CZ306455B6

CZ306455B6 - Nový způsob syntézy Maravirocu

Info

Publication number: CZ306455B6
Application number: CZ2013-315A
Authority: CZ
Inventors: Igor Čerňa; Josef Hájíček
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2013-04-26
Filing date: 2013-04-26
Publication date: 2017-02-01
Also published as: EP2989099A1; WO2014173375A8; WO2014173375A1; CZ2013315A3

Abstract

Způsob výroby Maravirocu vzorce I, který spočívá v reakci aminu vzorce VII s alkoholem vzorce XVII za katalýzy komplexem iridia (III) v množství 0,1 až 4 % mol. a izolaci produktu vzorce I. Výhodně se reakce provádí za přítomnosti aditiva vybraného z halogenidové nebo sulfonátové sloučeniny alkalického kovu.

Description

Nový způsob syntézy Maravirocu

Oblast techniky

Vynález se týká nového přístupu v syntéze Maravirocu, látky chemického názvu 7V-{(lS)-3-[3(3-isopropyl-5-methyl-477-1,2,4-triazoM-y l)-exo-8-azabicyklo-[3.2.1 ]oct-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4-difluorcyklohexankarboxamid a struktury vzorce I, jako i vylepšené izolace a čištění finálního produktu.

Dosavadní stav techniky

Maraviroc (známý i jako UK-427,857) je selektivní reverzibilní nekompetitivní antagonista CCR5 receptoru, a je používán k léčbě retrovirálních chorob, konkrétně našel terapeutické využití k léčbě HIV, retrovirální infekce geneticky příbuzné s HIV, AIDS, nebo zánětlivých onemocnění. Princip účinkuje založen na znemožnění vstupu viru do buňky.

Maraviroc a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli nebo solváty byly prvně popsány v patentu WO 0190106 firmy Pfizer. Medicinální syntéza Maravirocu popsaná v patentu WO 0190106 je znázorněna ve schématu 1. Prvním krokem je Robinsonova syntéza molekuly tropanového skeletu vzorce II. Reakcí tropinonu vzorce II s hydroxylaminem v pyridinu je připraven oxim vzorce III a jeho následná redukce se sodíkem v pentanolu za refluxu vede k selektivní tvorbě primárního βχο-aminu vzorce IV. Dále je na molekule vzorce IV ve dvou krocích vybudován substituovaný 1,2,4-triazolový cyklus, a po odchránění benzylové skupiny za podmínek transfer-hydrogenolýzy připraven tropantriazolový adukt vzorce VII. Reduktivní aminace aldehydu vzorce VIII a následné odchránění tert-butyloxykarbonylové skupiny produktu za podmínek kyselé katalýzy vede ke tvorbě aminu vzorce IX. Posledním krokem je acylace aminu vzorce IX 4,4-difluorcyklohexylkarboxylovou kyselinou vzorce X v přítomnosti karbodiimidového polymeru.

Schéma 1. Medicinální syntéza Maravirocu podle patentu WO 0190106

Chirální aldehyd vzorce VIII byl připraven z V-terc-butyloxykarbonylmethylesteru 1-amino-lfenylpropionové kyseliny vzorce XII (schéma 2) hydridovou redukcí za kryogenních podmínek nezbytných jako prevence přeredukování esteru vzorce XII až na alkohol.

Schéma 2. Příprava aldehydu vzorce VIII

Bcx^O --------->.

THF, 2MNaOH

Optimalizace této medicinální syntézy, zaměřená na syntézu Maravirocu ve větším měřítku, byla publikována v Org. Process Res. Dev., 2008,12, 1094. V publikaci se uvádí použití nové chránící skupiny (Cbz-karbobenzyloxy) aminoesteru vzorce XIII jako i odstranění použití kryogenických podmínek v přípravě aldehydu vzorce XV (schéma 3). To bylo provedeno redukcí aminoesteru vzorce XIII za laboratorní teploty až na alkohol vzorce XIV ajeho následnou oxidací za podmínek Parikh-Doeringa na aldehyd vzorce XV.

-2CZ 306455 B6

Schéma 3. Nový postup přípravy aldehydu vzorce XV

Cbz-CI

NaHCO₃

NHCbz

Uváděný postup sice umožňuje provést přípravu aldehydu ve větším měřítku, vnáší však kroky navíc v syntéze. V publikaci je rovněž popsán pokus o přímé použití β-aminokyseliny za vzniku amidu, avšak následná redukce karbonylové funkce byla neúspěšná. Dále je zde popsán pokus s využitím alkoholu, jeho proměnou na mesylát a jeho následné použití v nukleofílní substituční reakci s tropantriazolem vzorce VII, avšak i tento přístup narazil na nízké výtěžky substituovaného aminu i nízkou stabilitu mesylátu jako meziproduktu.

