JP2005511567A - 置換1h−キノリン−2−オン化合物 - Google Patents
置換1h−キノリン−2−オン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005511567A JP2005511567A JP2003540152A JP2003540152A JP2005511567A JP 2005511567 A JP2005511567 A JP 2005511567A JP 2003540152 A JP2003540152 A JP 2003540152A JP 2003540152 A JP2003540152 A JP 2003540152A JP 2005511567 A JP2005511567 A JP 2005511567A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- residue
- compound
- optionally
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LISFMEBWQUVKPJ-FOQJRBATSA-N 1H-quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2N[14C](=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-FOQJRBATSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- -1 1H-quinolin-2-one compound Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 46
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 29
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WVKZNHRMECGGGL-UHFFFAOYSA-N 1h-quinolin-2-one Chemical class C1=C=C[C]2NC(=O)C=CC2=C1 WVKZNHRMECGGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 24
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 18
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 5
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 5
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004630 mental health Effects 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N o-aminobenzenecarboxylic acid Natural products NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 claims description 5
- ZYYVINWRZLXWQA-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-one;ethene Chemical group C=C.NC1CCC(=O)CC1 ZYYVINWRZLXWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OWLXUYGCLDGHJJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxocyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)CC1 OWLXUYGCLDGHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N azane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C(F)(F)F YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 43
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- DZUSBDONHMIJQX-UHFFFAOYSA-N methyl 8-chloro-5-hydroxy-2-oxo-1,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate Chemical compound N1C(=O)CC(C(=O)OC)=C(O)C2=CC=C(Cl)C=C21 DZUSBDONHMIJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- UJSDOZFJXZOOGN-YKRRISCLSA-O (4s,4ar,7s,7ar,12bs)-3,3-dimethyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7,9-diol Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CC[N+](C)(C)[C@H]3CC5=CC=C4O UJSDOZFJXZOOGN-YKRRISCLSA-O 0.000 description 2
- 0 C*(C(CCC(O*)=O)=O)c1c(C(O*)=O)c(*)c(*)c(*)c1* Chemical compound C*(C(CCC(O*)=O)=O)c1c(C(O*)=O)c(*)c(*)c(*)c1* 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPSSCICDVDOEAI-UHFFFAOYSA-N methyl-2-amino-4-chlorobenzoate Natural products COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N YPSSCICDVDOEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical class C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBZVUAIQKNHIE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCCC2)O)=C1 MXBZVUAIQKNHIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KWWCXEXKKYYNRF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-4-oxobutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCC(O)=O KWWCXEXKKYYNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUEFXPHXHHANKS-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-1,2,4-triazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=NN1 KUEFXPHXHHANKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- ZQICGTYUOSVFMN-UHFFFAOYSA-N Iselin Natural products CC1=C(COc2c3ccoc3cc3oc(=O)ccc23)CC(C)(C)CC1 ZQICGTYUOSVFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007157 ring contraction reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、置換された1H−キノリン−2−オン化合物、その製造方法、これらの化合物を含む薬剤、およびこれらの化合物の、薬剤の製造への使用に関する。
Description
本発明は、置換された1H−キノリン−2−オン化合物、その製造方法、これらの化合物を含む薬学的製剤、およびこれらの化合物の、薬学的製剤の製造への使用に関する。
痛みの治療は医学的に非常に重要である。効果的な痛み治療が世界的に必要とされている。慢性の痛み、そして慢性でない痛みの、患者に合った的確な治療であって、患者の立場から効果的でそして満足のゆく痛み治療を意味すると捉えられている治療を提供するための効果的な治療方法への要求の緊急性は、最近、現われた応用的無痛法および基礎的な痛覚研究に関連している多数の科学的な論文から明白である。
例えばモルヒネのような、従来のオピオイドはひどい痛みから非常にひどい痛みまでの治療に効果的である。しかしながら、それらは呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘、および耐性の発生を含む、望まない随伴的な症状を発生させる。さらに、それらはニューロパシー性(神経障害性)か、あるいは付随的な痛みを治療するのにはそれほど効果がない。この痛みは特にしばしば腫瘍患者によって経験される。
よって、本発明の目的は、薬学的製剤中の薬学的有効成分として、好ましくは、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性(神経障害性)の痛みと闘うための薬学的有効成分として適当であり、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、ハンティントン舞踏病もしくはパーキンソン病、発作、大脳梗塞、大脳虚血、大脳水腫 、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、出生周辺期の新生児仮死、耳鳴、片頭痛、炎症性および/またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防に、または不安解消もしくは麻酔に用いることができる新しい化合物を提供することである。
本発明によれば、この目的は、下記一般式Iで表される置換された1H−キノリン−2−オン化合物、ならびにその互変異性体であって、場合によりジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの非ラセミ混合物の状態にあってもよく、そしていずれの場合でも場合により対応する塩基、塩および溶媒和物の状態にあってもよく、特に優れた鎮痛作用を示す上記の置換された1H−キノリン−2−オン化合物、ならびにそれぞれの互変異性体を提供することによって達成される。
したがって、本発明は、一般式I:
〔ここで、
R1、R2、R3およびR4は同一あるいは異なった、線状あるいは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基を示す。上述の残基のそれぞれは場合によりエーテル橋を介して一緒に合体していてもよく、あるいは水素、ハロゲンあるいはヒドロキシル基でもよい。
R1、R2、R3およびR4は同一あるいは異なった、線状あるいは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基を示す。上述の残基のそれぞれは場合によりエーテル橋を介して一緒に合体していてもよく、あるいは水素、ハロゲンあるいはヒドロキシル基でもよい。
R5は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、
R6は水酸基または式−OR7の基を示し(ここで、R7は下記の意味を有する)、
R7は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−6の残基を示す、
Aは次の式の1つで表される橋を示す:−(CH2)3−、−CH2−CH=CH−、−CH2COO−、−CH2CONH−、−(CH2)2O(CH2)pCO−、−(CH2)2O−、−(CH2)2NR1'−(ここで、pは0あるいは1を意味する、R1'は下記の意味を有する)、そして残基Xへの結合は常に最後に述べられており、また、残基X17およびX18の結合は最初に述べられた3つの橋を介してのみ可能である、
そして、Xは一般式X1〜X18の下記残基の一つを表し、このとき空いている結合線は橋Aへの結合を象徴する、
{ここで
R1'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基を示す、
R1'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基を示す、
R2'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基あるいはアリールあるいはヘテロアリール残基(このときこれらのどの残基も場合によりエーテル、チオエーテルあるいはSO2橋を介して結合されていてもよい)、あるいは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基あるいはニトロ基あるいは式−NR1' 2の基(2つの残基R1'は同一または異なり、上述の意味を有する)を示し、
R3'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基(ここで、これらのどの残基も場合によりエーテル橋あるいはエステル橋を介して結合されていてもよい)、水素、ハロゲン、またはヒドロキシ基を示す、
R4'は水素、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示すが、このとき、アリール残基あるいはヘテロアリール残基は、上述の意味を有する少なくとも1つの置換基R2’(ただし、水素を除く)を含んでもよい、
