性化合物の溶液または懸濁液を含有しうるが、これは、更に、滑沢剤、例えば、ソルビタントリオレエートを含有してよい。吸入器または吹入器で用いるための(例えば、ゼラチンから製造される)カプセル剤およびカートリッジは、式(I)の化合物およびラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末配合物を含有するように製剤化されていてよい。
【0078】
エアゾルまたは乾燥粉末製剤は、好ましくは、各々の計量された用量または“一吹き”が、患者に供給するための式(I)の化合物を1μg〜10mg含有するように用意される。エアゾルでの全1日用量は、1μg〜20mgの範囲内であろうが、これは、1回用量で、またはより通常には、当日中に分割用量で投与されてよい。
【0079】
或いは、式(I)の化合物は、坐剤または膣坐剤の形で投与することができるし、またはそれらは、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形で局所に適用することができる。式(I)の化合物は、例えば、皮膚パッチの使用により、皮膚にまたは経皮で投与してもよい。それらは、肺または直腸経路によって投与してもよい。
【0080】
それらは、眼経路によって、具体的には、眼の炎症性状態または疾患を処置するために投与してもよい。眼科使用には、これら化合物は、等張の、pH調整された滅菌生理食塩水中のミクロン程度に微粉化された懸濁剤として、または好ましくは、等張の、pH調整された滅菌生理食塩水中の液剤として、場合により、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と組み合わせて製剤化することができる。或いは、それらは、ワセリン剤のような軟膏剤中で製剤化されてよい。
【0081】
皮膚への局所適用について、式(I)の化合物は、例えば、次のもの:鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックスおよび水の内の1種類またはそれより多くのものとの混合物中に懸濁したまたは溶解した活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化することができる。或いは、それらは、例えば、次のもの:鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の内の1種類またはそれより多くのものの混合物中に懸濁したまたは溶解した適当なローション剤またはクリーム剤として製剤化することができる。
【0082】
式(I)の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて用いてもよい。シクロデキストリンは、薬物分子との包接(inclusion)および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能および/または安定性を変更することがありうる。薬物−シクロデキストリン複合体は、概して、大部分の剤形および投与経路に有用である。薬物との複合体形成を支配することに代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンは、最も一般的に用いられ、適当な実施例は、WO−A−91/11172号、WO−A−94/02518号およびWO−A−98/55148号に記載されている。
【0083】
式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、先行技術の化合物より選択的である、より迅速な開始作用を有する、より強力である、より安定である、より代謝耐性である、または他のより望ましい性状を有するという利点を有する。
【0084】
本発明の範囲内に含まれるのは、活性成分としての本発明の化合物に加えて、追加の治療薬および活性成分を含有する組成物およびその同時投与を含む態様である。併用療法としばしば称されるこのような多剤投与計画は、CCR5ケモカインレセプターモジュレーションによって媒介されるまたはに関係しているいずれかの疾患または状態、具体的には、ヒト免疫欠損ウイルスHIVによる感染の処置および予防において用いることができる。治療薬のこのような組合せの使用は、ヒト免疫不全ウイルスHIVおよび関連の病原性レトロウイルスの、処置を必要としている患者またはこのような患者になる危険があるヒトにおける感染および増殖の処置および予防に関して、特に適切である。この患者に投与されていたいずれかの単独療法に耐性の株へと比較的短時間で進化するこのようなレトロウイルス病原体の能力は、参考文献で周知である。
【0085】
式(I)のCCR5ケモカインレセプターモジュレーション化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩に加えて活性薬の使用を必要とすることがありうる治療的効力の必要条件の他に、補助療法である、すなわち、本発明のCCR5ケモカインレセプターモジュレーション化合物によって果たされる機能を補完し且つ補足する活性成分を伴う薬物の組合せの使用を強いるまたは大いに促す更に別の論拠がありうる。補助処置の目的に用いられるこのような補足治療薬には、CCR5ケモカインレセプターモジュレーションによって媒介されるまたはそれに関係した疾患または状態を直接的に処置するまたは予防する代わりに、基本的なまたは根本にあるCCR5ケモカインレセプターにモジュレーションされる疾患または状態に直接的に起因するまたは間接的に付随する疾患または状態を処置する薬物が含まれる。例えば、基本的なCCR5ケモカインレセプターにモジュレーションされる疾患または状態が、HIVの感染および増殖である場合、処置されている患者の免疫不全状態の結果として起こる日和見感染、新生物および他の状態を処置することは必要でありうるしまたは少なくとも望まれることがありうる。他の活性薬は、例えば、免疫刺激を与えるために、または初期のおよび根本のHIV感染に伴う痛みおよび炎症を処置するために、式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩と一緒に用いることができる。
【0086】
したがって、本発明の処置方法および医薬組成物は、式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を単独療法の形で用いることができるが、これら方法および組成物は、1種類またはそれより多い式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を、本明細書中に更に詳細に記載されたような1種類またはそれより多い既知の治療薬と組み合わせて同時投与する多重療法の形で用いることもできる。
【0087】
本発明の好ましい組合せには、式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、好ましくは、ネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)およびエファビレンツが含まれるがこれに制限されるわけではない非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)のクラスから;ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン(stavudine)、ラミブジン(lamivudine)、アバカビル(abacavir)、アデフォビル(adefovir)およびジピボキシル(dipivoxil)が含まれるがこれに制限されるわけではないヌクレオシド/ヌクレオチド阻害剤の中から;およびインジナビル、リトナビル(ritonavir)、サキナビル、ネルフィナビル(nelfinavir)、ロピナビル(lopinavir)およびアンプレナビル(amprenavir)が含まれるがこれに制限されるわけではないプロテアーゼ阻害剤の中から選択される、1種類またはそれより多いHIVプロテアーゼ阻害剤および/またはHIV逆転写酵素阻害剤との同時のまたは逐次的な処置が含まれる。本発明の上記の好ましい態様組合せにおいて有用な他の薬剤には、FTC、PMPA、フォジブジンチドキシル(fozivudine tidoxil)、タルビラリン(talviraline)、S−1153、MKC−442、MSC−204、MSH−372、DMP450、PNU−140690、ABT−378およびKNI−764が含まれるがこれに制限されるわけではない上の阻害剤クラスのいずれかからの最新のおよび発見されるべき研究中の薬物が含まれる。本発明の好ましい態様の範囲内には更に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、補助処置の目的に用いられる補足治療薬であって、増殖阻害剤、例えば、ヒドロキシ尿素;免疫調節薬、例えば、サルグラモスチム、およびいろいろな形のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体;融合阻害剤、例えば、AMD3100、T−20、PRO−542、AD−349、BB−10010および他のケモカインレセプターアゴニスト/アンタゴニスト;タキキニンレセプターモジュレーター、例えば、NK1アンタゴニスト;インテグラーゼ阻害剤、例えば、AR177;RNaseH阻害剤;ウイルス転写およびRNA複製の阻害剤;およびウイルス感染を阻害する、またはHIVに感染した個体の状態または結果を異なった機構によって改善する他の薬剤から成る群より独立して選択される一つまたはそれより多いメンバーを含む補足治療薬との組合せも含まれる。
