CZ306455B6 - Nový způsob syntézy Maravirocu - Google Patents
Nový způsob syntézy Maravirocu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306455B6 CZ306455B6 CZ2013-315A CZ2013315A CZ306455B6 CZ 306455 B6 CZ306455 B6 CZ 306455B6 CZ 2013315 A CZ2013315 A CZ 2013315A CZ 306455 B6 CZ306455 B6 CZ 306455B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- mol
- amine
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 45
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 5
- -1 sulphonate alkali metal compound Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 25
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 7
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- KGRVEPLJSQNWDY-UHFFFAOYSA-L I[Ir](C1(C(=C(C(=C1C)C)C)C)C)I Chemical class I[Ir](C1(C(=C(C(=C1C)C)C)C)C)I KGRVEPLJSQNWDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MMAGMBCAIFVRGJ-UHFFFAOYSA-J iridium(3+);1,2,3,4,5-pentamethylcyclopenta-1,3-diene;tetrachloride Chemical group Cl[Ir+]Cl.Cl[Ir+]Cl.CC=1C(C)=C(C)[C-](C)C=1C.CC=1C(C)=C(C)[C-](C)C=1C MMAGMBCAIFVRGJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- MILUBEOXRNEUHS-UHFFFAOYSA-N iridium(3+) Chemical compound [Ir+3] MILUBEOXRNEUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 16
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 15
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000007074 heterocyclization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J (cymene)ruthenium dichloride dimer Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+2].[Ru+2].CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-HLMSNRGBSA-N 4,4-Difluoro-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-[3-methyl-5-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-phenylpropyl]cyclohexane-1-carboximidic acid Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-HLMSNRGBSA-N 0.000 description 1
- PJWULPCWPCVQKD-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound FC1(F)CCC(C(Cl)=O)CC1 PJWULPCWPCVQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIUDFLDFSIXTR-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(F)(F)CC1 HYIUDFLDFSIXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical class [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZECJHXWYQJXFQQ-UHFFFAOYSA-L CC1=C(C)C(C)([Ir](Cl)Cl)C(C)=C1C Chemical class CC1=C(C)C(C)([Ir](Cl)Cl)C(C)=C1C ZECJHXWYQJXFQQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QVLTVILSYOWFRM-UHFFFAOYSA-L CC1=C(C)C(C)([Rh](Cl)Cl)C(C)=C1C Chemical class CC1=C(C)C(C)([Rh](Cl)Cl)C(C)=C1C QVLTVILSYOWFRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical class [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006804 Parikh-Doering oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 238000007011 Robinson annulation reaction Methods 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003067 chemokine receptor CCR5 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- MCVFFRWZNYZUIJ-UHFFFAOYSA-M lithium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Li+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F MCVFFRWZNYZUIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical group C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby Maravirocu vzorce I, který spočívá v reakci aminu vzorce VII s alkoholem vzorce XVII za katalýzy komplexem iridia (III) v množství 0,1 až 4 % mol. a izolaci produktu vzorce I. Výhodně se reakce provádí za přítomnosti aditiva vybraného z halogenidové nebo sulfonátové sloučeniny alkalického kovu.
Description
Nový způsob syntézy Maravirocu
Oblast techniky
Vynález se týká nového přístupu v syntéze Maravirocu, látky chemického názvu 7V-{(lS)-3-[3(3-isopropyl-5-methyl-477-1,2,4-triazoM-y l)-exo-8-azabicyklo-[3.2.1 ]oct-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4-difluorcyklohexankarboxamid a struktury vzorce I, jako i vylepšené izolace a čištění finálního produktu.
Dosavadní stav techniky
Maraviroc (známý i jako UK-427,857) je selektivní reverzibilní nekompetitivní antagonista CCR5 receptoru, a je používán k léčbě retrovirálních chorob, konkrétně našel terapeutické využití k léčbě HIV, retrovirální infekce geneticky příbuzné s HIV, AIDS, nebo zánětlivých onemocnění. Princip účinkuje založen na znemožnění vstupu viru do buňky.
Maraviroc a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli nebo solváty byly prvně popsány v patentu WO 0190106 firmy Pfizer. Medicinální syntéza Maravirocu popsaná v patentu WO 0190106 je znázorněna ve schématu 1. Prvním krokem je Robinsonova syntéza molekuly tropanového skeletu vzorce II. Reakcí tropinonu vzorce II s hydroxylaminem v pyridinu je připraven oxim vzorce III a jeho následná redukce se sodíkem v pentanolu za refluxu vede k selektivní tvorbě primárního βχο-aminu vzorce IV. Dále je na molekule vzorce IV ve dvou krocích vybudován substituovaný 1,2,4-triazolový cyklus, a po odchránění benzylové skupiny za podmínek transfer-hydrogenolýzy připraven tropantriazolový adukt vzorce VII. Reduktivní aminace aldehydu vzorce VIII a následné odchránění tert-butyloxykarbonylové skupiny produktu za podmínek kyselé katalýzy vede ke tvorbě aminu vzorce IX. Posledním krokem je acylace aminu vzorce IX 4,4-difluorcyklohexylkarboxylovou kyselinou vzorce X v přítomnosti karbodiimidového polymeru.
Schéma 1. Medicinální syntéza Maravirocu podle patentu WO 0190106
Chirální aldehyd vzorce VIII byl připraven z V-terc-butyloxykarbonylmethylesteru 1-amino-lfenylpropionové kyseliny vzorce XII (schéma 2) hydridovou redukcí za kryogenních podmínek nezbytných jako prevence přeredukování esteru vzorce XII až na alkohol.
Schéma 2. Příprava aldehydu vzorce VIII
Bcx^O --------->.
THF, 2MNaOH
Optimalizace této medicinální syntézy, zaměřená na syntézu Maravirocu ve větším měřítku, byla publikována v Org. Process Res. Dev., 2008,12, 1094. V publikaci se uvádí použití nové chránící skupiny (Cbz-karbobenzyloxy) aminoesteru vzorce XIII jako i odstranění použití kryogenických podmínek v přípravě aldehydu vzorce XV (schéma 3). To bylo provedeno redukcí aminoesteru vzorce XIII za laboratorní teploty až na alkohol vzorce XIV ajeho následnou oxidací za podmínek Parikh-Doeringa na aldehyd vzorce XV.