R5'は式−NR6' 2の残基を示すが、ここで、2つの残基R6'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに3−7員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも1つの酸素および/または少なくとも1つの別の窒素を含んでもよい。この際、その窒素は後述する意味の置換基R10'を有していてもよい、
R6'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−6の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、
R7'はシアノ残基、アミド残基あるいはカルボン酸残基を示す、
R8'は式−NR9' 2の残基を示すが、ここで、2つの残基R9'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに3−7員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも1つの酸素および/または少なくとも1つの別の窒素を含んでもよい。
R9'は水素、線状もしくは分岐した脂肪族のC1−10の残基を示す、
R10'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、そして
Zは場合により環原子として存在してもよい少なくとも1つの酸素、硫黄あるいは窒素を示す、そして、
qは0、1、2あるいは3を意味する。}〕
で表される置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体を提供する。
R5が水素を示す場合および/またはR6が水酸基を示す場合、一般式Iで表される化合物の互変異性体が生ずる。これらの可能な互変異性体に対しても常に同様のことが言える。
一般式Iで表される置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体であって、
R2およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体が好ましい。
R2およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体が好ましい。
一般式Iで表される置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体であって、
いずれの場合も、R2およびR3はメチル基あるいは塩素を示し、いずれの場合もR1とR4は水素を示し、R5は水素あるいはメチル基を示し、R6は水酸基あるいはメトキシ基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体が特に好ましい。
いずれの場合も、R2およびR3はメチル基あるいは塩素を示し、いずれの場合もR1とR4は水素を示し、R5は水素あるいはメチル基を示し、R6は水酸基あるいはメトキシ基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体が特に好ましい。
一般式Iで表される置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体であって、
R3は線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1、R2およびR4は水素を示し、R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率であってもよい混合物の状態、そしていずれの場合でも酸または塩基の状態であってもよく、または塩、特に生理的に受容できる塩の状態、または溶媒和物、特に水和物の状態にある上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体も好ましい。
R3は線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1、R2およびR4は水素を示し、R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率であってもよい混合物の状態、そしていずれの場合でも酸または塩基の状態であってもよく、または塩、特に生理的に受容できる塩の状態、または溶媒和物、特に水和物の状態にある上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体も好ましい。
一般式Iで表される置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体であって、
R3はメチル基または塩素を示し、R1、R2およびR4はそれぞれの場合に水素を示し、R5は水素あるいはメチル基を示し、そしてR6は水酸基あるいはメトキシ基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体が特に好ましい。
R3はメチル基または塩素を示し、R1、R2およびR4はそれぞれの場合に水素を示し、R5は水素あるいはメチル基を示し、そしてR6は水酸基あるいはメトキシ基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体が特に好ましい。
一般式Iで表される置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体であって、
R1およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体も好ましい。
R1およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体も好ましい。
一般式Iで表される置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体であって、
R1およびR3はいずれの場合もメチル基または塩素を示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいはメチル基を示し、R6は水酸基あるいはメトキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体も特に好ましい。
R1およびR3はいずれの場合もメチル基または塩素を示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいはメチル基を示し、R6は水酸基あるいはメトキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体も特に好ましい。
一般式Iで表される置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体であって、
Aは次の式:-CH2CONH-の橋を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体が更に好ましい。
Aは次の式:-CH2CONH-の橋を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体が更に好ましい。
一般式Iで表される好ましい置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体は、更に、
Xが下記の式:
Xが下記の式:
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい。
以下の、置換された1H−キノリン−2−オン化合物:
2’−(7−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−N−[3”−(N,N−ジメチルアミノメチル)−4”−ヒドロキシ−4”−(m−メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミド、
2’−(7−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−N−[3”−(N,N−ジメチルアミノメチル)−4”−ヒドロキシ−4”−(m−メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミド、
2’−(7−クロロ−4−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−N−[3”−(N,N−ジメチルアミノメチル)−4”−ヒドロキシ−4”−(m−メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミド
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体がきわめて特に好ましい。
本発明は、上述の一般式Iで表される、置換された1H−キノリン−2−オン化合物、その互変異性体および対応する立体異性体の製造方法であって、
A)一般式(1)(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上述の意味を持っていて、Rはアルキル基、好ましくはメチル基あるいはエチル基、を示す)の場合により置換された2−アミノ安息香酸アルキルエステル:
を、一般式(2)(式中、R’はアルキル基、好ましくはメチル基あるいはエチル基を意味する、そしてRxは塩素あるいはアルコキシ基、好ましくはメトキシあるいはエトキシ基示す)のコハク酸ジアルキルエステル:
と、適切な反応条件の下で、適切な溶剤中で、好ましくはピリジン中で、反応させ、ついで後処理し、その後場合によっては、一般式(3)(式中、R、R’、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。)で表される、場合により置換されたN−(2−カルボアルコキシフェニル)コハク酸アルキルエステルアミドの精製を行う。
B)一般式(3)の場合により置換されたN−(2−カルボアルコキシフェニル)コハク酸アルキルエステルアミドを、カリウムtert−ブタノラートの存在下、適切な溶媒中で反応させ、次いで後処理し、その後場合によっては、一般式(4)(式中、R’、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。)で表される、場合により置換された5−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸アルキルエステルの精製を行う。
C)一般式(4)の場合により置換された5−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸アルキルエステルを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと、適切な溶媒、好ましくはメタノール中で反応させ、次に後処理し、その後場合によっては、一般式(5)(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。)で表される、場合により置換された2’−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)酢酸の精製を行う。
D)一般式(5)で表される場合により置換された2’−(4−ヒドロキシ-2−オキソ-1,2−ジヒドロキノリン-3−イル)酢酸を場合により誘導体化し、そして4位の水酸基を残基R6(上述の意味OR7を持つ。)に次のようにして変換する、即ち、4位にエーテル基を導入するために、一般式(5)で表される化合物を、アルキル化剤、好ましくはジアゾ化合物と、適当な溶媒、好ましくはジエチルエーテル中で反応させ、そうする際に、4位の水酸基をエーテル化し、カルボン酸基をエステル化し、そして次に該エステルを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの助けを借りて、適当な溶媒、好ましくはメタノール中でけん化し、次に後処理し、式Y-COOH(該化合物Y-COOHは式(5)で表される化合物も含み、Yは下記の残基を示す)からなる化合物を場合により精製する。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上述の意味を持ち、空いている結合線はカルボン酸基への結合を象徴する)
E)式Y-COOHのカルボン酸(式中、Yは上述の意味を持っている)を場合により次のように誘導体化する、即ち、
a)式Y-COOHのカルボン酸を、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムの助けを借りて還元して、式Y-CH2-OHの対応するアルコールを生成させる;
b)式Y-COOHのカルボン酸を、適切な溶媒、好ましくはヘキサン中で、還元剤、好ましくはジイソブチルアルミニウム水素化物の助けを借りて還元して、式Y-CHOの対応するアルデヒドを生成させる;
c)a)による式Y-CH2-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはPBr3あるいはPh3PBr2(Phはフェニル残基を示す)と反応させて、式Y-CH2-Brの対応する臭化物を生成させる。
そして次に後処理し、生成物を場合により精製する。
F)式X1−R"(式中、X1は上に述べられている意味を持っている、そしてR"は官能基を示す)の化合物を、場合により、次のように製造する、即ち、
a)1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール、4−アミノシクロヘキサン−1−オンエチレンケタールあるいは4−オキソシクロヘキサンカルボン酸を、マグネシウムおよび臭素化もしくは塩素化され、場合によっては置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族の化合物と、適切な溶媒、好ましくは乾燥したジエチルエーテル中で高温で反応させて、対応するカップリング生成物を生成させ、次いで場合によりケタールを適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中での塩酸との反応によって開裂させ、後処理し、場合により式X1a=O、X1a-NHR1'またはX1a−CO2H(式中、X1aは以下の式X1aの残基を示す、そしてR1'、R2'およびZが上述の意味を持っていて、空いている結合線は残基=O、−NHR1'または−CO2Hへの結合を象徴する)の生成物の精製を行う;