【0088】
HIV感染の予防のための本発明の処置、またはHIVに潜在的にまたは実際に感染した無ウイルス血症および無症候性の患者の処置に好ましい方法には、(i)本明細書中に開示の式(I)の範囲内の化合物;(ii)(i)の化合物に加えて1種類のNNRTI;(iii)(i)の化合物に加えて2種類のNRTI;(iv)(ii)の組合せに加えて1種類のNRTI;および(v)(iii)および(iv)の組合せでNRTIの代わりに用いられるプロテアーゼ阻害剤のクラスより選択される化合物、から成る群より独立して選択されるメンバーの投与が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【0089】
検出可能なウイルス血症または異常に低いCD4計数のHIV感染個体の療法に好ましい本発明の方法には、更に、選択されるメンバーとして、(vi)確定したHIV感染の療法のための標準的な推薦される初期治療方式(例えば、http://hivatis.org/trtgdlns.html を参照されたい)に加えて上の(i)による処置が含まれる。このような標準的な治療方式には、2種類のNRTIとの組合せでのプロテアーゼ阻害剤のクラスからの薬剤;および(vii)確定したHIV感染の療法のための標準的な推薦される初期治療方式(例えば、http://hivatis.org/trtgdlns.html を参照されたい)が含まれ、ここでは、このプロテアーゼ阻害剤成分かまたは、NRTIの一方または両方が、本明細書中に開示の式(I)の範囲内の化合物によって置き換えられるが、これに制限されるわけではない。
【0090】
抗ウイルス療法に失敗したHIV感染個体の療法に好ましい本発明の方法には、更に、選択されるメンバーとして:(viii)このような患者の療法のための標準的な推薦される治療方式(例えば、http://hivatis.org/trtgdlns.html を参照されたい)に加えて上の(i)による処置;および(ix)抗レトロウイルス療法に失敗した患者の療法のための標準的な推薦される初期治療方式(例えば、http://hivatis.org/trtgdlns.html を参照されたい)が含まれ、ここでは、プロテアーゼ阻害剤成分の内の一つかまたは、NRTIの一方または両方が、本明細書中に開示の式(I)の範囲内の化合物によって置き換えられる。
【0091】
本発明の上記の好ましい態様組合せにおいて、式(I)の化合物および他の治療的活性薬は、別々にかまたは互いに一緒にした剤形によって、および連続かまたは同時の投与時間によって投与することができる。したがって、一つの成分薬の投与は、他の1種類または複数の成分薬の投与の前、と同時または後であってよい。
【0092】
本明細書中の処置の意味は全て、治癒的、待期的および予防的処置を含むということは理解されるはずである。
したがって、本発明は:
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物;
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物の製造方法;
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物;
薬剤として用いるための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物;
CCR5レセプターのモジュレーションが関係している障害の処置のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物;
HIV、遺伝学的にHIVに関連したレトロウイルス感染、AIDSまたは炎症性疾患の処置のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物;
成人呼吸困難症候群(ARDS)を含めた呼吸障害、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎または慢性副鼻腔炎の処置のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物;
クローン病または潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、腎または肺の同種移植片を含めた移植片拒絶反応、子宮内膜症、I型糖尿病、腎疾患、慢性膵炎、炎症性肺状態または慢性心不全の処置のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物;
CCR5レセプターのモジュレーションが関係している障害の処置用薬剤の製造のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物の使用;
HIV、遺伝学的にHIVに関連したレトロウイルス感染、AIDSまたは炎症性疾患の処置用薬剤の製造のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物の使用;
成人呼吸困難症候群(ARDS)を含めた呼吸障害、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎または慢性副鼻腔炎の処置用薬剤の製造のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物の使用;
クローン病または潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、腎または肺の同種移植片を含めた移植片拒絶反応、子宮内膜症、I型糖尿病、腎疾患、慢性膵炎、炎症性肺状態または慢性心不全の処置用薬剤の製造のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物の使用;
CCR5レセプターのモジュレーションが関係している障害を処置する哺乳動物の処置方法であって、その哺乳動物を、有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物で処置することを含む方法;
HIV、遺伝学的にHIVに関連したレトロウイルス感染、AIDSまたは炎症性疾患を処置する哺乳動物の処置方法であって、その哺乳動物を、有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物で処置することを含む方法;
成人呼吸困難症候群(ARDS)を含めた呼吸障害、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎または慢性副鼻腔炎を処置する哺乳動物の処置方法であって、その哺乳動物を、有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物で処置することを含む方法;
クローン病または潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、腎または肺の同種移植片を含めた移植片拒絶反応、子宮内膜症、I型糖尿病、腎疾患、慢性膵炎、炎症性肺状態または慢性心不全を処置する哺乳動物の処置方法であって、その哺乳動物を、有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物で処置することを含む方法;および
式(II)、(IIA)、(VII)、(VIA)、(XII)、(XIV)、(XVIII)および(XIX)の中間体、
を提供する。
【0093】
本発明を、次の実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、次の略語を用いることがありうる。
0.88アンモニア=濃水酸化アンモニウム溶液、0.88SG
h=時
min=分
MS=質量スペクトル
NMR=核磁気共鳴
Me=メチル
【0094】
【実施例】
実施例1
N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オ クト−8−イル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