-2CZ 306455 B6
Schéma 3. Nový postup přípravy aldehydu vzorce XV
Cbz-CI
NaHCO3
NHCbz
Uváděný postup sice umožňuje provést přípravu aldehydu ve větším měřítku, vnáší však kroky navíc v syntéze. V publikaci je rovněž popsán pokus o přímé použití β-aminokyseliny za vzniku amidu, avšak následná redukce karbonylové funkce byla neúspěšná. Dále je zde popsán pokus s využitím alkoholu, jeho proměnou na mesylát a jeho následné použití v nukleofílní substituční reakci s tropantriazolem vzorce VII, avšak i tento přístup narazil na nízké výtěžky substituovaného aminu i nízkou stabilitu mesylátu jako meziproduktu.
V další práci publikované v Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1104 je uveden nový přístup v syntéze, kde je syntéza zbavena použití chránících skupin předřazením kroku spojení chirálního β-aminoesteru vzorce XI s chloridem 4,4-difluorcyklohexylkarboxylové kyseliny (připraven in situ z kyseliny vzorce X) za podmínek Schotten-Baumannovy amidace a vzniku klíčového intermediátu vzorce XVI (Schéma 4).
Avšak stejně jako u předchozího postupu i tu byl pro přípravu aldehydu vzorce XVIII, potřebného v reduktivní aminaci s tropantriazolem vzorce VII, zvolen zcela nepraktický a synteticky náročný postup redukce esteru vzorce XVI (tentokrát za pomoci borohydridu sodného v THF v přítomnosti methanolu za varu rozpouštědla) na alkohol vzorce XVII s následnou oxidací použitím radikálového iniciátoru TEMPO a nadbytkem chlornanu sodného na kýžený aldehyd vzorce XVIII. Tato dvoukroková proměna esteru vyžaduje izolaci jak alkoholu vzorce XVII, tak aldehydu vzorce XVIII, což vnáší do syntézy i další izolovaný intermediát.
-3CZ 306455 B6
Schéma 4. Syntéza Maravirocu vzorce I podle publikace Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1104
TEMPO/ NaCIO
Z přehledu dosavadní techniky jasně vyplývá potřeba jednoduchého, přímočarého a procesně použitelného postupu syntézy Maravirocu, zejména pak vyloučit náročnou přípravu aldehydu vzorce XVIII jako intermediátu pro nepřímou alkylaci tropantriazolu vzorce VII.
Pro přímou alkylaci aminů alkoholy byla nedávno vyvinuta metodologie známá jako „borrowing hydrogen“ nebo „hydrogen autotransfer“, což je přechodnými kovy katalyzovaná alkylace aminů za použití alkoholů (review: Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1555; Dalton Trans., 2009, 753).
Alkoholy představují velice levné a dostupné suroviny, nicméně jsou nereaktivní (nízká elektrofilicitajednoduchých alkoholů) co se týče jejich použití jako alkylačního činidla. Běžně je proto nutná jejich aktivace nebo transformace na reaktivnější meziprodukty jako jsou alkylsulfonáty (mesylát, tosylát) nebo alkylhalogenidy, které však představují problém z hlediska toxicity (mnohé alkylhalogenidy patří mezi genotoxická alkylační činidla). Dalším problémem je kontrola selektivity monoalkylace.
Mezi běžné metody alkylace aminů patří také reduktivní aminace, ta však vyžaduje transformaci alkoholu na aldehyd a použití hydridových činidel.
Principem „borrowing hydrogen“ reakce je in situ oxidace (dehydrogenace) alkoholu na komplexu přechodného kovu za vzniku aldehydu a hydrido-kovového species (obrázek 1). V přítomnosti aminu jako reakčního partnera je elektrofilní aldehyd na přechodném kovu transformován na imin, který je redukován „zapůjčeným“ vodíkem na alkylovaný amin a zároveň tak dochází k regeneraci katalyzátoru - komplexu přechodného kovu pro další katalytický cyklus.
-4CZ 306455 B6
Obrázek 1. Princip „borrowing hydrogen“ reakce
R1 NHR2
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový efektivní postup přípravy Maravirocu reakcí tropantriazolu vzorce Vil s (S)-amidoalkoholem vzorce XVII za katalýzy komplexem přechodného kovu, případně za využití katalytického systému komplexu přechodného kovu a aditiva. Nový způsob syntézy Maravirocu je znázorněn v následujícím schématu 5.
Schéma 5. Dále je předmětem vynálezu způsob izolace Maravirocu z reakční směsi.
Detailní popis vynálezu
S ohledem na vypracovanou syntézu (schéma 4) publikovanou v Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1104 jsme jako hlavní úkol pro naše vylepšení zvolili nalezení jednodušší syntetické varianty k dvoukrokovému a synteticky náročnému postupu přípravy aldehydu vzorce XVIII.
Navíc při naší reprodukci uváděné TEMPO katalyzované oxidace alkoholu vzorce XVII (srovnávací příklad 1 v příkladech provedení) jsme při opakované přípravě aldehydu vzorce XVIII dostávali nekonzistentní výsledky s ohledem na relativně nízkou selektivitu oxidace, kdy byla pozorována také tvorba produktu následné oxidace aldehydu vzorce XVIII až na karboxylovou kyselinu vzorce XIX (obrázek 2).
-5CZ 306455 B6
Obrázek 2. Vedlejší produkt TEMPO katalyzované oxidace
(XIX)
Ukázalo se, že aplikací „borrowing hydrogen“ metodologie, tj. přímé alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, je možno efektivně získat Maraviroc vzorce I v jednom kroku za použití technologicky přijatelných podmínek.