V další práci publikované v Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1104 je uveden nový přístup v syntéze, kde je syntéza zbavena použití chránících skupin předřazením kroku spojení chirálního β-aminoesteru vzorce XI s chloridem 4,4-difluorcyklohexylkarboxylové kyseliny (připraven in situ z kyseliny vzorce X) za podmínek Schotten-Baumannovy amidace a vzniku klíčového intermediátu vzorce XVI (Schéma 4).

Avšak stejně jako u předchozího postupu i tu byl pro přípravu aldehydu vzorce XVIII, potřebného v reduktivní aminaci s tropantriazolem vzorce VII, zvolen zcela nepraktický a synteticky náročný postup redukce esteru vzorce XVI (tentokrát za pomoci borohydridu sodného v THF v přítomnosti methanolu za varu rozpouštědla) na alkohol vzorce XVII s následnou oxidací použitím radikálového iniciátoru TEMPO a nadbytkem chlornanu sodného na kýžený aldehyd vzorce XVIII. Tato dvoukroková proměna esteru vyžaduje izolaci jak alkoholu vzorce XVII, tak aldehydu vzorce XVIII, což vnáší do syntézy i další izolovaný intermediát.

-3CZ 306455 B6

Schéma 4. Syntéza Maravirocu vzorce I podle publikace Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1104

TEMPO/ NaCIO

Z přehledu dosavadní techniky jasně vyplývá potřeba jednoduchého, přímočarého a procesně použitelného postupu syntézy Maravirocu, zejména pak vyloučit náročnou přípravu aldehydu vzorce XVIII jako intermediátu pro nepřímou alkylaci tropantriazolu vzorce VII.

Pro přímou alkylaci aminů alkoholy byla nedávno vyvinuta metodologie známá jako „borrowing hydrogen“ nebo „hydrogen autotransfer“, což je přechodnými kovy katalyzovaná alkylace aminů za použití alkoholů (review: Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1555; Dalton Trans., 2009, 753).

Alkoholy představují velice levné a dostupné suroviny, nicméně jsou nereaktivní (nízká elektrofilicitajednoduchých alkoholů) co se týče jejich použití jako alkylačního činidla. Běžně je proto nutná jejich aktivace nebo transformace na reaktivnější meziprodukty jako jsou alkylsulfonáty (mesylát, tosylát) nebo alkylhalogenidy, které však představují problém z hlediska toxicity (mnohé alkylhalogenidy patří mezi genotoxická alkylační činidla). Dalším problémem je kontrola selektivity monoalkylace.

Mezi běžné metody alkylace aminů patří také reduktivní aminace, ta však vyžaduje transformaci alkoholu na aldehyd a použití hydridových činidel.

Principem „borrowing hydrogen“ reakce je in situ oxidace (dehydrogenace) alkoholu na komplexu přechodného kovu za vzniku aldehydu a hydrido-kovového species (obrázek 1). V přítomnosti aminu jako reakčního partnera je elektrofilní aldehyd na přechodném kovu transformován na imin, který je redukován „zapůjčeným“ vodíkem na alkylovaný amin a zároveň tak dochází k regeneraci katalyzátoru - komplexu přechodného kovu pro další katalytický cyklus.

-4CZ 306455 B6

Obrázek 1. Princip „borrowing hydrogen“ reakce

R¹ NHR²

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový efektivní postup přípravy Maravirocu reakcí tropantriazolu vzorce Vil s (S)-amidoalkoholem vzorce XVII za katalýzy komplexem přechodného kovu, případně za využití katalytického systému komplexu přechodného kovu a aditiva. Nový způsob syntézy Maravirocu je znázorněn v následujícím schématu 5.

Schéma 5. Dále je předmětem vynálezu způsob izolace Maravirocu z reakční směsi.

Detailní popis vynálezu

S ohledem na vypracovanou syntézu (schéma 4) publikovanou v Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1104 jsme jako hlavní úkol pro naše vylepšení zvolili nalezení jednodušší syntetické varianty k dvoukrokovému a synteticky náročnému postupu přípravy aldehydu vzorce XVIII.

Navíc při naší reprodukci uváděné TEMPO katalyzované oxidace alkoholu vzorce XVII (srovnávací příklad 1 v příkladech provedení) jsme při opakované přípravě aldehydu vzorce XVIII dostávali nekonzistentní výsledky s ohledem na relativně nízkou selektivitu oxidace, kdy byla pozorována také tvorba produktu následné oxidace aldehydu vzorce XVIII až na karboxylovou kyselinu vzorce XIX (obrázek 2).

-5CZ 306455 B6

Obrázek 2. Vedlejší produkt TEMPO katalyzované oxidace

(XIX)

Ukázalo se, že aplikací „borrowing hydrogen“ metodologie, tj. přímé alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, je možno efektivně získat Maraviroc vzorce I v jednom kroku za použití technologicky přijatelných podmínek.