【0095】
【化34】
Figure 0003693957
ポリマーに結合したN−ベンジル−N’−シクロヘキシルカルボジイミド(1.15g,0.88mmol)を、製造例11の標題化合物(250mg,0.68mmol)およびシクロブタンカルボン酸(130μl,1.37mmol)のジクロロメタン(10ml)中溶液に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を、セライト(Celite)(登録商標)(濾過助剤)を介して濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(容量で1:0:0〜95:5:0.5)の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を白色泡状物200mgとして得た。
【0096】
元素分析実測値 C,69.98;H,8.67;N,14.89%
27395O;0.2CH2Cl2の理論値:
C,70.01;H,8.51;N,15.01%
【0097】
【化35】
Figure 0003693957
実施例2
N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピル}シクロペンタンカルボキサミド
【0098】
【化36】
Figure 0003693957
シクロペンタンカルボン酸(115μl,1.06mmol)を、製造例11の標題化合物(300mg,0.82mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(10mg,74μmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドメチオジド(300mg,1.07mmol)のジクロロメタン(10ml)中溶液に加え、混合物を室温で3時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液(50ml)をその混合物に加え、生成物をジクロロメタン(2x)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(容量で1:0:0〜96:4:0.4)の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を白色泡状物330mgとして得た。
【0099】
元素分析実測値 C,69.73;H,9.00;N,14.09%
28415O;0.25CH2Cl2の理論値:
C,69.98;H,8.63;N,14.44%
【0100】
【化37】
Figure 0003693957
融点[℃]:68〜70
実施例3
N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピル}−4,4,4−トリフルオロブタンアミド
【0101】
【化38】
Figure 0003693957
ポリマーに結合したN−ベンジル−N’−シクロヘキシルカルボジイミド(370mg,0.336mmol)を、製造例11の標題化合物(100mg,0.27mmol)および4,4,4−トリフルオロブタンカルボン酸(45mg,0.32mmol)のジクロロメタン(4ml)中溶液に加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。その混合物を、Celite(登録商標)を介して濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(容量で1:0:0〜95:5:0.5)の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を白色泡状物75mgとして得た。
【0102】
元素分析実測値 C,61.55;H,7.46;N,13.62%
26365OF3;0.25CH2Cl2の理論値:
C,61.48;H,7.17;N,13.66%
【0103】
【化39】
Figure 0003693957
実施例4
N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピル}−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド
【0104】
【化40】
Figure 0003693957
ポリマーに結合したN−ベンジル−N’−シクロヘキシルカルボジイミド(500mg,0.545mmol)を、製造例11の標題化合物(100mg,0.27mmol)および4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(50mg,0.30mmol)のジクロロメタン(4ml)中溶液に加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。その混合物を、Celite(登録商標)を介して濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(容量で1:0:0〜95:5:0.5)の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を白色泡状物67mgとして得た。
【0105】
元素分析実測値 C,64.68;H,7.88;N,12.65%
29415OF2;1.36H2Oの理論値:
C,64.72;H,8.19;N,13.01%
【0106】
【化41】
Figure 0003693957
PXRD分析は、この生成物が、“A形”および“B形”と称される多形の混合物であることを示した。純粋なA形およびB形の単結晶は、同定され且つ混合物から分離することができた。A形およびB形についてのPXRDデータを付録1に挙げる。
【0107】
実施例5
N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル}−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド
【0108】
【化42】
Figure 0003693957
標題化合物を、製造例13の標題化合物(200mg,0.52mmol)および4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(128mg,0.79mmol)から、実施例4に記載されたのに類似した方法を用いて製造した。160mg。
【0109】
元素分析実測値 C,64.25;H,7.67;N,12.53%
29405OF3;0.7H2Oの理論値:
C,64.00;H,7.67;N,12.87%
【0110】
【化43】
Figure 0003693957
実施例6
N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピル}−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド
【0111】
【化44】
Figure 0003693957
製造例20の標題化合物(176g,0.48mol)を、ジクロロメタン(1.76l)中に溶解させた。飽和水性炭酸ナトリウム(1.76l)の溶液および水(1.76l)を加えた。発熱を認め、混合物を15℃に冷却した。製造例14の標題化合物(131.6g,0.72mol)のトルエン(500ml)中溶液をその反応混合物に加え、発熱を認めた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。その反応混合物のHPLC分析は、反応が完了したことを示した。水(1l)およびジクロロメタン(1l)を加えて、相分離を容易にした。相を分離し、水性相のpHはpH=11であった。その水性相をジクロロメタン(1.76l)で洗浄した。合わせた有機相を0.5M水性水酸化ナトリウム(1.76l)で、次に水(1.76l)で洗浄した。有機相を濃縮し、酢酸エチル(700ml)を加えた。その混合物を周囲温度で一晩造粒させた。白色固体を濾去し、生成物を酢酸エチル(60ml)で洗浄し、真空オーブン中において40℃で12時間乾燥させて、標題化合物を白色固体146g(59%)として得た。
【0112】
1H−NMRは、実施例4の標題化合物と一致した。
PXRD分析は、この生成物が、“B形”と称される単一多形であることを示した。B形についてのPXRDデータを付録1に挙げる。
【0113】
B形の融点は、T.A.Instruments 2100DSCを用いて、197℃(ピーク温度)と決定した。この走査は、20℃/分(周囲温度〜300℃)において窒素フローガスで行った。
【0114】
実施例7
N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピル}−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド
【0115】
【化45】
Figure 0003693957
製造例9の標題化合物を、ジクロロメタン(9ml)中でスラリーにし、製造例17の標題化合物(1.58g,5.35mmol)のトルエン(3.2ml)中溶液をその反応混合物に加えた後、酢酸(0.3ml)を加えた。得られた溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.36g,6.24mmol)を少量ずつ加えた。得られたスラリーを室温で30分間撹拌した。試料をHPLCおよびTLCによって分析し、反応は完了したとみなした。水(10ml)を加えた後、2M水酸化カリウム水溶液(10ml)を加え、層を分離した。水性相をジクロロメタン(10ml)で洗浄し、合わせた有機層を1M水酸化カリウム水溶液(10ml)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、淡褐色泡状物を生じ、これを室温において酢酸エチル(10ml)中で12時間再度スラリーにした。白色固体を濾去し、減圧下のオーブン中において40℃で4時間乾燥させて、実施例4の標題化合物と一致する標題化合物を2.05g、75%収率で得た。
【0116】
次の製造例は、上の実施例で用いられたいくらかの中間体の製造を詳しく説明する。
製造例1
(3S)−3−アミノ−3−フェニルプロパン酸メチル
【0117】
【化46】
Figure 0003693957
(3S)−3−アミノ−3−フェニルプロパン酸 tert−ブチル(5.04g,22.9mmol)の2.25Mメタノール性塩化水素(100ml)中の溶液を、還流下で2と1/2時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH8まで塩基性にし、相を分離した。水性層をジクロロメタン(4x)で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物3.97gを得た。
【0118】
【化47】
Figure 0003693957
製造例2
(3S)−3−[( tert −ブトキシカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロパン酸メチル
【0119】
【化48】
Figure 0003693957
製造例1の標題化合物(5.38g,30mmol)、ジ−tert−ブチルカルボネート(8.72g,40mmol)、テトラヒドロフラン(50ml)および2N水酸化ナトリウム水溶液(25ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水性相を酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体8.39gとして得た。
【0120】
【化49】
Figure 0003693957
製造例3
(1S)−3−オキソ−1−フェニルプロピルカルバミン酸 tert −ブチル
【0121】
【化50】
Figure 0003693957
水素化ジイソブチルアルミニウム(ジクロロメタン中1M,60ml,60mmol)を−78℃に冷却し、そして製造例2の標題化合物(8.39g,30mmol)のジクロロメタン(150ml)中溶液に−78℃で滴加した。その反応を90分間撹拌後、メタノール(−78℃に予冷した,40ml)を加えた。混合物を室温まで暖め、2M水性塩酸(200ml)中に注いだ。層を分離し、水性相をジクロロメタン(2x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体6.72gとして得た。
【0122】
【化51】
Figure 0003693957
製造例4
8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン
【0123】
【化52】
Figure 0003693957
2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(50g,378mmol)の0.025M水性塩酸(160ml)中溶液を、0℃に冷却し、16時間撹拌した。ベンジルアミン塩酸塩(65g,453mmol)、ケトマロン酸(55g,377mmol)および酢酸ナトリウム水溶液(300ml,0.69M)を加え、反応を室温で1時間撹拌した。その混合物を50℃まで更に90分間加熱後、氷浴中で冷却し、2N水酸化ナトリウム水溶液でpH12まで塩基性にした。層を分離し、水性相を酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留する褐色油状物を減圧下で蒸留して(126℃/0.4kPa)、標題化合物をオフホワイト固体37.81gとして得た。
【0124】
【化53】
Figure 0003693957
製造例5
8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンオキシム
【0125】
【化54】
Figure 0003693957
製造例4の標題化合物(17.72g,82mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.72g,82mmol)およびピリジン(7.2ml,89mmol)の混合物を、エタノール(500ml)中の還流下で20時間加熱した。その反応を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンと水とに分配し、層を分離し、水性層をジクロロメタン(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡褐色固体18.10gとして得た。
【0126】
【化55】
Figure 0003693957
製造例6
8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−エキソ−アミン
【0127】
【化56】
Figure 0003693957
製造例5の標題化合物(18.10g,79mmol)のペンタノール(500ml)中溶液を、還流下で加熱した。ナトリウム(22.0g,957mmol)を少量ずつ2.5時間にわたって加えた。次に、その反応を還流下で更に2時間加熱後、氷浴中において0℃まで冷却した。水素ガスがそれ以上発生しなくなるまで水を加えた。その混合物を、6N水性塩酸を用いて酸性にし、相を分離した。有機層を6N水性塩酸(3x)で抽出し、合わせた水性抽出物を、水酸化ナトリウムペレット(400g)でpH12まで塩基性にし、その水溶液を酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物15.65gを得た。
【0128】
【化57】
Figure 0003693957
製造例7
N−(8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−エキソ)−2−メチルプロパンアミド
【0129】
【化58】
Figure 0003693957
トリエチルアミン(9ml,66.8mmol)を、製造例6の標題化合物(13g,60.1mmol)、イソ酪酸(5.6ml,60.5mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(11.6g,60.4mmol)のジクロロメタン(150ml)中溶液に加えた。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、この時間後、イソ酪酸(1.4ml,15mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.9g,15.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌し、この時間後、イソ酪酸(2.6ml,28mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(5g,26mmol)およびトリエチルアミン(3ml,22.3mmol)を加えた。反応を24時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液(300ml)をこの混合物に加え、生成物をジクロロメタン(2x)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(容量で1:0:0〜97:3:0.3)の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を白色粉末9.2gとして得た。
【0130】
元素分析実測値 C,75.43;H,9.30;N,9.82%
18262Oの理論値:C,75.48;H,9.15;N,9.78%
【0131】
【化59】
