WO2010012812A1 - Benzazepine und benzazocine als sigma-rezeptorliganden - Google Patents

Benzazepine und benzazocine als sigma-rezeptorliganden Download PDF

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WO2010012812A1
WO2010012812A1 PCT/EP2009/059899 EP2009059899W WO2010012812A1 WO 2010012812 A1 WO2010012812 A1 WO 2010012812A1 EP 2009059899 W EP2009059899 W EP 2009059899W WO 2010012812 A1 WO2010012812 A1 WO 2010012812A1
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WO
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carbon atoms
group
alkyl
alkenyl
aryl
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Application number
PCT/EP2009/059899
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English (en)
French (fr)
Inventor
Bernhard WÜNSCH
Peer Hasebein
Dirk Schepmann
Original Assignee
Westfälische Wilhelms Universität Münster
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to derivatives of benzoannelated nitrogen heterocycles and to medicaments containing derivatives of benzoannelated nitrogen heterocycles.
  • the ⁇ receptors represent a relatively young and still largely unexplored class of receptors, which are subdivided into ⁇ r and ⁇ 2 receptors.
  • ⁇ p and G 2 receptors are widely distributed in the central nervous system as well as in peripheral tissues.
  • some types of tumors have an exceptionally high ⁇ receptor density.
  • ligands of the ⁇ receptors may have antipsychotic properties.
  • the affinity of neuroleptics such as haloperidol for the ⁇ receptors makes the ⁇ receptors interesting for a number of potential therapeutic applications.
  • the object of the invention was to provide compounds which can be used as pharmaceutical active ingredients, in particular for the treatment of diseases of the central nervous system.
  • Z is selected from the group comprising H, phenyl and / or -X-phenyl;
  • X is selected from the group comprising O, S, NH, NR 4 , C (OR 2 ) R 3 and / or - (CH 2 ) n -wherein n is 1, 2, 3 or 4;
  • R 1 is selected from the group consisting of H, Ci-C 2 -alkyl, C 2 -C 2 -alkenyl, C 3 -C 0 - cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl,
  • Cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms,
  • Cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms,
  • Arylalkyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms,
  • Arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms
  • Cycloalkenylalkyl wherein the cycloalkenyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms
  • Heterocyclylalkyl wherein the heterocyclyl group has 4 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms and wherein the at least one heteroatom is selected from the group comprising N, O and / or S, where the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and / or heterocyclyl group having one or more identical or different groups selected from the group consisting of halogen, CpC 6 - alkyloxy, CF 3 , CN and / or NO 2 may be substituted, COO (Ci-Cio-alkyl), COO (C 2 -C I0 - alkenyl), COO (C 3 -C 0 cycloalkyl), COO (C 6 -C 0 - aryl), COO (ary
  • R, R are the same or independently selected from the group consisting of H, Ci-C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 3 -C 0 cycloalkyl, C 6 -C 0 aryl,
  • Cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms,
  • Cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms,
  • Arylalkyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms,
  • Arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms
  • Cycloalkenylalkyl wherein the cycloalkenyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms, and / or
  • Heterocyclylalkyl wherein the heterocyclyl group has 4 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms and wherein the at least one heteroatom is selected from the group comprising N, O and / or S, where the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and / or heterocyclyl group having one or more identical or different groups selected from the group consisting of halogen, CpC 6 - alkyloxy, CF 3 , CN and / or NO 2 may be substituted, - A -
  • the compounds according to the invention can have a high affinity for the ⁇ receptors.
  • a particular advantage of the compounds according to the invention results here from the fact that the compounds can show an effect in neuropsychiatric diseases and / or dementia.
  • Ci-C2o-alkyl straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, preferably Ci-Cio-alkyl including, unless stated otherwise, straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms , preferably selected from the group comprising methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl heptyl, isoheptyl, octyl, isooctyl, 2-ethylhexyl, neooctyl, nonyl, isononyl, neononyl, decyl, Isodecyl and / or neodecyl.
  • Ci-Ci 0 - alkyl groups are selected from the group consisting of isopropyl, isobutyl, isopentyl, isohexyl, isoheptyl, isooctyl, isononyl and / or isodecyl.
  • C 2 -C 2 o-alkenyl comprises straight-chain or branched alkenyl groups having 2 to 20 carbon atoms, preferably C 2 -C 10 -alkenyl, unless stated otherwise, straight-chain or branched alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms.
  • Preferred C 2 -C 1 0-alkenyl groups include a double bond, preferably selected from the group comprising Ahyi, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 1 -Methylallyl, 2-methyl-allyl, 1 , 1-dimethylallyl, 1, 2-dimethylallyl, 1-ethylallyl, 2-ethylallyl, 1-methylbut-2-enyl, 2-methylbut-2-enyl, 1-methylbut-2 -10-enyl, 3-methylbut-2 -enyl, 1-methylbut-3-enyl, 3-methylbut-2-enyl, 3-methyl-but-3-enyl, pent-1-enyl, pent-2-enyl, pent-3-enyl, pentyl 4-enyl, 1,3-dimethylbut-2-enyl, 2,3-dimethylbut-2-enyl, 1-ethylbut-2-enyl, 1, 1, 2-trimethylallyl, 1-propyl
  • C 2 -C alkenyl groups are substituted allyl radicals, preferably selected from the group comprising methylallyl, dimethylallyl, ethylallyl, diethylallyl, benzylallyl and / or phenylallyl, particularly preferably selected from the group comprising 1-methylallyl, 2-methyl-allyl, 1 , 1-dimethylallyl, 1, 2-dimethylallyl, 1-ethylallyl, 2-ethylallyl, 1-methylbut-2-enyl, 2-methylbut-2-enyl, 1-methylbut-2 -10-enyl, 3-methylbut-2 -enyl, 1-methylbut-3-enyl, 3-methylbut-2-enyl, 3-methyl-but-3-enyl, 1,3-dimethylbut-2-enyl, 2,3-dimethylbut-2-enyl, 1 Ethylbut-2-enyl, 1,1,2-trimethylallyl, 1-propylallyl, 4-methylpent-2-enyl,
  • C 3 -C 10 cycloalkyl groups are preferably selected from the group comprising cyclopentyl and / or cyclohexyl.
  • C 6 -C 10 aryl is to be understood as meaning aromatic radicals having 6 to 10 carbon atoms.
  • aryl preferably includes carbocycles.
  • C 6 -C 10 aryl groups are preferably selected from the group comprising phenyl and / or naphthyl, preferably phenyl groups.
  • C 1 -C 6 -alkyloxy groups are preferably selected from the group comprising methoxy, ethoxy, linear or branched propoxy and / or butoxy.
  • cycloalkylalkyl means groups which are bonded via the last-mentioned part
  • a "cycloalkylalkyF” group is bonded to the nitrogen via the alkyl moiety.
  • a group arylalkyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms is preferably phenylalkyl having 1 to 6 carbon atoms in the Alkyl part, preferably phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, particularly preferably selected from the group comprising benzyl, phenylethyl and / or phenylbutyl.
  • the aryl group, in particular phenyl group is preferably substituted by a fluorine.
  • heterocyclyl is to be understood as meaning mono-, bi- or tricyclic heterocyclyl groups comprising one, two, three or four heteroatoms selected from the group comprising N, O and / or S.
  • Preferred heterocyclyl groups are monocyclic heterocyclyl groups.
  • Preferred heterocyclyl groups include a heteroatom selected from the group comprising N, O and / or S.
  • heterocyclyl in the context of the present invention comprises unsaturated, preferably aromatic and non-aromatic, preferably saturated ring systems.
  • Preferred heterocyclyl groups are heteroaryl groups.
  • heteroaryl is to be understood as meaning mono-, bi- or tricyclic heteroaryl groups comprising one, two, three or four heteroatoms selected from the group comprising N, O and / or S.
  • Preferred heteroaryl groups are monocyclic heteroaryl groups.
  • Preferred monocyclic heteroaryl groups have a heteroatom.
  • Preferred heterocyclyl groups are selected from the group comprising furanyl, pyrrolyl, pyridinyl, and / or thienyl.
  • Particularly preferred heteroaryl groups are selected from the group comprising furanyl and / or thienyl.
  • heteroarylalkyl groups are selected from the group comprising furanylmethyl, furanylethyl, thienylmethyl and / or thienylethyl.
  • C 1 -C 10 -acyl in the context of the invention preferably comprises straight-chain or branched acyl radicals having 1 to 10 carbon atoms.
  • Suitable C 1 -C 10 -acyl groups are preferably selected from the group comprising formyl, acetyl, propanoyl, isopropanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl and / or isopentanoyl.
  • Preference is given to a straight-chain or branched C 1 -C 6 -acyl radical. Particularly preferred is acetyl.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, with fluorine or chlorine, in particular fluorine, being preferred.
  • An advantage of the compounds according to the invention is that they can have a high affinity for the ⁇ receptors, in particular the ⁇ i receptor.
  • R 1 has a carbon chain length in the range of 4 to 10 carbon atoms.
  • the alkyl substituent R 1 can be straight-chain, branched, oily, saturated or unsaturated.
  • R 1 is an aliphatic alkyl or alkenyl substituent.
  • R 1 is a substituent having a cyclic moiety, for example, cycloalkylalkyl or arylalkyl.
  • R 1 is selected from the group comprising C 1 -C 4 0- alkyl, C 5 -Cio-alkenyl, cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 5 to 6 carbon atoms and the alkyl has 1 to 4 carbon atoms; Phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, wherein the phenyl group may be substituted with one or more identical or different groups selected from the group comprising fluorine, methoxy, CF 3 , CN and / or NO 2 and / or heterocyclylalkyl wherein the heterocyclyl group 4 bis 5 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 4 carbon atoms, wherein the at least one heteroatom is selected from the group consisting of N, O and / or S, preferably heteroarylalkyl wherein the heteroarylalkyl has 4 to 5 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 4 carbon atoms, where
  • R 1 is a branched or unbranched C / pCio-alkyl group. More preferably, R 1 is an unbranched C 4 -C 5 alkyl group selected from the group comprising n-butyl and / or n-pentyl, particularly preferably n-butyl. With particular preference R 1 is a branched C 4 -C 6 -alkyl group, more preferably selected from the group comprising isobutyl and / or isopentyl, particularly preferably isopentyl.
  • the structural element Q is in preferred embodiments of the compounds according to the invention a group -CH 2 -.
  • the structural element Z is a phenyl radical bonded via a group X.
  • the phenyl group of the structural element -X-phenyl has no substitution. It is believed that a significant influence on the advantageous properties is due to the fact that the phenyl substituent of benzoazepines or benzoazocines has no substituents.
  • the fused benzene ring has no substitution. It is believed that a further significant influence on the advantageous properties is due to the fact that the fused benzene ring of benzoazepines or benzoazocines has no substituents.
  • Particularly preferred embodiments of the compounds according to the invention and / or their racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates and their pharmaceutically acceptable salts and / or esters have the following general formula (2):
  • X is selected from the group comprising NH, NR 4 , O, S and / or - (CH 2 ) n - where n is 1, 2, 3 or 4;
  • R 1 is selected from the group comprising H; Ci-C 2 O-alkyl; C 2 -C 2 O-alkenyl; C 3 -C 0 - cycloalkyl; C 0 -C 6 aryl;
  • Cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms,
  • Cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms,
  • Arylalkyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms,
  • Arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms
  • Cycloalkenylalkyl wherein the cycloalkenyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms, and / or Heterocyclylalkyl wherein the heterocyclyl group has 4 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms and wherein the at least one heteroatom is selected from the group comprising N, O and / or S, where the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and / or Heterocyclylgrappe with one or more identical or different groups selected from the group consisting of halogen, Ci-C ⁇ -alkyloxy, CF 3 , CN and / or NO 2 may be substituted;
  • R 4 is C 1 -C 10 acyl.
  • R 1 has a carbon chain length in the range of 4 to 10 carbon atoms.
  • the alkyl substituent R 1 may hereby be straight-chain, branched, cyclic, saturated or unsaturated.
  • R 1 is an aliphatic alkyl or alkenyl substituent.
  • R 1 is a substituent having a cyclic moiety, for example, cycloalkylalkyl or arylalkyl.
  • R 1 is selected from the group comprising C 1 -C 4 alkyl 0-; C5-C 1 0- alkenyl; Cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 5 to 6 carbon atoms and the alkyl portion has 1 to 4 carbon atoms; Phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the phenyl group may be substituted with one or more identical or different groups selected from the group comprising fluorine, methoxy, CF 3 , CN and / or NO 2 and / or heterocyclylalkyl wherein the Heterocyclylgrappe 4 bis 5 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 4 carbon atoms, wherein the at least one heteroatom is selected from the group consisting of N, O and / or S, preferably heteroarylalkyl wherein the heteroarylalkyl has 4 to 5 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 4 carbon atom
  • R 1 is a branched or unbranched C / pCio-alkyl group. More preferably, R 1 is an unbranched C 4 -C 5 alkyl group selected from the group comprising n-butyl and / or n-pentyl, particularly preferably n-butyl. With particular preference R 1 is a branched C 4 -C 6 -alkyl group, more preferably selected from the group comprising isobutyl and / or isopentyl, particularly preferably isopentyl. Also preferably, R 1 is a branched or unbranched C / rC6 alkenyl group. Preferably, R 1 is branched Cs-C ⁇ alkenyl, most preferably 3-methylbut-2-enyl. More preferably R 1 is unbranched C 5 -C O - alkenyl, more preferably butenyl.
  • R 1 is phenylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the phenyl group may be substituted with one or more same or different groups selected from the group comprising halogen, preferably fluoro, methoxy, CF 3 , CN and / or NO 2 ,
  • R 1 is particularly preferably selected from the group comprising unbranched C 1 -C 5 -alkyl, cyclohexylmethyl, 3-methylbut-2-enyl and / or phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, where the phenyl group has one or more identical or different groups selected from the group comprising fluorine, CF 3 , CN and / or NO 2 , may be substituted.
  • the structural element X is selected from the group comprising O, S, NH, NR 4 and / or - (CH 2 ) n - where n is 1, 2, 3 or 4.
  • the structural element X is - (CH 2 ) n where n is 1 or 2, preferably 1.
  • a major advantage that can be provided by having the structural element X - (CH 2 ) n - where n is 1 or 2 is that the compounds can have a particularly good affinity for the ⁇ p receptor.
  • a group R 1 is selected from the group comprising unbranched C / rC 5 alkyl, cyclohexylmethyl, 3-methylbut-2-enyl, phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the phenyl group having one or more identical or different groups selected from the group comprising fluorine, CF 3 , CN and / or NO 2 , which can further enhance the affinity of the compounds to the ⁇ i receptor.
  • Particularly preferred compounds and / or their racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates and their pharmaceutically acceptable salts and / or esters have the following general formula (3):
  • R 1 is selected from the group consisting of H, Ci-C 2 -alkyl, C 2 -C 2 -alkenyl, C 3 -C 0 - cycloalkyl, C 6 -Cio-aryl,
  • Cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms,
  • Cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms,
  • Arylalkyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms,
  • Arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms
  • Cycloalkenylalkyl wherein the cycloalkenyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms, and / or
  • Heterocyclylalkyl wherein the heterocyclyl group has 4 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms and wherein the at least one heteroatom is selected from the group comprising N, O and / or S, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and / or heterocyclyl group may be substituted with one or more identical or different groups selected from the group consisting of halogen, CpC 6 - alkyloxy, CF 3 , CN and / or NO 2 .
  • R 1 has a carbon chain length in the range of 4 to 10 carbon atoms.
  • the alkyl substituent R 1 may hereby be straight-chain, branched, cyclic, saturated or unsaturated.
  • R 1 is an aliphatic alkyl or alkenyl substituent.
  • R 1 is a substituent having a cyclic moiety, for example, cycloalkylalkyl or arylalkyl.
  • R 1 is selected from the group consisting of C 4 -C 0 - alkyl; C 5 -C 0 - alkenyl; Cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 5 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 4 carbon atoms; Phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, wherein the phenyl group may be substituted with one or more identical or different groups selected from the group comprising fluorine, methoxy, CF 3 , CN and / or NO 2 and / or heterocyclylalkyl wherein the heterocyclyl group 4 bis 5 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 4 carbon atoms, wherein the at least one heteroatom is selected from the group consisting of N, O and / or S, preferably heteroarylalkyl wherein the heteroarylalkyl has 4 to 5 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 4 carbon atom
  • R 1 is preferably a branched or unbranched C 4 -C 0 alkyl group. More preferably, R 1 is selected from the group consisting of unbranched C 4 -C 5 -alkyl, cyclohexylmethyl, 3-methylbut-2-enyl, phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the phenyl group is selected with one or more identical or different groups from the group comprising fluorine, CF 3 , CN and / or NO 2 , may be substituted.
  • X is -CH 2 - and R 1 is selected from the group consisting of unbranched C 4 -C 5 -alkyl, cyclohexylmethyl, 3-methylbut-2-enyl, phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the phenyl group with one or a plurality of identical or different groups selected from the group comprising fluorine, CF 3 , CN and / or NO 2 , may be substituted.
  • X is -CH 2 - and R 1 is selected from the group consisting of unbranched C / pCs-alkyl, cyclohexylmethyl, 3-methylbut-2-enyl, phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety wherein the phenyl group may be substituted with one or more identical or different groups selected from the group comprising fluorine, CF 3 , CN and / or NO 2 , may have a particularly high affinity and selectivity to the ⁇ i receptor.
  • the structural element R 1 is selected from the group comprising n-butyl, phenylbutyl, 3-methylbut-2-enyl, fluorobenzyl and / or cyclohexylmethyl and the structural element X is -CH 2 -.
  • the effect of the compounds according to the invention is based in particular on the structural element R 1 .
  • a combination of a structural element R 1 selected from the group comprising n-butyl, phenylbutyl, 3-methylbut-2-enyl, fluorobenzyl and / or cyclohexylmethyl with a structural element X which is a CH 2 group can advantageously improve the affinity and provide selectivity to the ⁇ p receptor.
  • a further significant influence on the advantageous properties is due to the fact that the structural element -X-phenyl benzyl of the inventive compounds have no substituents.
  • R 1 is selected from the group consisting of unbranched C / pCs-alkyl, cyclohexylmethyl, 3-methylbut-2-enyl, phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety wherein the phenyl group may be substituted with one or more identical or different groups selected from the group comprising fluorine, CF 3 , CN and / or NO 2 , in particular selected from the group comprising n-butyl, phenylbutyl, 3-methylbut-2 -enyl, fluorobenzyl and / or cyclohexylmethyl is that these may have a good affinity for the ⁇ i receptor.
  • the affinity for the ⁇ i receptor may be in the low nanomolar range.
  • the K 1 value as a measure of the affinity for the ⁇ i receptor in the range of> 0.01 nM to ⁇ 5 uM, preferably in the range of> 0.01 nM to ⁇ 500 nM, preferably in the range of> 0, 01 nM to ⁇ 100 nM.
  • the K 1 value was determined by the method according to C. Maier, B. Wünsch J. Med. Chem. 2002, 45, 438-448 and U. Wirt, D. Schepmann, B. Wünsch, Eur. J. Org. Chem 2007, 462-475, using a whole guinea pig brain preparation prepared as radioligand [ 3 H] - (+) - pentazocine as described in Example 11.
  • Compounds of formula (5) can provide the advantage of particularly good selectivity to the ⁇ i receptor.
  • Compounds of formula (6) can provide the advantage of particularly good selectivity to the ⁇ i receptor.
  • Compounds have a group -C (OR 2 ⁇ ) r R> 3 - bonded phenyl.
  • R 1 R 2 , R 3 are each the same or independently selected from the group comprising H; C 1 -C 20 -alkyl; C 2 -C 20 alkenyl; C 3 -C 0 cycloalkyl; C 6 -C 0 - aryl; Cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms,
  • Cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms
  • Arylalkyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part 1 to 6
  • Arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms
  • Cycloalkenylalkyl wherein the cycloalkenyl group has 3 to 6 carbon atoms and the
  • Alkyl part has 1 to 6 carbon atoms, and / or
  • Heterocyclylalkyl wherein the heterocyclyl group has 4 to 10 carbon atoms and the
  • Alkyl part having 1 to 6 carbon atoms and wherein the at least one heteroatom is selected from the group comprising N, O and / or S, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and / or heterocyclyl group having one or more identical or different Comprising groups selected from the group
  • Halogen, CpC 6 - alkyloxy, CF 3 , CN and / or NO 2 may be substituted.
  • R 1 has a carbon chain length in the range of 4 to 10 carbon atoms.
  • the alkyl substituent R 1 may hereby be straight-chain, branched, cyclic, saturated or unsaturated.
  • R 1 is an aliphatic alkyl or alkenyl substituent.
  • R 1 is a substituent having a cyclic moiety, for example, cycloalkylalkyl or arylalkyl.
  • R 1 is selected from the group comprising C 4 -C 10 alkyl; C5-C10 alkenyl; C ⁇ -Cio cycloalkylalkyl each having 5 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl group and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part; Phenylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, wherein the phenyl group may be substituted with one or more same or different groups selected from the group consisting of fluoro, methoxy, CF 3 , CN and / or NO 2 ; C 5 -C 0 - heterocyclylalkyl each having 4 to 5 carbon atoms in the heterocyclyl group and from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the heteroatom is at least selected from the group consisting of N, O and / or S, preferably C 5 -C 7 - Heteroarylalkyl each having 4 to 5 Carbon atoms in the
  • R 1 is a branched or unbranched C / pCio-alkyl group. More preferably, R 1 is selected from the group consisting of unbranched C / pCs-alkyl, cyclohexylmethyl, 3-methylbut-2-enyl, phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the phenyl group having one or more identical or different groups selected from Group comprising fluorine, CF 3 , CN and / or NO 2 , may be substituted.
  • R 2 is selected from the group comprising H, Ci-C 2 - alkyl, C ⁇ -Cg-cycloalkylalkyl each having 5 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl group and 1 to 2 carbon atoms in the alkyl moiety and / or phenylalkyl having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl moiety ,
  • R 2 is particularly preferably selected from the group comprising H, methyl and / or benzyl.
  • R 3 is hydrogen
  • the compounds of the formula (9) according to the invention can be present in the form of the racemates, diastereomers or enantiomeric pairs.
  • the racemates, diastereomers or enantiomers of each pair can be prepared by classical methods, preferably by means of
  • the diastereomeric like or unlike conjugated compounds differ in preferred embodiments only slightly with respect to their affinity and / or selectivity to the ⁇ i receptor.
  • the compounds of formula (9) are in the form of a diastereomer.
  • the structural element Z is in preferred embodiments of the compounds of the invention via a group X is NR 4 wherein R 4 is d-Cio-acyl bound phenyl.
  • R 4 in the group NR 4 is selected from the group comprising straight-chain or branched C 1 -C 5 -acyl, in particular CpC 2 -ACyI, preference is given to acetyl.
  • R 1 is selected from the group comprising H; Ci-C 2 O-alkyl; C 2 -C 2 O-alkenyl; C3-C1 0-cycloalkyl; C 6 -C 10 -alkyl;
  • Cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms,
  • Cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms
  • Arylalkyl wherein the Arylgrappe has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part 1 to 6
  • Arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms
  • Cycloalkenylalkyl wherein the Cycloalkenylgrappe having 3 to 6 carbon atoms and the
  • Alkyl part has 1 to 6 carbon atoms, and / or
  • Heterocyclylalkyl wherein the Heterocyclylgrappe has 4 to 10 carbon atoms and the
  • Alkyl part having 1 to 6 carbon atoms and wherein the at least one heteroatom is selected from the group comprising N, O and / or S, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and / or heterocyclyl group having one or more identical or different Comprising groups selected from the group
  • Halogen, CpC 6 - alkyloxy, CF 3 , CN and / or NO 2 may be substituted.
  • R 1 has a carbon chain length in the range of 4 to 10 carbon atoms.
  • the alkyl substituent R 1 may hereby be straight-chain, branched, cyclic, saturated or unsaturated.
  • R 1 is an aliphatic alkyl or alkenyl substituent.
  • R 1 is a substituent having a cyclic moiety, for example, cycloalkylalkyl or arylalkyl.
  • R 1 is selected from the group comprising C 1 -C 4 alkyl 0-; C5-C 1 0- alkenyl; Cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 5 to 6 carbon atoms and the alkyl portion has 1 to 4 carbon atoms; Phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the phenyl group may be substituted with one or more identical or different groups selected from the group comprising fluorine, methoxy, CF 3 , CN and / or NO 2 and / or heterocyclylalkyl wherein the Heterocyclylgrappe 4 bis 5 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 4 carbon atoms, wherein the at least one heteroatom is selected from the group consisting of N, O and / or S, preferably heteroarylalkyl wherein the heteroarylalkyl has 4 to 5 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 4 carbon atom
  • R 1 is preferably a branched or unbranched C 4 -C 0 alkyl group. More preferably, R 1 is an unbranched C 4 -C 5 alkyl group selected from the group comprising n-butyl and / or n-pentyl, particularly preferably n-butyl. With particular preference R 1 is a branched C 4 -C 6 -alkyl group, more preferably selected from the group comprising isobutyl and / or isopentyl, particularly preferably isopentyl.
  • R 1 is a branched or unbranched C 4 -C 6 alkenyl group.
  • R 1 is branched C 5 -C 6 alkenyl, more preferably 3-methylbut-2-enyl. More preferably, R 1 is unbranched C 5 -C 6 alkenyl, particularly preferably butenyl.
  • R 1 is phenylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the phenyl group may be substituted with one or more same or different groups selected from the group comprising halogen, preferably fluoro, methoxy, CF 3 , CN and / or NO 2 ,
  • R 1 is selected from the group consisting of unbranched C 4 -C 5 alkyl, cyclohexylmethyl, 3-methylbut-2-enyl, phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, wherein the phenyl group is selected with one or more identical or different groups from the group comprising fluorine, CF 3 , CN and / or NO 2 , may be substituted.
  • R 1 is selected from the group consisting of unbranched C 4 -C 5 alkyl, cyclohexylmethyl, 3-methylbut-2-enyl, phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the Alkyl part, have a particularly high affinity and selectivity to the ⁇ i receptor.
  • a preferred compound and / or its racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates and their pharmaceutically acceptable salts and / or esters have the following formula (11):
  • the compound of formula (11) can provide a particularly good affinity and selectivity to the ⁇ i receptor.
  • a preferred compound and / or its racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates and their pharmaceutically acceptable salts and / or esters has the following formula (12):
  • the compounds of the invention in particular the 2,5-disubstituted 2-benzoazepines in preferred embodiments, a high selectivity of Have binding to the ⁇ i receptor to binding to ⁇ 2 receptors as well as to binding to the ⁇ receptor.
  • Z is selected from the group comprising H, phenyl and / or -X-phenyl;
  • X is selected from the group comprising O, S, NH, NR 4 , C (OR 2 ) R 3 and / or - (CH 2 ) n - where n is 1, 2, 3 or 4;
  • R 1 is selected from the group consisting of H, Ci-C 2 -alkyl, C 2 -C 2 -alkenyl, C 3 -C 0 - cycloalkyl, C 6 -Cio-aryl,
  • Cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms,
  • Cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms
  • Arylalkyl wherein the Arylgrappe has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part 1 to 6
  • Arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms
  • Cycloalkenylalkyl wherein the Cycloalkenylgrappe having 3 to 6 carbon atoms and the
  • Alkyl part has 1 to 6 carbon atoms
  • Heterocyclylalkyl wherein the Heterocyclylgrappe has 4 to 10 carbon atoms and the
  • Alkyl part having 1 to 6 carbon atoms and wherein the at least one heteroatom is selected from the group comprising N, O and / or S, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and / or heterocyclyl group having one or more identical or different Comprising groups selected from the group
  • Halogen, CpC 6 -alkyloxy, CF 3 , CN and / or NO 2 may be substituted
  • COO (Ci-Cio alkyl), COO (C 2 -C I0 - alkenyl), COO (C 3 -C 0 cycloalkyl), COO (C 6 -C 0 - aryl),
  • Cycloalkyl C (O) (C 6 -C 0 - aryl) and / or C (O) (arylalkyl) wherein the Arylgrappe 6 to 10
  • R, R are the same or independently selected from the group consisting of H, dC 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 3 -C 0 cycloalkyl, C 6 -C 0 aryl,
  • Cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms,
  • Cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms,
  • Arylalkyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms,
  • Arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms
  • Cycloalkenylalkyl wherein the Cycloalkenylgrappe has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms, and / or Heterocyclylalkyl wherein the heterocyclyl group has 4 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms and wherein the at least one heteroatom is selected from the group comprising N, O and / or S, where the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and / or heterocyclyl group having one or more identical or different groups selected from the group consisting of halogen, Ci-C ⁇ -alkyloxy, CF 3 , CN and / or NO 2 may be substituted;
  • R 4 is C 1 -C 10 acyl.
  • R 1 has a carbon chain length in the range of 4 to 10 carbon atoms.
  • the alkyl substituent R 1 may hereby be straight-chain, branched, cyclic, saturated or unsaturated.
  • R 1 is an aliphatic alkyl or alkenyl substituent.
  • R 1 is a substituent having a cyclic moiety, for example, cycloalkylalkyl or arylalkyl.
  • R 1 is selected from the group comprising C 1 -C 4 alkyl 0-; C5-C 1 0- alkenyl; Cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 5 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 4 carbon atoms; Phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, wherein the phenyl group may be substituted with one or more identical or different groups selected from the group comprising fluorine, methoxy, CF 3 , CN and / or NO 2 and / or heterocyclylalkyl wherein the heterocyclyl group 4 bis 5 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 4 carbon atoms, wherein the at least one heteroatom is selected from the group consisting of N, O and / or S, preferably heteroarylalkyl wherein the heteroarylalkyl has 4 to 5 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 4 carbon atoms, wherein
  • R 1 is a branched or unbranched C / pCio-alkyl group. More preferably, R 1 is selected from the group consisting of unbranched C 4 -C 5 -alkyl, cyclohexylmethyl, 3-methylbut-2-enyl, phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the phenyl group is selected with one or more identical or different groups from the group comprising fluorine, CF 3 , CN and / or NO 2 , may be substituted.
  • Further preferred compounds and / or their racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates and their pharmaceutically acceptable salts and / or esters have the following formula (14):
  • Z is selected from the group comprising H, phenyl and / or -X-phenyl;
  • X is selected from the group comprising O, S, NH, NR 4 , C (OR 2 ) R 3 and / or - (CH 2 ) n -wherein n is 1, 2, 3 or 4;
  • R 1 is selected from the group comprising COO (C 1 -C 10 -alkyl); COO (C 2 -C 0 alkenyl);
  • R, R are the same or independently selected from the group consisting of H, Ci-C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 3 -C 0 cycloalkyl, C 6 -C 0 aryl,
  • Cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms,
  • Cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms
  • Arylalkyl wherein the Arylgrappe has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part 1 to 6
  • Arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms
  • Cycloalkenylalkyl wherein the Cycloalkenylgrappe having 3 to 6 carbon atoms and the
  • Alkyl part has 1 to 6 carbon atoms, and / or
  • Heterocyclylalkyl wherein the Heterocyclylgrappe has 4 to 10 carbon atoms and the
  • Alkyl part having 1 to 6 carbon atoms and wherein the at least one heteroatom is selected from the group comprising N, O and / or S, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and / or heterocyclyl group having one or more identical or different Comprising groups selected from the group
  • Halogen, CpC 6 - alkyloxy, CF 3 , CN and / or NO 2 may be substituted;
  • R 4 is C 1 -C 10 acyl.
  • the compounds according to the invention can be used in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used in the form of their acids or their bases or in the form of their salts or esters, in particular of the physiologically tolerated salts or esters, or in the form of their solvates, in particular the hydrates.
  • the pharmaceutically acceptable salts may be base addition salts. These include salts of the compounds according to the invention with inorganic bases, such as alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides or with organic bases, such as mono-, di- or triethanolamine. Acid addition salts, in particular with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, or with amino acids, are also advantageously usable.
  • inorganic bases such as alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides or with organic bases, such as mono-, di- or triethanolamine.