ίο V tabulce 1 (schéma 6) jsou uvedeny příklady provedení přímé alkylace tropantriazolu vzorce VII s (S)-amidoalkoholem vzorce XVII. V prvních dvou uvedených pokusech přímé alkylace jsme se inspirovali podmínkami vypracovanými Fujitou a kolektivem (Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2687, Tetrahedron 2008, 64, 1943) za použití katalytického systému [Cp*IrCl₂]2/NaHCO₃respektive [Cp*IrCl₂]₂/K₂CO₃ při teplotě 110 °C v toluenu (příklad 1 a 2). V obou případech byla 15 pozorována tvorba produktu vzorce I, ale konverze výchozích látek byla nízká a produkt byl detekován v 16,1 % respektive 29,9 % (stanoveno UPLC metodou, korekce pomoci odezvových faktorů). Za zmínku stojí, že kromě vody nebyla pozorována tvorba žádných vedlejších produktů.

V dalším pokusu (příklad 3) jsme udělali několik změn, jako jsou zvýšení množství katalyzátoru 20 a báze, zvýšení teploty (120 °C) a zkrácení reakěního času na 22 h, zvýšení množství alkoholu (1,3:1 = XVIEVII), a tyto změny vedly konečně ke zvýšení výtěžku produktu o 13 %. Vedlejším produktem reakce je voda a tak byl otestován přínos přídavku molekulových sít 3Á jako sušidla v reakci (příklad 4) čehož výsledkem bylo zvýšení výtěžku produktu na 54 %. Při použití jiných katalytických systémů na bázi rhodia nebo ruthenia (příklady 5 až 7; inspirováno J.Am.Chem.Soc. 25 2009, 131,1766) byla pozorována tvorba produktu jen ve velice nízkých výtěžcích (1,5 až 6 %).

Dále jsme prověřili použití polovičního množství katalyzátoru (2,5 % mol [Cp*IrCl₂]₂, příklad 8) a nižší nadbytek alkoholu (1,2:1 = XVIEVII) a zjistili jsme, že toto snížení se nijak zásadně neprojevilo ve snížení výtěžku produktu. Nakonec byla také provedena reakce v nepřítomnosti 30 báze, co překvapivě vedlo ke zvýšení podílu produktu na 65 %.

_ A_

Schéma 6. Optimalizace zaměřená na volbu katalyzátoru a báze

[Cp*MCI₂]₂

Pentamethyicyklopentadienyl iridium dichlorid dimer M=lr Pentamethylcyklopentadienyl rhodium dichlorid dimer M=Rh

Ru-katatvzátor

Dichlor(p-cymen)ruthenium(II) dimer

Ligand 1

1,1 '-Bís( dicyklohexylfosfino)ferrocen

DPEphos

Fe

PCy₂

Ph = fenyl Cy = cyklohexyl

Tabulka 1. Optimalizace zaměřena na volbu katalyzátoru a báze

UPLC analýza (% podíl v reakční směsi)

Příklad 1	Katalyzátor/ligand 7.5 % mol¹	XVII (ekvivalent) 1,05	Báze (ekvivalent) 0,05	mol. síta (nm)	t(°C)/ čas (h) 110/48	VII 32,1	XVII 44,5	I 16,1
2	[Cp*lrCI₂]₂ 7,5 % mol¹.	1,05	NaHCO₃0,05		110/48	21,4	37,0	29,9
3	[CplrCI₂]₂ 5 % mol.[CplrCI₂]₂	1.3	K₂CO₃0,1		120/24	17,7	30,7	42,9
4	5 % mol.[Cp*lrCI₂]₂	1.3	K₂CO₃0,1	0,3	120/22	13,6	26,1	54,0
5	5 % mol.[Cp*RhCI₂]₂	1.3	K₂CO₃0,1	0,3	120/22	33,4	51,6	6,41
6	5 % mol. Ru	1,3	K₂CO₃0,1	0,3	120/22	25,3	32,7	1,48
7	katalyzátor/DPEph os 5 % mol. Ru	1.3	K₂CO₃ 0,1	0,3	120/22	36,2	40,4	5,76
8	katalyzátor/Ligand 1 2,5 % mol. [Cp*lrCI₂]₂	1,2	K₂CO₃ 0,1	0,3	120/26	12,3	36,1	49,4
9	2,5 % mol.[Cp*lfCI₂]₂	1,2	K₂CO₃	0,3	120/26	4,2	14,9	65,3

'katalyzátor byl přidán ve třech porcích po 2,5 % mol. s časovým odstupem 5 h (druhá porce) a 24 h (třetí porce) od přidání první porce.

- 7CZ 306455 B6

Jedním z předpokladů, který by vysvětloval relativně nízkou konverzi reakce je inhibice reakce výchozím aminem vzorce VIL Substituovaný 1,2,4-triazolový heterocyklus je výborným ligandem schopným silné koordinace k přechodnému kovu (Inorg. Chem. Commun. 2010, 13, 1576; Chem. Commun. 2006, 2442; J. Chem. Crystallogr. 2011, 41, 127).

Pro potvrzení této teorie byla provedena „borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce XX (schéma 7), jehož benzylovaná forma vzorce V je výchozí látkou před uzavřením triazolového kruhu v přípravě tropantriazolu vzorce VI (schéma 1).