Figure 0003693957
融点[℃]:138〜140
製造例8
8−ベンジル−3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
【0132】
【化60】
Figure 0003693957
オキシ塩化リン(9ml,96.9mmol)を、製造例7の標題化合物(9.2g,32mmol)およびピリジン(16ml,196mmol)のクロロホルム(20ml)中溶液に0℃で加えた。その反応混合物を室温まで暖め、室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルム(40ml)中に溶解させ、アセトヒドラジド(3.6g,48.6mmol)を加えた。混合物を還流下で3時間加熱した。飽和炭酸ナトリウム水溶液(250ml)をこの混合物に加え、生成物をジクロロメタン(2x)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。トルエン(200ml)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(100mg,0.53mmol)をこの残留物に加えた。反応混合物を還流下で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(容量で1:0:0〜95:5:0.5)の溶離勾配を用いて精製して、粗生成物を得た。この粗製物質を6N水性塩酸(40ml)中に懸濁させ、還流下で12時間加熱し、この時間後、12N水性塩酸(4ml)を加えた。反応混合物を還流下で2時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、飽和炭酸カリウム水溶液(200ml)の添加によって塩基性にし、生成物をジクロロメタン(3x)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(容量で1:0:0〜96:4:0.4)の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を白色粉末3.12gとして得た。
【0133】
【化61】
Figure 0003693957
製造例9
3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
【0134】
【化62】
Figure 0003693957
ギ酸アンモニウム(6g,92mmol)を、製造例8の標題化合物(3.12g,9.6mmol)および水酸化パラジウム(II)(500mg)のエタノール(400ml)中溶液に加えた。その混合物を還流下で2時間加熱し、この時間後、0.88アンモニア溶液(2ml)を加えた。混合物を還流下で1時間加熱し、反応を室温まで冷却させ、アーボセル(ArbocelTM)(濾過助剤)を介して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体1.91gとして得た。
【0135】
【化63】
Figure 0003693957
融点[℃]:150〜154
製造例10
(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピルカルバミン酸 tert −ブチル
【0136】
【化64】
Figure 0003693957
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.7g,8.02mmol)および氷酢酸(1ml,17.5mmol)を、製造例9の標題化合物(1.6g,6.84mmol)および製造例3の標題化合物(2g,8.03mmol)のジクロロメタン(40ml)中溶液に加え、反応を室温で2時間撹拌した。その混合物を、10%w/w炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(容量で1:0:0〜97.5:2.5:0.25)の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を白色泡状物2.5gとして得た。
【0137】
【化65】
Figure 0003693957
製造例11
(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニル−1−プロパンアミン
【0138】
【化66】
Figure 0003693957
製造例10の標題化合物(2.5g,5.35mmol)、2.25M水性塩酸およびメタノール(70ml)の混合物を、還流下で5分間加熱し、室温で1.5時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液(150ml)の添加によって塩基性にし、ジクロロメタン(2x)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡状物1.80gとして得た。
【0139】
【化67】
Figure 0003693957
製造例12
(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピルカルバミン酸 tert −ブチル
【0140】
【化68】
Figure 0003693957
標題化合物を、製造例9の標題化合物(1.0g,4.27mmol)および(1S)−3−オキソ−1−(3−フルオロフェニル)プロピルカルバミン酸 tert−ブチル(EP−A−1013276号)(2.2g,8.23mmol)から、製造例10に記載されたのに類似した方法を用いて製造した。0.76g。
【0141】
LRMS:m/z 486(MH+)。
製造例13
(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)−1−プロパンアミン
【0142】
【化69】
Figure 0003693957
標題化合物を、製造例12の標題化合物(760mg,1.57mmol)から、製造例11に記載されたのに類似した方法を用いて製造した。200mg。
【0143】
LRMS:m/z 386.2(MH+)。
製造例14
4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニルクロリド
【0144】
【化70】
Figure 0003693957
4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(118.2g,0.72mol)を、トルエン(296ml)中に溶解させた。この透明な溶液に、塩化チオニル(261ml,3.6mol)を加え、得られた溶液を還流下で1.5時間加熱した。試料を取り、濃縮し、そして1H−NMRにより、標題化合物への完全な変換が示された。反応を室温まで冷却し、塩化チオニルを減圧下で除去し、トルエンと置き換えて、標題化合物をトルエン濃厚物として591mlの全容量で生じた。
【0145】
【化71】
Figure 0003693957
製造例15
(3S)−3−{[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロパン酸エチル
【0146】
【化72】
Figure 0003693957
(3S)−3−アミノ−3−フェニルプロパン酸エチル塩酸塩(10g,43.6mmol)を、ジクロロメタン(100ml)中でスラリーにし、飽和炭酸ナトリウム水溶液(100ml)および水(100ml)を加えた。その混合物を0℃に冷却し、そして製造例14の標題化合物(7.96g,43.6mmol)のトルエン(38ml)中溶液をこの反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物のHPLC分析は、反応が完了したことを示した。層を分離した。水性相のpHはpH=9であった。この水性層をジクロロメタン(100ml)で洗浄した。合わせた有機層を、水(100ml)で、次に1M水性塩酸(100ml)で洗浄後、水(100ml)で洗浄した。有機層を濃縮して褐色油状物とし、この油状物を、容量で1:2の酢酸エチル:ヘプタン(50ml)中で4時間造粒させた。白色固体を濾去し、減圧下のオーブン中において40℃で12時間乾燥させて、標題化合物を白色固体10.9gとして66%収率で生じた。
【0147】
【化73】
Figure 0003693957
製造例16
(1S)−4,4−ジフルオロ−N−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)シクロヘキサンカルボキサミド
【0148】
【化74】
Figure 0003693957