b)式X1a=Oのケトンを、場合により、適切な還元剤、好ましくは硼水素化ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、好ましくはメタノール中で反応させ、式X1a-OHの対応するアルコールを生成させ、後処理し、場合により該生成物を精製する;
c)式X1a=Oのケトンを、場合により、保護ガス、好ましくは窒素下で、適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、初めにアンモニウムトリフルオロアセテートと、次に氷酢酸およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxy borohydride)と反応させ、式X1a-NH2の対応するアミンを生成させ、後処理し、場合により生成物を精製する;
d)X1a-CO2Hのカルボン酸を、場合により、ジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応により、またはそのカルボン酸塩化物もしくは混合無水物に変換することによって活性化させ、適当な溶媒、好ましくはエーテル中でジアゾメタンと反応させ、そして次に水で処理し、後処理し、場合により該式X1a-CO-CH2-OHを精製する;
e)残基X1a中のシクロヘキサン環の4位にあるヒドロキシ基を、場合により、水素、ハロゲン、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロアリール基に、または脂肪族残基もしくは脂環式残基に次のようにして変換する、即ち、
α)エーテル基を導入するために、ステップa)〜d)の一つからの化合物を、脂肪族のもしくは脂環式の化合物と、適当な溶媒中適切な触媒の存在下で、好ましくはジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下もしくはジメチルスルホキシド中で水酸化カリウムの存在下で反応させる、あるいは、適当な溶媒中でアルキル化剤と、好ましくはジエチルエーテル中でジアゾ化合物と、もしくはジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの存在下でアリール化合物もしくはヘテロアリール化合物と、反応させる、
β)ハロゲンを導入するために、ステップa)〜d)の一つからの化合物を、適当な溶媒中でハロゲン化剤と、好ましくはジメチルホルムアミド中でPOCl3と、PPh3/Cl2と、PPh3/Br2と、トリフェニルホスフィン/n−クロロスクシンイミドと、あるいはHCl/ZnCl2と、反応させる、
γ)水素を導入するために、ステップβ)からの化合物を、水素と、適当な溶媒中で適当な触媒、好ましくはパラジウム/炭素の存在下で反応させる、
δ)脂肪族もしくは脂環式の残基またはアリール基もしくはヘテロアリール基を導入するために、ステップβ)からの化合物を、脂肪族かもしくは脂環式のボロン酸(boronic acid)あるいはボロン酸エステルあるいはアリールもしくはヘテロアリールボロジヒドロキシド(borodihydroxide)化合物と、パラジウム(II)アセテートと炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド/水混合物中で、反応させる、あるいは
ε)エステル基を導入するために、ステップa)−d)の一つからの化合物を、対応するカルボン酸塩化物と、適当な溶媒中で適当な触媒の存在下で反応させる、
そして、次に、後処理し、場合によっては、式X1−R"からなる化合物の精製を行う(ここで、X1は式X1
を示し、R"、R2'およびR3'は上述の意味を有する)。
G)式X−R"(式中、Xは上述の意味を有し、R"は官能基を示す)の化合物を、場合により、次のように誘導体化する、即ち、
a)式X=Oのケトンを、1)メトキシメチルトリフェニルホスフィニウム塩化物と、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、保護ガスの下で、水素化ナトリウムの存在下で反応させた後、塩酸と反応させるか、あるいは2)Me3S+BF4 -と反応させて、炭素原子一つ延びた対応するアルデヒドX-CHOを生成させる、
b)a)による式X-CHOのアルデヒドを、還元剤、好ましくは、硼水素化ナトリウムと、適切な溶媒、好ましくはエタノール/水混合物中で反応させて対応するアルコールX-CH2-OHを生成させる、
c)b)によるアルコールX−CH2−OH、または式X-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはトリフェニルホスフィンジブロミドと、適切な溶媒、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、式X−CH2-BrあるいはX-Brの対応する臭化物を生成させる、
d)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式PR"'3(式中、R"'は有機残基、好ましくはフェニル残基を示す)のホスフィンと、適切な溶媒、好ましくはトルエン、エーテル、テトラヒドロフランあるいはアセトン中で、冷却しながらかつ保護ガス下で、反応させ、対応するホスホニウム塩R"'3P+-CHX-を生成させる、
e)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式HP(O)(ORIV)2(式中、RIVは有機残基を示す)の亜リン酸塩と、高温、好ましくは200℃において、反応させ、対応するホスホネート(RIVO)2P(O)-CH2-Xを生成させる、
そして、その後、後処理し、生成物を場合により精製する。
H)ステップD)あるいはE)からの化合物(ここで、Yは上に述べられている意味を持つ)を、ステップF)からの式X1-R"の化合物またはステップG)からの化合物X−R"(ここで、X、X1およびR"は上に述べられている意味を持つ)と、次のように反応させる、即ち、
a)式Y-COOHのカルボン酸を、式X-NH2のアミンと、適切な縮合剤、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびN−メチルモルフィンの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、アミド橋の形成を伴う反応をさせる、
b)式Y-COOHのカルボン酸を、式X-OHのアルコールと、適切な縮合剤の存在下、適切な溶媒中で、エステル橋の形成を伴う反応をさせる。この際に、該反応を、メチルイミダゾールおよび1−(メシチレン−2’−スルホニル)−3−ニトロ−1,2,4−トリアゾールの存在下、テトラヒドロフラン中で、あるいは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびN−メチルモルフィンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行う、
c)式Y-CH2-Brの臭化物を、式X-CO(CH2)p-OH(ここで、pは上述の意味を有する)の化合物と、保護のガスの下、適切な触媒、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、式-CO(CH2)p-O-CH2-の橋の形成を伴う反応をさせる;
d)式Y-CH2-OHのアルコールを、式X-Brの臭化物と、保護ガスの下、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる;
e)式Y-CH2-Brの臭化物を、式X-OHのアルコールと、保護ガスの下で、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる;
f)式Y-CHOのアルデヒドを、式X-NHR1’のアミンと、適切な還元剤、好ましくはシアノ硼水素化ナトリウム(sodium cyanoborohydride)およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride) の存在下、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフランと1,2−ジクロロエタンの混合物中でアミノ橋の形成を伴う反応をさせる;
g)式Y-CHOのアルデヒドを、式R"'3P+-CHX-(R"'は上述の意味である)のホスホニウム塩と、保護ガスの下、適切な触媒の存在下適切な溶媒中で、好ましくはナトリウムメタノラートの存在下ヘキサン、ジエチルエーテルおよび/またはジイソプロピルエーテルの混合物中で、あるいは、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートまたはリチウムアミドの存在下ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、式−CH=CH−橋の形成を伴う反応をさせる;
h)式Y-CHOのアルデヒドを、式(RIVO)2P(O)-CH2-X(ここで、RIVは上述の意味を有する)のホスホネートと、保護ガスの下で、適切な触媒、好ましくはナトリウムメタノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートあるいはリチウムアミドの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、−CH=CH−の橋の形成を伴う反応をさせる;
i)ステップg)またはh)からの-CH=CH−橋を、場合により、好ましくは標準圧力あるいは最高100バールの高圧力において、適切な触媒、好ましくは遷移金属あるいは遷移金属化合物、好ましくはパラジウムあるいはその塩、ロジウムあるいはその錯体、の存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、メタノールあるいはエタノール中で、20℃と100℃の間の温度において、-CH2-CH2-橋の形成を伴う、水素による水素化を行う;
そして次に後処理し、生成物を場合により精製する、
ことを特徴とする上記の方法も提供する。
ことを特徴とする上記の方法も提供する。
使われる溶剤と反応条件は、これらのタイプの反応について一般的な溶剤および反応条件と一致する。
1H−キノリン−2−オン骨格の合成のために使われる出発化合物、すなわち一般式(2)で表されるコハク酸ジアルキルエステルおよび一般式(1)で表される場合により置換されている2−アミノ安息香酸アルキルエステル、は商業的に入手可能である。
1H−キノリン−2−オンの前駆物質を生成するための、コハク酸ジアルキルエステルと2−アミノ安息香酸アルキルエステルとの反応は文献により当業者にショッテン−バウマン(Schotten-Baumann)反応として知られている。閉環に導く反応は、H.B. MacPhillamy et al, Journal of the American Chemical Society, 80, 2172 (1958)およびその中に引用された文献により知られている。1H−キノリン−2−オン骨格を生成するための環収縮反応はGeissmann et al, Journal of Organic Chemistry, 24, 41 (1959)およびその中に引用された文献により知られている。
4位にある水酸基は場合によりアルキル化される。この反応は、当業者に知られている従来の方法に従って行ってもよく、そしてR.M. Bowman et al, Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967); C.G. Neville et al, Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. I, 259 (1991); F. Arnt et al, Chemische Berichte, 86, 951 (1953)とその中に引用された文献により知られている。
場合により、1H−キノリン−2−オン骨格を残基Xに橋Aによって結合させるための官能基を導入する誘導体化反応が必要である。この反応は、次の文献、そしてその中に引用された文献により知られている:アルコールを生成するための、カルボン酸の還元 0. Vogl, M. Poehm, Monatsh. Chem. 83, 541 (1952); A.K. Saund, N.K. Mathur; Ind. J. Chem. 9, 936 (1971)、アルデヒドを生成するための、カルボン酸の還元 A. Ito, R. Takahashi, Y. Baba; Chem, Pharm. Bull, 23, 3081 (1975); E. Winterfeld; Synthesis (1975), 617; H. Khatri, C.H. Stammer; J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1979), 79; D.H. Rieh, E.T.O. Sun; J. Med. Chem. 23, 27 (1980)、臭化物を生成するための、アルコールの反応 J. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc., 636 (1943); Org. Synth. Coll., Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc, 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc. 99, 1612 (1977)により。
残基X1を持っている化合物の合成のための出発化合物、1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール、4−オキソシクロヘキサンカルボン酸、および4−アミノシクロヘキサン−1−オンエチレンケタールが知られている。1,4−シクロヘキサンジオンモノエチルケタールと4−オキソシクロヘキサンカルボン酸は商業的に入手可能であり、あるいは当業者に知られている従来の方法を使って得てもよい。4−アミノシクロヘキサン−1−オンエチレンケタールがH.-J. Teuber, Liebigs Ann. Chem., 781 (1990)およびM. Mimura, Chem. Pharm. Bull., 41, 1971 (1993)により知られている。