ίο V tabulce 1 (schéma 6) jsou uvedeny příklady provedení přímé alkylace tropantriazolu vzorce VII s (S)-amidoalkoholem vzorce XVII. V prvních dvou uvedených pokusech přímé alkylace jsme se inspirovali podmínkami vypracovanými Fujitou a kolektivem (Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2687, Tetrahedron 2008, 64, 1943) za použití katalytického systému [Cp*IrCl2]2/NaHCO3 respektive [Cp*IrCl2]2/K2CO3 při teplotě 110 °C v toluenu (příklad 1 a 2). V obou případech byla 15 pozorována tvorba produktu vzorce I, ale konverze výchozích látek byla nízká a produkt byl detekován v 16,1 % respektive 29,9 % (stanoveno UPLC metodou, korekce pomoci odezvových faktorů). Za zmínku stojí, že kromě vody nebyla pozorována tvorba žádných vedlejších produktů.
V dalším pokusu (příklad 3) jsme udělali několik změn, jako jsou zvýšení množství katalyzátoru 20 a báze, zvýšení teploty (120 °C) a zkrácení reakěního času na 22 h, zvýšení množství alkoholu (1,3:1 = XVIEVII), a tyto změny vedly konečně ke zvýšení výtěžku produktu o 13 %. Vedlejším produktem reakce je voda a tak byl otestován přínos přídavku molekulových sít 3Á jako sušidla v reakci (příklad 4) čehož výsledkem bylo zvýšení výtěžku produktu na 54 %. Při použití jiných katalytických systémů na bázi rhodia nebo ruthenia (příklady 5 až 7; inspirováno J.Am.Chem.Soc. 25 2009, 131,1766) byla pozorována tvorba produktu jen ve velice nízkých výtěžcích (1,5 až 6 %).
Dále jsme prověřili použití polovičního množství katalyzátoru (2,5 % mol [Cp*IrCl2]2, příklad 8) a nižší nadbytek alkoholu (1,2:1 = XVIEVII) a zjistili jsme, že toto snížení se nijak zásadně neprojevilo ve snížení výtěžku produktu. Nakonec byla také provedena reakce v nepřítomnosti 30 báze, co překvapivě vedlo ke zvýšení podílu produktu na 65 %.
_ A_
Schéma 6. Optimalizace zaměřená na volbu katalyzátoru a báze
[Cp*MCI2]2
Pentamethyicyklopentadienyl iridium dichlorid dimer M=lr Pentamethylcyklopentadienyl rhodium dichlorid dimer M=Rh
Ru-katatvzátor
Dichlor(p-cymen)ruthenium(II) dimer
Ligand 1
1,1 '-Bís( dicyklohexylfosfino)ferrocen
DPEphos
Fe
PCy2
Ph = fenyl Cy = cyklohexyl
Tabulka 1. Optimalizace zaměřena na volbu katalyzátoru a báze
UPLC analýza (% podíl v reakční směsi)
| Příklad 1 | Katalyzátor/ligand 7.5 % mol1 | XVII (ekvivalent) 1,05 | Báze (ekvivalent) 0,05 | mol. síta (nm) | t(°C)/ čas (h) 110/48 | VII 32,1 | XVII 44,5 | I 16,1 |
| 2 | [Cp*lrCI2]2 7,5 % mol1. | 1,05 | NaHCO3 0,05 | 110/48 | 21,4 | 37,0 | 29,9 | |
| 3 | [Cp*lrCI2]2 5 % mol.[Cp*lrCI2]2 | 1.3 | K2CO3 0,1 | 120/24 | 17,7 | 30,7 | 42,9 | |
| 4 | 5 % mol.[Cp*lrCI2]2 | 1.3 | K2CO3 0,1 | 0,3 | 120/22 | 13,6 | 26,1 | 54,0 |
| 5 | 5 % mol.[Cp*RhCI2]2 | 1.3 | K2CO3 0,1 | 0,3 | 120/22 | 33,4 | 51,6 | 6,41 |
| 6 | 5 % mol. Ru | 1,3 | K2CO3 0,1 | 0,3 | 120/22 | 25,3 | 32,7 | 1,48 |
| 7 | katalyzátor/DPEph os 5 % mol. Ru | 1.3 | K2CO3 0,1 | 0,3 | 120/22 | 36,2 | 40,4 | 5,76 |
| 8 | katalyzátor/Ligand 1 2,5 % mol. [Cp*lrCI2]2 | 1,2 | K2CO3 0,1 | 0,3 | 120/26 | 12,3 | 36,1 | 49,4 |
| 9 | 2,5 % mol.[Cp*lfCI2]2 | 1,2 | K2CO3 | 0,3 | 120/26 | 4,2 | 14,9 | 65,3 |
'katalyzátor byl přidán ve třech porcích po 2,5 % mol. s časovým odstupem 5 h (druhá porce) a 24 h (třetí porce) od přidání první porce.
- 7CZ 306455 B6
Jedním z předpokladů, který by vysvětloval relativně nízkou konverzi reakce je inhibice reakce výchozím aminem vzorce VIL Substituovaný 1,2,4-triazolový heterocyklus je výborným ligandem schopným silné koordinace k přechodnému kovu (Inorg. Chem. Commun. 2010, 13, 1576; Chem. Commun. 2006, 2442; J. Chem. Crystallogr. 2011, 41, 127).
Pro potvrzení této teorie byla provedena „borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce XX (schéma 7), jehož benzylovaná forma vzorce V je výchozí látkou před uzavřením triazolového kruhu v přípravě tropantriazolu vzorce VI (schéma 1).