Schéma 7. „borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce XX

2.1 % mol.[Cp*lrCI₂]₂

0.1 ekvivalentu K₂CÓ₃

110°C, 18 h Toluen, Mol.síta A3

Dle předpokladu, alkylace aminu vzorce XX probíhala se 100% konverzí, a to i za mírnějších podmínek (110 °C, 18 h) a s použitím nižšího množství katalyzátoru (2,1 % mol. [Cp*lrCl₂]2)· Produkt alkylace vzorce XXI byl izolován krystalizaci z reakční směsi ve výtěžku 83% a čistotě 97,5% (stanoveno UPLC). Následně byla prověřena i tvorba triazolu (přes imidoylchlorid s následnou reakcí s hydrazidem kyseliny octové a kysele katalyzované cyklizace dle postupu v Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1094) na substituovaném tropanamidu vzorce XXI, která by vedla přímo k přípravě Maravirocu I (schéma 8, tabulka 2). Avšak přítomnost dvou amidických vazeb v aduktu vzorce XXI představuje riziko z hlediska chemoselektivity. V tabulce 2 jsou uvedeny pokusy, které poukazují na možnosti vlivu zvolených podmínek na chemoselektivitu reakce. Použití tří-ekvivalentního nadbytku PCI5 v kombinaci s mírným přebytkem hydrazidu kyseliny octové (1,3 ekvivalentu) bylo dosaženo slušné konverze i selektivity (příklad 2, tabulka 2).

Schéma 8. Finální heterocyklizace amidu vzorce XXI

-8CZ 306455 B6

Tabulka 2. Finální heterocyklizace amidu vzorce XXI

Příklad	PCI₅(ekvivalent)	hydrazid kys. octové (ekvivalent)	UPLC analýza (% podíl v reakční směsi)
XXI	XXII	XXIII	I
1	1,3	1,6	49,4	13,0	21,1	14,2
2	3	1,3	12,6	5,4	22,1	52,4
3	2,2	1,15	28,8	8,0	17,7	42,0

Inspirováni skutečností že aminace alkoholu vzorce XVII může být inhibována reakčním partnerem vzorce VII jsme se dále zabývali vlivem různých aditiv (schopných rychlé ale ne moc silné koordinace ke kovu) na průběh reakce (schéma 9, tabulka 3). V recentní literatuře bylo popsáno použití trifluormethansulfonátu stříbrného (Chem. Eur. J. 2008, 14, 11474) jako aditiva, avšak v reakci aminu vzorce VII s alkoholem vzorce XVII nebyl prokázán žádný pozitivní efekt (příklad 1). Dalšími kandidáty byly čtyři lithné soli: trifluormethansulfonát, bis(trifluormethan)sulfonimid, bromid a jodid (příklady 2 až 5). Ani jedna ze zmíněných solí však nedopomohla ke zlepšení konverze reakce.

Následně byl prověřen účinek draselných solí jodu a chloru (příklady 6, 7), kde použitím chloridu draselného byla pozorována konverze 60%.

Dále byly otestovány ještě další dvě soli, jodid měďný ajodid sodný. Přídavkem jodidu měďného (příklad 8) došlo ke zvýšení konverze, ale kromě Maravirocu byla také pozorována zvýšená tvorba vedlejších produktů (neidentifikovány, v tabulce jsou označeny jako suma nečistot).

Překvapivě přídavkem jodidu sodného byla pozorována téměř 100% konverze, a to hlavně ve prospěch očekávaného produktu Maravirocu (příklad 9; 81,1% + 9,3% neidentifikovaných nečistot).

Schéma 9. Vliv různých aditiv

(VII)

2,5 % mol.[Cp*lrX₂k, 0,05 ekvivalentu aditiva mol. síta A3 -----120 °C/24 h, Toluen

-9CZ 306455 B6

Tabulka 3. Vliv různých aditiv

Příklad	Katalyzátor	Aditivum (ekvivalent)	UPLC analýza (% podíl v reakční směsi)
VII	XVII	1	Σ nečistot
1	2,5% mol. [Cp*lrCI₂]2	AgOTf 0,05	10,9	30,6	44,2	14,3
2	2,5 % mol. [Cp*lrCI₂]₂	LiOTf 0,05	15,8	43,4	36,7	4,1
3	2,5 %mol. [Cp*lrCI₂]₂	LiNTf₂0,05	23,5	57,6	18,2	0,8
4	2,5 % mol. [Cp*lrCI₂]₂	LiBr 0,05	16,3	46,5	36,2	1,1
5	2,5% mol. [Cp*lrCI₂]₂	Lil 0,05	10,8	32,9	53,5	4,2
6	2,5% mol. [Cp*lrCI₂]₂	Kl 0,05	11,9	35,2	51,6	2,1
7	2,5% mol. [Cp*lrCI₂]₂	KOI 0,05	7,8	24,8	60,7	6,7
8	2,5 %mol. [Cp*lrCI₂]₂	Cul 0,05	3,5	1,9	70,9	23,7
9	2,5 % mol. [Cp*lrCI₂]2	Nal 0,05	1,9	7,7	81,1	9,3
10	2,5 % mol. [Cp*lrCI₂]₂	Nal 0,1	9,9	31,3	52,2	6,6
11	2,5%mol.[Cp*lrCI₂]₂	Nal 0,5	11,7	35,4	46,9	6,0
12	2,5% mol. [Cp*lrl₂]₂	-	11,8	30,4	49,1	8,7
13	2.5 %mol.[Cp*lrl₂]₂	Nal 0,05	5,1	19,1	67,8	7,9