  • Acid addition salts in particular with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, or with amino acids, are also advantageously usable.
  • Pharmaceutically acceptable salts in preferred embodiments comprise non-toxic addition salts of the compounds according to the invention, for example in the form of the free base, with organic or inorganic acids.
  • organic or inorganic acids include HCl, HBr, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • Organic acids are preferably selected from the group comprising acetic acid, propionic acid, pyruvic acid, butyric acid, alpha-, beta- or gamma-hydroxybutyric acid, valeric acid, hydroxyvaleric acid, caproic acid, hydroxycaproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, glycolic acid, lactic acid , D-glucuronic acid, L-glucuronic acid, D-galacturonic acid, glycine, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, gallic acid, salicylic acid, vanillic acid, coumaric acid, caffeic acid, hippuric acid, orotic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, D, L-tartaric acid, meso-tartaric acid , Fumaric, L-malic, D-malic, D, L-malic, oxalic, malonic, succinic, male
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention are, for example, selected from the group comprising chlorides, bromides, iodides, hydrochlorides, hydrobromides, sulfonates, methanesulfonates, sulfates, hydrogen sulfates, sulfites, hydrogen sulfites, phosphates, nitrates, methanoates, acetates, Prioionate, lactates, citrates, glutarates , Maleates, malonates, malates, succinates, tartrates, oxalates, fumarates, benzoates, p-toluenesulfonates and / or salts of the amino acids, preferably the proteinogenic amino acids.
  • esters of the compounds are in particular physiologically readily hydrolyzable esters, for example selected from the group comprising alkyl, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl and / or methoxymethylene esters.
  • the compounds according to the invention can be derivatized, for example phosphorylated, glycosylated, acetylated, ubiquitinylated, farnesylated, palmitoylated, geranylgeranylated and / or biotinylated.
  • the compounds of the invention are particularly useful in the treatment or prophylaxis of cognitive disorders and senile dementia, in particular Alzheimer's disease, and to improve memory performance.
  • the compounds according to the invention are suitable for use as medicaments.
  • the compounds according to the invention are preferably suitable as pharmaceutical active ingredients and / or pharmaceuticals.
  • Another object of the invention relates to the use of the compounds according to the invention as medicaments.
  • a further subject of the invention relates to the use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament.
  • These compounds are particularly useful as drugs for the prevention and treatment of diseases that are affected by the activity of the ⁇ receptor.
  • the compounds of the invention are useful in advantageous embodiments in particular for the therapeutic and / or prophylactic treatment and / or for the diagnosis of diseases of the central nervous system, of tumor diseases and / or for immunosuppression.
  • Another object of the invention relates to the use of the compounds of the invention as medicaments for therapeutic and / or prophylactic treatment and / or for the diagnosis of diseases of the central nervous system, of tumor diseases and / or for immunosuppression.
  • a further subject of the invention relates to the use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament for the therapeutic and / or prophylactic treatment and / or for the diagnosis of diseases of the central nervous system, of tumor diseases and / or for immunosuppression.
  • the compounds of the general formula (3) in particular the compounds of the formulas (4), (5), (6), (7) and (8) for therapeutic and / or prophylactic treatment and / or for diagnosis of diseases of the central nervous system, of tumor diseases and / or of immunosuppression.
  • the compounds according to the general formula (10) in particular the compounds according to the formulas (11) and (12) for the therapeutic and / or prophylactic treatment and / or for the diagnosis of diseases of the central nervous system, of tumor diseases and / or useful for immunosuppression.
  • the compounds according to the general formula (9) are useful for the therapeutic and / or prophylactic treatment and / or for the diagnosis of diseases of the central nervous system, of tumor diseases and / or for immunosuppression. Also preferred are the compounds of general formulas (13) and (14) for therapeutic and / or prophylactic treatment and / or diagnosis of central nervous system disorders, tumor diseases and / or immunosuppression.
  • disorders of the central nervous system encompasses neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or malfunctions.
  • Diseases of the central nervous system comprising neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or dysfunctions are preferably selected from the group comprising cognitive dysfunction, cognitive disorders, dementias, in particular senile dementia, Alzheimer's disease, memory loss, neuropathic pain, pain-related disorders, Analgesia, migraine, diabetic neuropathy, fibromyalgia syndrome, neurodegenerative disorders and disorders of extrapyramidal motor function, Parkinson's disease, psychosis, depression, bipolar or unipolar depression, hypertension or anxiety, specific or generalized anxiety disorders, substance-induced anxiety disorders, panic attacks, agoraphobia, specific or Non-specific phobias, social phobia, obsessive-compulsive disorder, bipolar disorder, eating disorders such as obesity, anorexia, bulimia or food addiction, posttraumatic stress, acute stress, pathological A ggression, epilepsy and seizures in general, schizophrenia, autism,
  • Attention disorders such as attention deficit / hyperactivity disorder, sleeping sickness, premenstrual dysphoric disorder, amnesia, especially substanceindicated amnesia, addiction, drug-related disorders, alcoholism, drug abuse, drug addiction, drug withdrawal, cerebrovascular disorders, demyelinating disorders, multiple sclerosis, Lesch-Nyhan syndrome , progressive supramuscular palsy, Huntington's disease, tic disorders, Gilles de la Tourette's syndrome, motor disorders of sleep such as restless legs syndrome or parasomnia, tardive dyskinesia, supranuclear palsy, sleep-related eating syndrome, nocturnal eating, female stress incontinence , chronic fatigue syndrome, sexual disorders such as premature ejaculation or male impotence and / or thermoregulatory disorders.
  • the compounds of the invention are useful as neuroleptics, antidepressants, anxiolytics, or antiepileptics.
  • Diseases of the central nervous system are preferably selected from the group comprising cognitive dysfunction, cognitive disorders, dementia diseases, in particular senile dementia, Alzheimer's disease, memory loss, neuropathic pain, pain-related disorders, analgesia, migraine, diabetic neuropathy, fibromyalgia syndrome, neurodegenerative diseases and disorders extrapyramidal motor function and / or Parkinson's disease.
  • a particular advantage of the compounds according to the invention can be provided by the fact that they are selected in particular for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the central nervous system comprising neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or malfunctions from the group comprising cognitive disorders Dementia disorders, in particular senile dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and / or neuropathic pain can be used.
  • neuroopathic pain refers to pain that arises after damage to pain-conducting or pain-processing systems in the peripheral or central nervous system.
  • Preferred neuropathic pain is selected from the group comprising neuralgias such as trigeminal neuralgia and postzosteric neuralgia, pain in polyneuropathies, especially diabetic polyneuropathy, pain after mechanical nerve lesions or post-traumatic neuropathy, pain after amputations such as phantom or stump pain, and / or complex regional or central pain syndromes. for example after ischemic brain infarcts, spinal cord injuries or multiple sclerosis.
  • neuralgias such as trigeminal neuralgia and postzosteric neuralgia
  • pain in polyneuropathies especially diabetic polyneuropathy
  • pain after mechanical nerve lesions or post-traumatic neuropathy pain after amputations such as phantom or stump pain
  • pain after amputations such as phantom or stump pain
  • complex regional or central pain syndromes for example after ischemic brain infarcts, spinal cord injuries or multiple sclerosis.
  • neuropathic pain are selected from the group comprising pain syndromes of the cranial nerves such as neuralgia or neuropathies, cerebral pain syndromes for example in brain infarcts or tumors and / or peripheral pain syndromes such as mononeuropathies, polyneuropathies or plexus lesions.
  • the compounds according to the general formula (3) are selected from the group comprising cognitive disorders, dementia disorders, in particular senile dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and / or neuropathic pain.
  • the compounds according to the general formula (10), in particular the compounds according to the formulas (11) and (12) for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the central nervous system comprising neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or malfunction selected from the group comprising cognitive disorders, dementia diseases, in particular senile dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and / or neuropathic pain usable.
  • the compounds according to the invention are preferably suitable for the treatment or prophylaxis of neuropsychiatric disorders, depression, anxiety disorders, substance-induced amnesia, psychoses, alcohol or drug dependence, analgesia, schizophrenia, cognitive disorders, senile dementia, in particular of Alzheimer's disease and / or for improving memory performance.
  • the compounds according to the invention are in particular compounds according to the general formula (3), in particular the compounds according to the formulas (4), (5), (6), (7) and (8) and the general formula (10), in particular Compounds according to the formulas (11) and (12), for the treatment or prophylaxis of cognitive disorders and senile dementia, in particular of Alzheimer's disease and / or for improving the memory performance.
  • the compounds according to the invention can furthermore be particularly suitable for use for the treatment and / or diagnosis of tumor diseases.
  • Particular preference is given to the compounds according to the general formula (3), in particular the compounds of the formulas (4), (5), (6), (7) and (8) for the treatment or prophylaxis of cognitive disorders and senile dementia, in particular of morbus Alzheimer and / or to improve memory performance and / or for the treatment and / or diagnosis of tumor diseases usable.
  • the compounds of the invention may be useful in oncology in methods for the diagnosis and therapy of tumors.
  • the compounds of the invention may be provided with a radioactive label, for example with an F 18 label, and used for the diagnosis of tumors.
  • the compounds of the invention can be verwednet therapy.
  • Preferred tumor diseases are selected from the group comprising brain tumors, breast cancer, uterine cancer, cervical cancer, oesophageal cancer, mesenchymal tumors, stomach cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, head and neck cancer, bladder cancer, kidney cancer, hepatocellular carcinoma, urogenital tumors, thyroid cancer, colon cancer, small cell Bronchogenic carcinoma (SCLC), and / or non-small cell lung carcinoma (NSCLC).
  • SCLC small cell Bronchogenic carcinoma
  • NSCLC non-small cell lung carcinoma
  • Another object of the invention relates to medicaments comprising at least one compound of the invention and / or their racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates and their pharmaceutically acceptable salts and / or esters.
  • medicaments comprising compounds of the general formula (3), in particular selected from the group comprising compounds of the formulas (4), (5), (6), (7) and (8) and / or their racemates, enantiomers, diastereomers, solvates , Hydrates and their pharmaceutically acceptable salts and / or esters.
  • medicaments comprising compounds of the general formula (10) in particular selected from the group comprising compounds of the formulas (11) and / or (12) and / or their racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates and their pharmaceutically acceptable salts and / or ester.
  • the medicaments according to the invention may also contain mixtures of two or more of the compounds according to the invention.
  • Preferred drugs are for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the central nervous system comprising neuropathological, neuropsychiatric and / or neurodegenerative disorders, symptoms and / or dysfunctions, which are preferably selected from the group comprising cognitive disorders, dementia diseases, in particular senile dementia, Alzheimer's disease, Morbus Parkinson and / or neuropathic pain usable.
  • Particularly preferred medicaments are suitable for the treatment or prophylaxis of cognitive disorders and senile dementia, in particular of Alzheimer's disease and / or for the improvement of memory performance.
  • prophylactic treatment is understood in particular to mean that the compounds according to the invention can be administered prophylactically before symptoms of a disease occur or there is a risk of disease.
  • a “prophylactic treatment” is understood to be a medicinal prophylaxis.
  • the compounds according to the invention can be administered according to customary methods, for example orally, dermal, intranasal, transmucosal, pulmonary, enteral, buccal, rectal, by inhalation, by injection, for example intravenously, parenterally, intraperitoneally, intradermally, subcutaneously and / or intramuscularly and / or locally. for example, on painful areas of the body. Particularly preferred is oral administration.
  • the compounds according to the invention and / or their racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates and their pharmaceutically acceptable salts and / or esters are in particular to Making medicaments usable by bringing them together with at least one carrier or excipient in a suitable dosage form.
  • Medicaments may be in the form of liquid, semi-solid or solid dosage forms, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, aerosols or in multiparticulate Form, for example in the form of pellets or granules, are present and / or administered.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferably suitable for oral administration.
  • topical or inhalative administration are preferably solutions, preferably oily or aqueous solutions, suspensions, emulsions, implants and sprays.
  • solutions preferably oily or aqueous solutions, suspensions, emulsions, implants and sprays.
  • the compounds according to the invention can also be used as easily reconstitutable dry preparations, for example lyophilized, the lyophilisates obtained being usable, for example, for the production of injection preparations.
  • Preparations suitable for percutaneous administration may be included, for example, in a depot in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration promoting agents. Orally or percutaneously applicable formulations can also release the corresponding compounds with a delay.
  • sustained-release formulation for the oral administration of the compounds according to the invention.
  • Enteric formulations may be preferred.
  • sustained-release formulations are sustained-release matrix tablets, multilayer tablets whose coating may, for example, be enteric-coated, such as shellac-based coatings, sustained-release capsules or formulations using biodegradable polymers, for example poly (lactic acid) polymers.
  • the compounds of the invention may be formulated for intravenous administration. Preferred are sterile suspensions for parenteral administration, especially for intravenous injection.
  • auxiliaries and / or solvents are preferably selected from the group comprising dimethylsulfoxide (DMSO), alcohols, preferably polyhydric alcohols, preferably selected from the group comprising glycerol and / or propylene glycol and / or vegetable oils.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • alcohols preferably polyhydric alcohols, preferably selected from the group comprising glycerol and / or propylene glycol and / or vegetable oils.
  • Agents for topical application may be present, for example, as pharmaceutically acceptable powders, lotions, ointments, creams, gels or as therapeutic systems containing therapeutically effective amounts of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention are administrable as individual therapeutic agents or as mixtures with other therapeutic agents. They can be administered alone, preferably they are administered in the form of drugs, especially as mixtures with suitable pharmaceutical carriers.
  • compositions for the preparation of the pharmaceutical compositions are customary physiologically acceptable pharmaceutical excipients, preferably selected from the group comprising carrier materials, fillers, solvents, diluents, wetting agents, emulsifiers, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, flavors and / or Binders usable.
  • pharmaceutical excipients preferably selected from the group comprising carrier materials, fillers, solvents, diluents, wetting agents, emulsifiers, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, flavors and / or Binders usable.
  • Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral, for example oral or rectal, parenteral administration and do not react with the compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, glycerol triacetate and other fatty acid glycerides, gelatin, soya lecithin, Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc or cellulose.
  • the specified drugs can be sterilized.
  • the compounds according to the invention can be prepared by customary synthesis methods.
  • the compounds are particularly preferably preparable by a process according to the invention for their preparation.
  • An advantage of the process according to the invention for the process for the preparation of compounds according to the general formula (1) is that this process enables a varied variation of the substituents R 1 of the 2-benzoazepines and the 3-benzoazocines according to the invention.
  • the invention further relates to a process for the preparation of compounds according to the general formula (1) where Q is -CH 2 -, wherein the process comprises the following steps:
  • each alkyl is the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal; b) hydrogenation of the compounds obtained in step a) according to the general formulas (15), (22) and / or (27) to give a primary amine according to the general formula (45)
  • Alkyl is the same or independently of each other Ci-Cio-alkyl or both
  • Alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal
  • Z is selected from the group comprising phenyl, -CH (OR 2 ) -phenyl and / or -CH 2
  • Z is selected from the group comprising phenyl, -CH (OR) -phenyl and / or -CH 2 -phenyl;
  • step d) reduction of the obtained in step c) cyclic imine according to the general
  • Z is selected from the group comprising phenyl, -CH (OR) -phenyl and / or -CH 2 -phenyl;
  • Z is also selected from the group comprising phenyl, -CH (OR 2 ) -phenyl and / or -CH 2 -phenyl.
  • alkylation refers to the transfer of a structural element R 1 to a compound obtained, for example, in step d).
  • acetal refers to compounds which have two groups “O-alkyl” which are bonded to a carbon atom.
  • O-alkyl encompasses straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, preferably selected from the group comprising methyl and / or ethyl, or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded form a cyclic acetal , preferably a cyclic acetal having a linking - (CH 2 ) 2 - or - (CH 2 ) 3 alkyl group.
  • 2-halobenzaldehyde acetals or 2-halophenylacetaldehyde acetals are 2-halobenzaldehyde dialkyl acetals or 2-halophenylacetaldehyde dialkyl acetals, in particular 2-halobenzaldehyde di-C 1 -C 10 -alkyl acetals or 2-halophenylacetaldehyde di-C 1 -C 10 -alkyl acetals, preferably selected from the group comprising 2-halobenzaldehyde dimethylalkyl acetal, 2-halobenzaldehyde-diethylalkylacetal, 2-halophenylacetaldehyde-dimethylacetal and / or 2-halophenylacetaldehyde-diethylacetal.
  • Preferred 2-halobenzaldehyde acetals are chloro, bromo or iodobenzaldehyde acetals, in particular iodobenzaldehyde acetals.
  • Preferred 2-halobenzaldehyde dimethyl acetals are chloro, bromo or iodobenzaldehyde dimethyl acetals, in particular iodobenzaldehyde dimethyl acetals.
  • the 2-iodobenzaldehyde dimethyl acetal which can be used in step a) can be prepared, for example, by a two-stage reaction sequence from benzyl alcohol.
  • Benzyl alcohol can be oxidized to iodobenzaldehyde with (NH 4 ) 2 Ce (NO 3) 6 or manganese oxide in CHCl 3.
  • the resulting iodobenzaldehyde is preferably converted to iodobenzaldehyde dimethyl acetal by refluxing in methanol with trimethyl orthoformate and NH 4 NO 3 .
  • Preference is given to the oxidation of benzyl alcohol to iodobenzaldehyde with MnO 2 in chloroform (CHCl 3), preferably in boiling chloroform, preferably under reflux.
  • reaction of the 2-haloaldehyde acetal with phenylacrylonitrile or acrylonitrile according to step a) of the process is preferably carried out under catalysis by Pd (OAc) 2 .
  • step corresponds to the reaction of the 2-haloaldehyde acetal with phenylacrylonitrile or acrylonitrile of a Heck reaction of the 2-haloaldehyde acetal to a nitrile.
  • a “Heck reaction” is understood as meaning a reaction which enables the formation of a carbon-carbon bond between olefins and aryl halides under palladium catalysis.
  • the use of the carbonate advantageously allows particularly mild conditions of the reaction.
  • the amount of Pd (O Ac) 2 used ranges from 1 mole% to 20 mole% based on 2-iodobenzaldehyde dimethyl acetal.
  • Suitable temperatures of the reaction are for a reaction time ranging from 16 hours to 24 hours, preferably in the range from 120 0 C to 160 0 C, preferably in the range of 135 ° C to 145 ° C, particularly preferably at 140 0 C.
  • reaction of 2-halobenzaldehyde acetal preferably 2-iodobenzaldehyde dimethylacetal with phenylacrylonitrile or acrylonitrile can give the compound obtained in the form of an isomeric mixture, for example in a mixture of the (E) and (Z) isomers, for example in a ratio of 2: 1.
  • phenyl is introduced as structural element Z into the compounds of general formula (15).
  • the structural element Z can be introduced equal to -CH (OR) -phenyl or -CH 2 -phenyl by further process steps.
  • the introduction of the structural element Z is -CH (OR) -phenyl in step a) further comprises the following steps:
  • Alkyl is the same or independently of each other Ci-Cio-alkyl or both
  • each alkyl is the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal;
  • each alkyl is the same or independently CpCio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal;
  • step aa) of the process corresponds to a Stetter reaction of the ⁇ , ⁇ -unsaturated nitrile obtained by reacting the 2-halobenzaldehyde acetal with acrylonitrile with benzaldehyde.
  • a "Stetter reaction” is understood as meaning an addition of an aldehyde to a double bond which is at least electron-withdrawing Substituent is activated, wherein the “Stetter reaction” is catalysed by cyanide ions or by thiazolium.
  • the reaction of the ⁇ , ⁇ -unsaturated nitrile with benzaldehyde is preferably catalysed by cyanide ions.
  • cyanide ions Preferably used are cyanides of the alkali and alkaline earth metals. Particularly preferably used is sodium cyanide.
  • reaction of the ⁇ , ⁇ -unsaturated nitrile with benzaldehyde is further preferably catalyzed by thiazolium.
  • the reduction is preferably carried out in a solvent selected from the group comprising dimethylsulfoxide, dimethylformamide and / or tetrahydrofuran, preferably in dimethylformamide.
  • the reaction time is preferably in the range of 12 hours to 24 hours, preferably in the range of 16 hours to 18 hours.
  • the benzaldehyde may be generated from benzoin.
  • the ketone obtained in step aa) offers the possibility of stereoselectively varying the carbonyl group.
  • step bb) the ketone obtained in step aa) is reduced to the alcohol.
  • the reduction of ketone to the alcohol is preferably carried out with a reducing agent selected from the group comprising sodium borohydride, sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN), sodium triacetoxyborohydride NaBH (OAc) 3 , lithium borohydride and / or lithium aluminum hydride, preferably with sodium borohydride.
  • the reduction is carried out in tetrahydrofuran.
  • the reduction in step bb) is a diastereoselective reduction.
  • the diastereomer ratio can be influenced, for example, by the temperature.
  • the diastereoselectivity can be influenced by lowering the temperature of the reduction with sodium borohydride in the direction of the like-configured alcohol, wherein at a temperature of 0 0 C preferably the like-configured alcohol is obtained.
  • step bb) of the process gives the diastereomeric like- and unlike-confounded alcohols in each case as a racemate comprising two enantiomers.
  • racemates may be intended to separate diastereomeric mixtures. It may further be provided to separate racemates.
  • the separation of the racemates, diastereomers or enantiomers can be carried out by known methods, in particular chromatographic methods, preferably by means of high performance liquid chromatography (HPLC) or column chromatography or flash chromatography (FC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • FC flash chromatography
  • diastereomerically pure alcohols are preferably prepared by means of diastereoselective reduction of the ketone to the alcohol.
  • a diastereoselective reduction to like-configured alcohol Preferably, a diastereoselective reduction to like-configured alcohol.
  • the configuration of the secondary like-configured alcohol can be inverted to a secondary unlike-configured one in a further step by a Mitsunobu inversion
  • the term "Mitsunobu inversion” is understood to mean a Mitsunobu reaction using triphenylphosphine and diethylazodicarboxylate (DEAD) or diisopropyldicarboxylate (DIAD), in which the hydroxyl group reacts at a stereogenic center of the molecule with inversion at the stereocenter.
  • DEAD diethylazodicarboxylate
  • DIAD diisopropyldicarboxylate
  • a diastereomerically pure like confused alcohol obtainable by the reduction of the ketone to the alcohol in step bb) of the process is first converted into the 4-nitrobenzoic acid ester with 4-nitrobenzoic acid, diisopropyldicarboxylic dicarboxylate (DIAD) and triphenylphosphine (PPh 3 ).
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran.
  • Preferred reaction temperatures are in a range from 4 ° C to 30 0 C.
  • a preferably methanolytic cleavage of the 4-nitrobenzoic acid ester takes place.
  • the 4-nitrobenzoic acid is reacted with potassium carbonate (K 2 CO 3 ) and methanol.
  • Preferred reaction temperatures are in a range of 4 ° C to 30 0 C, preferably in a range of 4 ° C to 25 ° C.
  • the reaction time is preferably in the range of 10 minutes to 2 hours, preferably in the range of 30 minutes to 1 hour.
  • the like-configured alcohol can be specifically inverted to the unlike-configured alcohol.
  • the unlike-configured alcohol is preferably further reacted without intermediate storage.
  • step cc) an etherification of the alcohol obtained in step bb) with a halide of the structural element R 2 except H.
  • etherification can be provided by the fact that structural elements R other than H with different steric, electronic and lipophilic properties can be introduced. Another advantage is that the structural element R can serve as a protective group for the recovery of 2-Benzoazepinen with ⁇ -hydroxybenzyl.
  • the etherification is carried out according to Williamson.
  • the term "etherification according to Williamson" is understood as meaning the etherification of an alcoholate with a halide of a hydrocarbon compound, as a result of which the ether thereof is obtainable.
  • the ether ether is preferably carried out in a solvent selected from the group comprising dimethylformamide and / or tetrahydrofuran, preferably in tetrahydrofuran.
  • Preferred reaction temperatures are in a range from 20 0 C to 30 0 C, preferably in a range from 4 ° C to 24 ° C.
  • the reaction time is preferably in the range from 12 hours to 18 hours, preferably 16 hours.
  • the etherification is preferably carried out using a base, in particular a hydride, preferably using hydrides of the alkali and Eredalkalimetalle, preferably selected from the group comprising sodium hydride (NaH) and / or calcium hydride.
  • a base in particular a hydride, preferably using hydrides of the alkali and Eredalkalimetalle, preferably selected from the group comprising sodium hydride (NaH) and / or calcium hydride.
  • sodium hydride can deprotonate the alcohol, scavenge resulting alkoxide and increase the yield of etherification.
  • the ether ether is reacted with an iodide, chloride or bromide of the structural element R 2 except H.
  • a reaction is carried out an iodide of the structural element R.
  • a usable for etherification of chloride or bromide of the structural element R 2 is converted into the corresponding iodide. This can contribute to an increase in reactivity.
  • chlorides or bromides of the structural element R are converted into the corresponding iodide in the presence of BU 4 NI.
  • the process for preparing compounds of the general formula (1) wherein Q is -CH 2 - is useful for the preparation of compounds wherein the structural element Z is a phenyl group bonded through a CH 2 group.
  • the structural element Z is a phenyl group bonded through a CH 2 group.
  • each alkyl is the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal.
  • the hydrogenolytic removal of the OH group of the resulting alcohol to a group CH 2 is preferably carried out using elemental hydrogen with palladium on carbon as the catalyst.
  • a preferred solvent for the hydrogenolytic removal of the OH group is methanol.
  • a preferred pressure of the hydrogen is in the range of 0.5 bar to 8 bar, preferably 1 bar.
  • the reaction time is preferably in the range of 30 minutes to 4 hours, preferably 2 hours.
  • the temperature is preferably in the range of 15 ° C to 30 0 C, preferably in the range of 20 0 C to 25 ° C.
  • potassium carbonate is added.
  • Potassium carbonate can advantageously contribute to an intramolecular transacetalization taking place.
  • step b) the compounds obtained in step a) are hydrogenated according to the general formulas (15), (22) and / or (27) to a primary amine.
  • the hydrogenation of the ⁇ , ß-unsaturated nitrile obtained in step a) according to the general formula (15) to a saturated primary amine is carried out here preferably by hydrogen in the presence of the catalyst Raney nickel, preferably under a pressure in the range of 1 bar to 100 bar, preferably under a pressure in the range of 1 bar to 10 bar, more preferably at a pressure of 8 bar.
  • the reaction time is preferably in the range of 36 hours to 48 hours.
  • the hydrogenation is preferably carried out in an alkaline solution of methanol, preferably in a mixture comprising methanol and sodium hydroxide solution.
  • the cyano group of the nitrile obtained in step a) is hydrogenated according to the general formula (22) to an amine by reduction of the cyano group using the reducing agent lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ).
  • reaction time of the hydrogenation of the cyano group of the nitrile of the general formula (22) using lithium aluminum hydride is preferably in the range of 12 hours to 16 hours.
  • the hydrogenation is preferably carried out in tetrahydrofuran (THF).
  • Preferred reaction temperatures are in the range of 4 ° C to 25 ° C.
  • the resulting amide of formula (27) is hydrogenated using lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) to form a primary amine.
  • LiAlH 4 lithium aluminum hydride
  • reaction time of the hydrogenation of the amide according to the general formula (27) using lithium aluminum hydride is preferably in the range of 12 hours to 16 hours.
  • the hydrogenation is preferably carried out in tetrahydrofuran (THF).
  • Preferred reaction temperatures are in the range of 4 ° C to 25 ° C.
  • step c) the primary amine obtained in step b) is condensed to form a cyclic imine.
  • the cyclization of the primary amine to a cyclic imine is preferably acid-catalyzed, preferably using p-toluenesulfonic acid as the acid.
  • the cyclization is carried out with 1.5 equivalents of p-toluenesulfonic acid.
  • the cyclization is carried out in a slightly acidic, preferably dilute solution of p-toluenesulfonic acid. This can provide the advantage that an intermolecular reaction can be largely avoided.
  • the cyclization step of the primary amine is preferably carried out to give a cyclic imine in a solvent selected from the group comprising dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and / or tetrahydrofuran, preferably in tetrahydrofuran.
  • the Cyclisierang preferably takes place at a temperature in the range of 15 ° C to 30 0 C, preferably in the range of 20 0 C to 25 ° C.
  • the reaction time is preferably in the range of 1 hour to 4 hours, preferably 2 hours.
  • the reduction of the cyclic imine to a cyclic secondary amine according to step d) is preferably carried out with mild reducing agents selected from the group comprising sodium borohydride, sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN), sodium triacetoxyborohydride NaBH (OAc) 3 , lithium borohydride and / or lithium aluminum hydride, preferably with sodium cyanoborohydride ( NaBH 3 CN).
  • mild reducing agents selected from the group comprising sodium borohydride, sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN), sodium triacetoxyborohydride NaBH (OAc) 3 , lithium borohydride and / or lithium aluminum hydride, preferably with sodium cyanoborohydride ( NaBH 3 CN).
  • Sodium cyanoborohydride can increase the selectivity of imine reduction, for example, by adjusting the pH.
  • the reduction is carried out in tetrahydrofuran.
  • the reduction is preferably carried out at a temperature in the range of 15 ° C to 30 0 C, preferably in the range of 20 0 C to 25 ° C.
  • the reaction time is preferably in the range of 1 hour to 2 hours, preferably 1 hour.
  • step b), c) and d) preferably take place without isolation of the corresponding reaction products of steps b) and c).
  • the reducing agent can be added after the Cyclisierang, so that can be dispensed insulation of the imine. This can lead to an increase in the yield and to a Save time in the synthesis lead.
  • the reduction is preferably carried out at a temperature in the range of 15 ° C to 30 0 C, preferably in the range of 20 0 C to 25 ° C.
  • the reaction time is preferably in the range of 1 hour to 2 hours, preferably 1 hour.
  • step e) an alkylation of the secondary amine obtained in step d) takes place with introduction of the group R 1 .
  • the alkylation is preferably carried out by nucleophilic substitution or reductive alkylation with aldehydes.
  • the alkylation can be carried out, for example, by nucleophilic substitution of the 2-benzoazepine with a halide of the structural element R 1 .
  • a reaction with an iodide or bromide of the structural element R 1 takes place .
  • Chlorides of the structural element R 1 are preferably converted into the corresponding iodide in the presence of BU 4 NI.
  • auxiliary bases are selected from the group comprising potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate and / or sodium bicarbonate.
  • potassium carbonate K 2 CO 3
  • K 2 CO 3 potassium carbonate
  • Usable solvents are preferably selected from the group comprising acetone, acetonitrile and / or methanol, in particular acetonitrile.
  • the solvent used is preferably acetonitrile (CH 3 CN) preferably boiling acetonitrile.
  • the reaction time is preferably in the range from 12 hours to 18 hours, preferably 16 hours.
  • the alkylation with an alkyl halide is preferably carried out at a temperature in the range of 15 ° C to 30 0 C, preferably in the range of 20 0 C to 25 ° C.
  • halides of the structural element R 1 selected from the group comprising (bromomethyl) cyclohexane and / or fluorobenzyl chloride.
  • the alkylation is carried out with aldehydes as reductive alkylation.
  • valeraldehyde is preferred.
  • a reaction with formaldehyde or benzaldehyde and sodium triacetoxyborohydride NaBH (O Ac) 3 can take place.
  • usable is a 33% formalin solution.
  • the reaction is carried out in dichloromethane.
  • the reaction time is preferably in the range from 12 hours to 18 hours, preferably 16 hours.
  • the alkylation with an alkyl halide is preferably carried out at a temperature in the range of 15 ° C to 30 0 C, preferably in the range of 20 0 C to 25 ° C.
  • An advantage of the reductive alkylation may be an increase in yields and easier purification of the products.