Schéma 7. „borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce XX
2.1 % mol.[Cp*lrCI2]2
0.1 ekvivalentu K2CÓ3
110°C, 18 h Toluen, Mol.síta A3
Dle předpokladu, alkylace aminu vzorce XX probíhala se 100% konverzí, a to i za mírnějších podmínek (110 °C, 18 h) a s použitím nižšího množství katalyzátoru (2,1 % mol. [Cp*lrCl2]2)· Produkt alkylace vzorce XXI byl izolován krystalizaci z reakční směsi ve výtěžku 83% a čistotě 97,5% (stanoveno UPLC). Následně byla prověřena i tvorba triazolu (přes imidoylchlorid s následnou reakcí s hydrazidem kyseliny octové a kysele katalyzované cyklizace dle postupu v Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1094) na substituovaném tropanamidu vzorce XXI, která by vedla přímo k přípravě Maravirocu I (schéma 8, tabulka 2). Avšak přítomnost dvou amidických vazeb v aduktu vzorce XXI představuje riziko z hlediska chemoselektivity. V tabulce 2 jsou uvedeny pokusy, které poukazují na možnosti vlivu zvolených podmínek na chemoselektivitu reakce. Použití tří-ekvivalentního nadbytku PCI5 v kombinaci s mírným přebytkem hydrazidu kyseliny octové (1,3 ekvivalentu) bylo dosaženo slušné konverze i selektivity (příklad 2, tabulka 2).
Schéma 8. Finální heterocyklizace amidu vzorce XXI
-8CZ 306455 B6
Tabulka 2. Finální heterocyklizace amidu vzorce XXI
| Příklad | PCI5 (ekvivalent) | hydrazid kys. octové (ekvivalent) | UPLC analýza (% podíl v reakční směsi) | |||
| XXI | XXII | XXIII | I | |||
| 1 | 1,3 | 1,6 | 49,4 | 13,0 | 21,1 | 14,2 |
| 2 | 3 | 1,3 | 12,6 | 5,4 | 22,1 | 52,4 |
| 3 | 2,2 | 1,15 | 28,8 | 8,0 | 17,7 | 42,0 |
Inspirováni skutečností že aminace alkoholu vzorce XVII může být inhibována reakčním partnerem vzorce VII jsme se dále zabývali vlivem různých aditiv (schopných rychlé ale ne moc silné koordinace ke kovu) na průběh reakce (schéma 9, tabulka 3). V recentní literatuře bylo popsáno použití trifluormethansulfonátu stříbrného (Chem. Eur. J. 2008, 14, 11474) jako aditiva, avšak v reakci aminu vzorce VII s alkoholem vzorce XVII nebyl prokázán žádný pozitivní efekt (příklad 1). Dalšími kandidáty byly čtyři lithné soli: trifluormethansulfonát, bis(trifluormethan)sulfonimid, bromid a jodid (příklady 2 až 5). Ani jedna ze zmíněných solí však nedopomohla ke zlepšení konverze reakce.
Následně byl prověřen účinek draselných solí jodu a chloru (příklady 6, 7), kde použitím chloridu draselného byla pozorována konverze 60%.
Dále byly otestovány ještě další dvě soli, jodid měďný ajodid sodný. Přídavkem jodidu měďného (příklad 8) došlo ke zvýšení konverze, ale kromě Maravirocu byla také pozorována zvýšená tvorba vedlejších produktů (neidentifikovány, v tabulce jsou označeny jako suma nečistot).
Překvapivě přídavkem jodidu sodného byla pozorována téměř 100% konverze, a to hlavně ve prospěch očekávaného produktu Maravirocu (příklad 9; 81,1% + 9,3% neidentifikovaných nečistot).
Schéma 9. Vliv různých aditiv
(VII)
2,5 % mol.[Cp*lrX2k, 0,05 ekvivalentu aditiva mol. síta A3 -----120 °C/24 h, Toluen
-9CZ 306455 B6
Tabulka 3. Vliv různých aditiv
| Příklad | Katalyzátor | Aditivum (ekvivalent) | UPLC analýza (% podíl v reakční směsi) | |||
| VII | XVII | 1 | Σ nečistot | |||
| 1 | 2,5% mol. [Cp*lrCI2]2 | AgOTf 0,05 | 10,9 | 30,6 | 44,2 | 14,3 |
| 2 | 2,5 % mol. [Cp*lrCI2]2 | LiOTf 0,05 | 15,8 | 43,4 | 36,7 | 4,1 |
| 3 | 2,5 %mol. [Cp*lrCI2]2 | LiNTf20,05 | 23,5 | 57,6 | 18,2 | 0,8 |
| 4 | 2,5 % mol. [Cp*lrCI2]2 | LiBr 0,05 | 16,3 | 46,5 | 36,2 | 1,1 |
| 5 | 2,5% mol. [Cp*lrCI2]2 | Lil 0,05 | 10,8 | 32,9 | 53,5 | 4,2 |
| 6 | 2,5% mol. [Cp*lrCI2]2 | Kl 0,05 | 11,9 | 35,2 | 51,6 | 2,1 |
| 7 | 2,5% mol. [Cp*lrCI2]2 | KOI 0,05 | 7,8 | 24,8 | 60,7 | 6,7 |
| 8 | 2,5 %mol. [Cp*lrCI2]2 | Cul 0,05 | 3,5 | 1,9 | 70,9 | 23,7 |
| 9 | 2,5 % mol. [Cp*lrCI2]2 | Nal 0,05 | 1,9 | 7,7 | 81,1 | 9,3 |
| 10 | 2,5 % mol. [Cp*lrCI2]2 | Nal 0,1 | 9,9 | 31,3 | 52,2 | 6,6 |
| 11 | 2,5%mol.[Cp*lrCI2]2 | Nal 0,5 | 11,7 | 35,4 | 46,9 | 6,0 |
| 12 | 2,5% mol. [Cp*lrl2]2 | - | 11,8 | 30,4 | 49,1 | 8,7 |
| 13 | 2.5 %mol.[Cp*lrl2]2 | Nal 0,05 | 5,1 | 19,1 | 67,8 | 7,9 |
Nejlepším kandidátem z řady odzkoušených aditiv je jodid sodný (tabulka 3, příklad 9). Následně byl ještě prozkoumán efekt množství jodidu sodného a bylo zjištěno, že další zvyšování množství vede k postupnému snižování konverze reagentů (tabulka 3, příklady 10, 11).