Nejlepším kandidátem z řady odzkoušených aditiv je jodid sodný (tabulka 3, příklad 9). Následně byl ještě prozkoumán efekt množství jodidu sodného a bylo zjištěno, že další zvyšování množství vede k postupnému snižování konverze reagentů (tabulka 3, příklady 10, 11).

Pozitivní vliv přítomnosti katalytického množství jodidu sodného v reakci byl prokázán také v reakci alkoholu vzorce XVII s aminem vzorce VII za katalýzy dijod(pentamethylcyklopentadienyljiridiovým katalyzátorem, kde byla pozorována zvýšená tvorba produktu o 19 % (tabulka 3, porovnání příkladů 12 a 13). Na reakci alkoholu vzorce XVII s aminem vzorce VII se jako katalyzátor použije přechodný kov, s výhodou se použije komplex iridia, s výhodou pak dichlor(pentamethylcyklopentadienyl)iridium(III) dimer nebo dijod(pentamethylcyklopentadienyl)iridium(III) dimer, v množství 0,1 až 4 % mol. s výhodou 2,5 % mol.

Pro zvýšení konverze reakce alkoholu vzorce XVII s aminem vzorce VII katalyzované komplexem iridia se jako aditivum použije iontový pár, kde kationt je zvolen ze skupiny alkalických kovů případně přechodných kovů. S výhodou je vybrán kationt ze skupiny alkalických kovů. Výhodně je zvoleným kationtem sodný kationt.

Aniont zmíněného iontového páruje vybrán ze skupiny halogenů případně sulfonátů. S výhodou je vybrán aniont ze skupiny halogenidů. Výhodně je zvoleným aniontem jodidový aniont. S výhodou je jako iontový pár použit jodid sodný.

Aditivum se použije v množství 0,1 až 10 % mol., s výhodou 5 % mol.

Poměr katalyzátoru (komplexu přechodného kovu) a aditivaje 1, až 1:3, výhodou je poměr katalyzátoru a aditiva zvolen 1:2.

Pro zvýšení konverze reakce alkoholu vzorce XVII s aminem vzorce VII katalyzované komplexem iridia se do reakce přidává 200 až 260 % hmotnostních sušidla (vzhledem k aminu vzorce VII), s výhodou se použijí molekulová síta v práškové formě o velikosti částic 3Á.

Poměr alkoholu vzorce XVII a aminu vzorce Vlije 1:1 až 1:1,3; s výhodou je poměr alkoholu vzorce XVII a aminu vzorce VII zvolen 1:1,2.

A_

Reakce se provádí v organickém, výše vroucím, nepolárním rozpouštědle, s výhodou se jako rozpouštědlo použije toluen.

Reakce se provádí při teplotě vyšší než 100 °C, s výhodou je teplota reakce v rozmezí 100 až 130 °C.

Reakce se provádí po dobu potřebnou ke zreagování výchozích látek (monitorováno TLC nebo UPLC, HPLC), maximálně však 30 hodin, s výhodou je reakce prováděna po dobu 24 h.

Předmětem tohoto vynálezu je také izolace produktu Maravirocu I z reakční směsi ajeho čistění. Pro pročištění produktu I od nadbytku alkoholu vzorce XVII, jakož i od nečistot, případně nedoreagovaného triazolu vzorce VII byl aplikován postup čistění přes sůl Maravirocu s kyselinou. Kyselina se volí ze skupiny kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina citrónová a kyselina vinná, s výhodou se použije kyselina chlorovodíková.

Reakční směs s obsahem Maravirocu o čistotě 60 až 90% se po uplynutí doby reakce přefiltruje přes křemelinu, promyje vhodným rozpouštědlem a opatrně vlije do ledového 1M roztoku HC1. Po oddělení se kyselá vodná fáze bazifřkuje postupným přidáním báze do pH 12 a následně je produkt extrahován za pomoci vhodného organického rozpouštědla a po zahuštění dostáváme surový produkt o čistotě vyšší než 85%, vhodný pro další čistění krystalizací. Krystalizace se s výhodou provádí z roztoku surového produktu o čistotě vyšší 85% ve směsi organických rozpouštědel hexan a ethylester kyseliny octové, s výhodou v ethylesteru kyseliny octové. Po krystalizaci a sušení se získá produkt o čistotě vyšší než 99%.

Příklady uskutečnění vynálezu

Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.