  • a preferred embodiment of the process comprises a process for the preparation of compounds of the general formula (1) where Q is -CH 2 - and Z is phenyl, comprising the following steps:
  • each alkyl is the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal;
  • each alkyl is the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal;
  • step Ic) cyclization of the primary amine obtained in step Ib) according to the general formula (16) to give a cyclic imine according to the general formula (17)
  • Ie) alkylation of the obtained in step Id) secondary amine of formula (18) with the introduction of R 1 is selected from the group consisting of Ci-C 2 -alkyl, C 2 -C 2 0- alkenyl, C 3 -C 0 - Cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms, arylalkyl wherein the aryl group is 6 arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms, cycloalkenylalkyl wherein the cycloalkenyl group has 3 to 6 carbon atoms and the al
  • a further preferred embodiment of the process comprises a process for the preparation of sulfur compounds in which allelic compounds are known (1) where Q is -CH 2 - and Z is -CH (OR 2 ) -phenyl, comprising the following steps:
  • each alkyl is the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal;
  • each alkyl is the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal; c) reduction of the ketone obtained in step 2b) according to the general formula (20) to give an alcohol according to the general formula (21)
  • each alkyl is the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal; d) etherification of the alcohol obtained in step 2c) according to the general formula (21) with a halide of the structural element R 2 excluding H to give a compound according to the general formula (22)
  • each alkyl is the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal; e) hydrogenation of the compound obtained in step 2d) according to the general formula (22) to give a primary amine according to the general formula (23)
  • each alkyl is the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal; f) cyclization of the primary amine obtained in step 2e) according to formula (23) to give a cyclic imine according to formula (24)
  • step 2g) alkylating the product obtained in step 2g) secondary amine of formula (25) with the introduction of R 1 is selected from the group consisting of Ci-C 2 -alkyl, C 2 -C 2 0- alkenyl, C 3 -C 0 - Cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group
  • Cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms, arylalkyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms, Arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms, cycloalkenylalkyl wherein the cycloalkenyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms, and / or heterocyclylalkyl wherein the heterocyclyl group
  • the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms and wherein the at least one heteroatom is selected from the group comprising N, O and / or S, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and / or Heterocyclyl group having one or more identical or different groups selected from the group consisting of halogen, Ci-C ⁇ -alkyloxy, CF 3 , CN and / or NO 2 may be substituted, to give a compound according to general formula (26)
  • the method is also useful for preparing a ( ⁇ -hydroxybenzyl) -2-benzazepine, wherein that of the structural element R is hydrogen.
  • the structural element R can be replaced by hydrogen.
  • step 2d) it is preferable to etherify with a p-methoxybenzyl group as structural element R.
  • the p-methoxybenzyl group can be removed, for example, by oxidation with ammonium cerium nitrate ((NH 4 ) 2 Ce (NO 3) 6).
  • the cleavage with ammonium cerium nitrate is preferably carried out in acetonitrile and / or water, preferably in a 9: 1 mixture of acetonitrile and water.
  • the reaction time is preferably in the range of 10 minutes to 1 hour, preferably 30 minutes at a temperature in the range of 15 ° C to 30 0 C, preferably in the range of 20 0 C to 25 ° C.
  • a further preferred embodiment of the process comprises a process for the preparation of compounds of the general formula (1) where Q is -CH 2 - and Z is -CH 2 -phenyl, comprising the following steps: a) Reaction of a 2-halobenzaldehyde acetal with acrylonitrile to give a compound according to the general formula (19)
  • each alkyl is the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal; b) reaction of the compound obtained in step 3a) according to the general formula (19) with benzaldehyde to give a compound according to the general formula (20)
  • each alkyl is the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal; c) reduction of the ketone obtained in step 3b) according to the general formula (20) to give an alcohol according to the general formula (21)
  • each alkyl is the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal; d) hydrogenolytic removal of the OH group of the alcohol obtained in step 3c) according to the general formula (21) to give a group CH 2 of a compound according to the general formula (27)
  • each alkyl is the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal; e) hydrogenation of the compound obtained in step 3d) according to the general formula (27) to give a primary amine according to the general formula (28)
  • each alkyl is the same or independently CpCio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal; f) cyclization of the primary amine obtained in step 3e) according to general formula (28) to give a cyclic imine according to formula (29)
  • step 3g) secondary amine of formula (30) with the introduction of R 1 is selected from the group consisting of Ci-C 2 -alkyl, C 2 -C 2 0- alkenyl, C 3 -C 0 - Cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group
  • Cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms, arylalkyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms, Arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms, cycloalkenylalkyl wherein the cycloalkenyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms, and / or heterocyclylalkyl wherein the heterocyclyl group
  • the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms and wherein the at least one heteroatom is selected from the group comprising N, O and / or S, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and / or heterocyclyl group with one or more identical or different groups selected from the group comprising halogen, C 1 -C 6 -alkyloxy, CF 3 , CN and / or NO 2 may be substituted, to give a compound according to the general formula (3)
  • step a conditions for carrying out method steps 1a), 2a) and 3a) are fully referenced above in step a), as well as for carrying out method steps 2b) and 3b) on the description at step aa), for carrying out the method steps 2c) and 3c) on the Description in step bb), for carrying out the method steps 2d) and 3d) to the description in step cc), for carrying out the method steps Ib, 2e) and 3e) to the description in step b), for carrying out the method steps Ic , 2f) and 3f) to the description in step c), for carrying out process steps Id, 2g) and 3g) to the description in step d), and for carrying out process steps Ie, 2h) and 3h) to the description at step e).
  • process steps numbered with letters may differ from process steps numbered with Arabic numerals and letters, i.
  • process steps c), 2c), 3c) and 4c) are each different process steps.
  • Another object of the present invention are compounds according to the general formula (1) with Q equal to -CH 2 - according to the general formula (48) wherein Z is selected from the group comprising phenyl, -CH (OR) -phenyl and / or - CH 2 -phenyl, in particular compound according to the general formulas (10), (26) and / or (3), preparable by a process according to the invention.
  • Alkyl is in each case identical or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal; b) hydrogenating the compound obtained in step 4a) according to general formula (31) or (32) to give a primary amine according to general formula (33) or (34)
  • Alkyl is in each case identical or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are each bonded, form a cyclic acetal; c) acylating the primary amine obtained in step 4b) according to formula (33) or (34) with an acyl halide halo-C (O) -A, preferably an acyl chloride Cl-C (O) -A, wherein A is selected from the group comprising Ci-Ci 9 - alkyl, C 2 -Ci 9 - Alkenyl, C 3 -C 0 cycloalkyl, C 6 -C 0 aryl, cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl
  • Cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 5 carbon atoms, arylalkyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms, Arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 5 carbon atoms, cycloalkenylalkyl wherein the cycloalkenyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms, and / or heterocyclylalkyl wherein the heterocyclyl group
  • the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms and wherein the at least one heteroatom is selected from the group comprising N, O and / or S, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and / or heterocyclyl group with one or more identical or different groups selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 -alkyloxy, CF 3 , CN and / or NO 2 may be substituted, 0 (Ci-Ci 0 - alkyl), 0 (C 2 - Ci 0 - alkenyl), O (C 3 -C 0 cycloalkyl), 0 (C 6 -C lö - aryl) and / or O (arylalkyl) wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has from 1 to 6 carbon atoms ,
  • Alkyl is in each case identical or independently of one another Ci-Ci 0 - alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are respectively bonded, form a cyclic acetal; Cyclization of the compound obtained in step 4c) according to the general formula (35) or (36) to give an eight-membered enamide according to the formula (37) or (38)
  • A is selected from the group consisting of Ci-Ci 9 alkyl, C 2 -Ci 9 alkenyl, C 3 - Cio-cycloalkyl, C 6 -Cio-aryl, cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl moiety 1 having up to 5 carbon atoms, cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 5 carbon atoms, arylalkyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms, arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 5 carbon atoms, cycloalkenylalkyl wherein the cycloalkenyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1
  • A is selected from the group comprising Ci-Ci9-alkyl, C 2 -Ci9 alkenyl, C 3 - Cio-cycloalkyl, C 6 -Cio-aryl, cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part 1 to 5 Having carbon atoms, cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 5 carbon atoms, arylalkyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms, arylalkenyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the Alkenyl part having 2 to 5 carbon atoms, cycloalkenylalkyl wherein the cycloalkenyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part has 1 to
  • R 1 is selected from the group consisting of Ci-C 2 O-alkyl, C 2 -C 2 O-alkenyl, C 3 - Cio-cycloalkyl, C 6 -Cio-aryl, cycloalkylalkyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkenyl wherein the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms, arylalkyl wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms, arylalkenyl wherein the aryl group is 6 to Has 10 carbon atoms and the alkenyl part has 2 to 6 carbon atoms, cycloalkenylalkyl wherein the cycloalkenyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl part
  • Preferred 2-halophenylacetaldehyde acetals are 2-halophenylacetaldehyde dialkyl acetals, especially 2-halophenylacetaldehyde di-C 1 -C 10 -alkyl acetals, preferably selected from the group consisting of 2-halophenylacetaldehyde dimethylacetal and / or 2-halophenylacetaldehyde diethylacetal.
  • Preferred 2-halophenylacetaldehyde acetals are chloro, bromo or iodophenylacetaldehyde acetals, in particular iodophenylacetaldehyde acetals.
  • Preferred 2-halophenylacetaldehyde dimethyl acetals are chloro, bromo or iodophenylacetaldehyde dimethyl acetals, in particular iodophenylacetaldehyde dimethyl acetal.
  • 2-Iodphenylacetaldehyddimethylacetal can be prepared for example by a two-stage reaction sequence of 2-iodobenzaldehyde_by reaction with (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride and potassium tert-butoxide (KO 1 Bu) to enol ether and subsequent addition of methanol.
  • the enol ether is preferably refluxed in methanol with p-toluenesulfonic acid as the catalyst.
  • reaction of the 2-halophenylacetaldehyde acetal with a nitrile according to step 4a) of the process is preferably carried out with catalysis by Pd (O Ac) 2 .
  • Useful reaction temperatures are for a reaction time in the range of 16 hours to 24 hours, preferably in the range of 130 0 C to 150 0 C, preferably in the range of 135 ° C to 145 ° C, particularly preferably 140 0 C.
  • step 4b) the compound obtained in step 4a) is hydrogenated to a primary amine.
  • the ⁇ , ⁇ -unsaturated nitrile obtained in step 4a) is hydrogenated to a saturated primary amine.
  • the hydrogenation is preferably carried out by hydrogen in the presence of the catalyst Raney nickel, preferably under a pressure in the range of 1 bar to 100 bar, preferably under a pressure in the range of 1 bar to 10 bar, more preferably at a pressure of 8 bar.
  • the reaction time is preferably in the range of 16 hours to 48 hours.
  • the hydrogenation is preferably carried out in an alkaline solution of methanol, preferably in a mixture comprising methanol and sodium hydroxide solution.
  • step 4c) the primary amine obtained in step 4b) is acylated.
  • acyl halides Halogen-C (O) -A are acyl chlorides, acyl bromides, acyl iodides or acyl fluorides, more preferably acyl chlorides Cl-C (O) A.
  • the structural element R 1 is formed from the acyl chloride Cl-C (O) A.
  • the carbonyl carbon and the carbon group of the structural element A together form the carbon radical R 1 .
  • the structural element A preferably has one carbon atom less than the later structural element R 1 , for example, for R 1 , C 3 is the structural element AC 2 .
  • Acyl is preferably acylated with triethylamine as auxiliary base, preferably in toluene.
  • the acylation is preferably carried out at a temperature in the range of 15 ° C to 30 0 C, preferably in the range of 20 0 C to 25 ° C.
  • the reaction time is preferably in the range of 12 hours to 16 hours.
  • step 4d) the compound obtained in step 4c) is cyclized to form an eight-membered enamide.
  • the cyclization is preferably carried out in acidic solution, preferably with hydrochloric acid, more preferably in a 2 N solution of HCl.
  • the solvent is preferably tetrahydrofuran.
  • the cyclization is preferably carried out at a temperature in the range from 15 ° C to 6O 0 C, preferably in the range of 45 ° C to 50 0 C.
  • step 4e) the eight-membered enamide obtained in step 4d) is hydrogenated.
  • the hydrogenation in step 4e) is preferably carried out by hydrogen in the presence of the catalyst Raney nickel, preferably under a pressure in the range of 0.1 bar to 100 bar, preferably under a pressure in the range of 0.5 bar to 1 bar.
  • the reaction time is at a temperature in the range from 15 ° C to 30 0 C, preferably in the range of 20 0 C to 25 ° C preferably in the range of 30 minutes to 2 hours, preferably 1 hour.
  • the hydrogenation is preferably carried out in methanol.
  • step 4f the compound of formula (39) or (40) obtained in step 4e) is reduced to an amine.
  • the reduction of the carbamate in step 4f) is preferably carried out using the reducing agent lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ).
  • the reaction time is preferably in the range of 12 hours to 16 hours.
  • the hydrogenation is preferably carried out in tetrahydrofuran (THF).
  • Preferred reaction temperatures are in the range of 4 ° C to 25 ° C. In a preferred embodiment for the preparation of 3-methyl-3-benzoazocines this includes
  • step 4c) acylation in step 4b) resulting primary amine of formula (33) or (34) with an alkyl haloformate, preferably a chloroformate selected from the group comprising Cicoo (C I -C I0 - alkyl), ClCOO (C 2 -C io alkenyl), ClCOO (C 3 -C 0 cycloalkyl), ClCOO (C 6 -C 10 -Aiyl) and / or ClCOO (arylalkyl) wherein the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has from 1 to 6 carbon atoms,
  • Alkyl is in each case the same or independently of one another Ci-Cio-alkyl or both alkyl groups together with the oxygen to which they are respectively bonded, form a cyclic acetal, and
  • Y Ci-CIO alkyl, C 2 -C 0 - alkenyl, C 3 -C 0 cycloalkyl, C 6 -C 0 - aryl or arylalkyl wherein the aryl group 6 to 10 carbon atoms and the alkyl has 1 to 6 carbon atoms;
  • step 4d) cyclization of the compound obtained in step 4c) according to the general formula (43) or (44) to give an eight-membered enamide according to the formula (49) or (50)
  • each Y Ci-Ci 0 - alkyl, C 2 -C 0 alkenyl, C 3 -C 0 cycloalkyl, C 6 -C 0 - aryl or arylalkyl wherein the aryl group of 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has from 1 to 6 Having carbon atoms; e) hydrogenation of the eight-membered enamide according to general formula (49) or (50) obtained in step 4d) to give a carbamate according to formula (51) or (52)
  • each Y Ci-Ci 0 - alkyl, C 2 -C 0 alkenyl, C 3 -C 0 cycloalkyl, C 6 -C 0 - aryl or arylalkyl wherein the aryl group of 6 to 10 carbon atoms and the alkyl part has from 1 to 6 Having carbon atoms; f) reduction of the carbamate according to the formula (51) or (52) obtained in step 4e) to give an alkylamine according to the formula (53) or (54)
  • Benzyl chloroformate and triethylamine as auxiliary base, preferably in toluene.
  • the acylation is preferably carried out at a temperature in the range of 15 ° C to 30 0 C, preferably in the range of 20 0 C to 25 ° C.
  • the reaction time is preferably in the range of 12 hours to 16 hours.
  • step 4d) the compound obtained in step 4c), in particular benzylcarbamate, is cyclized to give an eight-membered enamide.
  • the cyclization is preferably carried out in acidic solution, preferably with hydrochloric acid, more preferably in a 2 N solution of HCl.
  • the solvent is preferably tetrahydrofuran.
  • the cyclization is preferably carried out at a temperature in the range of 15 ° C to 60 0 C, preferably in the range of 45 ° C to 50 0 C.
  • step 4e) the eight-membered enamide obtained in step 4d) is hydrogenated to a carbamate.
  • the hydrogenation in step 4e) is preferably carried out by hydrogen in the presence of the catalyst Raney nickel, preferably under a pressure in the range of 0.1 bar to 100 bar, preferably under a pressure in the range of 0.5 bar to 1 bar.
  • the reaction time is at a temperature in the range from 15 ° C to 30 0 C, preferably in the range of 20 0 C to 25 ° C preferably in the range of 30 minutes to 2 hours, preferably 1 hour.
  • the hydrogenation is preferably carried out in methanol.
  • the reduction of the carbamate in step 4f) is preferably carried out using the reducing agent lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ).
  • the reaction time is preferably in the range of 12 hours to 16 hours.
  • the hydrogenation is preferably carried out in tetrahydrofuran (THF).
  • Preferred reaction temperatures are in the range of 4 ° C to 25 ° C. According to this embodiment of the process, 3-methyl-3-benzoazocines are obtained.
  • the solvents used were used in pA quality (pA, for analysis).
  • Anhydrous, absolute solvents were obtained as follows: Tetrahydrofuran (THF) was distilled under nitrogen atmosphere over elemental sodium and benzophenone.
  • Dimethylformamide (DMF) was distilled over calcium hydride.
  • Methanol was distilled over magnesium methoxide and then stored over molecular sieve.
  • Dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) was distilled over calcium hydride and then stored over molecular sieve.
  • the compounds were purified by flash chromatography, a variant of column chromatography.
  • the stationary phase used was silica gel 60 (40-63 ⁇ m) from Merck. The pressure was generated with nitrogen gas.
  • the mobile phase, the column diameter (0), the silica gel filling height and the fraction volume were adapted to the experimental conditions and are described in the individual preparation instructions. Also stated was the retention factor (R r value). example 1
  • the amide ( ⁇ ) - (3RS) -3- [2- (dimethoxymethyl) phenyl] -4-phenylbutyramide (1.38 g, 4.41 mmol) was dissolved under nitrogen atmosphere in absolute THF (150 mL) and washed with cooled to 4 0 C in an ice / water bath. The solution was added with LiAlH 4 (834 mg, 21.9 mmol) and stirred for 4 hours with cooling and for a further 12 hours at room temperature (20 ° C-23 ° C). The suspension was diluted with THF (50 ml) and hydrolyzed dropwise with a little water. The resulting precipitate was filtered off with suction and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator.
  • the alkaline, highly reactive Raney nickel was prepared.
  • the powdered Al (50%) Ni (50%) alloy (6.00 g) was slurried in water (100 ml). Without cooling, solid NaOH was added until the reaction was complete. The suspension was allowed to stand for 10 minutes and then heated to 70 ° C. with a water bath for 30 minutes. The supernatant was decanted off and the Raney nickel taken up with 5 N NaOH (15 mL, 75.0 mmol).
  • the primary amine ( ⁇ ) - (IRS) -2- (3-amino-1-phenylpropyl) benzaldehyde dimethyl acetal (450mg, 1.58mmol) was dissolved under nitrogen atmosphere in absolute T4F (650mL). The solution was added with p-toluenesulfonic acid (456 mg, 2.40 mmol) and stirred for 2 hours at room temperature. Then NaBH 3 CN (201 mg, 3.20 mmol) was added and the reaction was stirred for a further 1 h at room temperature. The suspension was treated with saturated NaHCO 3 solution (100 ml) and extracted four times with CH 2 Cl 2 (400 ml).
  • the phosphonium salt H 3 COCH 2 PPh 3 Cl (20.7 g, 60.3 mmol) was added (50 ml) and treated with an acetone / dry ice bath to in absolute THF - 78 0 C cooled.
  • a potassium tert-butoxide solution (52.0 ml, 52.0 mmol) was added dropwise so that the temperature did not exceed - 50 0 C increased.
  • the cooling was removed for 25 minutes to form the ylide.
  • a solution of 2-iodobenzaldehyde (10.0 g, 43.1 mmol) dissolved in absolute THF (30 ml) was added dropwise. The cooling bath was removed and the reaction was stirred for 16 hours at room temperature.
  • the alkaline, highly reactive Raney nickel was prepared.
  • the powdered Al (50%) Ni (50%) alloy (5.00 g) was slurried in water (50 ml). Without cooling, solid NaOH was added until the reaction was complete. The suspension was allowed to stand for 10 minutes and then heated with a water bath for 30 minutes at 70 0 C. The supernatant was decanted off and the Raney nickel taken up with 5 N NaOH (10 mL, 50.0 mmol).
  • the affinity of a substance for a receptor can be determined "in vitro" by means of competitive receptor binding studies in which a radioligand and the test compound to be tested compete for the receptor binding site.
  • the radioactively labeled ligands used for this must have a high affinity and selectivity to this receptor Have receptor.
  • the dissociation constant Ki is a measure of the stability of the ligand-receptor complex.
  • the smaller the value of K d the higher the affinity of the ligand for the receptor being studied.
  • the affinity of a compound to a receptor can be determined by competition experiments. The extent of competition of the substance with the radioligand for the receptor binding sites allows conclusions about the affinity of this substance for the receptor. For this purpose, a series of experiments with different concentrations of the compound to be determined is carried out at a constant radioligand and receptor concentration. Within each series of experiments, the total binding of the radioligand without addition of a competing compound, as well as the non-specific binding of the radioligand after addition of a high-affinity substance in high concentration are also determined. After adjustment of the balance, the unbound Separated ligand (radioligand and test substance) by filtration and then determined by the receptor bound radioactivity (radioligand receptor complex) by scintillation.
  • the residual binding in percent is then plotted against the decadic logarithm of the concentration of the test substance.
  • a sigmoid curve is obtained, from which the substance concentration can be determined, in which the residual binding of the radioligand is reduced to half (IC 50 value).
  • K 1 equilibrium dissociation constant of the radioligand was determined by the method according to C. Maier, B. Wünsch J. Med. Chem. 2002, 45, 438-448 and U. Wirt, D. Schepmann, B. Wünsch, Eur. J. Org. Chem .- 2007, 462 - 475 determined.
  • the total binding and non-specific binding of the radioligand were determined in all test series.
  • the indicated K 1 values were determined by test series with in each case 6 different concentrations of the test substance.
  • the compounds of the formulas (4), (5), (6), (7), (8), (11) and (12) were each dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) to a 10 mM solution. This stock solution was frozen at -78 0 C. If necessary, the sample was thawed and diluted to the required concentrations with incubation buffer.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the investigations for determining the ⁇ p affinities of the compounds were carried out with guinea pig whole brain receptor material.
  • the radioligand used was [H] - (+) - pentazocine (42.5 Ci / mmol, Perkin Elmer).
  • the K 1 values of the reference substances haloperidol and (+) - pentazocine (Perkin Elmer) were determined and compared with literature values.
  • the supernatant was added to ultracentrifuge tubes (40 ml) and centrifuged again (23,500 ⁇ g, 4 0 C, 20 minutes, Sorvall RC-5, Fa. Scientif ⁇ c Thermo Fisher).
  • the protein suspension was diluted with TRIS buffer so that the non-specific binding was about 10% of the total binding, and a Bradford protein determination was carried out (protein standard: bovine serum albumin, Sigma-Aldrich).
  • the protein content of the preparation was usually about 1, 5 mg / ml.
  • the homogenate was transferred into 2 mL Eppendorf tubes and frozen at -80 0 C.
  • the assay was performed in the presence of a large excess of unlabeled (+) - pentazocine (10 ⁇ M). To measure the total binding, the assay was carried out without test substance and the missing volume was replaced by buffer. In a total volume of 200 ⁇ l, 50 ⁇ l TRIS buffer, 50 ⁇ l solution of the compound, 50 ⁇ l radioligand solution (8 tmM, equivalent to 2 tiM in the assay) and finally 50 ⁇ l of the receptor preparation (about 1.5 mg / ml). in a well of a microtiter plate (standard 96-well multititer plate, Fa. Diagonal) pipetted.
  • a microtiter plate standard 96-well multititer plate, Fa. Diagonal
  • the plate After filling all the wells, the plate was closed with a lid and shaken for 3 hours at 37 0 C and about 500 revolutions / minute with a shaker (self-made). After incubation, the lid was removed and the plate with the help of the cell collector Unifilter 96 Harvester (Perkin Elmer) sucked through a filter mat. The wells were washed with water five times under reduced pressure. After washing, the filter mat was first pre-dried under reduced pressure in the open Unif ⁇ lter 96 Harvester, then in preheated Drying oven completely dried at 95 ° C for 5 minutes. Subsequently, Meltilex melt scintillator (Meltilex A, Fa.
  • the compounds of the formulas (4), (5), (6), (7), (8), (11) and (12) each have a very high affinity for the ⁇ i receptor of 8, 5 ⁇ 0.62 nM, 3.6 ⁇ 2.1 nM, 7.1 ⁇ 5.5 nM, 2.4 ⁇ 1.6 nM, 4.9 ⁇ 1.9 nM, 2.0 ⁇ 0.3 nM and 12 ⁇ 10 nM.
  • the studies for the determination of the Ü 2 affinities of the compounds were carried out with receptor material from rat livers.
  • the radioligand used was [3H] -ditolylguanidine (di- [p-ring-3H] -1,3-di-o-tolylguanidine, 50 Ci / mmol, from ARC). Since ditolylguanidine interacts with ⁇ p and Ü 2 receptors, an excess (2 ⁇ M) of the nonradiolabeled ⁇ i-selective ligand (+) - pentazocine was added to saturate the ⁇ i receptors. To check the in vitro test system, the K 1 value of the reference substance Ditoylguanidine (Perkin Elmer) was determined and compared with the K 1 value from the literature.
  • the supernatant was added to ultracentrifuge tubes (40 ml) and centrifuged again (31,000 ⁇ g, 4 0 C, 20 minutes, Sorvall RC-5, Fa. Scientif ⁇ c Thermo Fisher). The supernatant from the ultracentrifugation was discarded and the pellet was treated with a little ice-cold TRIS buffer (50 mM, pH 8.0, 1.66 g Tris base, 5.72 g Tris-HCl, ad 1 L water). The pellet was resuspended and 30 minutes at room temperature (22 0 C) incubated with continuous shaking by vigorous shaking (vortex). The suspension was then centrifuged again (31,000 g, 4 0 C, 20 minutes).
  • the supernatant was discarded and the pellet taken up with a little cold TRIS buffer (50 mM, pH 8). After homogenization in Potter, nonspecific and total binding were determined. Subsequently, the protein suspension was diluted with TRIS buffer (50 mM, pH 8) so that the non-specific binding was about 10% of the total binding, and a Bradford protein determination was carried out (protein standard: bovine serum albumin, Sigma-Aldrich). The protein content of the preparation was usually at about 2 mg / ml. The homogenate was transferred into 2 mL Eppendorf tubes and frozen at -80 0 C.
  • the assay was performed in the presence of a large excess of unlabeled ditolylguanidine (10 ⁇ M). To measure the total binding, the assay was carried out without test substance and the missing volume was replaced by buffer. In a total volume of 200 .mu.l were 50 .mu.l (+) - pentazocine solution (2 .mu.M, equivalent to 50OnM in the assay), 50 .mu.l solution of the compound, 50 .mu.l radioligand solution (12 tiM, equivalent to 3 tiM in the assay) and last 50 ul The receptor preparation (about 2 mg / ml) in a well of a microtiter plate (standard 96-well multititer plate, Fa.
  • Diagonal pipetted After filling all the wells, the plate was sealed with a lid and 3 hours at 37 0 C and 500 revolutions / minute shaken with a shaker (self-made). After incubation, the lid was removed and the plate with the help of the cell collector Unifilter 96 Harvester (Perkin-Elmer) sucked through a filter mat. The wells were washed with water five times under reduced pressure. After washing, the filter mat was first predried at reduced pressure in the open cell collector Unifilter 96 harvester, then completely dried in a preheated oven at 95 0 C for 5 minutes. Subsequently, Meltilex melt scintillator (Meltilex A, Fa.
  • the compounds of formulas (4), (5), (6), (7), (8), (11) and (12) each had an affinity for the ⁇ 2 receptor that was lower than the affinity for the ⁇ i receptor. It was found that the benzoazepine compounds of the formulas (4), (5), (6), (7), (8), (11) and (12) each had a high preference for the ⁇ i receptor , Thus, the ⁇ 2 / ⁇ i selectivity factor of the compounds of formulas (4), (5), (6), (7), (8), (11), and (12) was respectively 41, 71, 125, 52, 13, 88 and 9.
  • the membrane preparation for determining ⁇ receptor affinity was obtained from guinea pig whole brain.
  • the radioligand used was [ 3 H] -U-69593 (55 Ci / mmol, Amersham).
  • the K 1 values of U 69593 (Perkin Elmer), U-50488 (Perkin Eimer) and GR-89696 (Biotrend) were compared with the data in the literature.
  • the supernatant was added to ultracentrifuge tubes (40 ml) and centrifuged again (23,500 ⁇ g, 4 0 C, 20 minutes, Sorvall RC-5, Fa. Scientif ⁇ c Thermo Fisher).
  • the supernatant of the ultracentrifugation was discarded and the pellet with a little ice-cold TRIS buffer pH 7.4 (50 mM, pH 7.4, 1.66 g Tris base, 5.72 g Tris-HCl, ad 1 1 of water).
  • the pellet was resuspended and 30 minutes at room temperature (22 0 C) incubated with continuous shaking by vigorous shaking (vortex). Subsequently, the suspension was again centrifuged (23500 g, 4 0 C, 20 minutes). The supernatant was discarded and the pellet was taken up with a little cold TRIS buffer. After homogenization in Potter, nonspecific and total binding were determined.
  • the protein suspension was diluted with TRIS buffer so that the non-specific binding was about 10% of the total binding, and a Bradford protein determination was carried out (protein standard: bovine serum albumin, Sigma-Aldrich).
  • the protein content of the preparation was usually about 1, 5 mg / ml.
  • the homogenate was transferred into 2 mL Eppendorf tubes and frozen at -81 0 C.
  • the assay was carried out without test substance and the missing volume was replaced by buffer.
  • 50 ⁇ l TRIS-MgC ⁇ buffer 50 mM, pH 7.4, 8 mM MgC ⁇
  • 50 ⁇ l solution of the compound 50 ⁇ l radioligand solution (4 tiM, equivalent to 1 tiM in the assay )
  • 50 .mu.l protein solution about 1.5 mg / ml
  • a well of a microtiter plate standard 96-well multititer plate, Fa. Diagonal
  • the plate After filling all the wells, the plate was sealed with a lid and shaken for 2.5 hours at 37 0 C and about 500 revolutions / minute with a shaker (self-made). After incubation, the lid was removed and the plate with the help of the cell collector Unifilter 96 Harvester (Perkin Elmer) sucked through a filter mat. The wells were washed with water five times under reduced pressure. After washing, the filter mat was first predried at reduced pressure in the open cell collector Unifilter 96 harvester, then completely dried in a preheated oven at 95 0 C for 5 minutes. Subsequently, Meltilex melt scintillator (Meltilex A, Fa.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate benzoannelierter Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittels sowie Arzneimittel enthaltend Derivate benzoannelierter Stickstoff-Heterocyclen.

Description

BENZAZEPINE UND BENZAZOCINE ALS SIGMA-REZEPTORLIGANDEN
Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate benzoannelierter Stickstoff-Heterocyclen sowie Arzneimittel enthaltend Derivate benzoannelierter Stickstoff-Heterocyclen.
Die σ-Rezeptoren stellen eine relativ junge und noch weitgehend unerforschte Rezeptorklasse dar, die in σr und σ2-Rezeptoren unterteilt werden. Im Organismus kommen σp und G2-Rezeptoren im zentralen Nervensystem sowie in peripheren Geweben weit verbreitet vor. Des weiteren weisen einige Tumorarten eine außerordentlich hohe σ-Rezeptordichte auf.
Die endogenen Liganden der σ-Rezeptoren wurden bislang noch nicht zweifelsfrei identifiziert. Auch der Signaltransduktionsmechanismus beider Subtypen wurde bisher nicht eindeutig geklärt.
Es ist jedoch bekannt, dass Liganden der σ-Rezeptoren antipsychotische Eigenschaften aufweisen können. Insbesondere die Affinität von Neuroleptika wie Haloperidol zu den σ-Rezeptoren macht die σ-Rezeptoren interessant für eine Reihe potentieller therapeutischer Anwendungsgebiete.
Es besteht daher ein Bedarf an Agonisten der σ-Rezeptoren.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als pharmazeutische Wirkstoffe insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems verwendbar sind.