(3S)−3−アミノ−3−フェニルプロパノール(30.9g,0.20mol)を、ジクロロメタン(300ml)中に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液(300ml)を加えた。得られた二相混合物を5℃に冷却し、そして製造例14の標題化合物をトルエン濃厚物(37.3g,0.20mol,224ml)として10℃未満に温度を維持しながら加えた。得られたスラリーを5℃で15分間撹拌した。試料のHPLC分析は、反応が完了したことを示した。水(310ml)を加え、二相混合物を得た。層を分離し、水性層をジクロロメタン(300ml)で洗浄し、合わせた有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液(300ml)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して褐色固体とした。この固体をトルエン(120ml)中でスラリーにし、結果として、濃厚な白色スラリーを生じた。メチル−tert−ブチルエーテル(240ml)を加えて、流動性白色スラリーを生じた。このスラリーを0℃で1時間撹拌し、白色固体を濾去した。この固体を減圧下のオーブン中において40℃で12時間乾燥させて、標題化合物53.9g、89%収率を生じた。
【0149】
【化75】
Figure 0003693957
製造例17
(1S)−4,4−ジフルオロ−N−(3−オキソ−1−フェニルプロピル)シクロヘキサンカルボキサミド
【0150】
【化76】
Figure 0003693957
三酸化硫黄ピリジン錯体(80.3g,0.50mol)を、窒素雰囲気下においてジクロロメタン(175ml)中でスラリーにした。ジメチルスルホキシド(175ml)を加え、得られた溶液を0℃に冷却した。製造例16の化合物、トリエチルアミン(70ml,0.50mol)およびジメチルスルホキシド(88ml)のジクロロメタン(88ml)中溶液を、この反応混合物に、10℃未満に温度を維持しながら徐々に加えた。得られた黄色溶液を0℃で、全出発物質が消費されたことをTLC試料が示すまで2時間撹拌した。水(750ml)を加え、二相混合物を得た。この混合物をトルエン(750ml)で希釈し、層を分離した。有機層を0.5M水性塩酸(750ml)でおよびブライン(750ml)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して褐色固体とし、これを、更に精製することなく実施例7に用いた。この固体の試料を、酢酸エチル:メチル−tert−ブチルエーテル(1:5,4ml/g)中での造粒によって精製した。
【0151】
【化77】
Figure 0003693957
製造例18
(1S)−3−オキソ−1−フェニルプロピルカルバミン酸ベンジル
【0152】
【化78】
Figure 0003693957
三酸化硫黄ピリジン錯体(965g,6.1mol)を、窒素雰囲気下においてジクロロメタン(2l)中でスラリーにした。ジメチルスルホキシド(2l)を加え、得られた溶液を0℃に冷却した。(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピルカルバミン酸ベンジル(577g,2.0mol)、トリエチルアミン(845ml,6.1mol)およびジメチルスルホキシド(1l)のジクロロメタン(1ml)中溶液を、この反応混合物に、10℃未満に温度を維持しながら徐々に加えた。得られた黄色溶液を0℃で2.5時間撹拌した。試料をTLCによって分析して、全出発物質が消費されたことが示された。水(8.6l)を加え、二相混合物を得た。この混合物をトルエン(8.6l)で希釈し、層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して褐色泡状物を生じ、これを、更に精製することなく実施例19に用いた。
【0153】
【化79】
Figure 0003693957
製造例19
(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピルカルバミン酸ベンジル
【0154】
【化80】
Figure 0003693957
製造例9の標題化合物(13.5g,32mmol)をジクロロメタン(27ml)中でスラリーにし、製造例18の化合物(9.93g,35mmol)のトルエン(50ml)およびジクロロメタン(50ml)中溶液をこの反応混合物に加えた後、酢酸(2.7ml)を加えた。得られた溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(8.1g,38mmol)を少量ずつ加えた。得られたスラリーを周囲温度で1.5時間撹拌した。試料をHPLCおよびTLCによって分析し、反応は完了したとみなした。水(27ml)を加えた後、2M水酸化ナトリウム水溶液(27ml)を加えた。この水性層を、10M水性水酸化ナトリウムの添加によってpH11〜12まで塩基性にし、層を分離した。有機層を、1M水性水酸化ナトリウム(27ml)でおよびブライン(27ml)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、淡褐色泡状物13.3g、76%を生じた。
【0155】
【化81】
Figure 0003693957
製造例20
(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニル−1−プロパンアミン
【0156】
【化82】
Figure 0003693957
製造例19の標題化合物(309g,0.62mol)をメタノール(3.1l)中に溶解させた。水酸化パラジウム(II)(31g)を加え、得られたスラリーを、水素雰囲気下において345kPa(50psi)で12時間撹拌した。試料を取り、TLCおよびHPLCによって分析し、反応は完了したとみなした。この反応混合物を、ArbocelTM(濾過助剤)を介して濾過し、フィルターパッドをメタノール(500ml)で洗浄した。このメタノール性溶液を濃縮して、標題化合物を白色泡状物176g、78%として得た。製造例11の標題化合物に一致する1H−NMR。
【0157】
製造例21
8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンオキシム
【0158】
【化83】
Figure 0003693957
製造例4の標題化合物(50g,0.23mol)の混合物を、工業用変性アルコール(250ml)中に溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(17.8g,0.26mol)の水(250ml)中溶液を加えて、発熱を生じた。重炭酸ナトリウム(23.4g,0.28mol)を加え、僅かな吸熱および起泡を認めた。得られた溶液を12時間撹拌した。白色固体が形成され、これを濾過によって集め、減圧下のオーブン中において50℃で4時間乾燥させて、標題化合物を白色固体43.1g、81%収率として得た。
【0159】
製造例22
ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−エキソ−アミン
【0160】
【化84】
Figure 0003693957
清浄な金属ナトリウム(24.3g,1.06mol)を、粉々にしてトルエン(300ml)に室温で加え、混合物を還流下で加熱した。製造例5の標題化合物(20.0g,87mmol)のトルエン(200ml)およびペンタノール(120ml)中溶液を、この還流している反応に、徐々に15分間にわたって加えた。この時間中に、気体の発生を認めた。得られた混合物を還流下で2時間加熱して、ナトリウムの完全な消費を確実にした。濃厚な白色スラリーが形成された。この反応を80℃に冷却し、イソプロピルアルコール(200ml)を加えた。反応を室温まで冷却させ、水(700ml)を加えた。水性層を、濃塩酸(140ml)の添加によってpH1に調整した(発熱が認められる)。この反応を15分間撹拌し、層を分離した。酢酸エチル(700ml)をこの水性層に加え、これを、10M水性水酸化ナトリウム(40ml)の添加によってpH12に調整した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、淡黄色油状物を生じた。この油中に閉じ込められたペンタノールを、水(200ml)との共沸蒸留によって除去し、水残留物をトルエン(200ml)との共沸蒸留によって除去して、標題化合物を、トルエンの痕跡を含有する淡黄色油状物18.0g、95%収率として生じた。
【0161】
製造例23
エキソ−N−(8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2−メチルプロパンアミド
【0162】
【化85】
Figure 0003693957