UPLC metoda

Kolona:

- rozměry: délka 100 mm, vnitřní průměr 2,1 mm

- stacionárnífáze: UPLC BEH Shield C8 nebo ekvivalentní (1,7 pm) — teplota: 40 °C

Mobilnífáze:

- A: 10 mM dihydrogenfosforečnanu draselného pH 7,8

- B: acetonitril R1

Eluce: gradientová

-11CZ 306455 B6

Čas [min]	Mobilní fáze A [% obj./obj.]	Mobilní fáze B [% obj./obj.]
0	95	5
1,0	95	5
10	70	30
12	70	30
12,5	95	5

Průtok: 0,4 ml/min; Detekce'. UV, 215 nm; Objem nástřiku: 1 μ I

Nečistoty:

	(S)-amid alcohol	T ropantriazol
Odezvový faktor	0,65	4,86

Příklad 1 Srovnávací příklad TEMPO katalyzované oxidace alkoholu vzorce XVII (dle postupu v Org. Process Res. Dev., 2008, 12. 1104)

Alkohol vzorce XVII (10 g, 33,6 mmol), bromid sodný (3,57 g, 1,03 ekvivalentu), hydrogenuhličitan sodný (3,11 g, 1,1 ekvivalentu) a TEMPO {(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-yl)oxyl, 0,05 g, 0,01 ekvivalentu} byly suspendovány v 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody za laboratorní teploty v inertní atmosféře argonu. Dvoufázová reakční směs byla vychlazena na 10 °C použitím ledové koupele. Do reakce byl přikapán chlornan sodný (27,5 ml, 10% vodní roztok, 1,1 ekvivalentu) během 30 minut, teplota byla udržována pod 10 °C. Po přidání byla reakční směs ještě 20 minut míchána při 10 °C. Ke konci, z reakční směsi vypadla bílá sraženina (identifikována jako (S)-amidkyselina vzorce XIX). Do reakce bylo následně přikapáno 25 ml 10% vodního roztoku Na₂S₂O3 a reakční směs byla míchána ještě 15 minut. Oddělená organická fáze byla zakoncentrována (25 ml), zahřátá na 40 °C, naředěna toluenem (30 ml) a ochlazena na 20 °C, dále byl přidán n-heptan (150 ml) a směs byla ochlazena na 0 °C a míchána 2 hodiny, dále ještě ponechána 20 hodin krystalovat při teplotě 8 °C. Poté zfiltrováno, promyto heptanem a krystalický produkt sušen ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C po dobu 4 hodin. Získaný krystalický materiál 4,79 g byl směsí minimálně tří látek, identifikováno bylo 30,1 % (S)-amidaldehydu vzorce XVIII a 39,1 % (S)-amidkyseliny vzorce XIX (stanoveno UPLC).

Příklad 2 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce XX, schéma 7)

Amin vzorce XX (2 g, 10,2 mmol), alkohol vzorce XVII (3,7 g, 1,22 ekvivalentu), [Cp*IrCI₂]₂(0,17 g, 2,1 % mol., uhličitan draselný (0,14 g, 0,1 ekvivalentu) a molekulová síta (0,47 g) byly suspendovány v toluenu (50 ml) za laboratorní teploty v inertní atmosféře argonu. Reakční směs byla zahřátá na 110 °C a míchána pod reflux chladičem po dobu 18 hodin. Dále byla reakční směs za míchání ochlazena na teplotu místnosti, což mělo za následek krystal izaci produktu, to bylo podpořeno přidáním n-hexanu a vychlazením reakční směsi na 0 °C a míchám po dobu 5 hodin. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován přes fritu, promyt hexanem a po oddělení filtrátu rozpuštěn za pomoci dichlormethanu (300 ml). Do zahuštěného roztoku (100 ml) bylo přidáno aktivní uhlí (0,3 g) a mícháno za teploty varu rozpouštědla po dobu 30 minut. Suspenze byla za horka zfiltrována přes křemelinu, promyta dichlormethanem (100 ml), zahuštěna na 150 ml, do roztoku byl při teplotě 40 °C přikapán n-hexan (100 ml) a roztok ponechán volně zchladnout na teplotu místnosti (doprovázeno krystalizací) a dále míchán 20 hodin. Vzniklá suspenze byla vychlazena na 0 °C a míchána po dobu 2 hodin. Poté byl krystalický produkt zfiltrován a promyt nhexanem a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu 3 hodin. Získáno 4,0 g bílého krystalického produktu (teplota tání 220 až 222 °C, 97,5% čistota, stanoveno UPLC) ve výtěžku 83%. Krystalizací zahuštěného matečného louhu bylo získáno dalších 0,48 g (teplota tání 213,3 až 217,4 °C, 92,02% čistota, stanoveno UPLC).