Pozitivní vliv přítomnosti katalytického množství jodidu sodného v reakci byl prokázán také v reakci alkoholu vzorce XVII s aminem vzorce VII za katalýzy dijod(pentamethylcyklopentadienyljiridiovým katalyzátorem, kde byla pozorována zvýšená tvorba produktu o 19 % (tabulka 3, porovnání příkladů 12 a 13). Na reakci alkoholu vzorce XVII s aminem vzorce VII se jako katalyzátor použije přechodný kov, s výhodou se použije komplex iridia, s výhodou pak dichlor(pentamethylcyklopentadienyl)iridium(III) dimer nebo dijod(pentamethylcyklopentadienyl)iridium(III) dimer, v množství 0,1 až 4 % mol. s výhodou 2,5 % mol.
Pro zvýšení konverze reakce alkoholu vzorce XVII s aminem vzorce VII katalyzované komplexem iridia se jako aditivum použije iontový pár, kde kationt je zvolen ze skupiny alkalických kovů případně přechodných kovů. S výhodou je vybrán kationt ze skupiny alkalických kovů. Výhodně je zvoleným kationtem sodný kationt.
Aniont zmíněného iontového páruje vybrán ze skupiny halogenů případně sulfonátů. S výhodou je vybrán aniont ze skupiny halogenidů. Výhodně je zvoleným aniontem jodidový aniont. S výhodou je jako iontový pár použit jodid sodný.
Aditivum se použije v množství 0,1 až 10 % mol., s výhodou 5 % mol.
Poměr katalyzátoru (komplexu přechodného kovu) a aditivaje 1, až 1:3, výhodou je poměr katalyzátoru a aditiva zvolen 1:2.
Pro zvýšení konverze reakce alkoholu vzorce XVII s aminem vzorce VII katalyzované komplexem iridia se do reakce přidává 200 až 260 % hmotnostních sušidla (vzhledem k aminu vzorce VII), s výhodou se použijí molekulová síta v práškové formě o velikosti částic 3Á.
Poměr alkoholu vzorce XVII a aminu vzorce Vlije 1:1 až 1:1,3; s výhodou je poměr alkoholu vzorce XVII a aminu vzorce VII zvolen 1:1,2.
A_
Reakce se provádí v organickém, výše vroucím, nepolárním rozpouštědle, s výhodou se jako rozpouštědlo použije toluen.
Reakce se provádí při teplotě vyšší než 100 °C, s výhodou je teplota reakce v rozmezí 100 až 130 °C.
Reakce se provádí po dobu potřebnou ke zreagování výchozích látek (monitorováno TLC nebo UPLC, HPLC), maximálně však 30 hodin, s výhodou je reakce prováděna po dobu 24 h.
Předmětem tohoto vynálezu je také izolace produktu Maravirocu I z reakční směsi ajeho čistění. Pro pročištění produktu I od nadbytku alkoholu vzorce XVII, jakož i od nečistot, případně nedoreagovaného triazolu vzorce VII byl aplikován postup čistění přes sůl Maravirocu s kyselinou. Kyselina se volí ze skupiny kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina citrónová a kyselina vinná, s výhodou se použije kyselina chlorovodíková.
Reakční směs s obsahem Maravirocu o čistotě 60 až 90% se po uplynutí doby reakce přefiltruje přes křemelinu, promyje vhodným rozpouštědlem a opatrně vlije do ledového 1M roztoku HC1. Po oddělení se kyselá vodná fáze bazifřkuje postupným přidáním báze do pH 12 a následně je produkt extrahován za pomoci vhodného organického rozpouštědla a po zahuštění dostáváme surový produkt o čistotě vyšší než 85%, vhodný pro další čistění krystalizací. Krystalizace se s výhodou provádí z roztoku surového produktu o čistotě vyšší 85% ve směsi organických rozpouštědel hexan a ethylester kyseliny octové, s výhodou v ethylesteru kyseliny octové. Po krystalizaci a sušení se získá produkt o čistotě vyšší než 99%.
Příklady uskutečnění vynálezu
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.
UPLC metoda
Kolona:
- rozměry: délka 100 mm, vnitřní průměr 2,1 mm
- stacionárnífáze: UPLC BEH Shield C8 nebo ekvivalentní (1,7 pm) — teplota: 40 °C
Mobilnífáze:
- A: 10 mM dihydrogenfosforečnanu draselného pH 7,8
- B: acetonitril R1
Eluce: gradientová
-11CZ 306455 B6
| Čas [min] | Mobilní fáze A [% obj./obj.] | Mobilní fáze B [% obj./obj.] |
| 0 | 95 | 5 |
| 1,0 | 95 | 5 |
| 10 | 70 | 30 |
| 12 | 70 | 30 |
| 12,5 | 95 | 5 |
Průtok: 0,4 ml/min; Detekce'. UV, 215 nm; Objem nástřiku: 1 μ I
Nečistoty:
| (S)-amid alcohol | T ropantriazol | |
| Odezvový faktor | 0,65 | 4,86 |
Příklad 1 Srovnávací příklad TEMPO katalyzované oxidace alkoholu vzorce XVII (dle postupu v Org. Process Res. Dev., 2008, 12. 1104)
Alkohol vzorce XVII (10 g, 33,6 mmol), bromid sodný (3,57 g, 1,03 ekvivalentu), hydrogenuhličitan sodný (3,11 g, 1,1 ekvivalentu) a TEMPO {(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-yl)oxyl, 0,05 g, 0,01 ekvivalentu} byly suspendovány v 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody za laboratorní teploty v inertní atmosféře argonu. Dvoufázová reakční směs byla vychlazena na 10 °C použitím ledové koupele. Do reakce byl přikapán chlornan sodný (27,5 ml, 10% vodní roztok, 1,1 ekvivalentu) během 30 minut, teplota byla udržována pod 10 °C. Po přidání byla reakční směs ještě 20 minut míchána při 10 °C. Ke konci, z reakční směsi vypadla bílá sraženina (identifikována jako (S)-amidkyselina vzorce XIX). Do reakce bylo následně přikapáno 25 ml 10% vodního roztoku Na2S2O3 a reakční směs byla míchána ještě 15 minut. Oddělená organická fáze byla zakoncentrována (25 ml), zahřátá na 40 °C, naředěna toluenem (30 ml) a ochlazena na 20 °C, dále byl přidán n-heptan (150 ml) a směs byla ochlazena na 0 °C a míchána 2 hodiny, dále ještě ponechána 20 hodin krystalovat při teplotě 8 °C. Poté zfiltrováno, promyto heptanem a krystalický produkt sušen ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C po dobu 4 hodin. Získaný krystalický materiál 4,79 g byl směsí minimálně tří látek, identifikováno bylo 30,1 % (S)-amidaldehydu vzorce XVIII a 39,1 % (S)-amidkyseliny vzorce XIX (stanoveno UPLC).