化合物X1-R"を合成するための反応は当業者に知られている従来の方法に従って進む。シクロヘキサノンと、塩素化あるいは臭素化され、場合によっては置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族化合物との反応はChem. Ber. 68, 1068 (1935), An. Quim. 64, 607 (1968)およびIndian J. Biochem. 5, 79 (1968)により知られている。
シクロヘキサン環の4位にある水酸基の変性あるいは置換が場合により残基X1で起きる。この反応は、当業者に知られている従来の方法に従って行ってもよく、そして次の文献とその中に引用された文献により知られている:水酸基のアルキル化はR.M. Bowman et al, Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967); C.G. Neville et al, Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. I, 259 (1991); F. Arnt et al, Chemische Berichte, 86, 951 (1953), Journal of Organic Chemistry, 52, 4665 (1987)およびTetrahedron 35, 2169 (1979)により、水酸基のアリール化あるいはヘテロアリール化はJournal of the American Chemical Society, 107, 3891 (1985)により、ハロゲンの導入はJournal of the American Chemical Society, 76, 6073 (1954)およびJournal of the American Chemical Society, 86, 964 (1964), Journal of the Chemical Society, 636 (1943), Journal of the American Chemical Society, 106, 3286 (1984), Journal of the Chemical Society, 2281 (1954)およびSynthesis, 746 (1980)により、アルキル、アリールあるいはヘテロアリール残基の導入はA. Suzuki, Acc. Chem. Res., 15, 178 (1982); A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 57, 1749 (1985); A Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419 (1991), A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 66, 213 (1994)により、塩化物のアルカンへの変換はJournal of Organic Chemistry, 23, 1938 (1958)により、水酸基のエステル化はW. Koenig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970)により。
一般残基X2-X18に含まれる残基を有する化合物は次の文献により知られている:X2とX5はドイツ特許出願P3217639により、X4はD. Lednicer, J. Med. Chem., 15, 1235 (1972)により、X3とX6はドイツ特許出願P19525137、 X7 と X10-X14はE. Friderichs, T. Christoph, H. Buschmann; Analgesics and Antipyretics; in: J.E. Bailey (Ed.); Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Edition, Wiley-VCH, WeinheimおよびA.F. Casy, R.T. Parfitt; Opioid Analgesics, Plenum Press, New Yorkにより、X8はForsyth, J. Chem. Soc., 127, 1666 (1925) および P.A. Grieco, J. Org. Chem., 55, 2271 (1990) により、X9はShui, Synth. Commun., 27, 175 (1997) , Balsamo, Chim, Ind. (Milan), 58, 519 (1976), Iselin, Helv. Chim. Acta, 37, 178 (1954)により、X16はドイツ特許出願P101356366とP101356374により、X17はS.-H. Zkao, Tetrahedron Letters, 37, 4463 (1996); M. Nishiyama, Tetrahedron Letters, 39, 617 (1998); Jain, J. Med. Chem., 10, 812 (1967)により、X18は米国特許出願US3041344およびvan de Westeringh, J. Med. Chem., 7, 619 (1964)により。X15はメタミゾールとして文献で知られていて、そして商業的に入手可能である。
化合物X-OH、X-NHR1'、X-CO(CH2)pOHおよびX=Oは、文献により知られており、または当業者に知られている従来の方法を用いて、あるいはドイツ特許出願 P100494811に記載されているような方法を用いて、周知の、商業的に入手可能な化合物から作り出してもよい。
橋Aによって残基Xを1H−キノリン−2−オン骨格につなぐための官能基を導入する誘導体化反応が場合により必要とされる。これらの反応は、当業者に知られている従来の方法に従って進めることができ、そして次の文献およびその中に引用された文献により知られている:炭素一つ延びたアルデヒドを生成するための、ケトンの反応はドイツ特許出願P100494811、J. Nat. Prod., 44, 557 (1981)およびSynth.Commun. 12, 613 (1982)により、アルデヒドのアルコールへの還元はドイツ特許出願P100494811およびChem. Commun. 535 (1975)により、臭化物を生成するための、アルコールの反応はJ. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc., 636 (1943); Org. Synth. Coll, Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann, Chem, 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc, 99, 1612 (1977)により、ホスホネートとホスホニウム塩の調製はM. Schlosser, Top. Stereochem. 5, 1 (1970); R. Broos, D. Tavernier, M. Anteunis, J. Chem. Educ, 55, 813 (1978); G. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); H.J. Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980)およびL. Horner, H Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber. 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang, J. Chem. Educ. 57, 161 (1980); B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81, 415 (1981)により知られている。
残基Xと1H−キノリン−2−オン骨格との橋Aを介した連結は、当業者に知られている従来の方法に従って進めることができ、そして次の文献およびそれぞれその中に引用された文献により知られている:ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカルボン酸とアルコールあるいはアミンとの反応はW. Koenig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970)により、1-(メシチレン-2'-スルホニル) 3-ニトロ-1,2,4-トリアゾールの存在下でのカルボン酸とアルコールとの反応はTetrahedron 36, 3075 (1980)により, エーテル化はTetrahedron 35, 2169 (1979), Tetrahedron Lett. (1973), 21; Synthesis, 434 (1974); J. Org. Chem. 52, 4665 (1987)により、還元的アミノ化はOrg. React 3, 174 (1948); J. Am. Chem. Soc. 91, 3996 (1969); Org. Prep. Proced. Int. 11, 201 (1979); Org. Prep. Proced. Int. 17, 317 (1985)により、ウィッティヒまたはウィッティヒ−ホルナー−エモンズ反応はG. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); H.J. Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980)およびL. Horner, H. Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber., 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang; J. Chem. Educ. 57, 161 (1980); B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81, 415 (1981)により、ならびに水素化はSynthesis (1978), 329; J. Org. Chem. 34, 3684 (1969); J. Am. Chem. Soc. 91, 2579 (1969)により。
該当する文献の記載はここに参考文献として導入され、本開示内容の一部であるとみなされる。
一般式Iで表される置換された1H−キノリン−2−オン化合物、その互変異性体およびそれぞれの対応する立体異性体は、遊離塩基の状態で単離してもよいし、対応する塩の状態で単離してもよい。
一般式Iで表される本発明によるそれぞれの化合物、その互変異性体および対応する立体異性体の遊離塩基は、無機あるいは有機酸との、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸あるいはアスパラギン酸との反応によって、対応する生理的に受容できる塩に変換してもよい。
一般式Iで表される本発明によるそれぞれの化合物、その互変異性体および対応する立体異性体の遊離塩基は、好ましくは、一般式Iで表される本発明による化合物、その互変異性体および対応する立体異性体を、例えばブタン-2-オン(メチルエチルケトン)などの適当な有機溶媒に溶解して、遊離塩基として塩化トリメチルシリル(TMSCl)と化合させることによって、対応する塩酸塩に変換してもよい。
一般式Iで表される本発明によるそれぞれの化合物、その互変異性体および対応する立体異性体の遊離塩基は、遊離酸との対応する生理的に受容できる塩に、または砂糖代替物、例えばサッカリン、シクラマート(cyclamate)あるいはアセスルファム(acesulfame)、の塩に変換してもよい。
一般式Iで表される本発明による化合物、その互変異性体およびそれぞれの対応する立体異性体は場合により、これらの化合物の対応する酸、対応する塩基あるいは塩と同じように、その溶媒和物、好ましくはその水和物の状態で得てもよい。
一般式Iの本発明による置換された1H−キノリン−2−オン化合物とその互変異性体が、本発明による製造方法によって、立体異性体の状態で、好ましくはラセミ化合物あるいは種々の鏡像異性体および/またはジアステレオマーの他の混合物の状態で得られる場合には、これらを当業者に知られている従来の方法によって分離し、場合により単離してもよい。例えば、クロマトグラフ分離方法、特に、標準圧力あるいは高圧力においての液体クロマトグラフィー法、好ましくはMPLC法とHPLC法、および分別晶出法が挙げられる。個別の鏡像異性体、例えば、キラル相上でHPLCにより、または(+)-酒石酸、(−)-酒石酸あるいは(+)-10-樟脳スルホン酸などのキラル酸を用いた結晶化により形成されたジアステレオマー塩をここで特に互いから分離してもよい。
一般式Iで表される本発明による置換された1H−キノリン−2−オン化合物、その互変異性体および対応する立体異性体、ならびにそれぞれの対応する塩基、塩および溶媒和物は毒物学的に安全であり、したがって、薬学的製剤中の薬学的有効成分として適当である。
よって、本発明は、一般式Iで表される本発明による少なくとも1つの置換1H−キノリン−2−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換1H−キノリン−2−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により共に含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する薬学的製剤を更に提供する。本発明による薬学的製剤が上記の化合物の二種以上からなる混合物を含んでいてもよいことは言うまでもない。
一般式Iで表される本発明による置換された1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体あるいはその対応する生理学的に許容される塩基、塩または溶媒和物は、キラルである場合には、既に述べたように、好ましくは、そのラセミ化合物、その純粋な鏡像異性体、その純粋なジアステレオマーの状態で、あるいは前述の立体異性体の少なくとも二種の混合物の状態で本発明による薬学的製剤中に存在していてもよい。