Příklad 3 (Heterocyklizace amidu vzorce XXI, schéma 8, tabulka 2, příklad 2)

K suspenzi PC1₅ (1,3 g, 3 ekvivalenty) v dichlormethanu, vychlazené na -5 °C byl během 45 minut přikapán roztok substituovaného amidu vzorce XXI (1 g, 2,1 mmol) v dichlormethanu (22 ml). Po přidání ponecháno ohřát na teplotu místnosti a mícháno 3 hodiny. Reakční směs byla vychlazena na -5 °C a během 20 minut byl přikapán roztok hydrazidu kyseliny octové (0,2 g, 1,3 ekvivalentu) ve směsi acetonitril/2-methyl-2-butanol (3 ml/6 ml), po přidání byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti a dále ještě 1 hodinu míchána. Do reakce byl následně přikapán 2M NaOH do pH 9 a oddělena dichlormethanová fáze. Vodní fáze ještě 1 krát extrahována dichlormethanem, spojené organické vrstvy byly sušeny Na₂SO₄ a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v 2-methyl-2-butanolu (6 ml), přidáno 0,25 ml kyseliny octové a směs míchána po dobu 1 hodiny při 80 °C. Poté byla reakční směs vychlazena na teplotu místnosti a přidán 2M NaOH do pH 12, organická vrstva oddělena, vodní vrstva ještě extrahována s ethylacetátem, spojené organické frakce byly sušeny Na₂SO₄ a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Získán byl surový produkt 0,82 g, složení stanoveno UPLC, uvedeno v tabulce 2, příklad 2.

Příklad 4 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, tabulka 1, příklad 9)

Amin vzorce VII (0,59 g, 2,5 mmol), alkohol vzorce XVII (0,89 g, 1,2 ekvivalentu), [Cp*IrCl₂]₂(0,05 g, 2,5 % mol., a molekulová síta (1,5 g) byly suspendovány za laboratorní teploty v 20 ml toluenu, reakční směs byla probublána (2 až 5 min) argonem a uzavřena šeptem. Reakční směs byla zahřátá na 120 °C a míchána po dobu 26 hodin. Následně byla směs ochlazena na 50 °C, bylo přidáno aktivní uhlí (nořit A, 0,07 g) a suspenze byla míchána po dobu 15 minut. Suspenze byla zfiltrována pres křemelinu a promyta dichlormethanem (60mí). Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová směs o obsahu 65,3 % Maravirocu I (stanoveno UPLC). Surová směs byla naředěna dichlormethanem (15 ml) a opatrně vlitá do ledového 1M roztoku HCI (10 ml). Po oddělení fází byla kyselá vodná fáze bazifikována přikapáním 2M Na₂CO₃ do pH 12 a následně byl produkt I extrahován za pomoci dichlormethanu (3x 20 ml). Spojené organické frakce byly sušeny Na₂SO₄ a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Bylo získáno 1,05 g produktu o čistotě 88,6%. Produkt byl dále rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu za teploty 60 °C, poté ochlazen na teplotu místnosti (doprovázeno krystalizací) a dále míchán 20 hodin. Vzniklá suspenze byla vychlazena na 0 °C a míchána po dobu 2 hodin. Poté byl krystalický produkt zfiltrován a promyt vychlazenou směsí ethylacetát/n-hexan = 1:1 a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin. Získáno bylo 0,76 g bílého krystalického produktu (teplota tání 193,7 až 195,2 °C, 99,3% čistota, stanoveno UPLC) ve výtěžku 60 %.

-13CZ 306455 B6

Příklad 5 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, tabulka 3, příklad 9)

Amin vzorce VII (0,59 g, 2,5 mmol), alkohol vzorce XVII (0,89 g, 1,2 ekvivalentu), [Cp*IrCl₂]₂(0,05 g, 2,5 % mol.), jodid sodný (0,019 g, 5 % mol.) a molekulová síta (1,5 g) byly suspendovány za laboratorní teploty v 20 ml toluenu, reakční směs byla probublána (2 až 5 min) argonem a uzavřena šeptem. Reakční směs byla zahřátá na 120 °C a míchána po dobu 26 hodin. Následně byla směs ochlazena na 50 °C, bylo přidáno aktivní uhlí (nořit A, 0,07 g) a suspenze byla míchána po dobu 15 minut. Suspenze byla zfiltrována přes křemelinu a promyta dichlormethanem (60 ml). Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová směs o obsahu 81,1 % Maravirocu vzorce I (stanoveno UPLC). Surová směs byla naředěna dichlormethanem (15 ml) a opatrně vlitá do ledového 1M roztoku HC1 (10 ml). Po oddělení fází byla kyselá vodná fáze bazifikována přikapáním 2M Na₂CO3do pH 12 a následně byl produkt vzorce I extrahován za pomoci dichlormethanu (3x 20 ml). Spojené organické frakce byly sušeny Na₂SO₄ a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Bylo získáno 1,18 g produktu o čistotě 90,1%. Produkt byl dále rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu za teploty 60 °C, poté ochlazen na teplotu místnosti (doprovázeno krystalizací) a dále míchán 20 h. Vzniklá suspenze byla vychlazena na 0 °C a míchána po dobu 2 hodin. Poté byl krystalický produkt zfiltrován a promyt vychlazenou směsí ethylacetát/nhexan = 1:1 a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C po dobu 24 h. Získáno bylo 0,86 g bílého krystalického produktu (teplota tání 193,5 až 196,4 °C, 99,8% čistota, stanoveno UPLC) ve výtěžku 67 %.