Diese Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (1) wie nachstehend angegeben und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester:
Figure imgf000003_0001
(1) worin:
Q ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend -(CH2)n- wobei n ist 1 oder 2 und/oder -CH=CH-;
Z ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, Phenyl und/oder -X-Phenyl;
X ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend O, S, NH, NR4, C(OR2)R3 und/oder -(CH2)n-wobei n ist 1, 2, 3 oder 4;
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, Ci-C2o-Alkyl, C2-C2o-Alkenyl, C3-Ci0- Cycloalkyl, C6-C10-Aryl,
Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, CpC6- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann, COO(Ci-Cio-Alkyl), COO(C2-CI0- Alkenyl), COO(C3-Ci0-Cycloalkyl), COO(C6-Ci0- Aryl), COO(Arylalkyl) wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, C(O)(CrCi0-Alkyl), C(O)(C2-Ci0- Alkenyl), C(O)(C3-C10- Cycloalkyl), C(O)(C6-Ci0- Aryl) und/oder C(O)(Arylalkyl) wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
R , R sind jeweils gleich oder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, Ci-C20-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-Ci0-Aryl,
Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder
Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, CpC6- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann, - A -
Figure imgf000005_0001
Es wurde überraschend gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Affinität zu den σ-Rezeptoren aufweisen können.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich hierbei dadurch, dass die Verbindungen eine Wirkung bei neuropsychiatrischen Erkrankungen und/oder Demenzerkrankungen zeigen können.
Der Begriff "Ci-C2o-Alkyl" umfasst, wenn nicht anders angegeben, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Ci-Cio-Alkyl umfassend, wenn nicht anders angegeben, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl Heptyl, Isoheptyl, Octyl, Isooctyl, 2-Ethylhexyl, Neooctyl, Nonyl, Isononyl, Neononyl, Decyl, Isodecyl und/oder Neodecyl.
Bevorzugte Ci-Ci0- Alkyl-Gruppen sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Isohexyl, Isoheptyl, Isooctyl, Isononyl und/oder Isodecyl.
Der Begriff "C2-C2o-Alkenyl" umfasst, wenn nicht anders angegeben, geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise C2-Cio-Alkenyl umfassend, wenn nicht anders angegeben, geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte C2-C10- Alkenylgruppen umfassen eine Doppelbindung, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend AHyI, But-1-enyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 1 -Methylallyl, 2- Methyl-allyl, 1 , 1 -Dimethylallyl, 1 ,2-Dimethylallyl, 1 -Ethylallyl, 2-Ethylallyl, l-Methylbut-2-enyl, 2- Methylbut-2-enyl, l-Methylbut-2-10-enyl, 3-Methylbut-2-enyl, l-Methylbut-3-enyl, 3-Methylbut-2- enyl, 3-Methyl-but-3-enyl, Pent-1-enyl-, Pent-2-enyl, Pent-3-enyl, Pent-4-enyl, l,3-Dimethylbut-2- enyl, 2,3-Dimethylbut-2-enyl, l-Ethylbut-2-enyl, 1 , 1 ,2-Trimethylallyl, 1 -Propylallyl, 4-Methylpent-2- enyl, 2-Ethylpent-2-enyl, 4,4-Dimethylpent-2-enyl, Hex-2-enyl, Hex-3-enyl, Hept-2-enyl, Oct-2-enyl, Oct-5-enyl, l,4-Dimethylhex-4-enyl l,5-Dimethylhex-4-enyl, 1 -Pentylallyl, 1-Benzylallyl und/oder 1- Phenylallyl.
Weiter bevorzugte C2-Cio-Alkenylgruppen sind substituerte Allylreste, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Methylallyl, Dimethylallyl, Ethylallyl, Diethylallyl, Benzylallyl und/oder Phenylallyl, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend 1 -Methylallyl, 2-Methyl- allyl, 1,1 -Dimethylallyl, 1 ,2-Dimethylallyl, 1 -Ethylallyl, 2-Ethylallyl, l-Methylbut-2-enyl, 2- Methylbut-2-enyl, l-Methylbut-2-10-enyl, 3-Methylbut-2-enyl, l-Methylbut-3-enyl, 3-Methylbut-2- enyl, 3-Methyl-but-3-enyl, l,3-Dimethylbut-2-enyl, 2,3-Dimethylbut-2-enyl, l-Ethylbut-2-enyl, 1,1,2- Trimethylallyl, 1 -Propylallyl, 4-Methylpent-2-enyl, 2-Ethylpent-2-enyl, 4,4-Dimethylpent-2-enyl, 1,4- Dimethylhex-4-enyl l,5-Dimethylhex-4-enyl, 1 -Pentylallyl, 1-Benzylallyl und/oder 1 -Phenylallyl.
C3-Cio-Cycloalkylgruppen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Cyclopentyl und/oder Cyclohexyl.
Unter dem Begriff "C6-Cio-Aryl" sind aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoff- Atomen zu verstehen. Begriff "Aryl" umfasst bevorzugt Carbocyclen. C6-Cio-Arylgruppen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Phenyl und/oder Naphthyl, vorzugsweise Phenylgruppen.
Ci-Cβ-Alkyloxygruppen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Methoxy, Ethoxy, lineares oder verzweigtes Propoxy und/oder Butoxy.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind, wenn nicht abweichend angegeben, unter den Begriffen "Cycloalkylalkyl", "Cycloalkylalkenyl", "Arylalkyl", "Arylalkenyl", "Cycloalkenylalkyl" und "Heterocyclylalkyl" Gruppen zu verstehen, die über den jeweils letztgenannten Teil gebunden sind, beispielsweise ist für das Strukturelement R1 eine "CycloalkylalkyF'-Gruppe über den Alkylteil an den Stickstoff gebunden.
Eine Gruppe Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist ist vorzugsweise Phenylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, bevorzugt Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, insbesondere bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend Benzyl, Phenylethyl und/oder Phenylbutyl. Hierbei ist die Arylgruppe insbesondere Phenylgruppe vorzugsweise mit einem Fluor substituiert.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind, wenn nicht abweichend angegeben, unter dem Begriff "Heterocyclyl" mono-, bi- oder tricyclische Heterocyclylgruppen umfassend ein, zwei, drei oder vier Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S zu verstehen. Bevorzugte Heterocyclylgruppen sind monocyclische Heterocyclylgruppen. Bevorzugte Heterocyclylgruppen umfassen ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S.
Weiterhin umfasst der Begriff "Heterocyclyl" im Sinne der vorliegenden Erfindung ungesättigte vorzugsweise aromatische und nichtaromatische vorzugsweise gesättigte Ringsysteme. Bevorzugte Heterocyclylgruppen sind Heteroarylgruppen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind, wenn nicht abweichend angegeben, unter dem Begriff "Heteroaryl" mono-, bi- oder tricyclische Heteroarylgruppen umfassend ein, zwei, drei oder vier Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S zu verstehen. Bevorzugte Heteroarylgruppen sind monocyclische Heteroarylgruppen.
Bevorzugte monocyclische Heteroarylgruppen weisen ein Heteroatom auf. Bevorzugte Heterocyclylgruppen sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Furanyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, und/oder Thienyl. Besonders bevorzugte Heteroarylgruppen sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Furanyl und/oder Thienyl.
Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, ist vorzugsweise Heteroarylalkyl wobei die Heteroarylalkyl 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Vorzugsweise sind Heteroarylalkylgruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Furanylmethyl, Furanylethyl, Thienylmethyl und/oder Thienylethyl. Der Begriff "Ci-Cio-Acyl" umfasst im Rahmen der Erfindung vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Acylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Geeignete Ci-Cio-Acyl-Gruppen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Formyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl und/oder Isopentanoyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Ci-C/pAcylrest. Besonders bevorzugt ist Acetyl.
Der Begriff "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Fluor oder Chlor insbesondere Fluor bevorzugt sind.
Ein Vorteil der erfmdungsgemäßen Verbindungen ist, dass diese eine hohe Affinität für die σ- Rezeptoren, insbesondere den σi-Rezeptor aufweisen können.
Von besonderem Vorteil ist, dass die Auswahl und Struktur von R1 die Affinität der Bindung an den σi-Rezeptor erhöhen kann. Vorzugsweise weist R1 eine Länge der Kohlenstoffkette im Bereich von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen auf. Der Alkylsubstituent R1 kann hierbei geradkettig, verzweigt, eye lisch, gesättigt oder ungesättigt sein. Vorzugsweise ist R1 ein aliphatischer Alkyl- oder Alkenylsubstituent. Auch bevorzugt ist R1 ein Substituent mit einem cyclischen Teil, beispielsweise Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl.
Vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend C4-C10- Alkyl, C5-Cio-Alkenyl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 5 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, Methoxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, vorzugsweise Heteroarylalkyl wobei die Heteroarylalkyl 4 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S. Bevorzugt ist R1 eine verzweigte oder unverzweigte C/pCio-Alkylgruppe. Besonders bevorzugt ist R1 eine unverzweigte C4-C5-Alkylgruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend n-Butyl und/oder n- Pentyl, insbesondere bevorzugt n-Butyl. Weiter besonders bevorzugt ist R1 eine verzweigte C4-C6- Alkylgruppe, insbesondere bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend Isobutyl und/oder Isopentyl, besonders bevorzugt Isopentyl.
Das Strukturelement Q ist in bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen eine Gruppe -CH2-.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen sind die erfmdungsgemäßen Verbindungen und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester 2,5-disubstituierte 2-Benzoazepine.
Das Strukturelement Z ist in besonders bevorzugten Ausführungsformen der erfmdungsgemäßen Verbindungen ein über eine Gruppe X gebundener Phenylrest.
Es konnte festgestellt werden, dass insbesondere wenn das Strukturelement Q eine Gruppe -CH2- ist, eine Substitution mit einem Strukturelement Z, das -X-Phenyl ist, eine erhebliche Steigerung der Affinität und der Selektivität der Verbindungen zum σi-Rezeptor zur Folge haben kann.
Vorzugsweise weist die Phenylgruppe des Strukturelementes -X-Phenyl keine Substitution auf. Es wird angenommen, dass ein erheblicher Einfluss auf die vorteilhaften Eigenschaften dadurch begründet wird, dass der Phenyl-Substituent der Benzoazepine oder der Benzoazocine keine Substituenten aufweist.
Vorzugsweise weist der kondensierte Benzolring keine Substitution auf. Es wird angenommen, dass ein weiterer erheblicher Einfluss auf die vorteilhaften Eigenschaften dadurch begründet wird, dass der kondensierte Benzolring der Benzoazepine oder der Benzoazocine keine Substituenten aufweist. Besonders bevorzugte Ausführungsformen der erfmdungsgemäßen Verbindungen und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester weisen die nachstehende allgemeine Formel (2) auf:
Figure imgf000010_0001
worin:
X ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend NH, NR4, O, S und/oder -(CH2)n- wobei n ist 1, 2, 3 oder 4;
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend H; Ci-C2O- Alkyl; C2-C2O- Alkenyl; C3-Ci0- Cycloalkyl; C6-Ci0-Aryl;
Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgrappe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgrappe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Ci-Cβ-Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann;
R4 ist Ci-Cio- Acyl.
Vorzugsweise weist R1 eine Länge der Kohlenstoffkette im Bereich von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen auf. Der Alkylsubstituent R1 kann hierbei geradkettig, verzweigt, cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein. Vorzugsweise ist R1 ein aliphatischer Alkyl- oder Alkenylsubstituent. Auch bevorzugt ist R1 ein Substituent mit einem cyclischen Teil, beispielsweise Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl.
Vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend C4-C10- Alkyl; C5-C10- Alkenyl; Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgrappe 5 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, Methoxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgrappe 4 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, vorzugsweise Heteroarylalkyl wobei die Heteroarylalkyl 4 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S.
Bevorzugt ist R1 eine verzweigte oder unverzweigte C/pCio-Alkylgruppe. Besonders bevorzugt ist R1 eine unverzweigte C4-C5-Alkylgruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend n-Butyl und/oder n- Pentyl, insbesondere bevorzugt n-Butyl. Weiter besonders bevorzugt ist R1 eine verzweigte C4-C6- Alkylgruppe, insbesondere bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend Isobutyl und/oder Isopentyl, besonders bevorzugt Isopentyl. Auch bevorzugt ist R1 eine verzweigte oder unverzweigte C/rC6-Alkenylgruppe. Vorzugsweise ist R1 verzweigtes Cs-Cβ-Alkenyl, insbesondere bevorzugt 3-Methylbut-2-enyl. Weiter vorzugsweise ist R1 unverzweigtes C5-CO- Alkenyl, insbesondere bevorzugt Butenyl.
Auch bevorzugt ist R1 Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, vorzugsweise Fluor, Methoxy, CF3, CN und/oder NO2, substituiert sein kann.
Besonders bevorzugt ist R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend unverzweigtes C/rC5-Alkyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylbut-2-enyl und/oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, CF3, CN und/oder NO2, substituiert sein kann.
Vorzugsweise ist das Strukturelement X ausgewählt aus der Gruppe umfassend O, S, NH, NR4 und/oder -(CH2)n- wobei n ist 1, 2, 3 oder 4. Bevorzugt ist das Strukturelement X -(CH2)n- wobei n ist 1 oder 2, vorzugsweise 1.
Ein großer Vorteil, der dadurch zur Verfügung gestellt werden kann, dass das Strukturelement X - (CH2)n- wobei n ist 1 oder 2 ist, ist, dass die Verbindungen eine besonders gute Affinität zum σp Rezeptor aufweisen können.
Weiterhin ist von Vorteil, dass eine Gruppe R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend unverzweigtes C/rC5-Alkyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylbut-2-enyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, CF3, CN und/oder NO2, substituiert sein kann, die Affinität der Verbindungen zum σi -Rezeptor weiter steigern kann. Besonders bevorzugte Verbindungen und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester weisen die nachstehende allgemeine Formel (3) auf:
Figure imgf000013_0001
worin:
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, Ci-C2o-Alkyl, C2-C2o-Alkenyl, C3-Ci0- Cycloalkyl, C6-Cio-Aryl,
Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder
Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, CpC6- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann.
Vorzugsweise weist R1 eine Länge der Kohlenstoffkette im Bereich von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen auf. Der Alkylsubstituent R1 kann hierbei geradkettig, verzweigt, cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein. Vorzugsweise ist R1 ein aliphatischer Alkyl- oder Alkenylsubstituent. Auch bevorzugt ist R1 ein Substituent mit einem cyclischen Teil, beispielsweise Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl.
Vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend C4-Ci0- Alkyl; C5-Ci0- Alkenyl; Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 5 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, Methoxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, vorzugsweise Heteroarylalkyl wobei die Heteroarylalkyl 4 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S.
Bevorzugt ist R1 eine verzweigte oder unverzweigte C4-Ci0-Alkylgruppe. Besonders bevorzugt ist R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend unverzweigtes C4-C5- Alkyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylbut-2- enyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, CF3, CN und/oder NO2, substituiert sein kann.
In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen ist X -CH2- und R1 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend unverzweigtes C4-C5- Alkyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylbut-2- enyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, CF3, CN und/oder NO2, substituiert sein kann.
Es konnte festgestellt werden, dass insbesondere Verbindungen, wobei X ist -CH2- und R1 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend unverzweigtes C/pCs-Alkyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylbut-2- enyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, CF3, CN und/oder NO2, substituiert sein kann, eine besonders hohe Affinität und Selektivität zum σi-Rezeptor aufweisen können.
Ein besonderer Vorteil der Ausführungsformen, in denen das Strukturelement X -CH2- ist und R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend unverzweigtes C4-C5-Alkyl, Cyclohexylmethyl, 3- Methylbut-2-enyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, CF3, CN und/oder NO2, substituiert sein kann, dass diese eine gute Selektivität der Bindung zum σi -Rezeptor gegenüber der Bindung zum σ2-Rezeptor aufweisen können.
In weiter bevorzugten Ausführungsformen ist das Strukturelement R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend n-Butyl, Phenylbutyl, 3-Methylbut-2-enyl, Fluorbenzyl und/oder Cyclohexylmethyl und das Strukturelement X ist -CH2-.
Ohne auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein wird angenommen, dass die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere auf dem Strukturelement R1 beruht. Insbesondere eine Kombination eines Strukturelements R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend n-Butyl, Phenylbutyl, 3-Methylbut-2-enyl, Fluorbenzyl und/oder Cyclohexylmethyl mit einem Strukturelement X, das eine CH2-Gruppe ist, kann eine vorteilhafte Verbesserung der Affinität und Selektivität zum σp Rezeptor zur Verfügung stellen. Ohne auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein, wird angenommen, dass ein weiterer erheblicher Einfluss auf die vorteilhaften Eigenschaften dadurch begründet wird, dass das Strukturelement -X- Phenyl ist Benzyl der erfmdungsgemäßen Verbindungen keine Substituenten aufweisen.
Von Vorteil bei den Ausführungsformen, in denen das Strukturelement X -CH2- ist und R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend unverzweigtes C/pCs-Alkyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylbut-2-enyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, CF3, CN und/oder NO2, substituiert sein kann, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend n-Butyl, Phenylbutyl, 3-Methylbut-2-enyl, Fluorbenzyl und/oder Cyclohexylmethyl ist, dass diese eine gute Affinität zum σi -Rezeptor aufweisen können. Vorteilhafter Weise kann die Affinität zum σi -Rezeptor im niederen nanomolaren Bereich liegen. Beispielsweise kann der K1- Wert als Maß für die Affinität zum σi-Rezeptor im Bereich von > 0,01 nM bis < 5 μM, vorzugsweise im Bereich von > 0,01 nM bis < 500 nM, bevorzugt im Bereich von > 0,01 nM bis < 100 nM, liegen.
Der K1- Wert wurde nach der Methode gemäß C. Maier, B. Wünsch J. Med. Chem. 2002, 45, 438 - 448 und U. Wirt, D. Schepmann, B. Wünsch, Eur. J. Org. Chem.- 2007, 462 - 475 bestimmt, wobei eine Präparation aus Meerschweinchenganzhirn verwendet wurde und als Radioligand [3H]-(+)- Pentazocin verwendet wurde, wie in Beispiel 11 beschrieben.
Besonders bevorzugte Verbindungen und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester weisen die nachstehende allgemeine Formel (4) auf:
Figure imgf000017_0001
Insbesondere bevorzugte Verbindungen und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester weisen die nachstehende allgemeine Formel (5) auf:
Figure imgf000017_0002
Verbindungen der Formel (5) können den Vorteil einer besonders guten Selektivität zum σi-Rezeptor zur Verfügung stellen.
Weiter bevorzugte Verbindungen und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester weisen die nachstehende allgemeine Formel (6) auf:
Figure imgf000018_0001
Verbindungen der Formel (6) können den Vorteil einer besonders guten Selektivität zum σi-Rezeptor zur Verfügung stellen.
Weiter bevorzugte Verbindungen und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester weisen die nachstehende allgemeine Formel (7) auf:
Figure imgf000018_0002
Weiter bevorzugte Verbindungen und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester weisen die nachstehende Formel (8) auf:
Figure imgf000019_0001
Das Strukturelement Z ist in weiter bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen
Verbindungen ein über eine Gruppe -C(OR 2\ )rR>3 - gebundener Phenylrest.
Weiter bevorzugte Verbindungen und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester weisen die nachstehende Formel (9) auf:
Figure imgf000019_0002
worin:
R1 R2, R3 sind jeweils gleich oder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H; Ci-C20- Alkyl; C2-C20- Alkenyl; C3-Ci0-Cycloalkyl; C6-Ci0- Aryl; Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6
Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der
Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder
Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der
Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Halogen, CpC6- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann.
Es konnte festgestellt werden, dass Verbindungen, die ein Strukturelement Q, das eine Gruppe -CH2- ist, und eine Substitution mit einem Strukturelement Z, das C(OR )R -Phenyl ist, aufweisen eine ebenfalls gute Affinität und/oder Selektivität der Verbindungen zum σi-Rezeptor aufweisen können.
Vorzugsweise weist R1 eine Länge der Kohlenstoffkette im Bereich von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen auf. Der Alkylsubstituent R1 kann hierbei geradkettig, verzweigt, cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein. Vorzugsweise ist R1 ein aliphatischer Alkyl- oder Alkenylsubstituent. Auch bevorzugt ist R1 ein Substituent mit einem cyclischen Teil, beispielsweise Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl.
Vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend C4-C10- Alkyl; C5-C10- Alkenyl; Cβ-Cio- Cycloalkylalkyl mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil; Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, Methoxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann; C5-Ci0- Heterocyclylalkyl mit jeweils 4 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Heterocyclylgruppe und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, vorzugsweise C5-C7-Heteroarylalkyl mit jeweils 4 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Heteroarylgruppe und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S.
Bevorzugt ist R1 eine verzweigte oder unverzweigte C/pCio-Alkylgruppe. Besonders bevorzugt ist R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend unverzweigtes C/pCs-Alkyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylbut-2- enyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, CF3, CN und/oder NO2, substituiert sein kann.
Vorzugsweise ist R2 ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, Ci-C2- Alkyl, Cβ-Cg-Cycloalkylalkyl mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe und 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und/oder Phenylalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Besonders bevorzugt ist R2 ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, Methyl und/oder Benzyl.
Vorzugsweise ist R3 Wasserstoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (9) können in Form der Racemate, Diastereomere oder Enantiomerenpaare vorliegen. Die Racemate, Diastereomere oder Enantiomere eines jeden Paares können nach klassischen Methoden, vorzugsweise mittels
Hochleistungsflüssigkeitchromatographie (high Performance liquid chromatography, HPLC) getrennt werden.
Die diastereomeren like- oder unlike-konfϊgurierten Verbindungen unterscheiden sich in bevorzugten Ausführungsformen nur geringfügig in Bezug auf ihre Affinität und/oder Selektivität gegenüber dem σi -Rezeptor.
Es kann jedoch bevorzugt sein, dass die Verbindungen gemäß Formel (9) in Form eines Diastereomers vorliegen. Das Strukturelement Z ist in auch bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen ein über eine Gruppe X gleich NR4 wobei R4 ist d-Cio-Acyl gebundener Phenylrest.
Es konnte festgestellt werden, dass Verbindungen, die ein Strukturelement Q, das eine Gruppe -CH2- ist, und eine Substitution mit einem Strukturelement Z, das NR4-Phenyl ist, aufweisen eine ebenfalls gute Affinität und/oder Selektivität der Verbindungen zum σi-Rezeptor aufweisen können.
Vorzugsweise ist R4 in der Gruppe NR4 ausgewählt aus der Gruppe umfassend geradkettiges oder verzweigtes Ci-C5-Acyl, insbesondere CpC2-ACyI, bevorzugt ist Acetyl.
Weiter bevorzugte Verbindungen und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester weisen die nachstehende Formel (10) auf:
Figure imgf000022_0001
worin:
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend H; Ci-C2O- Alkyl; C2-C2O- Alkenyl; C3-C10- Cycloalkyl; C6-C10-AIyI;
Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgrappe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6
Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkenyl wobei die Arylgrappe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgrappe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der
Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder
Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgrappe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der
Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Halogen, CpC6- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann.
Vorzugsweise weist R1 eine Länge der Kohlenstoffkette im Bereich von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen auf. Der Alkylsubstituent R1 kann hierbei geradkettig, verzweigt, cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein. Vorzugsweise ist R1 ein aliphatischer Alkyl- oder Alkenylsubstituent. Auch bevorzugt ist R1 ein Substituent mit einem cyclischen Teil, beispielsweise Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl.
Vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend C4-C10- Alkyl; C5-C10- Alkenyl; Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgrappe 5 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, Methoxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgrappe 4 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, vorzugsweise Heteroarylalkyl wobei die Heteroarylalkyl 4 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S. Bevorzugt ist R1 eine verzweigte oder unverzweigte C4-Ci0-Alkylgruppe. Besonders bevorzugt ist R1 eine unverzweigte C4-C5-Alkylgruppe ausgewählt aus der Gruppe umfassend n-Butyl und/oder n- Pentyl, insbesondere bevorzugt n-Butyl. Weiter besonders bevorzugt ist R1 eine verzweigte C4-C6- Alkylgruppe, insbesondere bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend Isobutyl und/oder Isopentyl, besonders bevorzugt Isopentyl.
Auch bevorzugt ist R1 eine verzweigte oder unverzweigte C4-C6- Alkenylgruppe. Vorzugsweise ist R1 verzweigtes C5-C6-Alkenyl, insbesondere bevorzugt 3-Methylbut-2-enyl. Weiter vorzugsweise ist R1 unverzweigtes C5-C6- Alkenyl, insbesondere bevorzugt Butenyl.
Weiter bevorzugt ist R1 Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, vorzugsweise Fluor, Methoxy, CF3, CN und/oder NO2, substituiert sein kann.
Besonders bevorzugt ist R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend unverzweigtes C4-C5-Alkyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylbut-2-enyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, CF3, CN und/oder NO2, substituiert sein kann.
Es konnte festgestellt werden, dass insbesondere Verbindungen gemäß der Formel (10), wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend unverzweigtes C4-C5-Alkyl, Cyclohexylmethyl, 3- Methylbut-2-enyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine besonders hohe Affinität und Selektivität zum σi -Rezeptor aufweisen können.
Eine bevorzugte Verbindung und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester weisen die nachstehende Formel (11) auf:
Figure imgf000025_0001
Es konnte festgestellt werden, dass die Verbindung der Formel (11) eine besonders gute Affinität und Selektivität zum σi-Rezeptor zur Verfügung stellen kann.
Eine bevorzugte Verbindung und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester weist die nachstehende Formel (12) auf:
Figure imgf000025_0002
Es konnte festgestellt werden, dass die Verbindung der Formel (12) eine weiterhin gute Affinität und Selektivität zum σi-Rezeptor zur Verfügung stellen kann.
Von besonderem Vorteil ist, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere die 2,5- disubstituierten 2-Benzoazepine in bevorzugten Ausführungsformen eine hohe Selektivität der Bindung an den σi-Rezeptor gegenüber der Bindung an σ2-Rezeptoren sowie gegenüber der Bindung an den κ-Rezeptor aufweisen.
Weiter bevorzugte Verbindungen und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester sind 3,6-disubstituierte Benzoazocine.
Weiter bevorzugte Verbindungen und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester weisen die nachstehende Formel (13) auf:
Figure imgf000026_0001
(13) worin:
Z ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, Phenyl und/oder -X-Phenyl;
X ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend O, S, NH, NR4, C(OR2)R3 und/oder -(CH2)„-wobei n ist 1, 2, 3 oder 4;
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, Ci-C2o-Alkyl, C2-C2o-Alkenyl, C3-Ci0- Cycloalkyl, C6-Cio-Aryl,
Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgrappe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6
Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkenyl wobei die Arylgrappe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgrappe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der
Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgrappe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der
Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Halogen, CpC6- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann,
COO(Ci-Cio-Alkyl), COO(C2-CI0- Alkenyl), COO(C3-Ci0-Cycloalkyl), COO(C6-Ci0- Aryl),
COO(Arylalkyl) wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil
1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, C(O)(CrCi0-Alkyl), C(O)(C2-Ci0- Alkenyl), C(O)(C3-C10-
Cycloalkyl), C(O)(C6-Ci0- Aryl) und/oder C(O)(Arylalkyl) wobei die Arylgrappe 6 bis 10
Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
R , R sind jeweils gleich oder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, d-C20-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-Ci0-Aryl,
Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgrappe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgrappe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkyl wobei die Arylgrappe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkenyl wobei die Arylgrappe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgrappe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Ci-Cβ-Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann;
R4 ist Ci-Cio- Acyl.
Vorzugsweise weist R1 eine Länge der Kohlenstoffkette im Bereich von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen auf. Der Alkylsubstituent R1 kann hierbei geradkettig, verzweigt, cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein. Vorzugsweise ist R1 ein aliphatischer Alkyl- oder Alkenylsubstituent. Auch bevorzugt ist R1 ein Substituent mit einem cyclischen Teil, beispielsweise Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl.
Vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend C4-C10- Alkyl; C5-C10- Alkenyl; Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 5 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, Methoxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, vorzugsweise Heteroarylalkyl wobei die Heteroarylalkyl 4 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S.
Bevorzugt ist R1 eine verzweigte oder unverzweigte C/pCio-Alkylgruppe. Besonders bevorzugt ist R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend unverzweigtes C4-C5- Alkyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylbut-2- enyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, CF3, CN und/oder NO2, substituiert sein kann. Weiter bevorzugte Verbindungen und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester weisen die nachstehende Formel (14) auf:
Figure imgf000029_0001
worin:
Z ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, Phenyl und/oder -X-Phenyl;
X ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend O, S, NH, NR4, C(OR2)R3 und/oder -(CH2)n-wobei n ist 1, 2, 3 oder 4;
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend COO(d-Cio-Alkyl); COO(C2-Ci0-Alkenyl);
COO(C3-Cio-Cycloaikyl); COO(C6-Ci0- Aryl), COO(Arylalkyl) wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, C(O)(Ci-CiO- Alkyl), C(O)(C2-C io- Alkenyl), C(O)(C3-Ci0-Cycloalkyl), C(O)(C6-Ci0- Aryl) und/oder C(O)(Arylalkyl) wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
R , R sind jeweils gleich oder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, Ci-C20-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-Ci0-Aryl,
Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgrappe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6
Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkenyl wobei die Arylgrappe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgrappe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der
Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder
Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgrappe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der
Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Halogen, CpC6- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann;
R4 ist Ci-Cio- Acyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verwendbar in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin verwendbar in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze oder Ester, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Ester, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Vorteilhafterweise verwendbar sind insbesondere pharmazeutisch verträgliche Additionssalze der erfmdungsgemäßen Verbindungen.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze können Basenadditionssalze sein. Dazu zählen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen Basen, wie Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin. Vorteilhafterweise verwendbar sind weiter Säureadditionssalze, insbesondere mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbonoder Sulfonsäuren, oder mit Aminosäuren.
Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen in bevorzugten Ausführungsformen nicht-toxische Additionssalze der erfmdungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise in Form der freien Base, mit organischen oder anorganischen Säuren. Beispiele für anorganische Säuren umfassen HCl, HBr, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Organische Säuren sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Essigsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure, Buttersäure, alpha-, beta- oder gamma- Hydroxybuttersäure, Valeriansäure, Hydroxyvaleriansäure, Capronsäure, Hydroxycapronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, D-Glucuronsäure, L-Glucuronsäure, D-Galacturonsäure, Glycin, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Gallussäure, Salicylsäure, Vanillinsäure, Cumarsäure, Kaffeesäure, Hippursäure, Orotsäure, L- Weinsäure, D-Weinsäure, D,L- Weinsäure, meso-Weinsäure, Fumarsäure, L-Aepfelsäure, D-Aepfelsäure, D,L-Aepfelsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Glutarsäure, Hydroxyglutarsäure, Ketoglutarsäure, Adipinsäure, Ketoadipinsäure, Pimelinsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Phthalsäure, Propantricarbonsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Embonsäure und/oder Trifluormethansulfonsäure.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Chloride, Bromide, Iodide, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfonate, Methansulfonate, Sulfate, Hydrogensulfate, Sulfite, Hydrogensulfite, Phosphate, Nitrate, Methanoate, Acetate, Prioionate, Lactate, Citrate, Glutarate, Maleate, Malonate, Malate, Succinate, Tartrate, Oxalate, Fumarate, Benzoate, p-Toluolsulfonate und/oder Salze der Aminosäuren, vorzugsweise der proteinogenen Aminosäuren.
Verwendbare pharmazeutisch verträgliche Ester der Verbindungen sind insbesondere physiologisch leicht hydrolisierbare Ester, beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und/oder Methoxymethylenester. In weiterhin bevorzugten Ausführungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen derivatisiert sein, beispielsweise phosphoryliert, glykosyliert, acetyliert, ubiquitinyliert, farnesyliert, palmitoyliert, geranylgeranyliert und/oder biotinyliert.
Ohne auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein, wird angenommen, dass die erfmdungsgemäßen Verbindungen insbesondere geeignet sind eine Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe kognitiver Störungen und seniler Demenz insbesondere von Morbus Alzheimer und zur Verbesserung der Gedächtnisleistung aufzuweisen.
Aufgrund ihrer vorteilhaften Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich vorzugsweise als pharmazeutische Wirkstoffe und/oder Arzneimittel.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel. Ein auch weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfmdungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.
Diese Verbindungen sind insbesondere geeignet als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Aktivität des σ-Rezeptors beeinflusst werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in vorteilhaften Ausführungsformen insbesondere zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung und/oder zur Diagnose von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, von Tumor-Erkrankungen und/oder zur Immunsuppression verwendbar.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung und/oder zur Diagnose von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, von Tumor-Erkrankungen und/oder zur Immunsuppression.
Ein auch weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung und/oder zur Diagnose von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, von Tumor- Erkrankungen und/oder zur Immunsuppression.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (3), insbesondere die Verbindungen gemäß der Formeln (4), (5), (6), (7) und (8) zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung und/oder zur Diagnose von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, von Tumor-Erkrankungen und/oder zur Immunsuppression verwendbar.