Příklad 2 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce XX, schéma 7)
Amin vzorce XX (2 g, 10,2 mmol), alkohol vzorce XVII (3,7 g, 1,22 ekvivalentu), [Cp*IrCI2]2 (0,17 g, 2,1 % mol., uhličitan draselný (0,14 g, 0,1 ekvivalentu) a molekulová síta (0,47 g) byly suspendovány v toluenu (50 ml) za laboratorní teploty v inertní atmosféře argonu. Reakční směs byla zahřátá na 110 °C a míchána pod reflux chladičem po dobu 18 hodin. Dále byla reakční směs za míchání ochlazena na teplotu místnosti, což mělo za následek krystal izaci produktu, to bylo podpořeno přidáním n-hexanu a vychlazením reakční směsi na 0 °C a míchám po dobu 5 hodin. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován přes fritu, promyt hexanem a po oddělení filtrátu rozpuštěn za pomoci dichlormethanu (300 ml). Do zahuštěného roztoku (100 ml) bylo přidáno aktivní uhlí (0,3 g) a mícháno za teploty varu rozpouštědla po dobu 30 minut. Suspenze byla za horka zfiltrována přes křemelinu, promyta dichlormethanem (100 ml), zahuštěna na 150 ml, do roztoku byl při teplotě 40 °C přikapán n-hexan (100 ml) a roztok ponechán volně zchladnout na teplotu místnosti (doprovázeno krystalizací) a dále míchán 20 hodin. Vzniklá suspenze byla vychlazena na 0 °C a míchána po dobu 2 hodin. Poté byl krystalický produkt zfiltrován a promyt nhexanem a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu 3 hodin. Získáno 4,0 g bílého krystalického produktu (teplota tání 220 až 222 °C, 97,5% čistota, stanoveno UPLC) ve výtěžku 83%. Krystalizací zahuštěného matečného louhu bylo získáno dalších 0,48 g (teplota tání 213,3 až 217,4 °C, 92,02% čistota, stanoveno UPLC).
Příklad 3 (Heterocyklizace amidu vzorce XXI, schéma 8, tabulka 2, příklad 2)
K suspenzi PC15 (1,3 g, 3 ekvivalenty) v dichlormethanu, vychlazené na -5 °C byl během 45 minut přikapán roztok substituovaného amidu vzorce XXI (1 g, 2,1 mmol) v dichlormethanu (22 ml). Po přidání ponecháno ohřát na teplotu místnosti a mícháno 3 hodiny. Reakční směs byla vychlazena na -5 °C a během 20 minut byl přikapán roztok hydrazidu kyseliny octové (0,2 g, 1,3 ekvivalentu) ve směsi acetonitril/2-methyl-2-butanol (3 ml/6 ml), po přidání byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti a dále ještě 1 hodinu míchána. Do reakce byl následně přikapán 2M NaOH do pH 9 a oddělena dichlormethanová fáze. Vodní fáze ještě 1 krát extrahována dichlormethanem, spojené organické vrstvy byly sušeny Na2SO4 a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v 2-methyl-2-butanolu (6 ml), přidáno 0,25 ml kyseliny octové a směs míchána po dobu 1 hodiny při 80 °C. Poté byla reakční směs vychlazena na teplotu místnosti a přidán 2M NaOH do pH 12, organická vrstva oddělena, vodní vrstva ještě extrahována s ethylacetátem, spojené organické frakce byly sušeny Na2SO4 a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Získán byl surový produkt 0,82 g, složení stanoveno UPLC, uvedeno v tabulce 2, příklad 2.
Příklad 4 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, tabulka 1, příklad 9)
Amin vzorce VII (0,59 g, 2,5 mmol), alkohol vzorce XVII (0,89 g, 1,2 ekvivalentu), [Cp*IrCl2]2 (0,05 g, 2,5 % mol., a molekulová síta (1,5 g) byly suspendovány za laboratorní teploty v 20 ml toluenu, reakční směs byla probublána (2 až 5 min) argonem a uzavřena šeptem. Reakční směs byla zahřátá na 120 °C a míchána po dobu 26 hodin. Následně byla směs ochlazena na 50 °C, bylo přidáno aktivní uhlí (nořit A, 0,07 g) a suspenze byla míchána po dobu 15 minut. Suspenze byla zfiltrována pres křemelinu a promyta dichlormethanem (60mí). Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová směs o obsahu 65,3 % Maravirocu I (stanoveno UPLC). Surová směs byla naředěna dichlormethanem (15 ml) a opatrně vlitá do ledového 1M roztoku HCI (10 ml). Po oddělení fází byla kyselá vodná fáze bazifikována přikapáním 2M Na2CO3 do pH 12 a následně byl produkt I extrahován za pomoci dichlormethanu (3x 20 ml). Spojené organické frakce byly sušeny Na2SO4 a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Bylo získáno 1,05 g produktu o čistotě 88,6%. Produkt byl dále rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu za teploty 60 °C, poté ochlazen na teplotu místnosti (doprovázeno krystalizací) a dále míchán 20 hodin. Vzniklá suspenze byla vychlazena na 0 °C a míchána po dobu 2 hodin. Poté byl krystalický produkt zfiltrován a promyt vychlazenou směsí ethylacetát/n-hexan = 1:1 a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin. Získáno bylo 0,76 g bílého krystalického produktu (teplota tání 193,7 až 195,2 °C, 99,3% čistota, stanoveno UPLC) ve výtěžku 60 %.