20リットルの固定リグ(fixed rig)に、ジクロロメタン(5l)、炭酸ナトリウム(900g)、水(8.7l)および製造例6の標題化合物(1200g,5.56mol)を入れた。得られた混合物を0℃に冷却した。塩化イソブチリル(700ml,6.67mol)を、10℃未満に温度を維持しながら30分間にわたって加えた。得られた混合物を0℃〜室温で2時間撹拌した。この反応は、HPLC分析によって2時間後に完了したとみなした。層を分離し、水性層をジクロロメタン(1.5l)で洗浄した。この水性層はpH8であった。合わせた有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液(1.5l)で洗浄し、ジクロロメタンを留去し、そして酢酸エチルを加えて、3lの最終容量とした。得られた混合物を還流下で加熱して、透明な褐色溶液を生じた。この溶液を25℃まで1.5時間にわたって、次に2℃まで1時間にわたって冷却し、その温度で30分間保持した。形成された白色固体を濾過によって分離し、濾液を反応器に加えて、底部に付着した固体を流動させた。温度を2℃で維持した。得られたスラリーを濾過ケーキに加えた。酢酸エチル(0.6l)を反応器に加えて、残りの固体を回収し、このスラリーを濾過ケーキに加えた。この固体を減圧下のオーブン中で乾燥させて、標題化合物936g、59%収率を生じた。これら液を減圧下で蒸発させて1.5lの全容量とし、得られた褐色溶液を10℃に冷却してスラリーを生じた。白色固体を濾去し、減圧下のオーブン中で乾燥させて、第二収量の標題化合物144g、9%を生じた。全収率:1080g,68%。
【0163】
製造例24
8−ベンジル−3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
【0164】
【化86】
Figure 0003693957
固定リグ(fixed rig)に、ジクロロメタン(7l)およびPCl5(719g,3.45mol)を入れた。得られたスラリーを0℃に冷却した。製造例7の標題化合物(760g,2.66mol)のジクロロメタン(2.5l)中溶液を、10℃未満に温度を維持しながら30分間にわたって加えた。得られた溶液を0℃〜室温で2時間撹拌した。得られた淡黄色溶液を0℃に冷却した。アセトヒドラジド(315g,4.27mol)の2−メチル−2−ブタノール(約1.5l)(アセトヒドラジドをアセトニトリル(1l)および2−メチル−2−ブタノール(2l)中に溶解させ、そのアセトニトリルおよび500mlの2−メチル−2−ブタノールを抜き取ることによって製造される)中溶液を、10℃未満に温度を維持しながら徐々に加えた。得られた溶液を室温で15時間撹拌した。反応は、HPLC分析によって30分後に完了したとみなされたが、好都合には、ここで保持した。この混合物を0℃に冷却し、そして2M水酸化ナトリウム水溶液(7.5l)を、20℃未満に温度を維持しながら加えた。水性層を、10M水酸化ナトリウム水溶液(約0.5l)でpH9に調整した。層を分離し、水性層をジクロロメタン(1l)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、2−メチル−2−ブタノール濃厚物(約2.5l)を生じた。酢酸エチル(1.5l)および酢酸(200ml)を加えた。得られた溶液を80℃まで30分間加熱した。溶液を室温まで一晩冷却した。溶液を0℃に冷却し、混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液(2l)でpH12まで塩基性にした。層を分離し、水性層を酢酸エチル(1l)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で約2lまで濃縮し、ヘプタン(2l)を加え、そして混合物を減圧下で約3lまで蒸発させた。ヘプタン(1.5l)および酢酸エチル(300ml)を加え、混合物を還流下で加熱した。この溶液を20℃まで1時間、0℃まで2時間冷却した。形成された白色固体を濾去し、減圧下のオーブン中において40℃で一晩乾燥させて、標題化合物622g、72%収率を生じた。
【0165】
製造例25
3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン パラ−トルエンスルホン酸塩
【0166】
【化87】
Figure 0003693957
製造例8の標題化合物(600g,1.85mol)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(351g,1.85mol)を、メタノール(3l)中に溶解した。10%w/w炭素上パラジウム(60g)を加えた。この混合物を水素雰囲気下において345kPa(50psi)および室温で12時間撹拌した。試料を取り、HPLC分析により、反応は完了したことが分かった。この反応混合物を、ArbocelTM(濾過助剤)を介して濾過し、フィルターパッドをメタノール(500ml)で洗浄した。このメタノールを減圧下で蒸発させ、得られた褐色油状物を熱イソプロピルアルコール(1.8l)中に溶解させた。この溶液を室温で12時間、次に0℃で2時間造粒させた。白色固体を濾去し、真空オーブン中で12時間乾燥させて、標題化合物623g、83%収率を生じた。
【0167】
生物学的活性
実施例1〜5の化合物を、(上述の)Combadiere et al., J.Leukoc.Biol., 60,147-52(1996) に開示された手順にしたがうCCR5結合についての検定で試験した。試験された化合物は全て、10nM未満のIC50値を有することが判明した。
【0168】
付録1
実施例4および6から単離されたA形およびB形多形についてのPXRDデータ
実施例4および6の方法によって製造されたN−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピル}−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミドは、A形およびB形と称される2種類の多形体で存在することが判明した。d間隔および相対強度を含むPXRD(粉末X線回折)パターンシミュレーションは、単結晶構造から、Cerius2 Diffraction-Crystal Module を用いて計算した。シミュレーションパラメーターは次であった:
波長=1.54178Å
偏光因子=0.5
結晶子サイズ=500x500x500Å
ローレンツピーク形状
シミュレーションされたPXRDパターンの主要ピーク(2θ度)を次の表に挙げる。
【0169】
表中の各種ピークの相対強度は、X線ビーム中の結晶の配向作用、調べられている試料の純度または試料の結晶化度を含む多数の因子によって異なることがありうるが、ピーク位置は、表中に明記されたのとほぼ同じままであるということは、当業者に理解されるであろう。
【0170】
当業者は、異なったX線ビーム波長を用いて得られた測定値が、ブラッグ(Bragg)の式にしたがってピーク位置の異なった移動を引き起こすということも理解するであろう。異なった波長を用いて生じたこのようなPXRDパターンは、本発明の結晶性物質のPXRDパターンを代わりに代表するものであると考えられるので、本発明の範囲内に包含されるはずである。
【0171】
【表1】
Figure 0003693957
【0172】
【表2】
Figure 0003693957

Claims (32)

  1. 式:
    Figure 0003693957
    (式中、R1は、C3-6シクロアルキルであって1個またはそれより多いフッ素原子で置換されていてよいもの、またはC1-6アルキルであって1個またはそれより多いフッ素原子で置換されていてよいもの、またはC3-6シクロアルキルメチルであって1個またはそれより多いフッ素原子で環置換されていてよいものであり;そして
    2は、フェニルであって1個またはそれより多いフッ素原子で置換されていてよいものである)
    を有する化合物;またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
  2. 式:
    Figure 0003693957
    (式中、R1は、C3-6シクロアルキルであって1個またはそれより多いフッ素原子で置換されていてよいものであるかまたは、C1-6アルキルであって1個またはそれより多いフッ素原子で置換されていてよいものである)
    を有する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
  3. 1が、C4-6シクロアルキルであって1個または2個のフッ素原子で置換されていてよいものであるかまたは、C1-4アルキルであって1〜3個のフッ素原子で置換されていてよいものである請求項1に記載の化合物。
  4. 1が、シクロブチル、シクロペンチル、4,4−ジフルオロシクロヘキシルまたは3,3,3−トリフルオロプロピルである請求項3に記載の化合物。
  5. 2が、フェニルであって1個または2個のフッ素原子で場合により置換されている請求項1、3または4に記載の化合物。