本発明による薬学的製剤は、好ましくは、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性(神経障害性)の痛みと闘うのに、ならびに、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、ハンティントン舞踏病もしくはパーキンソン病、発作、大脳梗塞、大脳虚血、大脳水腫 、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、出生周辺期の新生児仮死、耳鳴、片頭痛、炎症性および/またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防に、または不安解消もしくは麻酔に適している。
本発明は、一般式Iで表される、少なくとも1つの置換1H−キノリン−2−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、およびその互変異性体の、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性(神経障害性)の痛みと闘うための、ならびに、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、ハンティントン舞踏病もしくはパーキンソン病、発作、大脳梗塞、大脳虚血、大脳水腫 、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、出生周辺期の新生児仮死、耳鳴、片頭痛、炎症性および/またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防のための、または不安解消もしくは麻酔のための薬学的製剤の製造への使用も提供する。
本発明による薬学的製剤は液体、半固体あるいは固体の投与形態として、例えば注射用溶液、点滴剤、液剤(succi)、シロップ剤、スプレー、懸濁剤、錠剤、パッチ、カプセル剤、経皮デリベリシステム(transdermal delivery systems)、座剤、軟膏、クリーム、ローション剤、ジェル、乳濁液、エアゾールの形態で、あるいは多粒子の(multiparticulate)状態で、例えば錠剤あるいは顆粒の状態で存在していてもよく、そのまま投与してもよい。
一般式Iで表される本発明による少なくとも1つの置換1H−キノリン−2−オン化合物、またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、またはその互変異性体に加えて、本発明による薬学的製剤は通常、好ましくは、マトリックス材料、充填剤、溶剤、希釈剤、界面活性物質、染料、防腐剤、沈殿防止剤、スリップ剤、潤滑剤、芳香および結合剤からなる群より選択される、生理的に受容できる薬学的補助物質を更に含有する。
使われるべき生理的に受容できる補助物質とその量の選択は、薬学的製剤が、例えば皮膚、粘膜あるいは目の感染に対して、経口的に、皮下的に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、口腔に、直腸に、あるいは局所的に投与されるかどうかによる。錠剤、覆われた錠剤、カプセル、顆粒剤、ペレット剤、点滴剤、液剤(succi)およびシロップ剤の状態の製剤が経口投与のためには好ましい。他方、溶液、懸濁液、容易に還元する乾燥製剤(readily reconstitutible dried preparations)、そしてスプレーが非経口的投与、局所的投与および吸入による投与のためには好ましい。
一般式Iで表される本発明による化合物、またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の化合物、またはその互変異性体は、溶解した状態でのデポー剤(depot)または手当用品(dressing)に――場合により皮膚浸透促進剤(skin penetration promoters)を添加して――含ませると、経皮的な投与に適当な製剤である。経口的に、あるいは経皮的に投与できる製剤は、一般式Iで表される本発明による化合物、またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の化合物、またはその互変異性体を遅延放出するものであってもよい。
本発明による薬学的製剤の製造は、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. A.R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), 特にpart 8, chapters 76 to 93に記載されているような、当業者に知られている従来の手段、装置、方法および工程の助けを借りて進行する。該当する文献の記載はここに参考文献として導入され、本開示内容の一部であるとみなされる。
一般式Iで表される本発明による置換1H−キノリン−2−オン化合物、またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、またはその互変異性体それぞれの、患者への投与量は、例えば患者の体重あるいは年齢、そして投与の方法、病気の徴候(indication)および重さに依存して変動することがある。通常、本発明による少なくとも1つの化合物は患者の体重につき0.005〜500mg/kg、好ましくは0.05〜5mg/kgの量で投与される。
鎮痛性の有効性についての調査は、マウスにおいてフェニルキノンによって引き起こされた身もだえ(writhing)によって行われた(後に修正した:I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. There. 125, 237-240 (1959))。該当する文献の記載はここに参考文献として導入され、本開示内容の一部であるとみなされる。
25〜30gまでの重さの雄のNMRIマウスがこの目的のために使われた。一つの物質の投与につき10匹の動物からなる各グループに対し、テスト化合物を静脈内投与した10分後に、0.3ml/マウスの0.02%フェニルキノン水溶液(フェニルベンゾキノン。シグマ社、ダイゼンホーフェン(Deisenhofen);5%エタノールの添加により調製され、そして45℃の水浴中で保管されていた溶液)を腹腔内投与した。動物は一匹ずつ観察ケージに置かれた。押しボタン式カウンターが、痛みにより引き起こされた伸び運動(身もだえ反応=後部手足を伸ばして胴をまっすぐにすること)の数をフェニルキノン投与の後に5〜20分間記録するために使われた。対照は、生理学的に一般的な塩の溶液だけを投与した動物によって提供された。
化合物は10mg/kgの標準的な投与量においてテストされた。身もだえ反応の物質による抑制は次の式に従って計算された:
本発明を以下、例を参照して説明する。これらの説明はただ例として与えられているに過ぎず、本発明の一般的な概念を限定しない。
例
本発明による例の化合物の収率は最適化しなかった。
例1:
2’−(7−クロロ-4−ヒドロキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)−N−[3"−(N、N-ジメチルアミノメチル)−4"−ヒドロキシ-4"-(m-メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミド
2’−(7−クロロ-4−ヒドロキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)−N−[3"−(N、N-ジメチルアミノメチル)−4"−ヒドロキシ-4"-(m-メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミド
第1番目のステップ:
N-(2-カルボメトキシ-5-クロロフェニル)コハク酸メチルエステルアミドの調製
N-(2-カルボメトキシ-5-クロロフェニル)コハク酸メチルエステルアミドの調製
2-アミノ-4-クロロ安息香酸メチルエステルをコハク酸メチルエステル塩化物によりピリジン中でN-アシル化することにより、N-(2-カルボメトキシ-5-クロロフェニル)コハク酸メチルエステルアミドが90%の収率で生成した。この化合物の融点は95〜96℃であった。
第2番目のステップ:
8−クロロ-5−ヒドロキシ-2−オキソ-2、3−ジヒドロ−1H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸メチルエステルの調製
8−クロロ-5−ヒドロキシ-2−オキソ-2、3−ジヒドロ−1H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸メチルエステルの調製
30gのN-(2-カルボメトキシ-5-クロロフェニル)コハク酸メチルエステルアミドをTHF中で塩基としてカリウムtert−ブタノラートと反応させて、8−クロロ-5−ヒドロキシ-2−オキソ-2、3−ジヒドロ−1H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸メチルエステルを生成させた。収率は40%であった。この化合物の融点は230〜235℃であった。
第3番目のステップ:
2’−(7−クロロ-4−ヒドロキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)酢酸の調製
2’−(7−クロロ-4−ヒドロキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)酢酸の調製
20gの8−クロロ-5−ヒドロキシ-2−オキソ-2、3−ジヒドロ−1H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸メチルエステルを水酸化カリウム水溶液とメタノール中で反応させた。このバッチを6時間、沸騰温度でこの目的のために加熱した。2’−(7−クロロ-4−ヒドロキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)酢酸の収率は80%であった。この化合物の分解点は350℃であった。
第4番目のステップ:
2’−(7−クロロ-4−ヒドロキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)−N−[3"−(N、N-ジメチルアミノメチル)−4"−ヒドロキシ-4"-(m-メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミドの調製
2’−(7−クロロ-4−ヒドロキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)−N−[3"−(N、N-ジメチルアミノメチル)−4"−ヒドロキシ-4"-(m-メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミドの調製
3mmolの2’−(7−クロロ-4−ヒドロキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)酢酸を3mmolの4−アミノ-2−(N、N-ジメチルアミノメチル)-1-(m-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1−オールとDMF中でN-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させて、2’−(7−クロロ-4−ヒドロキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)−N−[3"−(N、N-ジメチルアミノメチル)−4"−ヒドロキシ-4"-(m-メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミドを生成させた。収率は48%であった。この化合物の融点は330℃よりも高かった。
例2:
2’−(7−クロロ-4−メトキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)−N−[3"−(N、N-ジメチルアミノメチル)−4"−ヒドロキシ-4"-(m-メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミド
2’−(7−クロロ-4−メトキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)−N−[3"−(N、N-ジメチルアミノメチル)−4"−ヒドロキシ-4"-(m-メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミド
2’−(7−クロロ-4−メトキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)−N−[3−(N、N-ジメチルアミノメチル)−4−ヒドロキシ-4-(m-メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミドの調製は、第3番目のステップまでは例1と同様の方法で進めた。
第4番目のステップ:
2’−(7−クロロ-4−メトキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)酢酸メチルエステルの調製
2’−(7−クロロ-4−メトキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)酢酸メチルエステルの調製
2’−(7−クロロ-4−ヒドロキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)酢酸を0℃にてジエチルエーテル中で過剰のジアゾメタンと反応させて、2’−(7−クロロ-4−メトキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)酢酸メチルエステルを生成させた。収率は75%であった。融点は198〜200℃であった。
第5番目のステップ:
2’−(7−クロロ-4−メトキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)酢酸の調製
2’−(7−クロロ-4−メトキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)酢酸の調製