Weiter besonders bevorzugt sind die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (10), insbesondere die Verbindungen gemäß der Formeln (11) und (12) zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung und/oder zur Diagnose von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, von Tumor- Erkrankungen und/oder zur Immunsuppression verwendbar.
Weiter bevorzugt sind die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (9) zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung und/oder zur Diagnose von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, von Tumor-Erkrankungen und/oder zur Immunsuppression verwendbar. Auch sind bevorzugt die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (13) und (14) zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung und/oder zur Diagnose von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, von Tumor-Erkrankungen und/oder zur Immunsuppression verwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind allein oder in Kombination mit bekannten Substanzen verwendbar. Der Begriff "Erkrankungen des zentralen Nervensystems" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindungen neuropathologische, neuropsychiatrische und/oder neurodegenerative Störungen, Symptome und/oder Fehlfunktionen.
Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassend neuropathologische, neuropsychiatrische und/oder neurodegenerative Störungen, Symptome und/oder Fehlfunktionen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend kognitive Dysfunktion, kognitive Erkrankungen, Demenzerkrankungen insbesondere senile Demenz, Morbus Alzheimer, Gedächtnisverlust, neuropathische Schmerzen, Schmerz-bedingte Störungen, Analgesie, Migräne, diabetische Neuropathie, Fibromyalgie- Syndrom, neurodegenerative Erkrankungen und Störungen der extrapyramidalen motorischen Funktion, Morbus Parkinson, Psychosen, Depression, bipolare oder unipolare Depressionen, Hypertension oder Angstzustände, spezifische oder generalisierte Angststörungen, substanzinduzierte Angststörungen, Panikanfall, Agoraphobie, spezifische oder unspezifische Phobien, Sozialphobie, Zwangsstörungen, bipolare Störungen, Essstörungen wie Fettsucht, Magersucht, Bulimie oder Esssucht, posttraumatischer Stress, akuter Stress, pathologische Aggression, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Schizophrenie, Autismus,
Aufmerksamkeitsstörungen wie Aufmerksamkeits-Defizit/Hyperaktivitäts-Syndrom, Schlafkrankheit, prämenstruelle dysphorische Störung, Amnesie, insbesondere substanzindizierte Amnesie, Abhängigkeit, Drogen-bedingte Störungen, Alkoholismus, Drogenmissbrauch, Drogenabhängigkeit, Drogenentzug, cerebrovaskuläre Störungen, demyelinisierende Erkrankungen, Multiple Sklerose, Lesch-Nyhan Syndrom, progressive supramuskuläre Lähmung, Morbus Huntington, Tic- Erkrankungen, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, motorischen Störungen des Schlafs, wie Restless Legs Syndrom oder Parasomnie, tardive Dyskinesie, supranukleäre Blickparese, schlafbezogenes Ess- Syndrom, nächtliches Essen, weibliche Belastungsinkontinenz, chronisches Müdigkeitssyndrom, Sexualstörungen wie vorzeitige Ejakulation oder männliche Impotenz und/oder thermoregulatorische Störungen.
Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in bevorzugten Ausführungsformen als Neuroleptika, Antidepressiva, Anxiolytika oder Antiepileptika geeignet. Erkrankungen des zentralen Nervensystems sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend kognitive Dysfunktion, kognitive Erkrankungen, Demenzerkrankungen insbesondere senile Demenz, Morbus Alzheimer, Gedächtnisverlust, neuropathische Schmerzen, Schmerz-bedingte Störungen, Analgesie, Migräne, diabetische Neuropathie, Fibromyalgie- Syndrom, neurodegenerative Erkrankungen und Störungen der extrapyramidalen motorischen Funktion und/oder Morbus Parkinson.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch zur Verfügung gestellt werden, dass diese insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassend neuropathologische, neuropsychiatrische und/oder neurodegenerative Störungen, Symptome und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend kognitive Erkrankungen, Demenzerkrankungen insbesondere senile Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und/oder neuropathische Schmerzen verwendbar sind.
Unter "neuropathischen Schmerzen" sind im Sinne dieser Erfindung Schmerzen zu verstehen, die nach einer Schädigung schmerzleitender oder schmerzverarbeitender Systeme im peripheren oder zentralen Nervensystem entstehen.
Bevorzugte neuropathischen Schmerzen sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Neuralgien wie Trigeminusneuralgie und postzosterische Neuralgie, Schmerzen bei Polyneuropathien, insbesondere der diabetischen Polyneuropathie, Schmerzen nach mechanischen Nervenläsionen oder posttraumatische Neuropathie, Schmerzen nach Amputationen wie Phantom- oder Stumpfschmerzen und/oder komplexe regionale oder zentrale Schmerzsyndrome, beispielsweise nach ischämischen Hirninfarkten, Rückenmarksverletzungen oder bei Multipler Sklerose.
Weiter bevorzugte neuropathische Schmerzen sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Schmerzsyndrome der Hirnnerven wie Neuralgien oder Neuropathien, zerebrale Schmerzsyndrome beispielsweise bei Hirninfarkten oder Tumoren und/oder periphere Schmerzsyndrome wie Mononeuropathien, Polyneuropathien oder Plexusläsionen. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (3), insbesondere die Verbindungen gemäß der Formeln (4), (5), (6), (7) und (8) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassend neuropathologische, neuropsychiatrische und/oder neurodegenerative Störungen, Symptome und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend kognitive Erkrankungen, Demenzerkrankungen insbesondere senile Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und/oder neuropathische Schmerzen verwendbar.
Weiter besonders bevorzugt sind die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (10), insbesondere die Verbindungen gemäß der Formeln (11) und (12) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassend neuropathologische, neuropsychiatrische und/oder neurodegenerative Störungen, Symptome und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend kognitive Erkrankungen, Demenzerkrankungen insbesondere senile Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und/oder neuropathische Schmerzen verwendbar.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe neuropsychiatrischer Erkrankungen, Depression, Angststörungen, substanzindizierter Amnesie, Psychosen, Alkohol- oder Drogenabhängigkeit, Analgesie, Schizophrenie, kognitiver Störungen, seniler Demenz insbesondere von Morbus Alzheimer und/oder zur Verbesserung der Gedächtnisleistung geeignet.
Vorzugsweise sind die erfmdungsgemäßen Verbindungen insbesondere Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (3), insbesondere die Verbindungen gemäß der Formeln (4), (5), (6), (7) und (8) und der allgemeinen Formel (10), insbesondere die Verbindungen gemäß der Formeln (11) und (12), zur Behandlung oder Prophylaxe kognitiver Störungen und seniler Demenz insbesondere von Morbus Alzheimer und/oder zur Verbesserung der Gedächtnisleistung geeignet.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können weiterhin besonders geeignet für die Verwendung zur Behandlung und/oder zur Diagnose von Tumor-Erkrankungen sein. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (3), insbesondere die Verbindungen gemäß der Formeln (4), (5), (6), (7) und (8) zur Behandlung oder Prophylaxe kognitiver Störungen und seniler Demenz insbesondere von Morbus Alzheimer und/oder zur Verbesserung der Gedächtnisleistung und/oder zur Behandlung und/oder Diagnose von Tumor-Erkrankungen verwendbar.
Weiter besonders bevorzugt sind die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (10), insbesondere die Verbindungen gemäß der Formeln (11) und (12) zur Behandlung oder Prophylaxe kognitiver Störungen und seniler Demenz insbesondere von Morbus Alzheimer und/oder zur Verbesserung der Gedächtnisleistung, und/oder zur Behandlung und/oder Diagnose von Tumor-Erkrankungen verwendbar.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sein, in der Onkologie in Verfahren zur Diagnostik und Therapie von Tumoren verwendet zu werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer radioaktiven Markierung, beispielsweise mit einer F18-Markierung, versehen und zur Diagnostik von Tumoren verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie verwednet werden.
Bevorzugte Tumor-Erkrankungen sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gehirntumore, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Speiseröhren-Krebs, mesenchymale Geschwulste, Magenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Kopf-Hals-Krebs, Blasenkrebs, Nierenkrebs, Leberzellkarzinom, Urogenitaltumore, Schilddrüsenkrebs, Darmkrebs, kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC), und/oder nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft Arzneimittel umfassend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester. Bevorzugt sind Arzneimittel umfassend Verbindungen der allgemeinen Formel (3) insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen der Formeln (4), (5), (6), (7) und (8)und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester. Weiter bevorzugt sind Arzneimittel umfassend Verbindungen der allgemeinen Formel (10) insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen der Formeln (11) und/oder (12) und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester. Weiterhin können die erfmdungsgemäßen Arzneimittel auch Mischungen von zwei oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Bevorzugte Arzneimittel sind zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassend neuropathologische, neuropsychiatrische und/oder neurodegenerative Störungen, Symptome und/oder Fehlfunktionen, die vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend kognitive Erkrankungen, Demenzerkrankungen insbesondere senile Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und/oder neuropathische Schmerzen verwendbar.
Besonders bevorzugte Arzneimittel sind zur Behandlung oder Prophylaxe kognitiver Störungen und seniler Demenz insbesondere von Morbus Alzheimer und/oder zur Verbesserung der Gedächtnisleistung geeignet.
Unter dem Begriff "prophylaktische Behandlung" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere verstanden, dass die erfmdungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch verabreicht werden können, bevor Symptome einer Erkrankung auftreten oder die Gefahr einer Erkrankung besteht. Insbesondere wird unter einer "prophylaktischen Behandlung" eine medikamentöse Vorbeugung verstanden.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen sind entsprechend üblichen Methoden verabreichbar, beispielsweise oral, dermal, intranasal, transmucosal, pulmonal, enteral, buccal, rektal, durch Inhalation, mittels Injektion beispielsweise intravenös, parenteral, intraperitoneal, intradermal, subkutan und/oder intramuskulär und/oder örtlich, beispielsweise auf schmerzende Bereiche des Körpers. Besonders bevorzugt ist eine orale Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester sind insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln verwendbar, indem man sie zusammen mit mindestens einem Trägeroder Hilfsstoff in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Arzneimittel können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und/oder verabreicht werden.
Für eine orale Verabreichung eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen.
Für eine parenterale, topische oder inhalative Verabreichung eignen sich bevorzugt Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Implantate sowie Sprays. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen verwendbar sein, beispielsweise lyophilisiert, wobei die erhaltenen Lyophilisate beispielsweise zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendbar sind.
Zur perkutanen Verabreichung geeignete Zubereitungen können beispielsweise in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster umfasst sein, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die entsprechenden Verbindungen auch verzögert freisetzen.
Bevorzugt sind weiterhin pharmazeutische Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung (Retardformulierung) für die orale Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen. Es können magensaftresistente Formulierungen bevorzugt sein. Beispiele für Formulierungen mit verzögerter Freisetzung sind Retardmatrixtabletten, mehrschichtige Tabletten, deren Beschichtung beispielsweise magensaftresistent ausgebildet sein kann, wie Beschichtungen auf Schellackbasis, Retard-Kapseln oder Formulierungen unter Verwendung biologisch abbaubarer Polymere, beispielsweise Poly(milchsäure)-Polymere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für eine intravenöse Verabreichung formuliert sein. Bevorzugt sind sterile Suspensionen zur parenteralen Verabreichung, insbesondere zur intravenösen Injektion. Insbesondere für Injektionslösungen sind Hilfsstoffe und/oder Lösungsmittel vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Dimethylsulfoxid (DMSO), Alkohole, bevorzugt mehrwertige Alkohole, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Glycerol und/oder Propylenglykol und/oder pflanzliche Öle geeignet.
Mittel für die topische Anwendung können beispielsweise als pharmazeutisch verträgliche Puder, Lotionen, Salben, Cremes, Gele oder als therapeutische Systeme vorliegen, die therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreichbar. Sie können alleine verabreicht werden, vorzugsweise werden sie in Form von Arzneimitteln verabreicht, insbesondere als Mischungen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern.
Zur Herstellung der Arzneimittel sind übliche physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Aromen und/oder Bindemittel verwendbar.
Als Trägersubstanzen sind organische oder anorganische Stoffe verwendbar, die sich für eine enterale, beispielsweise orale oder rektale, oder parenterale Applikation eignen und mit den Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talkum oder Cellulose.
Die angegebenen Arzneimittel können sterilisiert sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach üblichen Synthesemethoden herstellbar. Die Verbindungen sind besonders bevorzugt herstellbar durch ein erfindungsgemäßes Verfahren zu deren Herstellung.
Für die Gruppen Q, X, Z, R1, R2, R3 und R4 wird in den Verfahren in vollem Umfang auf die vorstehende Beschreibung Bezug genommen.
Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Verfahren zur Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (1) liegt darin, dass diese Verfahren eine vielfältige Variation der Substituenten R1 der erfindungsgemäßen 2-Benzoazepine und der 3-Benzoazocine ermöglicht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (1) mit Q gleich -CH2-, wobei dass das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
a) Umsetzung eines 2-Halogenbenzaldehydacetals mit Phenylacrylnitril unter Einführen des Strukturelementes Z gleich Phenyl zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (15) oder mit Acrylnitril und Einführen des Strukturelementes Z gleich - CH(OR )-Phenyl oder Z gleich -CH2-Phenyl zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formeln (22) oder (27)
Figure imgf000041_0001
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio-Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; b) Hydrierung der in Schritt a) erhaltenen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (15), (22) und/oder (27) zu einem primären Amin gemäß der allgemeinen Formel (45)
Figure imgf000042_0001
worin:
Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio-Alkyl oder beide
Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus, und
Z ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Phenyl, -CH(OR2)-Phenyl und/oder -CH2
Phenyl;
c) Cyclisierung des in Schritt b) erhaltenen primären Amins gemäß der allgemeinen Formel (45) zu einem cyclischen Imin gemäß der allgemeinen Formel (46)
Figure imgf000042_0002
worin Z ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Phenyl, -CH(OR )-Phenyl und/oder -CH2-Phenyl;
d) Reduktion des in Schritt c) erhaltenen cyclischen Imins gemäß der allgemeinen
Formel (46) zu einem cyclischen sekundären Amin gemäß der allgemeinen Formel
(47)
Figure imgf000043_0001
worin Z ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Phenyl, -CH(OR )-Phenyl und/oder -CH2-Phenyl;
Alkylierung des in Schritt d) erhaltenen sekundären Amins gemäß der allgemeinen Formel (47) unter Einführung von R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend C1-C20- Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-Ci0-Aryl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl- , Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, CpC6- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann, zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (48)
Figure imgf000044_0001
worin Z ist au ssggeewwäähhlltt aaus der Gruppe umfassend Phenyl, -CH(OR2)-Phenyl und/oder -CH2-Phenyl.
Unter dem Begriff "Alkylierung" wird im Sinne dieser Erfindung der Transfer eines Strukturelementes R1 auf eine beispielsweise in Schritt d) erhaltene Verbindung bezeichnet.
Unter dem Begriff "Acetal" werden im Sinne dieser Erfindung Verbindungen verstanden, die zwei Gruppen "O-Alkyl" aufweisen, die an ein Kohlenstoff- Atom gebunden sind.
Der Begriff "O-Alkyl" umfasst geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend Methyl und/oder Ethyl, oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus, vorzugsweise ein cyclisches Acetal mit einer verbindenden -(CH2)2- oder -(CH2)3-Alkylgruppe.
Bevorzugte 2-Halogenbenzaldehydacetale oder 2-Halogenphenylacetaldehydacetale sind 2- Halogenbenzaldehyddialkylacetale oder 2-Halogenphenylacetaldehyddialkylacetale, insbesondere 2- Halogenbenzaldehyddi-Ci-Cio-alkylacetale oder 2-Halogenphenylacetaldehyddi-Ci-Cio-alkylacetale, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend 2-Halogenbenzaldehyd-dimethylalkylacetal, 2- Halogenbenzaldehyd-diethylalkylacetal, 2-Halogenphenylacetaldehyd-dimethylacetal und/oder 2- Halogenphenylacetaldehyd-diethylacetal. Bevorzugte 2-Halogenbenzaldehydacetale sind Chlor-, Brom- oder Iodbenzaldehydacetale, insbesondere Iodbenzaldehydacetale. Bevorzugte 2-Halogenbenzaldehyddimethylacetale sind Chlor-, Brom- oder Iodbenzaldehyddimethylacetale, insbesondere Iodbenzaldehyddimethylacetale.
Das in in Schritt a) verwendbare 2-Iodbenzaldehyddimethylacetal ist beispielsweise herstellbar durch eine zweistufige Reaktionssequenz aus Benzylalkohol. Benzylalkohol kann mit (NH4)2Ce(Nθ3)6 oder Manganoxid in CHCI3 zu Iodbenzaldehyd oxidiert werden. Das erhaltene Iodbenzaldehyd wird vorzugsweise zu Iodbenzaldehyddimethylacetal umgesetzt, indem es in Methanol mit Ortoameisensäuretrimethylester und NH4NO3 unter Rückfluss erhitzt wird. Bevorzugt ist die Oxidation von Benzylalkohol zu Iodbenzaldehyd mit MnO2 in Chloroform (CHCI3), bevorzugt in siedendem Chloroform, vorzugsweise unter Rückfluss.
Die Umsetzung des 2-Halogenaldehydacetals mit Phenylacrylnitril oder Acrylnitril gemäß Schritt a) des Verfahrens erfolgt vorzugsweise unter Katalyse durch Pd(OAc)2.
Vorzugsweise entspricht Schritt die Umsetzung des 2-Halogenaldehydacetals mit Phenylacrylnitril oder Acrylnitril einer Heck-Reaktion des 2-Halogenaldehydacetals an ein Nitril.
Unter einer "Heck-Reaktion" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Reaktion verstanden, die die Knüpfung einer Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen Olefmen und Arylhalogeniden unter Palldium-Katalyse ermöglicht.
Dies kann beispielsweise durch Erhitzen von 2-Iodbenzaldehyddimethylacetal in Acetonitril (CH3CN) mit Pd(OAc)2 Triphenylphosphan und Triethylamin auf Temperaturen im Bereich von 1200C bis 1600C, bevorzugt im Bereich von 1300C bis 1500C vorzugsweise unter Druck erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung von 2-Iodbenzaldehyddimethylacetal mit Phenylacrylnitril oder Acrylnitril mit Pd(OAc)2, Bu4NBr, NaHCO3 in Dimethylformamid (DMF) unter "Jeffery-Bedingungen". Die Verwendung des Carbonats ermöglicht in vorteilhafter Weise besonders milde Bedingungen der Umsetzung. Vorzugsweise liegt die verwendete Menge an Pd(O Ac)2 im Bereich von 1 Mol-% bis 20 Mol-% bezogen auf 2-Iodbenzaldehyddimethylacetal. Verwendbare Temperaturen der Umsetzung liegen für eine Reaktionszeit im Bereich von 16 Stunden bis 24 Stunden vorzugsweise im Bereich von 1200C bis 1600C, bevorzugt im Bereich von 135°C bis 145°C, besonders bevorzugt bei 1400C.
Die Umsetzung von 2-Halogenbenzaldehydacetal vorzugsweise 2-Iodbenzaldehyd-dimethylacetal mit Phenylacrylnitril oder Acrylnitril kann die erhaltene Verbindung in Form eines Isomerengemisches ergeben, beispielsweise in einem Gemisch des (E)- und (Z)-Isomeren beispielsweise in einem Verhältnis von 2:1.
Durch die Umsetzung des 2-Iodbenzaldehyddimethylacetals mit Phenylacrylnitril wird in Schritt a) des Verfahrens Phenyl als Strukturelement Z in die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (15) eingeführt.
In anderen Ausführungsformen des Verfahrens kann das Strukturelement Z gleich -CH(OR )-Phenyl oder -CH2-Phenyl durch weitere Verfahrensschritte eingeführt werden.
Bei diesen Verfahren erfolgt eine Umsetzung des 2-Halogenbenzaldehydacetals, vorzugsweise von 2- Iodbenzaldehyddimethylacetals, mit Acrylnitril wobei das Einführen des Strukturelementes Z in weiteren Schritten erfolgt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens umfasst das Einführen des Strukturelementes Z gleich -CH(OR )-Phenyl in Schritt a) weiterhin die folgenden Schritte:
aa) Umsetzung der durch Umsetzen eines 2-Halogenbenzaldehydacetals mit Acrylnitril erhaltenen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (19)
Figure imgf000047_0001
worin:
Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide
Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus mit Benzaldehyd zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (20)
Figure imgf000047_0002
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus;
bb) Reduktion des in Schritt aa) erhaltenen Ketons gemäß der allgemeinen Formel (20) zu einem Alkohol gemäß der allgemeinen Formel (21)
Figure imgf000048_0001
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander CpCio-Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus;
cc) Veretherung des in Schritt bb) erhaltenen Alkohols gemäß der allgemeinen Formel (21) mit einem Halogenid des Strukturelementes R ausgenommen H zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (22)
Figure imgf000048_0002
Vorzugsweise entspricht Schritt aa) des Verfahrens einer Stetter-Reaktion des durch Umsetzen des 2- Halogenbenzaldehydacetals mit Acrylnitril erhaltenen α,ß-ungesättigten Nitrils mit Benzaldehyd.
Unter einer "Stetter-Reaktion" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Addition eines Aldehyds an eine Doppelbindung verstanden, die mindestens durch einen elektronenziehenden Substituent aktiviert ist, wobei die "Stetter-Reaktion" durch Cyanidionen oder durch Thiazoliumylide katalysiert wird.
Die Umsetzung des α,ß-ungesättigten Nitrils mit Benzaldehyd wird vorzugsweise durch Cyanidionen katalysiert. Bevorzugt verwendbar sind Cyanide der Alkali- und Erdalkalimetalle. Besonders bevorzugt verwendbar ist Natriumcyanid.
Die Umsetzung des α,ß-ungesättigten Nitrils mit Benzaldehyd wird weiter vorzugsweise durch Thiazoliumylide katalysiert.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und/oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Dimethylformamid durchgeführt.
In bevorzugten Ausführungsformen wird die Umsetzung mit Benzaldehyd bei einer Temperatur im Bereich von 300C bis 400C, bevorzugt im Bereich von 32°C bis 38°C, besonders bei 35°C durchgeführt. Die Reaktionszeit liegt hierbei bevorzugt im Bereich von 12 Stunden bis 24 Stunden, vorzugsweise im Bereich von 16 Stunden bis 18 Stunden.
In weiteren Ausführungsformen kann das Benzaldehyd aus Benzoin erzeugt werden.
Von besonderem Vorteil ist, dass das im Schritt aa) erhaltenen Keton die Möglichkeit bietet, die Carbonylgruppe stereoselektiv zu variieren.
In Schritt bb) erfolgt eine Reduktion des im Schritt aa) erhaltenen Ketons zum Alkohol. Die Reduktion Ketons zum Alkohol erfolgt vorzugsweise mit einem Reduktionsmittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN), Natriumtriacetoxyborhydrid NaBH(OAc)3, Lithiumborhydrid und/oder Lithiumaluminiumhydrid, bevorzugt mit Natriumborhydrid. Bevorzugt wird die Reduktion in Tetrahydrofuran durchgeführt. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Reduktion in Schritt bb) eine diastereoselektive Reduktion. Das Diastereomerenverhältnis ist beispielsweise durch die Temperatur beeinflussbar. Beispielsweise kann eine Reduktion mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur im Bereich von 200C bis 25°C, die erhältlichen diastereomeren like- und unlike-konfϊgurierte Alkohole in einem Verhältnis von 10:1 erzeugen. Die Diastereoselektivität kann durch Absenken der Temperatur der Reduktion mit Natriumborhydrid in Richtung des like-konfigurierte Alkohols beeinflusst werden, wobei bei einer Temperatur von 00C vorzugsweise der like-konfigurierte Alkohol erhalten wird.
Durch die Reduktion des Ketons zum Alkohol in Schritt bb) des Verfahrens erhält man die diastereomeren like- und unlike-konfϊgurierten Alkohole jeweils als Racemat umfassend zwei Enantiomere.
Es kann vorgesehen sein Diastereomeren-Gemische zu trennen. Es kann weiter vorgesehen sein, Racemate zu trennen. Die Trennung der Racemate, Diastereomere oder Enantiomere kann nach bekannten Methoden, insbesondere chromatographischen Methoden, vorzugsweise mittels Hochleistungsflüssigkeitchromatographie (high Performance liquid chromatography, HPLC) oder Säulenchromatographie oder Flash-Chromatographie (FC) erfolgen.
In bevorzugten Ausführungsformen des Verfahrens erfolgt eine Herstellung diastereomerenreiner Alkohole vorzugsweise mittels diastereoselektiver Reduktion des Ketons zum Alkohol. Vorzugsweise erfolgt eine diastereoselektive Reduktion zum like-konfigurierten Alkohol. Die Konfiguration des sekundären like-konfigurierten Alkohols kann in einem weiteren Verfahrensschritt durch eine Mitsunobu-Inversion zu einem sekundären unlike-konfigurierten invertiert werden
Unter dem Begriff "Mitsunobu-Inversion" wird im Sinne dieser Erfindung eine Mitsunobu-Reaktion unter Verwendung von Triphenylphosphan und Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropyllazodicarboxylat (DIAD) verstanden, bei die Hydroxylgruppe an einem stereogenen Zentrum des Moleküls unter Inversion am Stereozentrum reagiert. Vorzugsweise wird ein durch die Reduktion des Ketons zum Alkohol in Schritt bb) des Verfahrens erhältlicher diastereomerenreiner like-konfϊgurierte Alkohol zunächst mit 4-Nitrobenzoesäure, Diisopropyllazodicarboxylat (DIAD) und Triphenyl-phosphin (PPh3) in den 4-Nitrobenzoesäureester überführt. Bevorzugt wird die Reaktion in Tetrahydrofuran durchgeführt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen in einem Bereich von 4°C bis 30 0C. Die Reaktionszeit liegt hierbei bevorzugt im Bereich von 12 Stunden bis 18 Stunden, vorzugsweise bei 16 Stunden.
In einem weiteren Schritt der Mitsunobu-Inversion erfolgt eine vorzugsweise methanolytische Spaltung des 4-Nitrobenzoesäureesters. Bevorzugt wird der 4-Nitrobenzoesäureester mit Kaliumcarbonat (K2CO3) und Methanol umgesetzt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen in einem Bereich von 4°C bis 30 0C, vorzugsweise in einem Bereich von 4°C bis 25°C. Die Reaktionszeit liegt hierbei bevorzugt im Bereich von 10 Minuten bis 2 Stunden, vorzugsweise im Bereich von 30 Minuten bis 1 Stunde.
Auf diese Weise kann der like-konfigurierte Alkohol gezielt zum unlike-konfigurierten Alkohol invertiert werden. Der unlike-konfigurierte Alkohol wird vorzugsweise ohne zwischenzeitliche Lagerung weiter umgesetzt.
In Schritt cc) erfolgt eine Veretherung des im Schritt bb) erhaltenen Alkohols mit einem Halogenid des Strukturelementes R2 ausgenommen H.
Vorteile der Veretherung können dadurch zur Verfügung gestellt werden, dass Strukturelemente R ausgenommen H mit unterschiedlichen sterischen, elektronischen und lipophilen Eigenschaften einführbar sind. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass das Strukturelement R als Schutzgruppe für die Gewinnung von 2-Benzoazepinen mit α-Hydroxybenzylrest dienen kann.
In bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Veretherung nach Williamson. Unter dem Begriff einer "Veretherung nach Williamson" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung die Veretherung eines Alkoholats mit einem Halogenid einer Kohlenwasserstoffverbindung verstanden, wodurch deren Ether erhältlich ist. Die Veretherang wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend Dimethylformamid und/oder Tetrahydrofuran durchgeführt, bevorzugt in Tetrahydrofuran. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen in einem Bereich von 200C bis 30 0C, vorzugsweise in einem Bereich von 4°C bis 24°C. Die Reaktionszeit liegt hierbei bevorzugt im Bereich von 12 Stunden bis 18 Stunden, vorzugsweise bei 16 Stunden.
Die Veretherang erfolgt vorzugsweise unter Verwendung einer Base insbesondere eines Hydrids, bevorzugt unter Verwendung von Hydriden der Alkali- und Eredalkalimetalle, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Natriumhydrid (NaH) und/oder Calciumhydrid. In vorteilhafter Weise kann Natriumhydrid den Alkohol deprotonieren, entstehendes Alkoholat abfangen und die Ausbeute der Veretherung steigern.
Bevorzugt erfolgt die Veretherang mit einem Iodid, Chlorid oder Bromid des Strukturelementes R2 ausgenommen H. Vorzugsweise erfolgt eine Umsetzung einem Iodid des Strukturelementes R .
In bevorzugten Ausführungsformen wird ein zur Veretherung verwendbares Chlorid oder Bromid des Strukturelementes R2 in das korrespondierende Iodid überführt. Dies kann zu einer Steigerung der Reaktivität beitragen. Vorzugsweise werden Chloride oder Bromide des Strukturelementes R in Gegenwart von BU4NI in das korrespondierende Iodid überführt.
In weiter bevorzugten Ausführungsformen ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (1) mit Q gleich -CH2- verwendbar zur Herstellung von Verbindungen bei denen das Strukturelement Z eine Phenylgruppe, die über eine Gruppe CH2 gebunden ist, ist. Bei Verfahren zur Herstellung von Verbindungen wobei Z gleich -CH2-Phenyl erfolgt in Schritt cc) keine Veretherang sondern eine hydrogenolytische Entfernung der OH-Grappe des in Schritt bb) erhaltenen Alkohols in Benzylstellung.
In bevorzugten Ausführungsformen des Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (1) mit Q gleich -CH2- und Z gleich -CH2-Phenyl führt man zur Einführung des Strukturelementes Z gleich -CH2-Phenyl in Schritt cc) eine hydrogenolytische Entfernung der OH- Gruppe des in Schritt bb) erhaltenen Alkohols gemäß der allgemeinen Formel (21) zu einer Gruppe CH2- entsprechend einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (27) durch:
Figure imgf000053_0001
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio-Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus.
Die hydrogenolytische Entfernung der OH-Gruppe des erhaltenen Alkohols zu einer Gruppe CH2 führt man vorzugsweise unter Verwendung von elementarem Wasserstoff mit Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator durch.
Ein bevorzugtes Lösungsmittel für die hydrogenolytische Entfernung der OH-Gruppe ist Methanol. Ein bevorzugter Druck des Wasserstoffs liegt im Bereich von 0,5 bar bis 8 bar, vorzugsweise bei 1 bar. Die Reaktionszeit liegt hierbei bevorzugt im Bereich von 30 Minuten bis 4 Stunden, vorzugsweise bei 2 Stunden. Die Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 15°C bis 300C, bevorzugt im Bereich von 200C bis 25°C.
Bevorzugt wird Kaliumcarbonat zugegeben. Kaliumcarbonat kann in vorteilhafter Weise dazu beitragen, dass eine intramolekulare Umacetalisierung stattfindet.
Vorzugsweise erhält man durch die Umsetzung mit Wasserstoff aus der Cyanogruppe ein Amid. In Schritt b) werden die in Schritt a) erhaltenen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (15), (22) und/oder (27) zu einem primären Amin hydriert.
Die Hydrierung des in Schritt a) erhaltenen α,ß-ungesättigten Nitrils gemäß der allgemeinen Formel (15) zu einem gesättigten primären Amin erfolgt hierbei vorzugsweise durch Wasserstoff in Gegenwart des Katalysators Raney-Nickel, bevorzugt unter einem Druck im Bereich von 1 bar bis 100 bar, vorzugsweise unter einem Druck im Bereich von 1 bar bis 10 bar, besonders bevorzugt bei einem Druck von 8 bar. Die Reaktionszeit liegt bevorzugt im Bereich von 36 Stunden bis 48 Stunden. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in einer alkalischen Lösung von Methanol, vorzugsweise in einem Gemisch umfassend Methanol und Natronlauge.
Vorzugsweise wird die Cyano-Gruppe des in Schritt a) erhaltenen Nitrils gemäß der allgemeinen Formel (22) zu einem Amin durch Reduktion der Cyano-Gruppe unter Verwendung des Reduktionsmittels Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) hydriert.