-13CZ 306455 B6
Příklad 5 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, tabulka 3, příklad 9)
Amin vzorce VII (0,59 g, 2,5 mmol), alkohol vzorce XVII (0,89 g, 1,2 ekvivalentu), [Cp*IrCl2]2 (0,05 g, 2,5 % mol.), jodid sodný (0,019 g, 5 % mol.) a molekulová síta (1,5 g) byly suspendovány za laboratorní teploty v 20 ml toluenu, reakční směs byla probublána (2 až 5 min) argonem a uzavřena šeptem. Reakční směs byla zahřátá na 120 °C a míchána po dobu 26 hodin. Následně byla směs ochlazena na 50 °C, bylo přidáno aktivní uhlí (nořit A, 0,07 g) a suspenze byla míchána po dobu 15 minut. Suspenze byla zfiltrována přes křemelinu a promyta dichlormethanem (60 ml). Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová směs o obsahu 81,1 % Maravirocu vzorce I (stanoveno UPLC). Surová směs byla naředěna dichlormethanem (15 ml) a opatrně vlitá do ledového 1M roztoku HC1 (10 ml). Po oddělení fází byla kyselá vodná fáze bazifikována přikapáním 2M Na2CO3do pH 12 a následně byl produkt vzorce I extrahován za pomoci dichlormethanu (3x 20 ml). Spojené organické frakce byly sušeny Na2SO4 a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Bylo získáno 1,18 g produktu o čistotě 90,1%. Produkt byl dále rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu za teploty 60 °C, poté ochlazen na teplotu místnosti (doprovázeno krystalizací) a dále míchán 20 h. Vzniklá suspenze byla vychlazena na 0 °C a míchána po dobu 2 hodin. Poté byl krystalický produkt zfiltrován a promyt vychlazenou směsí ethylacetát/nhexan = 1:1 a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C po dobu 24 h. Získáno bylo 0,86 g bílého krystalického produktu (teplota tání 193,5 až 196,4 °C, 99,8% čistota, stanoveno UPLC) ve výtěžku 67 %.
Příklad 6 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, tabulka 3, příklad 12)
Amin vzorce VII (0,29 g, 1,25 mmol), alkohol vzorce XVII (0,45 g, 1,2 ekvivalentu), [Cp*Irl2]2 (0,036 g, 2,5 % mol.) a molekulová síta (0,75 g) byly suspendovány za laboratorní teploty v 10 ml toluenu, reakční směs byla probublána (2 až 5 min) argonem a uzavřena šeptem. Reakční směs byla zahřátá na 120 °C a míchána po dobu 24 hodin. Následně byla směs ochlazena na 50 °C, bylo přidáno aktivní uhlí (nořit A, 0,03 g) a suspenze byla míchána po dobu 15 minut. Suspenze byla zfiltrována pres křemelinu a promyta dichlormethanem (30 ml). Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová směs o obsahu 49,1 % Maravirocu vzorce I (stanoveno UPLC).
Příklad 7 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, tabulka 3, příklad 13)
Amin vzorce VII (0,29 g, 1,25 mmol), alkohol vzorce XVII (0,45 g, 1,2 ekvivalentu), [Cp*Irl2]2 (0,036 g, 2,5 % mol.), jodid sodný (0,019 g, 5 % mol.) a molekulová síta (0,75 g) byly suspendovány za laboratorní teploty v 10 ml toluenu, reakční směs byla probublávána (2 až 5 min) argonem a uzavřena šeptem. Reakční směs byla zahřátá na 120 °C a míchána po dobu 24 hodin. Následně byla směs ochlazena na 50 °C, bylo přidáno aktivní uhlí (nořit A, 0,03 g) a suspenze byla míchána po dobu 15 minut. Suspenze byla zfiltrována pres křemelinu a promyta dichiormethanem (30 ml). Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová směs o obsahu 67,8 % Maravirocu vzorce I (stanoveno UPLC).
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby Maravirocu vzorce I,(I) vyznačující se tím, že zahrnujea) reakci aminu vzorce VII, případně jeho soli nebo solvátu,s alkoholem vzorce XVII, za katalýzy komplexem iridia(III) v množství 0,1 až 4 % moL,b) izolaci produktu vzorce I.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že komplexem iridia(III), je výhodně dichlor(pentamethylcyklopentadienyl)iridium(III) dimer nebo dijod(pentamethylcyklopentadienyl)iridium(III) dimer v množství s výhodou 2,5 % mol.
- 3. Způsob výroby podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí popřípadě v přítomnosti aditiva vybraného z halogenidové nebo sulfonátové sloučeniny alkalického kovu.- 15CZ 306455 B6
- 4. Způsob výroby podle nároku 3, vyznačující se tím, že alkalickým kovem je výhodně sodík nebo draslík.
- 5. Způsob výroby podle nároků 3 a 4, vyznačující se tím, že aditivem je výhodně jodid alkalického kovu, zvláště výhodně jodid sodný.
- 6. Způsob výroby podle nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že množství aditiva je v rozsahu 0,1 až 10 % mol., výhodně 5 % mol.
- 7. Způsob výroby podle nároků laž6, vyznačující se tím, že je poměr komplexu přechodného kovu a aditiva v rozmezí 1:1 až 1:3, s výhodou je poměr komplexu přechodného kovu a aditiva zvolen 1:2.
- 8. Způsob výroby podle nároků laž7, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti sušidla v množství 100 až 260 % hmotnostních vztaženo k množství aminu vzorce VIL
- 9. Způsob výroby podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že sušidlem je výhodně práškové molekulové síto v množství 200 až 260 % hmotnostních vztaženo k aminu vzorce VII, s výhodou o velikosti částic 0,3 nm.