2’−(7−クロロ-4−メトキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)酢酸メチルエステルのけん化をメタノール性水酸化カリウム溶液中で20℃にて95%の収率で進めた。2’−(7−クロロ-4−メトキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)酢酸の融点は247〜251℃であった。
第6番目のステップ:
2’−(7−クロロ-4−メトキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)−N−[3"−(N、N-ジメチルアミノメチル)−4"−ヒドロキシ-4"-(m-メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミドの調製
2’−(7−クロロ-4−メトキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)−N−[3"−(N、N-ジメチルアミノメチル)−4"−ヒドロキシ-4"-(m-メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミドの調製
調製は例1と同様の方法で進めた。収率は56%であった。2’−(7−クロロ-4−メトキシ-2−オキソ-1、2−ジヒドロキノリン-3-イル)−N−[3"−(N、N-ジメチルアミノメチル)−4"−ヒドロキシ-4"-(m-メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミドの融点は147〜150℃であった。
薬理学的調査
マウスの身もだえテストによる鎮痛性テスト:
鎮痛性の有効性についての詳細な調査は、マウスにおいてフェニルキノンによって引き起こされた身もだえを使って上記のとおり行われた。
調査された本発明による化合物は鎮痛作用を示した。選択された身もだえ調査の結果を下記の表1に要約する。
Claims (40)
- 一般式I:
〔ここで、
R1、R2、R3およびR4は同一あるいは異なった、線状あるいは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基を示す。上述の残基のそれぞれは場合によりエーテル橋を介して一緒に合体していてもよく、あるいは水素、ハロゲンあるいはヒドロキシル基でもよい。
R5は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、
R6は水酸基または式−OR7の基を示し(ここで、R7は下記の意味を有する)、
R7は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−6の残基を示す、
Aは次の式の1つで表される橋を示す:−(CH2)3−、−CH2−CH=CH−、−CH2COO−、−CH2CONH−、−(CH2)2O(CH2)pCO−、−(CH2)2O−、−(CH2)2NR1'−(ここで、pは0あるいは1を意味する、R1'は下記の意味を有する)、そして残基Xへの結合は常に最後に述べられており、また、残基X17およびX18の結合は最初に述べられた3つの橋を介してのみ可能である、
そして、Xは一般式X1〜X18の下記残基の一つを表し、このとき空いている結合線は橋Aへの結合を象徴する、
{ここで
R1'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基を示す、
R2'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基あるいはアリールあるいはヘテロアリール残基(このときこれらのどの残基も場合によりエーテル、チオエーテルあるいはSO2橋を介して結合されていてもよい)、あるいは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基あるいはニトロ基あるいは式−NR1' 2の基(2つの残基R1'は同一または異なり、上述の意味を有する)を示し、
R3'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基(ここで、これらのどの残基も場合によりエーテル橋あるいはエステル橋を介して結合されていてもよい)、水素、ハロゲン、またはヒドロキシ基を示す、
R4'は水素、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示すが、このとき、アリール残基あるいはヘテロアリール残基は、上述の意味を有する少なくとも1つの置換基R2’(ただし、水素を除く)を含んでもよい、
R5'は式−NR6' 2の残基を示すが、ここで、2つの残基R6'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに3−7員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも1つの酸素および/または少なくとも1つの別の窒素を含んでもよい。この際、その窒素は後述する意味の置換基R10'を有していてもよい、
R6'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−6の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、
R7'はシアノ残基、アミド残基あるいはカルボン酸残基を示す、
R8'は式−NR9' 2の残基を示すが、ここで、2つの残基R9'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに3−7員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも1つの酸素および/または少なくとも1つの別の窒素を含んでもよい。
R9'は水素、線状もしくは分岐した脂肪族のC1−10の残基を示す、
R10'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、そして
Zは場合により環原子として存在してもよい少なくとも1つの酸素、硫黄あるいは窒素を示す、そして、
qは0、1、2あるいは3を意味する。}〕
で表される置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体。 - 請求項1に係る置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体であって、
R2およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体。 - 請求項1に係る置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体であって、
いずれの場合も、R2およびR3はメチル基あるいは塩素を示し、いずれの場合もR1とR4は水素を示し、R5は水素あるいはメチル基を示し、R6は水酸基あるいはメトキシ基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体。 - 請求項1に係る置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体であって、
R3は線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1、R2およびR4は水素を示し、R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率であってもよい混合物の状態、そしていずれの場合でも酸または塩基の状態であってもよく、または塩、特に生理的に受容できる塩の状態、または溶媒和物、特に水和物の状態にあることを特徴とする上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体。 - 請求項1に係る置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体であって、
R3はメチル基または塩素を示し、R1、R2およびR4はそれぞれの場合に水素を示し、R5は水素あるいはメチル基を示し、そしてR6は水酸基あるいはメトキシ基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体。 - 請求項1に係る置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体であって、
R1およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を示し、そしてR6は水酸基あるいは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体。 - 請求項1に係る置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体であって、
R1およびR3はいずれの場合もメチル基または塩素を示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
R5は水素あるいはメチル基を示し、R6は水酸基あるいはメトキシ基を意味し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体。 - 請求項1〜7の1項に係る置換1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体であって、
Aは次の式:-CH2CONH-の橋を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにその互変異性体。 - 請求項1に係る、置換された1H−キノリン−2−オン化合物およびその互変異性体にして、
2’−(7−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−N−[3”−(N,N−ジメチルアミノメチル)−4”−ヒドロキシ−4”−(m−メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミド、
2’−(7−クロロ−4−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−N−[3”−(N,N−ジメチルアミノメチル)−4”−ヒドロキシ−4”−(m−メトキシフェニル)シクロヘキシル]アセトアミド
であり、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、並びにそれぞれの互変異性体。 - 請求項1−10のいずれか1項に記載の、置換された1H−キノリン−2−オン化合物、その互変異性体および対応する立体異性体の製造方法であって、
A)一般式(1)(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は請求項1−7のいずれか1項と同じ意味を持っていて、Rはアルキル基、好ましくはメチル基あるいはエチル基、を示す)の場合により置換された2−アミノ安息香酸アルキルエステル:
を、一般式(2)(式中、R’はアルキル基、好ましくはメチル基あるいはエチル基を意味する、そしてRxは塩素あるいはアルコキシ基、好ましくはメトキシあるいはエトキシ基示す)のコハク酸ジアルキルエステル:
と、適切な反応条件の下で、適切な溶剤中で、好ましくはピリジン中で、反応させ、ついで後処理し、その後場合によっては、一般式(3)(式中、R、R’、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。)で表される、場合により置換されたN−(2−カルボアルコキシフェニル)コハク酸アルキルエステルアミドの精製を行う。
B)一般式(3)の場合により置換されたN−(2−カルボアルコキシフェニル)コハク酸アルキルエステルアミドを、カリウムtert−ブタノラートの存在下、適切な溶媒中で反応させ、次いで後処理し、その後場合によっては、一般式(4)(式中、R’、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。)で表される、場合により置換された5−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸アルキルエステルの精製を行う。
C)一般式(4)の場合により置換された5−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸アルキルエステルを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと、適切な溶媒、好ましくはメタノール中で反応させ、次に後処理し、その後場合によっては、一般式(5)(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上に述べられている意味を持っている。)で表される、場合により置換された2’−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)酢酸の精製を行う。
D)一般式(5)で表される場合により置換された2’−(4−ヒドロキシ-2−オキソ-1,2−ジヒドロキノリン-3−イル)酢酸を場合により誘導体化し、そして4位の水酸基を残基R6(請求項1−7のいずれか1項と同じ意味を持つ。)に次のようにして変換する、即ち、4位にエーテル基を導入するために、一般式(5)で表される化合物を、アルキル化剤、好ましくはジアゾ化合物と、適当な溶媒、好ましくはジエチルエーテル中で反応させ、そうする際に、4位の水酸基をエーテル化し、カルボン酸基をエステル化し、そして次に該エステルを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの助けを借りて、適当な溶媒、好ましくはメタノール中でけん化し、次に後処理し、式Y-COOH(該化合物Y-COOHは式(5)で表される化合物も含み、Yは下記の残基を示す)からなる化合物を場合により精製する。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項1−7のいずれか1項と同じ意味を持ち、空いている結合線はカルボン酸基への結合を象徴する)
E)式Y-COOHのカルボン酸(式中、Yは請求項1または9で述べた意味を持っている)を場合により次のように誘導体化する、即ち、
a)式Y-COOHのカルボン酸を、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムの助けを借りて還元して、式Y-CH2-OHの対応するアルコールを生成させる;