Die Reaktionszeit der Hydrierung der Cyano-Gruppe des Nitrils gemäß der allgemeinen Formel (22) unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid liegt bevorzugt im Bereich von 12 Stunden bis 16 Stunden. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran (THF). Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen in einem Bereich von 4°C bis 25°C.
Vorzugsweise hydriert man das erhaltene Amid gemäß der Formel (27) unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) zu einem primären Amin.
Die Reaktionszeit der Hydrierung des Amids gemäß der allgemeinen Formel (27) unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid liegt bevorzugt im Bereich von 12 Stunden bis 16 Stunden. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran (THF). Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen in einem Bereich von 4°C bis 25°C.
In Schritt c) kondensiert man das in Schritt b) erhaltene primäre Amin zu einem cyclischen Imin. Hierbei erfolgt eine intramolekulare Kondensation des primären Amins. Die Cyclisierang des primären Amins zu einem cyclischen Imin erfolgt vorzugsweise säurekatalysiert, bevorzugt unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als Säure. Bevorzugt erfolgt die Cyclisierang mit 1,5 Äquivalenten p-Toluolsulfonsäure. Vorzugsweise erfolgt die Cyclisierung in einer wenig sauren bevorzugt verdünnten Lösung von p-Toluolsulfonsäure. Dies kann den Vorteil zur Verfügung stellen, dass eine intermolekulare Reaktion weitgehend vermieden werden kann. Bevorzugt wird die Cyclisierang des primären Amins zu einem cyclischen Imin in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und/oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Tetrahydrofuran durchgeführt.
Die Cyclisierang erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 300C, bevorzugt im Bereich von 200C bis 25°C. Die Reaktionszeit liegt bevorzugt im Bereich von 1 Stunden bis 4 Stunden, vorzugsweise bei 2 Stunden.
Die Reduktion des cyclischen Imins zu einem cyclischen sekundären Amin gemäß Schritt d) erfolgt vorzugsweise mit milden Reduktionsmitteln ausgewählt aus der Gruppe umfassend Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN), Natriumtriacetoxyborhydrid NaBH(OAc)3, Lithiumborhydrid und/oder Lithiumaluminiumhydrid, bevorzugt mit Natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN). Natriumcyanoborhydrid kann die Selektivität der Reduktion des Imins erhöhen, beispielsweise durch Einstellung des pH- Werts.
Bevorzugt wird die Reduktion in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 300C, bevorzugt im Bereich von 200C bis 25°C. Die Reaktionszeit liegt bevorzugt im Bereich von 1 Stunden bis 2 Stunden, vorzugsweise bei einer Stunde.
Vorzugsweise erfolgen die Hydrierung, Cyclisierang und Reduktion gemäß Schritt b), c) und d) ohne Isolierung der entsprechenden Reaktionsprodukte der Schritte b) und c).
Beispielsweise kann das Reduktionsmittel nach der Cyclisierang zugegeben werden, so dass auf eine Isolierung des Imins verzichtet werden kann. Dies kann zu einer Erhöhung der Ausbeute und zu einer Zeitersparnis bei der Synthese führen. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 300C, bevorzugt im Bereich von 200C bis 25°C. Die Reaktionszeit liegt bevorzugt im Bereich von 1 Stunden bis 2 Stunden, vorzugsweise bei einer Stunde.
In einem weiteren Schritt e) erfolgt eine Alkylierung des in Schritt d) erhaltenen sekundären Amins unter Einführung der Gruppe R1.
Die Alkylierung erfolgt vorzugsweise durch nucleophile Substitution oder reduktive Alkylierung mit Aldehyden.
Die Alkylierung kann beispielsweise durch eine nucleophile Substitution des 2-Benzoazepins mit einem Halogenid des Strukturelementes R1 erfolgen. Vorzugsweise erfolgt eine Umsetzung mit einem Iodid oder Bromid des Strukturelementes R1. Chloride des Strukturelementes R1 werden vorzugsweise in Gegenwart von BU4NI in das korrespondierende Iodid überführt.
Die Alkylierung kann unter Verwendung von Hilfsbasen erfolgen. Bevorzugte Hilfsbasen sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat. Als Hilfsbase ist vorzugsweise Kaliumcarbonat (K2CO3) verwendbar.
Verwendbare Lösungsmittel sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Aceton, Acetonitril und/oder Methanol, insbesondere Acetonitril. Als Lösungsmittel ist vorzugsweise Acetonitril (CH3CN) bevorzugt siedendes Acetonitril verwendbar. Die Reaktionszeit liegt hierbei bevorzugt im Bereich von 12 Stunden bis 18 Stunden, vorzugsweise bei 16 Stunden. Die Alkylierung mit einem Alkylhalogenid erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 300C, bevorzugt im Bereich von 200C bis 25°C.
Besonders bevorzugt sind Halogenide des Strukturelementes R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend (Brommethyl)cyclohexan und/oder Fluorbenzylchlorid. Bevorzugt ist eine reduktive Alkylierang des sekundären Amins, insbesondere des 2-Benzoazepins. Vorzugsweise wird die Alkylierung mit Aldehyden als reduktive Alkylierung durchgeführt. Bevorzugt ist eine Alkylierung des sekundären Amins mit Aldehyden des Strukturelementes R1.
Beispielsweise bevorzugt ist Valeraldehyd.
Beispielsweise kann eine Umsetzung mit Formaldehyd oder Benzaldehyd und Natriumtriacetoxyborhydrid NaBH(O Ac)3 erfolgen. Beispielsweise verwendbar ist eine 33%ige Formalinlösung. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Dichlormethan. Die Reaktionszeit liegt hierbei bevorzugt im Bereich von 12 Stunden bis 18 Stunden, vorzugsweise bei 16 Stunden. Die Alkylierung mit einem Alkylhalogenid erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 300C, bevorzugt im Bereich von 200C bis 25°C.
Von Vorteil bei der reduktiven Alkylierung kann eine Erhöhung der Ausbeuten und eine leichtere Reinigung der Produkte sein.
In vorteilhafter Weise lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit Q gleich -CH2- und Z ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Phenyl, -CH(OR2)-Phenyl und/oder -CH2-Phenyl durch das erfmdungsgemäße Verfahren zu deren Herstellung in guter Ausbeute erhalten. Weiterhin erlaubt das Verfahren eine weite Variation der Strukturelemente R1 und R2.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens umfasst ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit Q gleich -CH2- und Z gleich Phenyl umfassend die folgenden Schritte:
1 a) Umsetzung eines 2-Halogenbenzaldehydacetals mit Phenylacrylnitril zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (15)
Figure imgf000058_0001
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus;
Ib) Hydrierung der in Schritt Ia) erhaltenen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (15) zu einem primären Amin gemäß der allgemeinen Formel (16)
Figure imgf000058_0002
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus;
Ic) Cyclisierung des in Schritt Ib) erhaltenen primären Amins gemäß der allgemeinen Formel (16) zu einem cyclischen Imin gemäß der allgemeinen Formel (17)
Figure imgf000058_0003
(17); Id) Reduktion des in Schritt Ic) erhaltenen cyclischen Imins gemäß der Formel (17) zu einem cyclischen sekundären Amin gemäß der Formel (18)
Figure imgf000059_0001
Ie) Alkylierung des in Schritt Id) erhaltenen sekundären Amins gemäß der Formel (18) unter Einführung von R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend Ci-C2o-Alkyl, C2-C20- Alkenyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-Cio-Aryl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl- , Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Ci-Cβ- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann, zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (10)
Figure imgf000060_0001
Eine weiter bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens umfasst ein Verfahren zur Herstellung von VVeerrbbiinndduunnggeenn ddeerr aallllggeemmeeiinneenn FFooirmel (1) mit Q gleich -CH2- und Z gleich -CH(OR2)-Phenyl umfassend die folgenden Schritte:
2a) Umsetzung eines 2-Halogenbenzaldehydacetals mit Acrylnitril zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (19)
Figure imgf000060_0002
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio-Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus;
2b) Umsetzung der in Schritt 2a) erhaltenen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (19) mit Benzaldehyd zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (20)
Figure imgf000061_0001
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; c) Reduktion des in Schritt 2b) erhaltenen Ketons gemäß der allgemeinen Formel (20) zu einem Alkohol gemäß der allgemeinen Formel (21)
Figure imgf000061_0002
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; d) Veretherung des in Schritt 2c) erhaltenen Alkohols gemäß der allgemeinen Formel (21) mit einem Halogenid des Strukturelementes R2 ausgenommen H zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (22)
Figure imgf000062_0001
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; e) Hydrierung der in Schritt 2d) erhaltenen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (22) zu einem primären Amin gemäß der allgemeinen Formel (23)
Figure imgf000062_0002
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; f) Cyclisierung des in Schritt 2e) erhaltenen primären Amins gemäß der Formel (23) zu einem cyclischen Imin gemäß der Formel (24)
Figure imgf000063_0001
g) Reduktion des in Schritt 2f) erhaltenen cyclischen Imins gemäß der Formel (24) zu einem cyclischen sekundären Amin gemäß der Formel (25)
Figure imgf000063_0002
h) Alkylierung des in Schritt 2g) erhaltenen sekundären Amins gemäß der Formel (25) unter Einführung von R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend Ci-C2o-Alkyl, C2-C20- Alkenyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-Cio-Aryl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe
3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe
4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Ci-Cβ-Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann, zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (26)
Figure imgf000064_0001
2i) optional Ersetzen des Strukturelementes R2 durch Wasserstoff.
Das Verfahren ist ebenfalls verwendbar zur Herstellung eines (α-Hydroxybenzyl)-2-benzazepins, wobei das des Strukturelement R Wasserstoff ist. Hierzu kann in Schritt 2i) das Strukturelement R durch Wasserstoff ersetzt werden.
Zur Herstellung das (α-Hydroxybenzyl)-2-benzazepins wird in Schritt 2d) vorzugsweise mit einer p- Methoxybenzylgruppe als Strukturelement R verethert. Die p-Methoxybenzylgruppe läßt sich beispielsweise oxidativ mit Ammoniumcernitrat ((NH4)2Ce(Nθ3)6) abspalten.
Vorzugsweise erfolgt die Abspaltung mit Ammoniumcernitrat in Acetonitril und/oder Wasser durchgeführt, bevorzugt in einem 9:1 -Gemisch von Acetonitril und Wasser. Die Reaktionszeit liegt hierbei bevorzugt im Bereich von 10 Minuten bis 1 Stunde, vorzugsweise bei 30 Minuten bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 300C, bevorzugt im Bereich von 200C bis 25°C.
Eine weiter bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens umfasst ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit Q gleich -CH2- und Z gleich -CH2-Phenyl umfassend die folgenden Schritte: a) Umsetzung eines 2-Halogenbenzaldehydacetals mit Acrylnitril zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (19)
Figure imgf000065_0001
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; b) Umsetzung der in Schritt 3a) erhaltenen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (19) mit Benzaldehyd zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (20)
Figure imgf000065_0002
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; c) Reduktion des in Schritt 3b) erhaltenen Ketons gemäß der allgemeinen Formel (20) zu einem Alkohol gemäß der allgemeinen Formel (21)
Figure imgf000066_0001
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; d) hydrogenolytische Entfernung der OH-Gruppe des in Schritt 3c) erhaltenen Alkohols gemäß der allgemeinen Formel (21)zu einer Gruppe CH2 einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (27)
Figure imgf000066_0002
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; e) Hydrierung der in Schritt 3d) erhaltenen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (27) zu einem primären Amin gemäß der allgemeinen Formel (28)
Figure imgf000067_0001
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander CpCio-Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; f) Cyclisierung des in Schritt 3e) erhaltenen primären Amins gemäß der allgemeinen Formel (28) zu einem cyclischen Imin gemäß der Formel (29)
Figure imgf000067_0002
g) Reduktion des in Schritt 3f) erhaltenen cyclischen Imins gemäß der Formel (29) zu einem cyclischen sekundären Amin gemäß der Formel (30)
Figure imgf000067_0003
(30); 3h) Alkylierung des in Schritt 3g) erhaltenen sekundären Amins gemäß der Formel (30) unter Einführung von R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend Ci-C2o-Alkyl, C2-C20- Alkenyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-Cio-Aryl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe
3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe
4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Ci-C6-Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann, zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (3)
Figure imgf000068_0001
Wenn nicht abweichend angegeben wird für beispielsweise verwendbare Bedingungen für die Durchführung der Verfahrensschritte Ia), 2a) und 3a) auf die vorstehende Beschreibung bei Schritt a) vollumfänglich Bezug genommen, ebenso für die Durchführung der Verfahrensschritte 2b) und 3b) auf die Beschreibung bei Schritt aa), für die Durchführung der Verfahrensschritte 2c) und 3c) auf die Beschreibung bei Schritt bb), für die Durchführung der Verfahrensschritte 2d) und 3d) auf die Beschreibung bei Schritt cc), für die Durchführung der Verfahrensschritte Ib, 2e) und 3e) auf die Beschreibung bei Schritt b), für die Durchführung der Verfahrensschritte Ic, 2f) und 3f) auf die Beschreibung bei Schritt c), für die Durchführung der Verfahrensschritte Id, 2g) und 3g) auf die Beschreibung bei Schritt d), und für die Durchführung der Verfahrensschritte Ie, 2h) und 3h) auf die Beschreibung bei Schritt e).
Wenn nicht abweichend angegeben können sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verfahrensschritte, die mit Buchstaben nummeriert sind von Verfahrensschritten, die mit arabischen Ziffern und Buchstaben nummeriert sind unterscheiden, d.h. es handelt sich beispielsweise bei den Verfahrensschritten c), 2c), 3c) und 4c) jeweils um unterschiedliche Verfahrensschritte.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (1) mit Q gleich -CH2- gemäß der allgemeinen Formel (48) worin Z ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Phenyl, -CH(OR )-Phenyl und/oder -CH2-Phenyl, insbesondere Verbindung gemäß der allgemeinen Formeln (10), (26) und/oder (3), herstellbar gemäß einem erfindungsgemäßen Verfahren.
Ein weiterer Gegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit Q ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend -(CH2V und/oder -CH=CH-, insbesondere der 3- Benzoazocine der allgemeinen Formeln (13) und (14) wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
4a) Umsetzung eines 2-Halogenbenzaldehydacetals mit Phenylacrylnitril zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (31) oder mit Acrylnitril zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (32)
Figure imgf000070_0001
worin jeweils:
Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; b) Hydrierung der in Schritt 4a) erhaltenen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (31) oder (32) zu einem primären Amin gemäß der allgemeinen Formel (33) oder (34)
Figure imgf000070_0002
worin jeweils:
Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; c) Acylierung des in Schritt 4b) erhaltenen primären Amins gemäß der Formel (33) oder (34) mit einem Acylhalogenid Halogen-C(O)-A, vorzugsweise einem Acylchlorid Cl- C(O)-A, wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Ci-Ci9- Alkyl, C2-Ci9- Alkenyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-Ci0-Aryl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe
3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe
4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Ci-C6-Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann, 0(Ci-Ci0- Alkyl), 0(C2-Ci0- Alkenyl), O(C3-Ci0-Cycloalkyl), 0(C6-C lö- Aryl) und/oder O(Arylalkyl) wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (35) oder (36)
Figure imgf000071_0001
worin jeweils: Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Ci0- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; Cyclisierung der in Schritt 4c) erhaltenen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (35) oder (36) zu einem achtgliedrigen Enamid gemäß der Formel (37) oder (38)
Figure imgf000072_0001
worin A ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Ci-Ci9-Alkyl, C2-Ci9-Alkenyl, C3- Cio-Cycloalkyl, C6-Cio-Aryl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Ci-C6-Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann, 0(Ci-Ci0- Alkyl), 0(C2-Ci0- Alkenyl), O(C3-Ci0-Cycloalkyl), 0(C6-C lö- Aryl) und/oder O(Arylalkyl) wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; e) Hydrierung des in Schritt 4d) erhaltenen achtgliedrigen Enamids gemäß der allgemeinen Formel (37) oder (38) zu einer Verbindung gemäß der Formel (39) oder (40)
Figure imgf000073_0001
worin A ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Ci-Ci9-Alkyl, C2-Ci9-Alkenyl, C3- Cio-Cycloalkyl, C6-Cio-Aryl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Ci-C6-Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann, 0(Ci-Ci0- Alkyl), 0(C2-Ci0- Alkenyl), O(C3-Ci0-Cycloalkyl), 0(C6-C lö- Aryl) und/oder O(Arylalkyl) wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; f) Reduktion der in Schritt 4e) erhaltenen Verbindung gemäß der Formel (39) oder (40) zu einem Amin gemäß der Formel (41) oder (42)
Figure imgf000074_0001
worin R1 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Ci-C2O- Alkyl, C2-C2O- Alkenyl, C3- Cio-Cycloalkyl, C6-Cio-Aryl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Ci-Cβ-Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann.
Bevorzugte 2-Halogenphenylacetaldehydacetale sind 2-Halogenphenylacetaldehyd-dialkylacetale, insbesondere 2-Halogenphenylacetaldehyddi-Ci-Cio-alkylacetale, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend 2-Halogenphenylacetaldehyd-dimethylacetal und/oder 2- Halogenphenylacetaldehyd-diethylacetal. Bevorzugte 2-Halogenphenylacetaldehydacetale sind Chlor-, Brom- oder Iodphenylacetaldehydacetale, insbesondere Iodphenylacetaldehydacetale. Bevorzugte 2- Halogenphenylacetaldehyddimethylacetale sind Chlor-, Brom- oder Iodphenylacetaldehyddimethylacetale, insbesondere Iodphenylacetaldehyddimethylacetal.
Das in Schritt 4a) bevorzugt verwendbare 2-Iodphenylacetaldehyddimethylacetal ist beispielsweise herstellbar durch eine zweistufige Reaktionssequenz aus 2-Iodbenzaldehyd_durch Reaktion mit (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid und Kalium-tert-butylat (KO1Bu) zum Enolether und anschließende Addition von Methanol.
Zur Addition von Methanol wird der Enolether vorzugsweise in Methanol mit p-Toluolsulfonsäure als Katalysator rückfließend erhitzt.
Die Umsetzung des 2-Halogenphenylacetaldehydacetals mit einem Nitril gemäß Schritt 4a) des Verfahrens erfolgt vorzugsweise unter Katalyse durch Pd(O Ac)2.
Dies kann beispielsweise durch Erhitzen von 2-Iodphenylacetaldehyddimethylacetal in Acetonitril (CH3CN) mit Pd(O Ac)2 Triphenylphosphan und Triethylamin auf Temperaturen im Bereich von 1500C bis 1600C vorzugsweise unter Druck erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung von 2- Iodphenylacetaldehyddimethylacetal mit einem Nitril mit Pd(O Ac)2, BiL(NBr, NaHCO3 in Dimethylformamid (DMF) unter "Jeffery-Bedingungen". Die Verwendung des Carbonats ermöglicht in vorteilhafter Weise besonders milde Bedingungen der Umsetzung.
Verwendbare Temperaturen der Umsetzung liegen für eine Reaktionszeit im Bereich von 16 Stunden bis 24 Stunden vorzugsweise im Bereich von 1300C bis 1500C, bevorzugt im Bereich von 135°C bis 145°C, besonders bevorzugt bei 1400C.
In Schritt 4b) hydriert man die in Schritt 4a) erhaltene Verbindung zu einem primären Amin. Vorzugsweise wird das in Schritt 4a) erhaltene α,ß-ungesättigte Nitril zu einem gesättigten primären Amin hydriert. Die Hydrierang erfolgt vorzugsweise durch Wasserstoff in Gegenwart des Katalysators Raney-Nickel, bevorzugt unter einem Druck im Bereich von 1 bar bis 100 bar, vorzugsweise unter einem Druck im Bereich von 1 bar bis 10 bar, besonders bevorzugt bei einem Druck von 8 bar. Die Reaktionszeit liegt bevorzugt im Bereich von 16 Stunden bis 48 Stunden. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in einer alkalischen Lösung von Methanol, vorzugsweise in einem Gemisch umfassend Methanol und Natronlauge.
In Schritt 4c) acyliert man das in Schritt 4b) erhaltene primäre Amin.
Bevorzugte Acylhalogenide Halogen-C(O)-A sind Acylchloride, Acylbromide, Acyliodide oder Acylfluoride, besonders bevorzugt Acylchloride Cl-C(O)A.
Vorzugsweise acyliert man das in Schritt 4b) erhaltene primäre Amin mit einem Acylchlorid Cl- C(O)A wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Ci-Ci9-Alkyl, C2-Ci9-Alkenyl, C3-C10- Cycloalkyl, Cβ-Cio-Aryl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, CpC6- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann. Es ist bevorzugt, dass aus dem Acylchlorid Cl-C(O)A das Strukturelement R1 ausgebildet wird. Vorzugsweise bilden der Carbonylkohlenstoff und die Kohlenstoffgruppe des Strukturelementes A gemeinsam den Kohlenstoffrest R1 aus. Entsprechend weist das Strukturelement A vorzugsweise jeweils ein Kohlenstoffatom weniger aus als das spätere Strukturelement R1, beispielsweise ist für R1 ist C3 das Strukturelement A C2.
Vorzugsweise acyliert man mit Triethylamin als Hilfsbase, bevorzugt in Toluol. Die Acylierung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 300C, bevorzugt im Bereich von 200C bis 25°C. Die Reaktionszeit liegt bevorzugt im Bereich von 12 Stunden bis 16 Stunden.
In Schritt 4d) cyclisiert man die in Schritt 4c) erhaltene Verbindung zu einem achtgliedrigen Enamid. Die Cyclisierung führt man vorzugsweise in saurer Lösung durch, bevorzugt mit Salzsäure, besonderes bevorzugt in einer 2 N Lösung von HCl. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die Cyclisierung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 6O0C, bevorzugt im Bereich von 45°C bis 500C.
In Schritt 4e) hydriert man das in Schritt 4d) erhaltene achtgliedrige Enamid. Die Hydrierung in Schritt 4e) erfolgt vorzugsweise durch Wasserstoff in Gegenwart des Katalysators Raney-Nickel, bevorzugt unter einem Druck im Bereich von 0,1 bar bis 100 bar, vorzugsweise unter einem Druck im Bereich von 0,5 bar bis 1 bar. Die Reaktionszeit liegt bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 300C, bevorzugt im Bereich von 200C bis 25°C vorzugsweise im Bereich von 30 Minuten bis 2 Stunden, bevorzugt bei 1 Stunde. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in Methanol.
In Schritt 4f) reduziert man die in Schritt 4e) erhaltene Verbindung gemäß der Formel (39) oder (40) zu einem Amin.
Die Reduktion des Carbamats in Schritt 4f) erfolgt vorzugsweise unter Verwendung des Reduktionsmittels Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4). Die Reaktionszeit liegt bevorzugt im Bereich von 12 Stunden bis 16 Stunden. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran (THF). Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen in einem Bereich von 4°C bis 25°C. In einer bevorzugten Ausführungsform zu Herstellung von 3-Methyl-3-benzoazocinen umfasst das
Verfahren die folgenden Schritte 4c) bis 4f):
4c) Acylierung des in Schritt 4b) erhaltenen primären Amins gemäß der Formel (33) oder (34) mit einem Halogenameisensäurealkylester, vorzugsweise einem Chlorameisensäurealkylester ausgewählt aus der Gruppe umfassend CICOO(CI-CI0- Alkyl), ClCOO(C2-C io- Alkenyl), ClCOO(C3-Ci0-Cycloalkyl), ClCOO(C6-C 10-Aiyl) und/oder ClCOO(Arylalkyl) wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (43) oder (44)
Figure imgf000078_0001
worin jeweils:
Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio-Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus, und
Y = Ci-Cio- Alkyl, C2-Ci0- Alkenyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-Ci0- Aryl oder Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
4d) Cyclisierung der in Schritt 4c) erhaltenen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (43) oder (44) zu einem achtgliedrigen Enamid gemäß der Formel (49) oder (50)
Figure imgf000079_0001
worin jeweils Y = Ci-Ci0- Alkyl, C2-Ci0-Alkenyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-Ci0- Aryl oder Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; e) Hydrierung des in Schritt 4d) erhaltenen achtgliedrigen Enamids gemäß der allgemeinen Formel (49) oder (50) zu einem Carbamat gemäß der Formel (51) oder (52)
Figure imgf000079_0002
worin jeweils Y = Ci-Ci0- Alkyl, C2-Ci0-Alkenyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-Ci0- Aryl oder Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; f) Reduktion des in Schritt 4e) erhaltenen Carbamats gemäß der Formel (51) oder (52) zu einem Alkylamin gemäß der Formel (53) oder (54)
Figure imgf000080_0001
Vorzugsweise acyliert man bei dieser Ausführungsform in Schritt 4c) mit
Chlorameisensäurebenzylester und Triethylamin als Hilfsbase, bevorzugt in Toluol. Die Acylierung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 300C, bevorzugt im Bereich von 200C bis 25°C. Die Reaktionszeit liegt bevorzugt im Bereich von 12 Stunden bis 16 Stunden.
In Schritt 4d) cyclisiert man die in Schritt 4c) erhaltene Verbindung insbesondere Benzylcarbamate zu einem achtgliedrigen Enamid. Die Cyclisierung führt man vorzugsweise in saurer Lösung durch, bevorzugt mit Salzsäure, besonderes bevorzugt in einer 2 N Lösung von HCl. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die Cyclisierung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 600C, bevorzugt im Bereich von 45°C bis 500C.
In Schritt 4e) hydriert man das in Schritt 4d) erhaltene achtgliedrige Enamid zu einem Carbamat. Die Hydrierung in Schritt 4e) erfolgt vorzugsweise durch Wasserstoff in Gegenwart des Katalysators Raney-Nickel, bevorzugt unter einem Druck im Bereich von 0,1 bar bis 100 bar, vorzugsweise unter einem Druck im Bereich von 0,5 bar bis 1 bar. Die Reaktionszeit liegt bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 300C, bevorzugt im Bereich von 200C bis 25°C vorzugsweise im Bereich von 30 Minuten bis 2 Stunden, bevorzugt bei 1 Stunde. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in Methanol.
Die Reduktion des Carbamats in Schritt 4f) erfolgt vorzugsweise unter Verwendung des Reduktionsmittels Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4). Die Reaktionszeit liegt bevorzugt im Bereich von 12 Stunden bis 16 Stunden. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran (THF). Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen in einem Bereich von 4°C bis 25°C. Gemäß dieser Ausführungsform des Verfahrens erhält man 3-Methyl-3-benzoazocine.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (1) mit Q ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend -(CH2)2- und/oder -CH=CH-, insbesondere Verbindung gemäß der allgemeinen Formeln (41), (42), (53) und/oder (54), herstellbar gemäß einem erfindungsgemäßen Verfahren.
Beispiele, die der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung dienen, sind nachstehend angegeben.
Chemische Reaktionen mit hydrolyse- und oxidationsempfindlichen Substanzen wurden in wasserfreien Glasapparaturen, beispielsweise in Schlenkkolben, die mit Silikon- S eptum verschlossen wurden, unter Inertgasatmosphäre durchgeführt. Als Inertgas wurde Stickstoff (Firma Air Liquide, Düsseldorf), getrocknet über Molekularsieb 5 Ä verwendet. Für Reaktionen bei 4 0C wurde mit einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und bei -78 0C wurde mit einer Trockeneis/Aceton-Mischung gekühlt.
Die eingesetzten Lösungsmittel wurden in p.A.- Qualität (p.A., zur Analyse) verwendet. Wasserfreie, absolutiere Lösungsmittel wurden wie folgt erhalten: Tetrahydrofuran (THF) wurde unter Stickstoffatmosphäre über elementaren Natrium und Benzophenon destilliert. Dimethylformamid (DMF) wurde über Calciumhydrid destilliert. Methanol wurde über Magnesiummethanolat destilliert und anschließend über Molekularsieb gelagert. Dichlormethan (CH2Cl2) wurde über Calciumhydrid destilliert und anschließend über Molekularsieb gelagert.
Eine Reinigung der Verbindungen erfolgte mittels Flash-Chromatographie, einer Variante der Säulenchromatographie. Als stationäre Phase wurde Kieselgel 60 (40 - 63 μm) der Firma Merck verwendet. Der Druck wurde mit Stickstoff-Gas erzeugt. Die mobile Phase, der Säulendurchmesser (0), die Kieselgel-Füllhöhe sowie das Fraktionsvolumen wurden den Versuchsbedingungen angepasst und werden bei den einzelnen Herstellungsvorschriften beschrieben. Ebenfalls angegeben wurde der Retentionsfaktor (RrWert). Beispiel 1
Herstellung der Verbindung der Formel (4), (±)-(5RS)-5-Benzyl-2-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2- benzoazepin
1.1 Herstellung von 2-Iodbenzaldehyd
2-Iod-benzylalkohol (15,0 g, 64,1 mmol) und MnO2 (165 g, 64,1 mmol) wurden in CHCl3 (750 ml) suspendiert und 72 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde über Kieselgur (Celite®) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie über Kieselgel 60 (40 - 63 μm, (Merck), Säule 0 6 cm, Höhe 15 cm, Fraktionsgröße 65 ml, Petrolether / EtOAc = 9/1, Rf = 0,65) gereinigt. Man erhielt einen blassgelben Feststoff.
1.2 Herstellung von 2-Iodbenzaldehyddimethylacetal
2-Iodbenzaldehyd (12,15 g, 52,4 mmol), Orthoameisensäuretrimethylester (11,5 ml, 105 mmol) und NH4NO3 (2,00 g, 25,0 mmol) wurden in absolutem CH3OH (40 ml) wurden für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde eine gesättigte NaHCO3-Lösung (60 ml) zugegeben und viermal mit CH2Cl2 (120 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum destilliert. Man erhielt ein blassgelbes Öl.
1.3 Herstellung von (E)- und (Z)-3-r2-(Dimethoxymethyl)phenyll-propennitril
2-Iodbenzaldehyddimethylacetal (6,00 g, 21,6 mmol), Pd(OAc)2 (52 mg, 0,23 mmol), Bu4NBr (6,96 g, 21,6 mmol), Acrylnitril (11,4 ml, 0,17 mol) und NaHCO3 (18,1 g, 0,22 mol) wurden in DMF (140 ml) suspendiert und für 24 Stunden unter Rückfluss auf 140 0C erhitzt. Die Lösung wurde mit Wasser (700 ml) versetzt und fünfmal mit Et2O (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser (300 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 6 cm, Höhe = 15 cm, Fraktionsgröße = 65 ml, Petrolether/EtOAc = 9/1, Rf(E) = 0,49 und Rf(Z) = 0,36). Man erhielt einen farblosen Feststoff. 1.4 Herstellung von (±)-(3RS)-3-r2-(Dimethoxymethyl)phenyl1-4-oxo-4-phenylbutyronitril
NaCN (323 mg, 6,58 mmol) wurde unter Stickstoff-Atmosphäre in absolutem DMF (6,6 ml) suspendiert und auf 35 0C erhitzt. Zu dieser Suspension wurde innerhalb von 1 Stunde eine Lösung aus Benzaldehyd (1,33 ml, 13,2 mmol) gelöst in absolutem DMF (6,6 ml) zugetropft und die Mischung für weitere 2 Stunden bei 35 0C gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus (E)- und (Z)- 3-[2-(Dimethoxymethyl)phenyl]-propennitril (2,00 g, 9,86 mmol) in absolutem DMF (13,2 ml) innerhalb von 4 Stunden zugetropft und für weitere 12 Stunden bei 35 0C gerührt. Die Suspension wurde mit Wasser (600 ml) versetzt und viermal mit Et2O (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser (300 ml) gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 6 cm, Höhe = 18 cm, Fraktionsgröße = 65 ml, Petrolether/EtOAc = 9/1, Rf= 0,17) und aus Petrolether/EtOAc = 8/2 umkristallisiert. Man erhielt farblose Kristalle.