  6. 2がフェニルまたはモノフルオロフェニルである請求項5に記載の化合物。
  7. 2がフェニルまたは3−フルオロフェニルである請求項6に記載の化合物。
  8. N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド;
    N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピル}シクロペンタンカルボキサミド;
    N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピル}−4,4,4−トリフルオロブタンアミド;
    N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−フェニルプロピル}−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド;および
    N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル}−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド
    から成る群より選択される請求項1に記載の化合物、またはそのいずれかの薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物。
  9. 式:
    Figure 0003693957
    (式中、R2は請求項1に定義の通りである)
    を有する化合物。
  10. 式:
    Figure 0003693957
    (式中、R2は請求項1に定義の通りである)
    を有する化合物。
  11. 式:
    Figure 0003693957
    (式中、R2は請求項1に定義の通りであり、Pは保護基である)
    を有する化合物。
  12. 式:
    Figure 0003693957
    を有する化合物またはその塩。
  13. 塩がp−トルエンスルホン酸塩である、請求項12に記載の化合物塩。
  14. 式:
    Figure 0003693957
    (式中、P1は保護基である)
    を有する化合物。
  15. 式:
    Figure 0003693957
    (式中、R1およびR2は請求項1に定義の通りである)
    を有する化合物。
  16. 式:
    Figure 0003693957
    (式中、R2は請求項1に定義の通りである)
    を有する化合物。
  17. 式:
    Figure 0003693957
    (式中、R1およびR2は請求項1に定義の通りである)
    を有する化合物。
  18. 2がフェニルである請求項9、10、11、15、16および17に記載の化合物。
  19. 1がベンジルである請求項14に記載の化合物。
  20. Pが、t−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである請求項11に記載の化合物。
  21. 式:
    Figure 0003693957
    を有する化合物。
  22. 式:
    Figure 0003693957
    を有する化合物。
  23. 式:
    Figure 0003693957
    を有する化合物。
  24. 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
    式:
    Figure 0003693957
    (式中、R2は式(I)の化合物について定義の通りである)
    を有する化合物を、式:
    1CO2H (III)
    (式中、R1は式(I)の化合物について定義の通りである)
    を有する化合物とカップリングさせること
    を含み、該工程の後に、場合により式(I)の化合物のその薬学的に許容しうる塩への変換を行う上記方法。
  25. 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
    式:
    Figure 0003693957
    (式中、Rは式(I)の化合物について定義の通りである)
    の化合物と、式:
    1COZ (VIB)
    (式中、Zはカルボン酸活性化基であり、Rは式(I)の化合物について定義の通りである)
    を有する化合物との反応
    を含み、該工程の後に、場合により式(I)の化合物のその薬学的に許容しうる塩への変換を行う上記方法。
  26. 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
    式:
    Figure 0003693957
    (式中、R1およびR2は式(I)の化合物について定義の通りである)
    を有する化合物の還元
    を含み、該工程の後に、場合により式(I)の化合物のその薬学的に許容しうる塩への変換を行う上記方法。
  27. 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
    式:
    Figure 0003693957
    (式中、R1およびR2は式(I)の化合物について定義の通りである)
    を有する化合物、および式:
    Figure 0003693957
    を有する化合物またはその塩を用いた還元的アミノ化
    を含み、該工程の後に、場合により式(I)の化合物のその薬学的に許容しうる塩への変換を行う上記方法。
  28. 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
    式:
    Figure 0003693957
    (式中、YはCNであり、R1およびR2は式(I)の化合物について定義の通りである)を有する化合物、および
    式:
    Figure 0003693957
    の化合物またはその塩を用いた還元的アミノ化
    を含み、該工程の後に、場合により式(I)の化合物のその薬学的に許容しうる塩への変換を行う上記方法。
  29. 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
    式:
    Figure 0003693957
    の化合物またはその塩の、
    式:
    Figure 0003693957
    (式中、Z1は脱離基であり、R1およびR2は式(I)の化合物について定義の通りである)
    を有する化合物でのアルキル化
    を含み、該工程の後に、場合により式(I)の化合物のその薬学的に許容しうる塩への変換を行う上記方法。
  30. 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
    式:
    Figure 0003693957
    (式中、R1およびR2は式(I)の化合物について定義の通りである)
    を有する化合物の不斉還元
    を含み、該工程の後に、場合により式(I)の化合物のその薬学的に許容しうる塩への変換を行う上記方法。
  31. 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
    式:
    Figure 0003693957
    (式中、Rは式(I)の化合物について定義の通りである)
    の化合物またはその金属塩と、式:
    1CO25 (XXIV)
    (式中、R1は式(I)の化合物について定義の通りであり、R5はエステル形成基である)
    を有する化合物との反応
    を含み、該工程の後に、場合により式(I)の化合物のその薬学的に許容しうる塩への変換を行う上記方法。
  32. 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
    式:
    Figure 0003693957
    (式中、Rは式(I)の化合物について定義の通りである)
    を有する化合物と、カップリング条件下における式:
    COH (III)
    (式中、Rは式(I)の化合物について定義の通りである)
    の化合物かまたは式:
    COZ (VIB)
    (式中、Zはカルボン酸活性化基であり、Rは式(I)の化合物について定義の通りである)
    の化合物との、キラル触媒の存在下における反応
    を含み、該工程の後に、場合により式(I)の化合物のその薬学的に許容しうる塩への変換を行う上記方法。
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