b)式Y-COOHのカルボン酸を、適切な溶媒、好ましくはヘキサン中で、還元剤、好ましくはジイソブチルアルミニウム水素化物の助けを借りて還元して、式Y-CHOの対応するアルデヒドを生成させる;
c)a)による式Y-CH2-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはPBr3あるいはPh3PBr2(Phはフェニル残基を示す)と反応させて、式Y-CH2-Brの対応する臭化物を生成させる。
そして次に後処理し、生成物を場合により精製する。
F)式X1−R"(式中、X1は上に述べられている意味を持っている、そしてR"は官能基を示す)の化合物を、場合により、次のように製造する、即ち、
a)1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール、4−アミノシクロヘキサン−1−オンエチレンケタールあるいは4−オキソシクロヘキサンカルボン酸を、マグネシウムおよび臭素化もしくは塩素化され、場合によっては置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族の化合物と、適切な溶媒、好ましくは乾燥したジエチルエーテル中で高温で反応させて、対応するカップリング生成物を生成させ、次いで場合によりケタールを適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中での塩酸との反応によって開裂させ、後処理し、場合により式X1a=O、X1a-NHR1'またはX1a−CO2H(式中、X1aは以下の式X1aの残基を示す、そしてR1'、R2'およびZが上述の意味を持っていて、空いている結合線は残基=O、−NHR1'または−CO2Hへの結合を象徴する)の生成物の精製を行う;
b)式X1a=Oのケトンを、場合により、適切な還元剤、好ましくは硼水素化ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、好ましくはメタノール中で反応させ、式X1a-OHの対応するアルコールを生成させ、後処理し、場合により該生成物を精製する;
c)式X1a=Oのケトンを、場合により、保護ガス、好ましくは窒素下で、適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、初めにアンモニウムトリフルオロアセテートと、次に氷酢酸およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxy borohydride)と反応させ、式X1a-NH2の対応するアミンを生成させ、後処理し、場合により生成物を精製する;
d)式X1a-CO2Hのカルボン酸を、場合により、ジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応により、またはそのカルボン酸塩化物もしくは混合無水物に変換することによって活性化させ、適当な溶媒、好ましくはエーテル中でジアゾメタンと反応させ、そして次に水で処理し、後処理し、場合により式X1a-CO-CH2-OHの生成物を精製する;
e)残基X1a中のシクロヘキサン環の4位にあるヒドロキシ基を、場合により、水素、ハロゲン、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロアリール基に、または脂肪族残基もしくは脂環式残基に次のようにして変換する、即ち、
α)エーテル基を導入するために、ステップa)〜d)の一つからの化合物を、脂肪族のもしくは脂環式の化合物と、適当な溶媒中適切な触媒の存在下で、好ましくはジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下もしくはジメチルスルホキシド中で水酸化カリウムの存在下で反応させる、あるいは、適当な溶媒中でアルキル化剤と、好ましくはジエチルエーテル中でジアゾ化合物と、もしくはジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの存在下でアリール化合物もしくはヘテロアリール化合物と、反応させる、
β)ハロゲンを導入するために、ステップa)〜d)の一つからの化合物を、適当な溶媒中でハロゲン化剤と、好ましくはジメチルホルムアミド中でPOCl3と、PPh3/Cl2と、PPh3/Br2と、トリフェニルホスフィン/n−クロロスクシンイミドと、あるいはHCl/ZnCl2と、反応させる、
γ)水素を導入するために、ステップβ)からの化合物を、水素と、適当な溶媒中で適当な触媒、好ましくはパラジウム/炭素の存在下で反応させる、
δ)脂肪族もしくは脂環式の残基またはアリール基もしくはヘテロアリール基を導入するために、ステップβ)からの化合物を、脂肪族かもしくは脂環式のボロン酸(boronic acid)あるいはボロン酸エステルあるいはアリールもしくはヘテロアリールボロジヒドロキシド(borodihydroxide)化合物と、パラジウム(II)アセテートと炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド/水混合物中で、反応させる、あるいは
ε)エステル基を導入するために、ステップa)−d)の一つからの化合物を、対応するカルボン酸塩化物と、適当な溶媒中で適当な触媒の存在下で反応させる、
そして、次に、後処理し、場合によっては、式X1−R"からなる化合物の精製を行う(ここで、X1は式X1
を示し、R"、R2'およびR3'は上述の意味を有する)。
G)式X−R"(式中、Xは請求項1または9で述べた意味を有し、R"は官能基を示す)の化合物を、場合により、次のように誘導体化する、即ち、
a)式X=Oのケトンを、1)メトキシメチルトリフェニルホスフィニウム塩化物と、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、保護ガスの下で、水素化ナトリウムの存在下で反応させた後、塩酸と反応させるか、あるいは2)Me3S+BF4 -と反応させて、炭素原子一つ延びた対応するアルデヒドX-CHOを生成させる、
b)a)による式X-CHOのアルデヒドを、還元剤、好ましくは、硼水素化ナトリウムと、適切な溶媒、好ましくはエタノール/水混合物中で反応させて対応するアルコールX-CH2-OHを生成させる、
c)b)によるアルコールX−CH2−OH、または式X-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはトリフェニルホスフィンジブロミドと、適切な溶媒、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、式X−CH2-BrあるいはX-Brの対応する臭化物を生成させる、
d)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式PR"'3(式中、R"'は有機残基、好ましくはフェニル残基を示す)のホスフィンと、適切な溶媒、好ましくはトルエン、エーテル、テトラヒドロフランあるいはアセトン中で、冷却しながらかつ保護ガス下で、反応させ、対応するホスホニウム塩R"'3P+-CHX-を生成させる、
e)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式HP(O)(ORIV)2(式中、RIVは有機残基を示す)の亜リン酸塩と、高温、好ましくは200℃において、反応させ、対応するホスホネート(RIVO)2P(O)-CH2-Xを生成させる、
そして、その後、後処理し、生成物を場合により精製する。
H)ステップD)あるいはE)からの化合物(ここで、Yは上に述べられている意味を持つ)を、ステップF)からの式X1-R"の化合物またはステップG)からの化合物X−R"(ここで、X、X1およびR"は上に述べられている意味を持つ)と、次のように反応させる、即ち、
a)式Y-COOHのカルボン酸を、式X-NH2のアミンと、適切な縮合剤、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびN−メチルモルフィンの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、アミド橋の形成を伴う反応をさせる、
b)式Y-COOHのカルボン酸を、式X-OHのアルコールと、適切な縮合剤の存在下、適切な溶媒中で、エステル橋の形成を伴う反応をさせる。この際に、該反応を、メチルイミダゾールおよび1−(メシチレン−2’−スルホニル)−3−ニトロ−1,2,4−トリアゾールの存在下、テトラヒドロフラン中で、あるいは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびN−メチルモルフィンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行う、
c)式Y-CH2-Brの臭化物を、式X-CO(CH2)p-OH(ここで、pは上述の意味を有する)の化合物と、保護のガスの下、適切な触媒、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、式-CO(CH2)p-O-CH2-の橋の形成を伴う反応をさせる;
d)式Y-CH2-OHのアルコールを、式X-Brの臭化物と、保護ガスの下、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる;
e)式Y-CH2-Brの臭化物を、式X-OHのアルコールと、保護ガスの下で、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる;
f)式Y-CHOのアルデヒドを、式X-NHR1’のアミンと、適切な還元剤、好ましくはシアノ硼水素化ナトリウム(sodium cyanoborohydride)およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride) の存在下、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフランと1,2−ジクロロエタンの混合物中でアミノ橋の形成を伴う反応をさせる;
g)式Y-CHOのアルデヒドを、式R"'3P+-CHX-(R"'は上述の意味である)のホスホニウム塩と、保護ガスの下、適切な触媒の存在下適切な溶媒中で、好ましくはナトリウムメタノラートの存在下ヘキサン、ジエチルエーテルおよび/またはジイソプロピルエーテルの混合物中で、あるいは、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートまたはリチウムアミドの存在下ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、式−CH=CH−橋の形成を伴う反応をさせる;
h)式Y-CHOのアルデヒドを、式(RIVO)2P(O)-CH2-X(ここで、RIVは上述の意味を有する)のホスホネートと、保護ガスの下で、適切な触媒、好ましくはナトリウムメタノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートあるいはリチウムアミドの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、−CH=CH−の橋の形成を伴う反応をさせる;
i)ステップg)またはh)からの-CH=CH−橋を、場合により、好ましくは標準圧力あるいは最高100バールの高圧力において、適切な触媒、好ましくは遷移金属あるいは遷移金属化合物、好ましくはパラジウムあるいはその塩、ロジウムあるいはその錯体、の存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、メタノールあるいはエタノール中で、20℃と100℃の間の温度において、-CH2-CH2-橋の形成を伴う、水素による水素化を行う;
そして次に後処理し、生成物を場合により精製する、
ことを特徴とする上記の方法。 - 請求項1−10のいずれか1項に記載の、少なくとも1つの置換1H−キノリン−2−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換1H−キノリン−2−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する薬学的製剤。
- 痛みと闘うための、請求項12に係る製剤。
- 慢性的疼痛と闘うための、請求項13に係る製剤。
- ニューロパシー性(神経障害性)痛みと闘うための請求項13または14に係る製薬。
- 神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病あるいはハンティントン舞踏病の治療または予防のための、請求項12に係る製剤。
- 発作の治療あるいは予防のための請求項12に係る製剤。
- 大脳虚血の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- 大脳梗塞の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- 大脳水腫の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- 中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症あるいは無酸素症の治療または予防のための、請求項12係る製剤。