- 10. Způsob výroby podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že je poměr alkoholu vzorce XVII a aminu vzorce VII v rozmezí 1:1 až 1:1,5, výhodně 1:1,15 až 1,2.
- 11. Způsob výroby podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že reakce se provádí v organickém, výševroucím, nepolárním rozpouštědle, výhodně ve vroucím toluenu.
- 12. Způsob výroby podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že izolace zahrnuje extrakci produktu do vodného roztoku kyseliny za vzniku soli, a dále za pomocí báze a krystalizace dochází k uvolnění Maravirocu vzorce I.
- 13. Způsob výroby podle nároku 12, vyznačující se tím, že kyselina je zvolena ze skupiny kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina citrónová, kyselina vinná, s výhodou kyselina chlorovodíková.
- 14. Způsob výroby podle nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí z vhodného organického rozpouštědla zvoleného ze skupiny hexan a ethylester kyseliny octové, nebo jejich směsi, výhodně ethylester kyseliny octové.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-315A CZ306455B6 (cs) | 2013-04-26 | 2013-04-26 | Nový způsob syntézy Maravirocu |
| EP14723973.5A EP2989099A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-04-18 | A process for the synthesis of maraviroc |
| PCT/CZ2014/000038 WO2014173375A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-04-18 | A process for the synthesis of maraviroc |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-315A CZ306455B6 (cs) | 2013-04-26 | 2013-04-26 | Nový způsob syntézy Maravirocu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013315A3 CZ2013315A3 (cs) | 2014-11-05 |
| CZ306455B6 true CZ306455B6 (cs) | 2017-02-01 |
Family
ID=50729312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-315A CZ306455B6 (cs) | 2013-04-26 | 2013-04-26 | Nový způsob syntézy Maravirocu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2989099A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ306455B6 (cs) |
| WO (1) | WO2014173375A1 (cs) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB427857A (en) | 1934-08-02 | 1935-05-01 | Newsum Sons & Company Ltd H | A new or improved system of construction for skeleton structures, particularly vehicle body frames and door frames |
| ES2311126T3 (es) | 2000-05-26 | 2009-02-01 | Pfizer Inc. | Derivados de triazolil tropano como moduladores de ccr5. |
-
2013
- 2013-04-26 CZ CZ2013-315A patent/CZ306455B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-04-18 WO PCT/CZ2014/000038 patent/WO2014173375A1/en active Application Filing
- 2014-04-18 EP EP14723973.5A patent/EP2989099A1/en not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ÅHMAN, Jens, et al. Process research and scale-up of a commercialisable route to maraviroc (UK-427,857), a CCR-5 receptor antagonist. Organic Process Research & Development, 2008, 12.6: 1104-1113. * |
| FUJITA, Ken-ichi, et al. N-Alkylation of amines with alcohols catalyzed by a Cp* Ir complex. Tetrahedron letters, 2003, 44.13: 2687-2690. * |
| FUJITA, Ken-ichi; ENOKI, Youichiro; YAMAGUCHI, Ryohei. Cp∗ Ir-catalyzed N-alkylation of amines with alcohols. A versatile and atom economical method for the synthesis of amines. Tetrahedron, 2008, 64.8: 1943-1954. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2013315A3 (cs) | 2014-11-05 |
| WO2014173375A1 (en) | 2014-10-30 |
| WO2014173375A8 (en) | 2015-01-08 |
| EP2989099A1 (en) | 2016-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6439050B2 (ja) | Ａｓｋ１阻害剤を調製するプロセス | |
| AU2021202576B2 (en) | Fenfluramine compositions and methods of preparing the same | |
| AU2024202049A1 (en) | Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection | |
| TW201930296A (zh) | 製備囊性纖維化跨膜傳導調控劑之調節劑之方法 | |
| JP2002525371A (ja) | Ｃｇｒｐリガンドとしてのベンゾイミダゾリニルピペリジン | |
| ZA200604889B (en) | Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators | |
| JP7229997B2 (ja) | Ｒｏｒガンマの阻害剤 | |
| CN116348467A (zh) | 用于制备对映异构体富集的jak抑制剂的方法 | |
| UA64740C2 (uk) | Похідні 2-амінопіридинів, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб інгібування nos у ссавця та проміжні сполуки (варіанти) | |
| CA2942301A1 (en) | Clomiphene synthesis using a single solvent | |
| US7217729B2 (en) | Substituted indoles, process for the production thereof and use thereof for combatting pain | |
| KR102111792B1 (ko) | 에스트로겐 수용체 하향 조절제로서의 치환된 인돌 화합물 | |
| US20040224954A1 (en) | Substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds and substituted 4-aryl- and 4-heteroarylcyclohexane compounds | |
| KR20160118359A (ko) | 2-(아미노 에틸옥시) 벤조산 유도체의 고리화에 의한 3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2h)-온 유도체의 제조 | |
| CN104781244A (zh) | 用于制备(1s,4s,5s)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮的方法 | |
| CZ306455B6 (cs) | Nový způsob syntézy Maravirocu | |
| JP2005511567A (ja) | 置換１ｈ−キノリン−２−オン化合物 | |
| JP6844822B2 (ja) | 疼痛に対して活性を有する置換モルホリン誘導体 | |
| US20110190540A1 (en) | Methods for Preparing S1P Receptor Agonists and Antagonists | |
| EP1907379A1 (en) | Crystalline forms of (2r-trans)-6-chloro-5ýý4-ý(4-fluorophenyl)methyl¨-2,5-dimethyl-1-piperazinyl¨carbonyl¨-n,n, 1-trimethyl-alpha-oxo-1h-indole-3-acetamide monohydrochloride | |
| WO2017091681A1 (en) | Selective kinase inhibitors | |
| US10035807B2 (en) | Method of manufacturing stereoisomers of buprenorphine and analogues thereof | |
| SK9892003A3 (en) | An improved process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate | |
| CZ2013977A3 (cs) | Způsob syntézy lurasidonu | |
| CN115611904A (zh) | 抗疼痛化合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190426 |