1.5 Herstellung von (±)-(3RS,4RS)-3-r2-(Dimethoxymethyl)phenyll-4-hvdroxy-4-phenylbutyronitril
(±)-(3RS)-3-[2-(Dimethoxymethyl)phenyl]-4-oxo-4-phenylbutyronitril (1,41 g, 4,56 mmol) wurde unter Stickstoff- Atmosphäre in absolutem CH3OH (40 ml) gelöst und mit einem Aceton/Trockeneis- Bad auf 0 0C gekühlt. Die Lösung wurde mit NaBH4 (1,73 g, 45,6 mmol) versetzt und für 16 Stunden unter Kühlung gerührt. Der Ansatz wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (30 ml) versetzt und dreimal mit Et2O (90 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über K2CO3 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 6 cm, Höhe = 17 cm, Fraktionsgröße = 65 ml, Petrolether/EtOAc = 8/2, Rf = 0,32) und aus Petrolether/EtOAc = 8/2 umkristallisiert. Man erhielt farblose Kristalle.
1.6 Herstellung von (±)-(3RS)-3-r2-(Dimethoxymethyl)phenyl1-4-phenylbutyramid
(±)-(3RS,4RS)-3-[2-(Dimethoxymethyl)phenyl]-4-hydroxy-4-phenylbutyronitril (2,03 g, 6,5 mmol), K2CO3 (3,59 g, 25,9 mmol) und Pd/C (lOproz., 1,20 g) wurden in absolutem CH3OH (300 ml) suspendiert und für 16 Stunden mit Wasserstoff (1 bar) beschickt. Die Suspension wurde über Kieselgur (Celite®) filtriert, das Filtrat mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) versetzt und viermal mit CH2Cl2 (240 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 6,5 cm, Höhe = 24 cm, Fraktionsgröße = 65 ml, EtOAc, Rf= 0,34). Man erhielt ein blassgelbes Öl.
1.7 Herstellung von (±)-(2RS)-2-(4-Amino-l -phenylbutan-2-yl)benzaldehyddimethylacetal
Das Amid (±)-(3RS)-3-[2-(Dimethoxymethyl)phenyl]-4-phenylbutyramid (1,38 g, 4,41 mmol) wurde unter Stickstoff-Atmosphäre in absolutem THF (150 ml) gelöst und mit einem Eis/Wasserbad auf 4 0C abgekühlt. Die Lösung wurde mit LiAlH4 (834 mg, 21,9 mmol) versetzt und für 4 Stunden unter Kühlung und für weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur (20°C-23°C) gerührt. Die Suspension wurde mit THF (50 ml) verdünnt und tropfenweise mit wenig Wasser hydrolysiert. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt ((0 = 6 cm, Höhe = 20 cm, Fraktionsgröße = 65 ml, EtOAc/CHsOH/Dimethylethanamin = 8/2/0,01, Rf = 0,22). Man erhielt ein farbloses Öl.
1.8 Herstellung von (±)-(5RS)-5-Benzyl-2,3A5-tetrahvdro-lH-2-benzoazepin
Das primäre Amin (±)-(2RS)-2-(4-Amino-l-phenylbutan-2-yl)benzaldehyddimethylacetal (1,09 g, 3,65 mmol) wurde unter Stickstoff-Atmosphäre in absolutem TΗF (450 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit p-Toluolsulfonsäure (1,04 g, 5,48 mmol) versetzt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde NaBH3CN (459 mg, 7,30 mmol) zugegeben und der Ansatz für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit einer gesättigten NaHCO3- Lösung (100 ml) versetzt und viermal mit CH2Cl2 (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über K2CO3 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch
Flashchromatographie gereinigt (0 = 3,5 cm, Höhe = 20 cm, Fraktionsgröße = 20 ml, EtOAc/CH3OH/ Dimethylethanamin = 8/2/0,01, Rf = 0,24). Man erhielt ein farbloses Öl. 1.9 Herstellung von (±)-(5RS)-5-Benzyl-2-butyl-2,3,4,5-tetrahvdro-lH-2-benzoazepin
Das sekundäre Amin (±)-(5RS)-5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzoazepin (89 mg, 0,38 mmol), K2CO3 (428 mg, 3,09 mmol) und 1 -Brombutan (49 μl, 0,45 mmol) wurden in CH3CN (10 ml) gelöst und für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (10 ml) versetzt und viermal mit CH2Cl2 (40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SÜ4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 2 cm, Höhe = 28 cm, Fraktionsgröße = 10 ml, EtOAc/Dimethylethanamin = 1/0,01, Rf = 0,44). Man erhielt ein blassgelbes Öl.
Beispiel 2
Herstellung der Verbindung der Formel (5), (±)-(5RS)-5-Benzyl-2-(3-methylbut-2-enyl)-2,3,4,5- tetrahydro- lH-2-benzoazepin
Die Herstellung erfolgte ausgehend von (±)-(5RS)-5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzoazepin, das wie in Beispiel 1.1 bis 1.8 beschrieben hergestellt wurde.
Das sekundäre Amin (±)-(5RS)-5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzoazepin (100 mg, 0,42 mmol), K2CO3 (469 mg, 3,39 mmol) und l-Brom-3-methylbut-2-ene (59 μl, 0,50 mmol) wurden in CH3CN (10 ml) gelöst und für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (10 ml) versetzt und viermal mit CH2Cl2 (40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2Sθ4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 2 cm, Höhe = 25 cm, Fraktionsgröße = 10 ml, Cyclohexan/EtOAc = 7/3, Rf = 0,14). Man erhielt ein blassgelbes Öl.
Beispiel 3
Herstellung der Verbindung der Formel (6), (±)-(5RS)-5-Benzyl-2-(4-fluorbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- lH-2-benzoazepin Die Herstellung erfolgte ausgehend von (±)-(5RS)-5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzoazepin, das wie in Beispiel 1.1 bis 1.8 beschrieben hergestellt wurde.
Das sekundäre Amin (±)-(5RS)-5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzoazepin (100 mg, 0,42 mmol), K2CO3 (470 mg, 3,40 mmol) und 4-Fluorbenzylchlorid (60 μl, 0,50 mmol) wurden in CH3CN (10 ml) gelöst und für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde mit einer gesättigten NaCl- Lösung (10 ml) versetzt und viermal mit CH2Cl2 (40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SÜ4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 2 cm, Höhe = 25 cm, Fraktionsgröße = 10 ml, Cyclohexan/EtOAc = 7/3, Rf = 0,35). Man erhielt ein blassgelbes Öl.
Beispiel 4
Herstellung der Verbindung der Formel (7), (±)-(5RS)-5-Benzyl-2-(cyclohexylmethyl)-2,3,4,5- tetrahydro- lH-2-benzoazepin
Die Herstellung erfolgte ausgehend von (±)-(5RS)-5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzoazepin, das wie in Beispiel 1.1 bis 1.8 beschrieben hergestellt wurde.
Das sekundäre Amin (±)-(5RS)-5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzoazepin (100 mg, 0,42 mmol), K2CO3 (469 mg, 3,39 mmol) und 1 -(Brommethyl)cyclohexan (71 μl, 0,51 mmol) wurden in CH3CN (10 ml) gelöst und für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (10 ml) versetzt und viermal mit CH2Cl2 (40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2Sθ4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 2,5 cm, Höhe = 25 cm, Fraktionsgröße = 10 ml, Cyclohexan/EtOAc = 8/2, Rf = 0,29). Man erhielt ein blassgelbes Öl.
Beispiel 5
Herstellung der Verbindung der Formel (8), (±)-(5RS)-5-Benzyl-2-pentyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2- benzoazepin Die Herstellung erfolgte ausgehend von (±)-(5RS)-5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzoazepin, das wie in Beispiel 1.1 bis 1.8 beschrieben hergestellt wurde.
Das sekundäre Amin (±)-(5RS)-5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzoazepin (96 mg, 0,41 mmol) und Valeraldehyd (56 μl, 0,53 mmol) wurden unter Stickstoff- Atmosphäre in absolutem CΗ2CI2 (2 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit NaBH(O Ac)3 (428 mg, 2,03 mmol) versetzt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (10 ml) versetzt und viermal mit CH2Cl2 (40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 2,5 cm, Höhe = 30 cm, Fraktionsgröße = 10 ml, EtOAc/Dimethylethanamin = 1/0,01, Rf = 0,44). Man erhielt ein blassgelbes Öl.
Beispiel 6
Herstellung der Verbindung der Formel (11), (±)-(5RS)-2-Butyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2- benzoazepin
6.1 Herstellung von 2-Iodbenzaldehyd
2-Iod-benzylalkohol (10,0 g, 43,1 mmol) wurden in Wasser (60 ml) und CH3COOH (80 ml) suspendiert und auf 8O0C erhitzt. Anschließend wurde eine Lösung von (NH4)2CeNθ3 (41,5 g, 75,7 mmol) gelöst in Wasser (50 ml) innerhalb von 10 Minuten zugetropft und weitere 10 Minuten bei 8O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (360 ml) versetzt und dreimal mit CH2Cl2 (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der gelbliche Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel 60 (40 - 63 μm, (Merck), Säule 0 6 cm, Höhe 15 cm, Fraktionsgröße 65 ml, Petrolether : EtOAc = 9:1, Rf = 0,65) gereinigt. Man erhielt einen blassgelben Feststoff.
6.2 Herstellung von 2-Iodbenzaldehyddimethylacetal 2-Iodbenzaldehyd (12,15 g, 52,4 mmol), Ortoameisensäuretrimethylester (11,5 ml, 105 mmol) und NH4NO3 (2,00 g, 25,0 mmol) wurden in absolutem CH3OH (40 ml) wurden für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde eine gesättigte NaHCO3-Lösung (60 ml) zugegeben und viermal mit CH2CI2 (120 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum destilliert. Man erhielt ein blassgelbes Öl.
6.3 Herstellung von (E)- und (Z)-3-r2-(Dimethoxymethyl)phenvH-3-phenylpropennitril
Das Acetal 2-Iodbenzaldehyddimethylacetal (4,00 g, 14,4 mmol), Pd(OAc)2 (32,3 mg, 0,14 mmol), Bu4NBr (4,64 g, 14,4 mmol), Zimtnitril (7,22 ml, 57,6 mmol) und NaHCO3 (12,1 g, 0,14 mol) wurden in DMF (130 ml) für 22 Stunden auf 140 0C erhitzt. Diese Lösung wurde mit Wasser (700 ml) versetzt und dreimal mit Et2O (330 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser (300 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 8 cm, Höhe = 20 cm, Fraktionsgröße 65 ml, Petrolether/EtOAc = 9/1, Rf(E) = 0,32 und Rf(Z) = 0,23). Man erhielt ein leicht braunes Öl.
6.4 Herstellung von (±)-(lRS)-2-(3-Amino-l-phenylpropyl)benzaldehvddimethylacetal
Zuerst wurde das alkalische, hochreaktive Raney-Nickel hergestellt. Hierzu wurde die gepulverte Al- (50%)-Ni-(50%)-Legierung (6,00 g) in Wasser (100 ml) aufgeschlemmt. Ohne Kühlung wurde festes NaOH zugegeben bis die Reaktion beendet war. Die Suspension wurde 10 Minuten stehen gelassen und anschließend mit einem Wasserbad für 30 Minuten auf 70 0C erhitzt. Die überstehende Lösung wurde abdekantiert und das Raney-Nickel mit 5 N NaOH (15 ml, 75,0 mmol) aufgenommen. Zu dieser Suspension wurde (E)- und (Z)-3-[2-(Dimethoxymethyl)phenyl]-3-phenylpropennitril (1,00 g, 3,58 mmol) gelöst in CH3OH (30 ml) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur in einer Stahlbombe für 48 Stunden mit Wasserstoff (8 bar) hydriert. Die Suspension wurde über Kieselgur (Celite®) filtriert und das Filtrat dreimal mit CH2Cl2 (90 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 6 cm, Höhe = 10 cm, Fraktionsgröße = 65 ml EtOAc/CHsOH/Dimethylethanamin = 8/2/0,01, Rf= 0,22). Man erhielt ein farbloses Öl.
6.5 Herstellung von (±)-(5RS)-5-Phenyl-2 J A5-tetrahvdro-lH-2-benzoazepiniumchlorid
Das primäre Amin (±)-(lRS)-2-(3-Amino-l-phenylpropyl)benzaldehyddimethylacetal (450 mg, 1,58 mmol) wurde unter Stickstoff- Atmosphäre in absolutem TΗF (650 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit p-Toluolsulfonsäure (456 mg, 2,40 mmol) versetzt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde NaBH3CN (201 mg, 3,20 mmol) zugegeben und der Ansatz für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit gesättigter NaHCθ3-Lösung (100 ml) versetzt und viermal mit CH2Cl2 (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über K2CO3 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 3 cm, Höhe = 20 cm, Fraktionsgröße = 20 ml, EtOAc/CH3OH/ Dimethylethanamin = 95/5/0,01, Rf= 0,16). Man erhielt ein blassgelbes Öl.
Das Öl des (±)-(5RS)-5-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzoazepins wurde in Et2O (10 ml) gelöst und mit etherischer HCl als Hydrochlorid gefällt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergab farblose Kristalle des (±)-(5RS)-5-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzoazepiniumchlorids.
6.6 Herstellung von (±)-(5RS)-2-Butyl-5-phenyl-2,3 A5-tetrahvdro-lH-2-benzoazepin
Das sekundäre Amin (±)-(5RS)-5-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzoazepin (101 mg, 0,45 mmol), K2CO3 (498 mg, 3,60 mmol) und 1 -Brombutan (74 μl, 0,54 mmol) wurden in CH3CN (10 ml) gelöst und für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (10 ml) versetzt und viermal mit CH2Cl2 (40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2Sθ4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 2 cm, Höhe = 20 cm, Fraktionsgröße = 10 ml, EtOAc/Dimethylethanamin = 1/0,01, Rf = 0,41). Man erhielt ein blassgelbes Öl. Beispiel 7
Herstellung der Verbindung der Formel (12), (±)-(5RS)-2-(3-Methylbut-2-enyl)-5-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro- lH-2-benzoazepin
Die Herstellung erfolgte ausgehend von (±)-(5RS)-5-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2- benzoazepiniumchlorid, das wie in Beispiel 6.1 bis 6.5 beschrieben hergestellt wurde.
Das sekundäre Amin (±)-(5RS)-5-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzoazepin (113 mg, 0,51 mmol), K2CO3 (566 mg, 4,09 mmol) und l-Brom-3-methylbut-2-en (94 μl, 0,76 mmol) wurden in CH3CN (10 ml) gelöst und für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (10 ml) versetzt und viermal mit CH2Cl2 (40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SÜ4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 2,5 cm, Höhe = 20 cm, Fraktionsgröße = 10 ml, Cyclohexan/EtOAc = 6/4, Rf = 0,16). Man erhielt ein blassgelbes Öl.
Beispiel 8
Herstellung der Verbindung (±)-(5RS)-2-Butyl-(RS)-5-[(RS)-α-methoxybenzyl]-2,3,4,5-tetrahydro- lH-2-benzoazepin
Die Herstellung erfolgte ausgehend von (±)-(3RS,4RS)-3-[2-(Dimethoxymethyl)phenyl]-4-hydroxy-4- phenylbutyronitril, das wie in Beispiel 1.1 bis 1.5 beschrieben hergestellt wurde.
8.1 Herstellung von (±)-(3RS,4RS)-3-r2-(Dimethoxymethyl)phenyll-4-methoxy-4-phenylbutyronitril
Der Alkohol (±)-(3RS,4RS)-3-[2-(Dimethoxymethyl)phenyl]-4-hydroxy-4-phenylbutyronitril (540 mg, 1,74 mmol) und CH3I (540 μl, 8,68 mmol) wurden unter Stickstoff- Atmosphäre in absolutem THF (25 ml) gelöst. Der Ansatz wurde mit NaH (60proz., 87 mg, 2,17 mmol) versetzt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (15 ml) versetzt und dreimal mit CH2Cl2 (90 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über K2CO3 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 3 cm, Höhe = 18 cm, Fraktionsgröße = 20 ml, Petrolether/EtOAc = 9/1, Rf = 0,24). Man erhielt einen farbloser Feststoff.
8.2 Herstellung von (±)-(5RS)-5-r(RS)-α-Methoxybenzyll-2,3,4,5-tetrahvdro-lH-2-benzoazepin
Das Nitril (±)-(3RS,4RS)-3-[2-(Dimethoxymethyl)phenyl]-4-methoxy-4-phenylbutyronitril (200 mg, 0,62 mmol) wurde unter Stickstoff- Atmosphäre in absolutem TΗF (15 ml) gelöst und mit einem Eis/Wasserbad auf 4 0C abgekühlt. Diese Lösung wurde mit LiAlH4 (24 mg, 0,62 mmol) versetzt und für 4 Stunden unter Kühlung und für weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit THF (25 ml) verdünnt und tropfenweise mit Wasser hydrolysiert. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt.
Das Rohprodukt wurde unter Stickstoff- Atmosphäre in absolutem THF (300 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit p-Toluolsulfonsäure (175 mg, 0,92 mmol) versetzt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde NaBH4 (47 mg, 1,23 mmol) zugegeben und der Ansatz für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (100 ml) versetzt und viermal mit CH2CI2 (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über K2CO3 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 3.5 cm, Höhe = 25 cm, Fraktions große = 20 ml, EtOAc/CH3OH/ Dimethylethanamin = 9/1/0.01, Rf= 0,25). Man erhielt ein farbloses Öl.
8.3 Herstellung von (±)-(5RS)-2-Butyl-(RS)-5-r(RS)-α-methoxybenzyll-2.3.4.5-tetrahvdro-lH-2- benzoazepin
Das sekundäre Amin (±)-(5RS)-5-[(RS)-α-Methoxybenzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzoazepin (100 mg, 0,37 mmol), K2CO3 (414 mg, 2.99 mmol) und 1-Brombutan (48 μl, 0,45 mmol) wurden in CH3CN (10 ml) gelöst und für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (10 ml) versetzt und viermal mit CH2Cl2 (40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 2 cm, Höhe = 22 cm, Fraktionsgröße = 10 ml, EtOAc/Dimethylethanamin = 1/0,01, Rf = 0,42). Man erhielt ein blassgelbes Öl.
Beispiel 9
Herstellung der Verbindung (±)-(6RS)-Methyl-6-phenyl-3,45,6-tetrahydro-3-benzoazocin-3- carboxylat
9.1 Herstellung von 2-Iodbenzaldehyd
2-Iod-benzylalkohol (10,0 g, 43,1 mmol) wurden in Wasser (60 ml) und CH3COOH (80 ml) suspendiert und auf 800C erhitzt. Anschließend wurde eine Lösung von (NH4)2CeNθ3 (41,5 g, 75,7 mmol) gelöst in Wasser (50 ml) innerhalb von 10 Minuten zugetropft und weitere 10 Minuten bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (360 ml) versetzt und dreimal mit CH2Cl2 (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der gelbliche Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel 60 (40 - 63 μm, (Merck), Säule O 6 cm, Höhe 15 cm, Fraktionsgröße 65 ml, Petrolether : EtOAc = 9:1, Rf = 0,65) gereinigt. Man erhielt einen blassgelben Feststoff.
9.2 Herstellung von (E)- und (Z)-l-Iod-2-(2-methoxyvmyl)benzol
Das Phosphoniumsalz H3COCH2PPh3Cl (20,7 g, 60,3 mmol) wurde in absolutem THF (50 ml) suspendiert und mit einem Aceton/Trockeneis-Bad auf - 78 0C gekühlt. Zu dieser Suspension wurde eine Kalium-tert-butylat-Lösung (52,0 ml, 52,0 mmol) so zugetropft, dass die Temperatur nicht über - 50 0C stieg. Die Kühlung wurde für 25 Minuten zu Bildung des Ylids entfernt. Anschließend wurde eine Lösung aus 2-Iodbenzaldehyd (10,0 g, 43,1 mmol) gelöst in absolutem THF (30 ml) zugetropft. Das Kühlbad wurde entfernt und der Ansatz wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (80 ml) versetzt und fünfmal mit EtOAc (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 8 cm, Höhe = 10 cm, Fraktionsgröße = 65 ml, Petrolether/EtOAc = 9/1, Rf = 0,84). Das erhaltene Öl wurde mit Petrolether versetzt und das daraufhin ausgefallene OPPh3 wurde durch eine Fitration über Kieselgur entfern. Das Filtrat wurde im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und einer Hochvakuumdestillation unterzogen. Man erhielt ein blassgelbes Öl.
9.3 Herstellung von 2-(2-Iodphenyl)-acetaldehvddimethylacetal
Der Vinylether (E)- und (Z)-l-Iod-2-(2-methoxyvinyl)benzol (10,0 g, 38,5 mmol) und p- Toluolsulfonsäure (2,93 g, 15,4 mmol) wurden in absolutem MeOH (265 ml) gelöst und für 72 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde mit 5 N NaOH (30 ml, 0,15 mol) versetzt und viermal mit CH2Cl2 (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2Sθ4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhielt ein blassgelbes Öl.
9.4 Herstellung von (E)- und (Z)-3-r2-(2,2-Dimethoxyethyl)phenyl1-3-phenylacryrnitril
2-(2-Iodphenyl)-acetaldehyddimethylacetal (4,00 g, 13,7 mmol), Pd(OAc)2 (31 mg, 0,14 mmol), Bu4NBr (4,42 g, 13,7 mmol), Zimtnitril (10,6 g, 109 mmol) und NaHCO3 (17,2 g, 0,21 mol) wurden in DMF (120 ml) suspendiert und für 24 Stunden auf 140 0C erhitzt. Die Lösung wurde mit Wasser (650 ml) versetzt und fünfmal mit Et20 (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser (300 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 8 cm, Höhe = 15 cm, Fraktionsgröße = 100 ml, Petrolether/EtOAc = 95/5, Rf(E) = 0,34 und Rf(Z) = 0,25). Man erhielt ein farbloses Öl.
9.5 Herstellung von (±)-(lRS)-2-r2-(3-Ammo-l-phenylpropyl)phenyl1acetaldehyddimethylaectal
Zuerst wurde das alkalische, hochreaktive Raney-Nickel hergestellt. Hierzu wurde die gepulverte Al- (50%)-Ni-(50%)-Legierung (5,00 g) in Wasser (50 ml) aufgeschlemmt. Ohne Kühlung wurde festes NaOH zugegeben bis die Reaktion beendet war. Die Suspension wurde 10 Minuten stehen gelassen und anschließend mit einem Wasserbad für 30 Minutenuten auf 70 0C erhitzt. Die überstehende Lösung wurde abdekantiert und das Raney-Nickel mit 5 N NaOH (10 ml, 50,0 mmol) aufgenommen.
Zu dieser Suspension wurde (E)- und (Z)-3-[2-(2,2-Dimethoxyethyl)phenyl]-3-phenylacrylnitril (2,55 g, 8,70 mmol) gelöst in CH3OH (25 ml) gegeben und bei Raumtemperatur in einer Stahlbombe für 48 Stunden mit 8 bar H2 beschickt. Die Suspension wurde über Kieselgur (Celite®) filtriert und das Filtrat wurde dreimal mit CH2Cl2 (90 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2Sθ4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 6 cm, Höhe = 16 cm, Fraktionsgröße = 65 ml, EtOAc/CH3OH/ Dimethylethanamin = 8/2/0,01, Rf= 0,24). Man erhielt ein farbloses Öl.
9.6 Herstellung von (±)-(3RS)-Methyl-N-{3-r2-(2,2-Dimethoxyethyl)phenyll-3- phenylpropyl} carboxylat
Das primäre Amin (±)-(lRS)-2-[2-(3-Amino-l-phenylpropyl)phenyl]acetaldehyddimethylaectal (2,01 g, 6,72 mmol) und Et3N (1,21 ml, 8,74 mmol) wurden unter Stickstoff-Atmosphäre in absolutem Toluol (120 ml) gelöst. Der Ansatz wurde mit Chlorameisensäuremethylester (0,66 ml, 8,74 mmol) versetzt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (40 ml) versetzt und viermal mit CH2Cl2 (320 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2Sθ4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 6 cm, Höhe = 18 cm, Fraktionsgröße = 65 ml, n-Hexan/EtOAc = 7/3, Rf = 0,15). Man erhielt ein farbloses Öl.
9.7 Herstellung von (±)-(6RS)-Methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahvdro-3-benzoazocin-3-carboxylat
(±)-(3RS)-Methyl-N-{3-[2-(2,2-Dimethoxyethyl)phenyl]-3-phenylpropyl}carboxylat (1,96 g, 5,51 mmol) wurde in THF (220 ml) gelöst und mit 2 N HCl (28,7 ml, 57,3 mmol) versetzt. Die Lösung wurde für 16 Stunden auf 50 0C erhitzt. Der Ansatz wurde mit 2 N NaOH (28,7 ml, 57,3 mmol) neutralisiert und viermal mit CH2Cl2 (320 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2Sθ4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 6,5 cm, Höhe = 21 cm, Fraktionsgröße = 65 ml, n- Hexan/EtOAc = 8/2, Rf = 0,41. Man erhielt ein farbloses Öl.
Beispiel 10
Herstellung der Verbindung (±)-(6RS)-3-Methyl-6-phenyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzoazocin
Die Herstellung erfolgte ausgehend von (±)-(6RS)-Methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-3- benzoazocin-3-carboxylat, das wie in Beispiel 9.1 bis 9.7 beschrieben hergestellt wurde.
10.1 Herstellung von (±)-(6RS)-Methyl-6-Phenyl-l,2,3,4,5,6-hexahvdro-343enzoazocin-3-carboxylat
Das Enamid (±)-(6RS)-Methyl-6-phenyl-3,45,6-tetrahydro-3-benzoazocin-3-carboxylat (890 mg, 3,04 mmol) und Pd/C (lOproz., 900 mg) wurden in absolutem CH3OH (60 ml) suspendiert und für 16 Stunden mit H2 (1 bar) beschickt. Der Ansatz wurde über Kieselgur (Celite®) filtriert und das Filtrat wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (20 ml) versetzt und viermal mit CH2CI2 (160 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (0 = 4,5 cm, Höhe = 20 cm, Fraktionsgröße = 30 ml, n-Hexan/EtOAc = 7/3, Rf = 0,33). Man erhielt ein blassgelbes Öl.
10.2 Herstellung von (±)-(6RS)-3-Methyl-6-phenyl-l,2,3A5,6-hexahvdro-3-benzoazocin
Das Carbamat (±)-(6RS)-Methyl-6-Phenyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzoazocin-3-carboxylat (133 mg, 0,45 mmol), wurde unter Stickstoff- Atmosphäre in absolutem THF (25 ml) gelöst und mit einem Eis/Wasserbad auf 4 0C abgekühlt. Die Lösung wurde mit LiAlH4 (85 mg, 2,25 mmol) versetzt und für 4 Stunden unter Kühlung und für weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit THF (25 ml) verdünnt und tropfenweise mit Wasser hydrolysiert. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt ((0 = 2,5 cm, Höhe = 30 cm, Fraktionsgröße = 10 ml, EtOAc /Dimethylethanamin = 1/0,01, Rf = 0,32). Man erhielt ein farbloses Öl. Beispiel 11
Bestimmung der σi -Rezeptor- Affinität und der σ2-Rezeptor- Affinität und der Selektivität der Bindung gegenüber der Bindung an den κ-Rezeptor
Die Affinität einer Substanz zu einem Rezeptor kann „in vitro" mit Hilfe von kompetitiven Rezeptor- Bindungsstudien bestimmt werden, bei der ein Radioligand und die zu untersuchende Testverbindung um die Rezeptorbindungsstelle konkurrieren. Die dafür verwendeten radioaktiv markierten Liganden müssen eine hohe Affinität und Selektivität zu diesem Rezeptor aufweisen.
Bei Inkubation des Rezeptors mit einem Liganden stellt sich ein dynamisches Gleichgewicht zwischen freiem Liganden L, ungebundenen Rezeptor R auf der einen Seite und Ligand-Rezeptor-Komplex LR auf der anderen Seite ein.
Daraus lässt sich die folgende Beziehung der Gleichgewichtsdissoziationskonstante Ki gemäß folgender Gleichung (a) ableiten:
Figure imgf000096_0001
Die Dissoziationskonstante Ki ist ein Maß für die Stabilität des Ligand-Rezeptor-Komplexes. Je kleiner der Wert für Kd ist, umso höher ist die Affinität des Liganden zum untersuchten Rezeptor. Die Affinität einer Verbindung zu einem Rezeptor kann durch Kompetitionsexperimente ermittelt werden. Das Ausmaß der Kompetition der Substanz mit dem Radioliganden um die Rezeptor-Bindungstellen lässt Rückschlüsse auf die Affinität dieser Substanz zum Rezeptor zu. Hierzu wird bei konstanter Radioliganden- und Rezeptor-Konzentration eine Versuchsreihe mit unterschiedlichen Konzentrationen der zu bestimmenden Verbindung durchgeführt. Innerhalb jeder Versuchsreihe werden auch die Gesamtbindung des Radioliganden ohne Zusatz einer konkurrierenden Verbindung, sowie die unspezifische Bindung des Radioliganden nach Zugabe einer hochaffinen Substanz in hoher Konzentration mitbestimmt. Nach Einstellung des Gleichgewichts werden die nicht gebundenen Liganden (Radioligand und Testsubstanz) durch Filtration abgetrennt und anschließend die vom Rezeptor gebundene Radioaktivität (Radioligand-Rezeptor-Komplex) durch Szintillationsmessung ermittelt.
Hieraus lässt sich die Restbindung des Radioliganden in Prozent berechnen:
„. _ x, . , [gemessene Bindung] - [unspezifische Bindung] „ ΛΛ„.
% Re stbindung = Jf ψ-± ψ ■ 100% (b)
[maximale Bindung] - [unspezifische Bindung]
Für die Hemmung in Prozent ergibt sich: Hemmung [%] = 100 % - Restbindung [%].
Die Restbindung in Prozent wird anschließend gegen den dekadischen Logarithmus der Konzentration der Testsubstanz aufgetragen. Hierbei wird eine sigmoide Kurve erhalten, aus der sich die Substanz- Konzentration ermitteln lässt, bei der die Restbindung des Radioliganden auf die Hälfte reduziert wird (ICso-Wert).
Nach der Gleichung (c) von Cheng und Prusoff (Cheng, Y. C; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108) lässt sich bei bekannter Konzentration [L] und Gleichgewichtsdissoziationskonstante Kd des Radioliganden aus dem IC5o-Wert die Inhibitionsgleichgewichtskonstante K1 der Testsubstanz berechnen:
K = ICs0 (c)
[L]
mit
K1 Gleichgewichtskonstante der Testverbindung
IC5O Testsubstanzkonzentration, bei der 50 % des Radioliganden verdrängt wird
[L] Konzentration des Radioliganden
K1 Gleichgewichtsdissoziationskonstante des Radioliganden. Der K1- Wert wurde nach der Methode gemäß C. Maier, B. Wünsch J. Med. Chem. 2002, 45, 438 - 448 und U. Wirt, D. Schepmann, B. Wünsch, Eur. J. Org. Chem.- 2007, 462 - 475 bestimmt.
Die Gesamtbindung und die unspezifische Bindung des Radioliganden wurden bei allen Versuchsreihen mitbestimmt. Die angegebenen K1- Werte wurden durch Versuchsreihen mit jeweils 6 verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz bestimmt. Für Testsubstanzen, die eine hohe Affinität zeigten, wurden die K1- Werte drei verschiedenen Tagen bestimmt und die Standardabweichung des ermittelten Mittelwerts (SEM = „Standard error of mean") angegeben.
Testlösungen
Die Verbindungen gemäß der Formeln (4), (5), (6), (7), (8), (11) und (12) wurden jeweils in Dimethylsulfoxid (DMSO) zu einer 10 mM Lösung gelöst. Anschließend wurde diese Stammlösung bei -78 0C eingefroren. Bei Bedarf wurde die Probe aufgetaut und mit Inkubationspuffer auf die erforderlichen Konzentrationen verdünnt.
Allgemeine Durchführung
Zuerst wurde ein Testlauf mit sechs unterschiedlichen Konzentrationen (Konzentration c = 10"5 mol/1, 10"6 mol/1, 10"7 mol/1, 10"8 mol/1, 10"9 mol/1, 10"10 mol/1) durchgeführt. Die Lösungen wurden jeweils zwei Mal vermessen. Anschließend wurden die weiteren Testläufe ebenfalls mit sechs verschieden Konzentrationen durchgeführt. Diese wurden so gewählt, dass der abgeschätzte IC5o-Wert im mittleren Bereich der Konzentrationsspanne lag. Meistens konnten die gleichen Konzentrationen wie im Screening verwendet werden.