Příklad 6 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, tabulka 3, příklad 12)

Amin vzorce VII (0,29 g, 1,25 mmol), alkohol vzorce XVII (0,45 g, 1,2 ekvivalentu), [Cp*Irl₂]₂(0,036 g, 2,5 % mol.) a molekulová síta (0,75 g) byly suspendovány za laboratorní teploty v 10 ml toluenu, reakční směs byla probublána (2 až 5 min) argonem a uzavřena šeptem. Reakční směs byla zahřátá na 120 °C a míchána po dobu 24 hodin. Následně byla směs ochlazena na 50 °C, bylo přidáno aktivní uhlí (nořit A, 0,03 g) a suspenze byla míchána po dobu 15 minut. Suspenze byla zfiltrována pres křemelinu a promyta dichlormethanem (30 ml). Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová směs o obsahu 49,1 % Maravirocu vzorce I (stanoveno UPLC).

Příklad 7 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, tabulka 3, příklad 13)

Amin vzorce VII (0,29 g, 1,25 mmol), alkohol vzorce XVII (0,45 g, 1,2 ekvivalentu), [Cp*Irl₂]₂(0,036 g, 2,5 % mol.), jodid sodný (0,019 g, 5 % mol.) a molekulová síta (0,75 g) byly suspendovány za laboratorní teploty v 10 ml toluenu, reakční směs byla probublávána (2 až 5 min) argonem a uzavřena šeptem. Reakční směs byla zahřátá na 120 °C a míchána po dobu 24 hodin. Následně byla směs ochlazena na 50 °C, bylo přidáno aktivní uhlí (nořit A, 0,03 g) a suspenze byla míchána po dobu 15 minut. Suspenze byla zfiltrována pres křemelinu a promyta dichiormethanem (30 ml). Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová směs o obsahu 67,8 % Maravirocu vzorce I (stanoveno UPLC).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby Maravirocu vzorce I,

(I) vyznačující se tím, že zahrnuje

a) reakci aminu vzorce VII, případně jeho soli nebo solvátu,

s alkoholem vzorce XVII, za katalýzy komplexem iridia(III) v množství 0,1 až 4 % moL,

b) izolaci produktu vzorce I.
2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že komplexem iridia(III), je výhodně dichlor(pentamethylcyklopentadienyl)iridium(III) dimer nebo dijod(pentamethylcyklopentadienyl)iridium(III) dimer v množství s výhodou 2,5 % mol.
3. Způsob výroby podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí popřípadě v přítomnosti aditiva vybraného z halogenidové nebo sulfonátové sloučeniny alkalického kovu.

- 15CZ 306455 B6
4. Způsob výroby podle nároku 3, vyznačující se tím, že alkalickým kovem je výhodně sodík nebo draslík.
5. Způsob výroby podle nároků 3 a 4, vyznačující se tím, že aditivem je výhodně jodid alkalického kovu, zvláště výhodně jodid sodný.
6. Způsob výroby podle nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že množství aditiva je v rozsahu 0,1 až 10 % mol., výhodně 5 % mol.
7. Způsob výroby podle nároků laž6, vyznačující se tím, že je poměr komplexu přechodného kovu a aditiva v rozmezí 1:1 až 1:3, s výhodou je poměr komplexu přechodného kovu a aditiva zvolen 1:2.
8. Způsob výroby podle nároků laž7, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti sušidla v množství 100 až 260 % hmotnostních vztaženo k množství aminu vzorce VIL
9. Způsob výroby podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že sušidlem je výhodně práškové molekulové síto v množství 200 až 260 % hmotnostních vztaženo k aminu vzorce VII, s výhodou o velikosti částic 0,3 nm.
10. Způsob výroby podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že je poměr alkoholu vzorce XVII a aminu vzorce VII v rozmezí 1:1 až 1:1,5, výhodně 1:1,15 až 1,2.
11. Způsob výroby podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že reakce se provádí v organickém, výševroucím, nepolárním rozpouštědle, výhodně ve vroucím toluenu.
12. Způsob výroby podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že izolace zahrnuje extrakci produktu do vodného roztoku kyseliny za vzniku soli, a dále za pomocí báze a krystalizace dochází k uvolnění Maravirocu vzorce I.
13. Způsob výroby podle nároku 12, vyznačující se tím, že kyselina je zvolena ze skupiny kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina citrónová, kyselina vinná, s výhodou kyselina chlorovodíková.
14. Způsob výroby podle nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí z vhodného organického rozpouštědla zvoleného ze skupiny hexan a ethylester kyseliny octové, nebo jejich směsi, výhodně ethylester kyseliny octové.