- てんかんの治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- 精神分裂病の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- 高アミノ酸レベルによって引き起こされた精神病の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- エイズ痴ほうの治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- トウレット症候群の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- 脳脊髄炎の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- 出生周辺期の新生児仮死の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- 耳鳴の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- 片頭痛の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- 炎症性および/またはアレルギー性の反応の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- うつ病の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- 精神衛生症状の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- 尿失禁の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- そう痒症の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- 下痢の治療あるいは予防のための、請求項12に係る製剤。
- 不安解消のための、請求項12に係る製剤。
- 麻酔のための、請求項12に係る製剤。
- 請求項1−10のいずれか1項に係る、少なくとも1つの置換1H−キノリン−2−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、またはいずれの場合も溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、およびその互変異性体の、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性(神経障害性)の痛みと闘うための薬学的製剤の製造への使用。
- 請求項1−10のいずれか1項に係る、少なくとも1つの置換1H−キノリン−2−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換1H−キノリン−2−オン化合物、およびその互変異性体の、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病もしくはハンティントン舞踏病の治療もしくは予防のための、発作、大脳虚血、大脳梗塞、大脳水腫 、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、出生周辺期の新生児仮死、耳鳴、片頭痛、炎症性および/またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防のための、または不安解消もしくは麻酔のための薬学的製剤の製造への使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10153347A DE10153347A1 (de) | 2001-10-29 | 2001-10-29 | Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen |
PCT/EP2002/011833 WO2003037870A1 (de) | 2001-10-29 | 2002-10-23 | Substituierte 1h-chinolin-2-on-verbindungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005511567A true JP2005511567A (ja) | 2005-04-28 |
Family
ID=7704097
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003540152A Pending JP2005511567A (ja) | 2001-10-29 | 2002-10-23 | 置換1h−キノリン−2−オン化合物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040224980A1 (ja) |
EP (1) | EP1442021A1 (ja) |
JP (1) | JP2005511567A (ja) |
AR (1) | AR037250A1 (ja) |
CA (1) | CA2465306A1 (ja) |
DE (1) | DE10153347A1 (ja) |
HU (1) | HUP0401831A2 (ja) |
MX (1) | MXPA04004090A (ja) |
PE (1) | PE20030613A1 (ja) |
PL (1) | PL369829A1 (ja) |
WO (1) | WO2003037870A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA98772C2 (ru) | 2006-06-23 | 2012-06-25 | Эбботт Леборетриз | Производные циклопропиламина как модуляторы н3-гистаминового рецептора |
US9108948B2 (en) | 2006-06-23 | 2015-08-18 | Abbvie Inc. | Cyclopropyl amine derivatives |
US9186353B2 (en) | 2009-04-27 | 2015-11-17 | Abbvie Inc. | Treatment of osteoarthritis pain |
WO2012037258A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Abbott Laboratories | Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives |
CN112759546B (zh) * | 2019-11-06 | 2022-08-26 | 复旦大学 | 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇衍生物及其制备方法和药物用途 |
US20230027752A1 (en) * | 2019-11-06 | 2023-01-26 | Fudan University | Opioid receptor agonist, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof |
CN112759544B (zh) * | 2019-11-06 | 2022-08-26 | 复旦大学 | 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇衍生物制备方法和药物用途 |
CN112759545B (zh) * | 2019-11-06 | 2022-12-13 | 复旦大学 | 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类衍生物及其制备方法和药物用途 |
CN112759587B (zh) * | 2019-11-06 | 2022-12-30 | 复旦大学 | 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类衍生物及其制备方法和药物用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19525137C2 (de) * | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
PL199781B1 (pl) * | 1999-10-25 | 2008-10-31 | Active Biotech Ab | Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania |
DE10049481A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate |
-
2001
- 2001-10-29 DE DE10153347A patent/DE10153347A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-10-23 PL PL02369829A patent/PL369829A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-23 CA CA002465306A patent/CA2465306A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-23 EP EP02782979A patent/EP1442021A1/de not_active Withdrawn
- 2002-10-23 MX MXPA04004090A patent/MXPA04004090A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-23 HU HU0401831A patent/HUP0401831A2/hu unknown
- 2002-10-23 WO PCT/EP2002/011833 patent/WO2003037870A1/de not_active Application Discontinuation
- 2002-10-23 JP JP2003540152A patent/JP2005511567A/ja active Pending
- 2002-10-28 PE PE2002001054A patent/PE20030613A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-29 AR ARP020104099A patent/AR037250A1/es unknown
-
2004
- 2004-04-26 US US10/832,191 patent/US20040224980A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL369829A1 (en) | 2005-05-02 |
MXPA04004090A (es) | 2004-07-08 |
WO2003037870A1 (de) | 2003-05-08 |
AR037250A1 (es) | 2004-11-03 |
HUP0401831A2 (hu) | 2004-12-28 |
EP1442021A1 (de) | 2004-08-04 |
US20040224980A1 (en) | 2004-11-11 |
DE10153347A1 (de) | 2003-05-08 |
PE20030613A1 (es) | 2003-07-26 |
CA2465306A1 (en) | 2003-05-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5432526B2 (ja) | モノアミン再取り込み阻害剤としてのシクロアルキルアミン | |
DE69918687T2 (de) | 4-Phenylpiperidine zur Behandlung von pruritischen Hauterkrankungen | |
US7217729B2 (en) | Substituted indoles, process for the production thereof and use thereof for combatting pain | |
WO1998058901A1 (fr) | Derives de la 3-anilino-2-cycloalcenone | |
JP3323420B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
JP2005511570A (ja) | 置換ベンゾ[b]アゼピン−2−オン化合物 | |
JP2005511567A (ja) | 置換1h−キノリン−2−オン化合物 | |
JP2005512986A (ja) | 置換1h−キノキサリン−2−オン化合物ならびに置換4−アリール−および4−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物 | |
IE902733A1 (en) | Octahydrobenzisoquinoline derivatives as antipsychotic¹agents | |
TW201206910A (en) | Substituted N-heterocycloalkyl bipyrrolidinylphenyl amide derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
JPS6252740B2 (ja) | ||
JP2000072744A (ja) | ピロリジニルヒドロキサム酸化合物の製造方法 | |
WO2010012812A1 (de) | Benzazepine und benzazocine als sigma-rezeptorliganden | |
JPS6018648B2 (ja) | テトラヒドロナフチルアミン誘導体 | |
JPH06100509A (ja) | シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
JPH02743A (ja) | 新規化合物およびその医薬的用途 | |
JPH03236385A (ja) | シクロヘキシルピペリジン誘導体 | |
MXPA00011393A (en) | Novel 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses | |
JPH0352849A (ja) | ジフエニルメチルアミン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051014 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090520 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090526 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091020 |