Die Auswertung der Verdrängungsexperimente erfolgte über nichtlineare Regression mit GraphPad Prism 3.0 (GraphPad Software). Die erhaltenen IC5O- Werte wurden nach der Gleichung von Cheng und Prusoff (Cheng, Y. C; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108) in K1- Werte umgerechnet. Die zur Berechnung notwendigen Gleichgewichtsdissoziationskonstanten der Radioliganden (Kd- Werte) wurden der Literatur entnommen. Die Testläufe wurden dreifach ausgeführt und jeweils der Mittelwert und die Standardabweichung des Mittelwertes (SEM, „Standard error of the mean") berechnet.
Standardisierung der Assays
Zur Standardisierung des Messverfahrens wurde für unterschiedliche Konzentrationen der Rezeptorpräparation sowohl die unspezifische als auch die Gesamtbindung gemessen. Die Konzentration der Rezeptorpräparationen wurde anschließend so gewählt, dass die unspezifische Bindung bei etwa 10 % der Gesamtbindung lag. Dadurch war eine optimale Konzentration an gewünschtem Rezeptor in der Proteinsuspension gewährleistet. Anschließend folgte die Bestimmung der Proteinkonzentration nach Bradford (ca. 1,5 mg/ml bis 4,0 mg/ml).
11.1 Untersuchung der Affinität zum σrRezeptor
Die Untersuchungen zur Bestimmung der σp Affinitäten der Verbindungen wurden mit Rezeptormaterial aus Meerschweinchenganzhirn durchgeführt. Als Radioligand wurde [ H]-(+)- Pentazocin (42,5 Ci/mmol, Fa. Perkin Eimer) verwendet. Zur Überprüfung des in-vitro-Testsystems wurden die K1- Werte der Referenzsubstanzen Haloperidol und (+)-Pentazocin (Fa. Perkin Eimer) bestimmt und mit Literaturwerten verglichen.
Herstellung der σrRezeptorpräparation
Alle vorbereiteten Lösungen wurden auf Eis gekühlt. Fünf Meerschweinchenhirne wurden mit ca. 5 - όfacher Menge Saccharose-Lösung (0,32 M) versetzt und im Potter (Elvehjem-Potter, Fa. Braun) unter Eiskühlung homogenisiert (ca. 800 bis 1000 Umdrehungen/Minute). Das Homogenisat wurde in Zentrifugengefäße (40 ml) gegeben und in der Hochleistungskühlzentrifuge (Sorvall RC-5, Fa. Thermo Fisher Scientifϊc) zentrifugiert (2900 Umdrehungen/Minute, 4 0C, 10 Minuten). Der Überstand wurde in Ultrazentrifugengefäße (40 ml) gegeben und erneut zentrifugiert (23500 x g, 4 0C, 20 Minuten, Sorvall RC-5, Fa. Thermo Fisher Scientifϊc).
Der Überstand der Ultrazentrifugation wurde verworfen und das Pellet mit wenig eiskaltem TRIS- Puffer (50 mM, pH 7,4, 1,66 g Tris-Base, 5,72 g Tris-HCl, ad 1 1 Wasser) versetzt. Durch kräftiges Schütteln (Vortexer) wurde das Pellet resuspendiert und 30 Minuten bei Raumtemperatur (22 0C) unter kontinuierlichem Schütteln inkubiert. Anschließend wurde die Suspension nochmals zentrifugiert (23500 x g, 4 0C, 20 Minuten). Der Überstand wurde verworfen und das Pellet mit etwas kaltem TRIS-Puffer aufgenommen. Nach Homogenisierung im Potter wurden die unspezifische und die Gesamtbindung bestimmt. Anschließend wurde die Proteinsuspension mit TRIS-Puffer verdünnt, so dass die unspezifische Bindung etwa 10 % der Gesamtbindung betrug, und eine Proteinbestimmung nach Bradford durchgeführt (Proteinstandard: Bovines Serum Albumin, Firma Sigma-Aldrich). Der Proteingehalt der Präparation lag in der Regel bei ca. 1 ,5 mg / ml. Das Homogenisat wurde in 2 ml- Eppendorfgefäße abgefüllt und bei -80 0C eingefroren.
Bestimmung der Affinität zum σr Rezeptor
Ausgehend von der 10 mM Stammlösung der Verbindungen der Formeln (4), (5), (6), (7), (8), (11) und (12) wurden durch Verdünnen mit Puffer Lösungen der Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen hergestellt. Als Radioligand wurde [3H]-(+)-Pentazocin (42,5 Ci/mmol, Fa. Perkin Eimer) in TRIS-Puffer (50 mM, pH 7,4) verwendet. Vor der Durchführung der Bindungsstudien wurden die Filtermatten (Filtermat A, Fa. Perkin-Elmer) 3 Stunden in Polyethylenimin-Lösung (0,2 %) eingelegt, um die unspezifische Bindung zu reduzieren. Die Gesamtbindung und die unspezifische Bindung wurden bei jedem Testlauf mitbestimmt. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde der Assay in Gegenwart eines großen Überschusses unmarkierten (+)-Pentazocins (10 μM) durchgeführt. Zur Messung der Gesamtbindung wurde der Assay ohne Testsubstanz durchgeführt und das fehlende Volumen durch Puffer ersetzt. In einem Gesamtvolumen von 200 μl wurden 50 μl TRIS-Puffer, 50 μl Lösung der Verbindung, 50 μl Radioligand-Lösung (8 tiM; entspricht 2 tiM im Assay) und zuletzt 50 μl der Rezeptorpräparation (ca. 1,5 mg / ml) in eine Vertiefung einer Mikrotiterplatte (Standard 96-well Multititerplatte, Fa. Diagonal) pipettiert. Nach dem Füllen aller Vertiefungen wurde die Platte mit einem Deckel verschlossen und 3 Stunden bei 37 0C und ca. 500 Umdrehungen / Minute mit einem Schüttler (Eigenbau) geschüttelt. Nach der Inkubation wurde der Deckel abgenommen und die Platte mit Hilfe des Zellsammlers Unifilter 96 Harvester (Fa. Perkin- Elmer) durch eine Filtermatte abgesaugt. Die Vertiefungen wurden fünfmal unter vermindertem Druck mit Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wurde die Filtermatte bei vermindertem Druck im geöffneten Zellsammler Unifϊlter 96 Harvester erst vorgetrocknet, danach im vorgeheizten Trockenschrank 5 Minuten bei 95 °C vollständig getrocknet. Anschließend wurde Meltilex- Schmelzszintillator (Meltilex A, Fa. Perkin-Elmer) auf die Filtermatte gelegt und im Trockenschrank ca. 2 - 3 Minuten bei 95 0C erhitzt, bis der Schmelzszintillator die Matte komplett durchdrungen hatte. Bei Raumtemperatur erstarrte der Szintillator innerhalb 1 Minute wieder vollständig, so dass die Filtermatte im Szintillationszähler (Microbeta TRILUX, Fa. Perkin-Elmer) vermessen werden konnte ([3H] -Messprotokoll; 5 Minuten-Messzeit pro Vertiefung). Der Kj- Wert des Radioliganden [3H]-(+)- Pentazocin (Ki = 2,9 nM) wurde der Literatur entnommen.
Es konnte festgestellt werden, dass die Verbindungen der Formeln (4), (5), (6), (7), (8), (11) und (12) jeweils eine sehr hohe Affinität für den σi-Rezeptor von 8,5 ± 0,62 nM, 3,6 ± 2,1 nM, 7,1 ± 5,5 nM, 2,4 ± 1,6 nM, 4,9 ± 1,9 nM, 2,0 ± 0,3 nM und 12 ± 10 nM aufwiesen.
11.2 Bestimmung der Affinität zum σ?-Rezeptor
Die Untersuchungen zur Bestimmung der Ü2- Affinitäten der Verbindungen wurden mit Rezeptormaterial aus Rattenlebern durchgeführt. Als Radioligand wurde [3H]-Ditolylguanidin (Di-[p- ring-3H]-l,3-di-o-tolylguanidin, 50 Ci/mmol, Fa. ARC) eingesetzt. Da Ditolylguanidin mit σp und Ü2- Rezeptoren interagiert, wurde zur Absättigung der σi-Rezeptoren ein Überschuss (2 μM) des nicht radioaktiv markierten σi-selektiven Liganden (+)-Pentazocin zugesetzt. Zur Überprüfung des in-vitro- Testsystems wurde der K1- Wert der Referenzsubstanz Ditoylguanidin (Fa. Perkin Eimer) bestimmt und mit dem K1- Wert aus der Literatur verglichen.
Herstellung der σ?-Rezeptorpräparation
Alle vorbereiteten Lösungen wurden auf Eis gekühlt. Zwei zerkleinerte Rattenlebern wurden mit ca. 5 - 6facher Menge Saccharose-Lösung (0,32 M) versetzt und im Potter (Elvehjem-Potter, Fa. Braun) unter Eiskühlung homogenisiert (ca. 800 bis 1000 Umdrehungen/Minute). Das Homogenisat wurde in Zentrifugengefäße (40 ml) gegeben und in der Hochleistungskühlzentrifuge (Sorvall RC-5, Fa. Thermo Fisher Scientifϊc) zentrifugiert (2900 Umdrehungen/Minute, 4 0C, 10 Minuten). Der Überstand wurde in Ultrazentrifugengefäße (40 ml) gegeben und erneut zentrifugiert (31000 x g, 4 0C, 20 Minuten, Sorvall RC-5, Fa. Thermo Fisher Scientifϊc). Der Überstand der Ultrazentrifugation wurde verworfen und das Pellet mit wenig eiskaltem TRIS- Puffer (50 mM, pH 8,0, 1,66 g Tris-Base, 5,72 g Tris-HCl, ad 1 1 Wasser) versetzt. Durch kräftiges Schütteln (Vortexer) wurde das Pellet resuspendiert und 30 Minuten bei Raumtemperatur (22 0C) unter kontinuierlichem Schütteln inkubiert. Anschließend wurde die Suspension nochmals zentrifugiert (31000 g, 4 0C, 20 Minuten). Der Überstand wurde verworfen und das Pellet mit etwas kaltem TRIS-Puffer (50 mM, pH 8) aufgenommen. Nach Homogenisierung im Potter wurden die unspezifische und die Gesamtbindung bestimmt. Anschließend wurde die Proteinsuspension mit TRIS-Puffer (50 mM, pH 8) verdünnt, so dass die unspezifische Bindung etwa 10 % der Gesamtbindung betrug, und eine Proteinbestimmung nach Bradford durchgeführt (Proteinstandard: Bovines Serum Albumin, Firma Sigma-Aldrich). Der Proteingehalt der Präparation lag in der Regel bei ca. 2 mg / ml. Das Homogenisat wurde in 2 ml-Eppendorfgefäße abgefüllt und bei -80 0C eingefroren.
Bestimmung der Affinität zum σ?-Rezeptor
Ausgehend von der 10 mM Stammlösung der Verbindungen der Formeln (4), (5), (6), (7), (8), (11) und (12) wurden durch Verdünnen mit Puffer Lösungen der Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen hergestellt. Als Radioligand wurde [3H]-Ditolylguanidin (Di-[p-ring-3H]-l,3-di-o- tolylguanidin, 50 Ci/mmol, Fa. ARC) in TRIS-Puffer (50 mM, pH 8) verwendet. Vor der Durchführung der Bindungsstudien wurden die Filtermatten (Filtermat A, Fa. Perkin-Elmer) 3 Stunden in Polyethylenimin-Lösung (0,2 %) eingelegt, um die unspezifische Bindung zu reduzieren. Die Gesamtbindung und die unspezifische Bindung wurden bei jedem Testlauf mitbestimmt. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde der Assay in Gegenwart eines großen Überschusses unmarkierten Ditolylguanidins (10 μM) durchgeführt. Zur Messung der Gesamtbindung wurde der Assay ohne Testsubstanz durchgeführt und das fehlende Volumen durch Puffer ersetzt. In einem Gesamtvolumen von 200 μl wurden 50 μl (+)-Pentazocin-Lösung (2μM, entspricht 50OnM im Assay), 50 μl Lösung der Verbindung, 50 μl Radioligand-Lösung (12 tiM; entspricht 3 tiM im Assay) und zuletzt 50 μl der Rezeptorpräparation (ca. 2 mg / ml) in eine Vertiefung einer Mikrotiterplatte (Standard 96-well Multititerplatte, Fa. Diagonal) pipettiert. Nach dem Füllen aller Vertiefungen wurde die Platte mit einem Deckel verschlossen und 3 Stunden bei 37 0C und ca. 500 Umdrehungen / Minute mit einem Schüttler (Eigenbau) geschüttelt. Nach der Inkubation wurde der Deckel abgenommen und die Platte mit Hilfe des Zellsammlers Unifilter 96 Harvester (Fa. Perkin-Elmer) durch eine Filtermatte abgesaugt. Die Vertiefungen wurden fünfmal unter vermindertem Druck mit Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wurde die Filtermatte bei vermindertem Druck im geöffneten Zellsammler Unifilter 96 Harvester erst vorgetrocknet, danach im vorgeheizten Trockenschrank 5 Minuten bei 95 0C vollständig getrocknet. Anschließend wurde Meltilex-Schmelzszintillator (Meltilex A, Fa. Perkin- Elmer) auf die Filtermatte gelegt und im Trockenschrank ca. 2 - 3 Minuten bei 95 0C erhitzt, bis der Schmelzszintillator die Matte komplett durchdrungen hatte. Bei Raumtemperatur erstarrte der Szintillator innerhalb 1 Minute wieder vollständig, so dass die Filtermatte im Szintillationszähler (Microbeta TRILUX, Fa. Perkin-Elmer) vermessen werden konnte ([3H] -Messprotokoll; 5 Minuten- Messzeit pro Vertiefung). Der Kj- Wert des Radioliganden [3H]-Ditolylguanidin (Kd = 17,9 nM) wurde der Literatur entnommen.
Es konnte festgestellt werden, dass die Verbindungen der Formeln (4), (5), (6), (7), (8), (11) und (12) jeweils eine Affinität für den σ2-Rezeptor von 345 nM, 256 nM, 889 nM, 125 nM, 54 ± 12 nM, 178 nM und 112 nM aufwiesen.
Die Verbindungen der Formeln (4), (5), (6), (7), (8), (11) und (12) wiesen jeweils eine Affinität für den σ2-Rezeptor auf, die niedriger lag als die Affinität für den σi -Rezeptor. Es konnte festgestellt werden, dass die B enzoazepin- Verbindungen der Formeln (4), (5), (6), (7), (8), (11) und (12) jeweils eine hohe Präferenz für den σi-Rezeptor aufwiesen. So lag der σ2/σi-Selektivitätsfaktor der Verbindungen der Formeln (4), (5), (6), (7), (8), (11) und (12) jeweils bei 41, 71, 125, 52, 13, 88 und 9.
11.3 Bestimmung der Affinität zum κ-Rezeptor
Die Membranpräparation zur Bestimmung der κ-Rezeptoraffinität wurde aus Meerschweinchenganzhirn gewonnen. Als Radioligand wurde [3H]-U-69593 (55 Ci/mmol, Amersham) verwendet. Zur Überprüfung des in-vitro-Testsystems wurden die K1- Werte von U- 69593(Fa. Perkin Eimer), U-50488 (Fa. Perkin Eimer) und GR-89696 (Fa. Biotrend) bestimmt und mit den Angaben in der Literatur verglichen.
Herstellung der κ-Rezeptorpräparation
Alle vorbereiteten Lösungen wurden auf Eis gekühlt. Fünf Meerschweinchenhirne wurden mit ca. 5 - όfacher Menge Saccharose-Lösung (0,32 M) versetzt und im Potter (Elvehjem-Potter, Fa. Braun) unter Eiskühlung homogenisiert (ca. 800 bis 1000 Umdrehungen/Minute). Das Homogenisat wurde in Zentrifugengefäße (40 ml) gegeben und in der Hochleistungskühlzentrifuge (Sorvall RC-5, Fa. Thermo Fisher Scientifϊc) zentrifugiert (2900 Umdrehungen/Minute, 4 0C, 10 Minuten). Der Überstand wurde in Ultrazentrifugengefäße (40 ml) gegeben und erneut zentrifugiert (23500 x g, 4 0C, 20 Minuten, Sorvall RC-5, Fa. Thermo Fisher Scientifϊc).
Der Überstand der Ultrazentrifugation wurde verworfen und das Pellet mit wenig eiskaltem TRIS- Puffer pH 7,4 (50 mM, pH 7,4, 1,66 g Tris-Base, 5,72 g Tris-HCl, ad 1 1 Wasser). Durch kräftiges Schütteln (Vortexer) wurde das Pellet resuspendiert und 30 Minuten bei Raumtemperatur (22 0C) unter kontinuierlichem Schütteln inkubiert. Anschließend wurde die Suspension nochmals zentrifugiert (23500 g, 4 0C, 20 Minuten). Der Überstand wurde verworfen und das Pellet mit etwas kaltem TRIS-Puffer aufgenommen. Nach Homogenisierung im Potter wurden die unspezifische und die Gesamtbindung bestimmt. Anschließend wurde die Proteinsuspension mit TRIS-Puffer verdünnt, so dass die unspezifische Bindung etwa 10 % der Gesamtbindung betrug, und eine Proteinbestimmung nach Bradford durchgeführt (Proteinstandard: Bovines Serum Albumin, Firma Sigma-Aldrich). Der Proteingehalt der Präparation lag in der Regel bei ca. 1 ,5 mg / ml. Das Homogenisat wurde in 2 ml- Eppendorfgefäße abgefüllt und bei -81 0C eingefroren.
Bestimmung der Affinität zum κ-Rezeptor
Ausgehend von der 10 mM Stammlösung der Verbindungen der Formeln (4), (5), (6), (7), (8), (11) und (12) wurden durch Verdünnen mit Puffer Lösungen der Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen hergestellt. Als Radioligand wurde [ HJ-U69593 (Amersham) in TRIS-Puffer (50 mM, pH 7,4) verwendet. Vor der Durchführung der Bindungsstudien wurden die Filtermatten (Filtermat A, Fa. Perkin-Elmer) 2,5 Stunden in Polyethylenimin-Lösung (0,2 %) eingelegt, um die unspezifische Bindung zu reduzieren. Die Gesamtbindung und die unspezifische Bindung wurden bei jedem Testlauf mitbestimmt. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde der Assay in Gegenwart eines großen Überschusses unmarkierten U69593 (10 μM) durchgeführt. Zur Messung der Gesamtbindung wurde der Assay ohne Testsubstanz durchgeführt und das fehlende Volumen durch Puffer ersetzt. In einem Gesamtvolumen von 200 μl wurden 50 μl TRIS-MgC^-Puffer (50 mM, pH 7,4, 8 mM MgC^), 50 μl Lösung der Verbindung, 50 μl Radioligand-Lösung (4 tiM; entspricht 1 tiM im Assay) und zuletzt 50 μl Proteinlösung (ca. 1,5 mg / ml) in eine Vertiefung einer Mikrotiterplatte (Standard 96-well Multititerplatte, Fa. Diagonal) pipettiert. Nach dem Füllen aller Vertiefungen wurde die Platte mit einem Deckel verschlossen und 2,5 Stunden bei 37 0C und ca. 500 Umdrehungen / Minute mit einem Schüttler (Eigenbau) geschüttelt. Nach der Inkubation wurde der Deckel abgenommen und die Platte mit Hilfe des Zellsammlers Unifilter 96 Harvester (Fa. Perkin- Elmer) durch eine Filtermatte abgesaugt. Die Vertiefungen wurden fünfmal unter vermindertem Druck mit Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wurde die Filtermatte bei vermindertem Druck im geöffneten Zellsammler Unifilter 96 Harvester erst vorgetrocknet, danach im vorgeheizten Trockenschrank 5 Minuten bei 95 0C vollständig getrocknet. Anschließend wurde Meltilex- Schmelzszintillator (Meltilex A, Fa. Perkin-Elmer) auf die Filtermatte gelegt und im Trockenschrank ca. 2 - 3 Minuten bei 95 0C erhitzt, bis der Schmelzszintillator die Matte komplett durchdrungen hatte. Bei Raumtemperatur erstarrte der Szintillator innerhalb 1 Minute wieder vollständig, so dass die Filtermatte im Szintillationszähler (Microbeta TRILUX, Fa. Perkin-Elmer) vermessen werden konnte ([3H] -Messprotokoll; 5 Minuten-Messzeit pro Vertiefung). Der Kj- Wert des Radioliganden [3H]- U69593 0,67 nM) wurde der Literatur entnommen.
Es konnte festgestellt werden, dass die Verbindungen der Formeln (4), (5), (6), (7), (8), (11) und (12) jeweils eine nur geringe Affinität für den κ-Rezeptor aufwiesen, so dass die IC5O- Werte deutlich über 1 μM lagen.
Dies zeigt, dass sich die Verbindungen der Formeln (4), (5), (6), (7), (8), (11) und (12) durch eine hohe Selektivität der Bindung an den σ-Rezeptor insbesondere den σi-Rezeptor gegenüber der Bindung an den κ-Rezeptor auszeichnen.

Claims

PATENT ANSPRÜCHE
1. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (1) wie nachstehend angegeben und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester:
Figure imgf000106_0001
worin:
Q ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend -(CH2)n- wobei n ist 1 oder 2 und/oder -CH=CH-;
Z ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, Phenyl und/oder -X-Phenyl;
X ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend O, S, NH, NR4, C(OR2)R3 und/oder -(CH2)n-wobei n ist 1, 2, 3 oder 4;
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, d-C2o-Alkyl, C2-C2o-Alkenyl, C3-Ci0- Cycloalkyl, C6-Ci0-Aryl,
Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgrappe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der
Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der
Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Halogen, CpC6- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann,
COO(Ci-Cio-Alkyl), COO(C2-CI0- Alkenyl), COO(C3-Ci0-Cycloalkyl), COO(C6-Ci0- Aryl),
COO(Arylalkyl) wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil
1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, C(O)(CrCi0-Alkyl), C(O)(C2-Ci0- Alkenyl), C(O)(C3-C10-
Cycloalkyl), C(O)(C6-Ci0- Aryl) und/oder C(O)(Arylalkyl) wobei die Arylgruppe 6 bis 10
Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
R , R sind jeweils gleich oder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, d-C20-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-Ci0-Aryl,
Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgrappe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Ci-C6- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann;
R4 ist Ci-Cio- Acyl.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen die nachstehende allgemeine Formel (2) aufweisen:
Figure imgf000108_0001
worin:
X ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend NH, NR4, O, S und/oder -(CH2)n- wobei n ist 1, 2, 3 oder 4;
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend H; C1-C20- Alkyl; C2-C2O- Alkenyl; C3-Ci0- Cycloalkyl; C6-C 10- Aryl;
Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6
Kohlenstoffatome aufweist,
Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der
Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder
Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der
Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Halogen, CpC6- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann;
R4 ist Ci-Cio- Acyl.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
X ist -CH2- und
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend unverzweigtes C4-C5-Alkyl,
Cyclohexylmethyl, 3-Methylbut-2-enyl, und/oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Fluor, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann.
4. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende Formel (4) aufweist:
Figure imgf000110_0001
5. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende Formel (5) aufweist:
Figure imgf000110_0002
6. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende Formel (6) aufweist:
Figure imgf000111_0001
7. Verwendung von Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Verwendung von Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche als Arzneimittel zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung und/oder zur Diagnose von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, von Tumor-Erkrankungen und/oder zur Immunsuppression.
9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankungen des zentralen Nervensystems neuropathologische, neuropsychiatrische und/oder neurodegenerative Störungen, Symptome und/oder Fehlfunktionen umfassen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend kognitive Dysfunktion, kognitive Erkrankungen, Demenzerkrankungen insbesondere senile Demenz, Morbus Alzheimer, Gedächtnisverlust, neuropathische Schmerzen, Schmerz-bedingte Störungen, Analgesie, Migräne, diabetische Neuropathie, Fibromyalgie-Syndrom, neurodegenerative Erkrankungen und Störungen der extrapyramidalen motorischen Funktion, Morbus Parkinson, Psychosen, Depression, bipolare oder unipolare Depressionen, Hypertension oder Angstzustände, spezifische oder generalisierte Angststörungen, substanzinduzierte Angststörungen, Panikanfall, Agoraphobie, spezifische oder unspezifische Phobien, Sozialphobie, Zwangsstörungen, bipolare Störungen, Essstörungen wie Fettsucht, Magersucht, Bulimie oder Esssucht, posttraumatischer Stress, akuter Stress, pathologische Aggression, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Schizophrenie, Autismus, Aufmerksamkeitsstörungen wie Aufmerksamkeits-Defϊzit/Hyperaktivitäts-Syndrom, Schlafkrankheit, prämenstruelle dysphorische Störung, Amnesie, insbesondere substanzindizierte Amnesie, Abhängigkeit, Drogen-bedingte Störungen, Alkoholismus, Drogenmissbrauch, Drogenabhängigkeit, Drogenentzug, cerebrovaskuläre Störungen, demyelinisierende Erkrankungen, Multiple Sklerose, Lesch-Nyhan Syndrom, progressive supramuskuläre Lähmung, Morbus Huntington, Tic-Erkrankungen, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, motorischen Störungen des Schlafs, wie Restless Legs Syndrom oder Parasomnie, tardive Dyskinesie, supranukleäre Blickparese, schlafbezogenes Ess-Syndrom, nächtliches Essen, weibliche Belastungsinkontinenz, chronisches Müdigkeitssyndrom, Sexualstörungen wie vorzeitige Ejakulation oder männliche Impotenz und/oder thermoregulatorische Störungen.
10. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Tumor-Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Gehirntumore, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Speiseröhren-Krebs, mesenchymale Geschwulste, Magenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Kopf-Hals-Krebs, Blasenkrebs, Nierenkrebs, Leberzellkarzinom, Urogenitaltumore, Schilddrüsenkrebs, Darmkrebs, kleinzelliges Bronchialkarzinom und/oder nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom.
11. Arzneimittel umfassend wenigstens eine Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche und/oder deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit Q gleich -CH2-, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
a) Umsetzung eines 2-Halogenbenzaldehydacetals mit Phenylacrylnitril unter Einführen des Strukturelementes Z gleich Phenyl zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (15) oder mit Acrylnitril und Einführen des Strukturelementes Z gleich - CH(OR2)-Phenyl oder Z gleich -CH2-Phenyl zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formeln (22) oder (27)
Figure imgf000113_0001
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus;
b) Hydrierung der in Schritt a) erhaltenen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (15), (22) und/oder (27) zu einem primären Amin gemäß der allgemeinen Formel (45)
Figure imgf000113_0002
worin:
Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide
Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus, und
Z ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Phenyl, -CH(OR2)-Phenyl und/oder -CH2-
Phenyl;
c) Cyclisierung des in Schritt b) erhaltenen primären Amins gemäß der allgemeinen Formel (45) zu einem cyclischen Imin gemäß der allgemeinen Formel (46)
Figure imgf000114_0001
worin Z ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Phenyl, -CH(OR2)-Phenyl und/oder -CH2-Phenyl;
d) Reduktion des in Schritt c) erhaltenen cyclischen Imins gemäß der allgemeinen
Formel (46) zu einem cyclischen sekundären Amin gemäß der allgemeinen Formel
(47)
Figure imgf000114_0002
worin Z ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Phenyl, -CH(OR )-Phenyl und/oder -CH2-Phenyl;
e) Alkylierung des in Schritt d) erhaltenen sekundären Amins gemäß der allgemeinen Formel (47) unter Einführung von R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend C1-C20- Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-Ci0-Aryl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl- , Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, CpC6- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann, zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (48)
Figure imgf000115_0001
worin Z ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Phenyl, -CH(OR )-Phenyl und/oder -CH2-Phenyl.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Einführen des Strukturelementes Z gleich -CH(OR )-Phenyl in Schritt a) die folgenden Schritte umfasst:
aa) Umsetzung der durch Umsetzen eines 2-Halogenbenzaldehydacetals mit Acrylnitril erhaltenen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (19)
Figure imgf000115_0002
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander C1-C10- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus mit Benzaldehyd zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (20)
Figure imgf000116_0001
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus;
bb) Reduktion des in Schritt aa) erhaltenen Ketons gemäß der allgemeinen Formel (20) zu einem Alkohol gemäß der allgemeinen Formel (21)
Figure imgf000116_0002
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus;
cc) Veretherung des in Schritt bb) erhaltenen Alkohols gemäß der allgemeinen Formel (21) mit einem Halogenid des Strukturelementes R ausgenommen H zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (22)
Figure imgf000117_0001
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Einführung des Strukturelementes Z gleich -CH2-Phenyl in Schritt cc) eine hydrogenolytische Entfernung der OH- Gruppe des in Schritt bb) erhaltenen Alkohols gemäß der allgemeinen Formel (21) zu einer Gruppe - CH2- entsprechend einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (27) durchführt:
Figure imgf000117_0002
worin Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio-Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit Q ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend -(CH2)2- und/oder -CH=CH-, dadurch gekennzeichnet, dass Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a) Umsetzung eines 2-Halogenbenzaldehydacetals mit Phenylacrylnitril zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (31) oder mit Acrylnitril zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (32)
Figure imgf000118_0001
worin jeweils:
Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio-Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; b) Hydrierung der in Schritt 4a) erhaltenen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (31) oder (32) zu einem primären Amin gemäß der allgemeinen Formel (33) oder (34)
Figure imgf000118_0002
worin jeweils:
Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Cio- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; Acylierung des in Schritt 4b) erhaltenen primären Amins gemäß der Formel (33) oder (34) mit einem Acylhalogenid Halogen-C(O)-A wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Ci-Ci9-Alkyl, C2-Ci9-Alkenyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-Cio-Aryl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Ci-C6- Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann, 0(Ci-CiO- Alkyl), 0(C2-C 10- Alkenyl), O(C3-Ci0-Cycloalkyl), 0(C6-Ci0-ArVl) und/oder O(Arylalkyl) wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
zu einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (35) oder (36)
Figure imgf000119_0001
worin jeweils:
Alkyl ist jeweils gleich oder unabhängig voneinander Ci-Ci0- Alkyl oder beide Alkylgruppen bilden gemeinsam mit dem Sauerstoff, an den sie jeweils gebunden sind, ein cyclisches Acetal aus; Cyclisierung der in Schritt 4c) erhaltenen Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (35) oder (36) zu einem achtgliedrigen Enamid gemäß der Formel (37) oder (38)
Figure imgf000120_0001
worin A ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Ci-Ci9- Alkyl, C2-Ci9-Alkenyl, C3- Cio-Cycloalkyl, Cβ-Cio-Aryl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Ci-Cβ-Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann, 0(Ci-Ci0- Alkyl), 0(C2-Ci0- Alkenyl), O(C3-Ci0-Cycloalkyl), O(C6-Ci0-Aryl) und/oder O(Arylalkyl) wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Hydrierung des in Schritt 4d) erhaltenen achtgliedrigen Enamids gemäß der allgemeinen Formel (37) oder (38) zu einer Verbindung gemäß der Formel (39) oder (40)
Figure imgf000121_0001
worin A ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Ci-Ci9-Alkyl, C2-Ci9-Alkenyl, C3- Cio-Cycloalkyl, C6-Cio-Aryl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Ci-C6-Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann, 0(Ci-Ci0- Alkyl), 0(C2-Ci0- Alkenyl), O(C3-Ci0-Cycloalkyl), 0(C6-C lö- Aryl) und/oder O(Arylalkyl) wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Reduktion der in Schritt 4e) erhaltenen Verbindung gemäß der Formel (39) oder (40) zu einem Amin gemäß der Formel (41) oder (42)
Figure imgf000122_0001
worin R1 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Ci-C2o-Alkyl, C2-C2o-Alkenyl, C3- Cio-Cycloalkyl, C6-Cio-Aryl, Cycloalkylalkyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkylalkenyl wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Arylalkenyl wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkenylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cycloalkenylalkyl wobei die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und/oder Heterocyclylalkyl wobei die Heterocyclylgruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das wenigstens eine Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N, O und/oder S, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heterocyclylgruppe mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Ci-Cβ-Alkyloxy, CF3, CN und/oder NO2 substituiert sein kann.
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