PL199781B1

PL199781B1 - Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL199781B1
Application number: PL354540A
Authority: PL
Inventors: Gunnar Hedlund; Karl Jansson; Stig Jönsson; Anders Björk
Original assignee: Active Biotech Ab
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 2000-10-24
Publication date: 2008-10-31
Also published as: US6395750B1; PL354540A1; CN100390148C; CN1589264A; YU23202A; RS51019B

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowych zwi az- ków, pochodnych chinoliny o wzorze (I) w którym A jest wybra- ny z OR 41 i NR 42 R 43 , gdzie R 41 jest wybrany z wodoru i dopusz- czalnych farmaceutycznie kationów nieorganicznych; i COR A , w którym R A jest wybrany z grup alkilowych i arylowych, takich jak metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, tert-butyl, neo-pentyl, fenyl, benzyl, fenetyl; R 42 i R 43 s a takie same lub ró zne i s a wybrane z wodoru, metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu i cyklopropylu; lub R 42 oznacza grup e COR B , w której R B jest wybrany z grup C 1 -C 4 -alkilowych; lub COR B oznacza grup e 2-acyloksyme- tylobenzoilow a, R jest wybrany z wodoru, metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu, n-butylu, izo-butylu, sec-butylu i allilu; z ograniczeniem ze R nie jest wodorem kiedy A oznacza OR 41 ; R' jest wybrany z wodoru, metylu, metoksylu, fluoru, chloru, bromu, grupy cyjanowej, grupy trifluorometylowej, i grupy OCH x F y , w której: x=0-2, y=1-3, z ograniczeniem, ze x+y=3; i z ograniczeniem, ze R' nie jest wodorem kiedy R oznacza metyl i A oznacza OR 41 ; R" jest wybrany z wodoru, fluoru i chloru, z ograniczeniem ze R" jest wybrany z fluoru i chloru tylko kiedy R' jest wybrany z fluoru i chloru; R 5 jest wybrany z wodoru, metylu, etylu, n-propylu, izo propylu, metoksylu, etoksylu, fluoru, chloru, bromu, trifluorometylu, grupy dimetylo- aminowej oraz grup OCH x F y i OCH 2 CH x F y , w których x=0-2, y=1-3, z ograniczeniem, ze x+y=3, i z dalszymi ograniczeniami, ze R 5 nie jest fluorem kiedy A oznacza OR 41 ; i ze R 5 jest wodo- rem tylko kiedy A oznacza NR 42 R 43 i R' oznacza trifluorometyl; R 6 oznacza wodór; lub R 5 i R 6 wzi ete razem oznaczaj a grup e metylenodioksy; do wytwarzania leku ….. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Dziedzina techniki

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych chinoliny do wytwarzania leku do klinicznego leczenia rozmaitych złośliwych guzów, zwłaszcza guzów litych. Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy nowych strukturalnie pochodnych chinoliny, sposobów ich wytwarzania oraz zawierających je kompozycji. Do typów raka, które są hamowane przez pochodne chinoliny według niniejszego wynalazku należą, na przykład, raki sutka, raki okrężnicy, mięsak Kaposi'ego, raki płuc, raki jajnika, raki prostaty i raki skóry. W szczególności wynalazek dotyczy pochodnych chinoliny odpowiednich do leczenia raka prostaty i zapobiegania jego rozwojowi oraz do zapobiegania przerzutom raka prostaty i ich leczenia.

Tło wynalazku

Guzy lite, pierwotne lub przerzutowe, składają się z komórek kilku typów, wśród których komórki guza są komórkami głównymi i siłą napędową. Po osiągnięciu przez mikroguzy pewnej wielkości, zapotrzebowanie na składniki odżywcze może być zaspokojone przez zwykłą dyfuzję. Nowe naczynia krwionośne przenikają przez guz, stwarzając mikrośrodowisko odżywiające guza optymalnie dla jego dalszej proliferacji i wzrostu. Indukowana przez ten guz angiogeneza, indukująca proliferację, migrację i różnicowanie normalnych komórek śródbłonka z pobliskich małych naczyń krwionośnych jest warunkiem koniecznym dla wzrostu guzów litych. Zgodnie z tym, hamowanie angiogenezy powoduje skuteczne zahamowanie wzrostu guzów litych.

Guzy lite rozprzestrzeniają się przez penetrację granic tkanek, dając kolonie komórek potomnych czyli przerzutów. Pojedyncze komórki guza lub małe skupiska komórek rozprzestrzeniają się do odległych miejsc poprzez układ krwionośny lub limfatyczny. W procesie tym komórki guza są podatne na zniszczenie i mogą być zniszczone przez naturalne komórki kilerowe (NK), odrębny rodzaj limfocytów cytotoksycznych. Wzmożona aktywność lub zwiększona liczba komórek NK może zredukować lub zahamować procesy przerzutowe w chorobie guza litego.

Rak prostaty jest złośliwą chorobą nowotworową, która rozprzestrzenia się do odległych miejsc poprzez przerzuty guza. Są to guzy silnie zależne od neounaczyniania. Rak prostaty jest poważną chorobą mężczyzn i staje się coraz bardziej rozpowszechniony i niebezpieczny w miarę starzenia się populacji. Jest to gruczolakorak, który pod względem umieralności jest wyprzedzany tylko przez raka płuc. Rak prostaty jest obecnie przyczyną około 35000 śmierci rocznie w samych tylko Stanach Zjednoczonych. Do obecnego czasu brak jest skutecznych sposobów leczenia raka prostaty lub zapobiegania mu. Kiedy rak jest we swym wczesnym stadium zależnym od hormonów, jest zwykle leczony metodą orchiektomii lub kastracji chemicznej. W późniejszych stadiach raka prostaty choroba staje się niezależna od hormonów i przerzuty są rozległe, zwykle najpierw do szkieletu. Leczenie zaawansowanej choroby zwykle obejmuje początkowo manipulacje hormonalne i paliatywną radioterapię lub leczenie środkami cytostatycznymi. Strategie te okazały się korzystne klinicznie pod względem znoszenia objawów, ale brak jest skutecznych metod doprowadzania do remisji raka prostaty w tym stadium. Stosowanie środków cytotoksycznych w postępowaniu z zaawansowanym rakiem prostaty opornym na hormony pozostaje słabo zdefiniowane. Kilka pojedynczych środków stało się „terapią standardową”, chociaż ich skuteczność zgodnie ze współczesnymi standardami nie została wykazana. Zatem rak prostaty jest nie tylko relatywnie częsty, ale jest również oporny na leczenie po przejściu przez chorobę do stadium niezależnego od hormonów.

W opisach patentowych USA nr 4547511 i EP nr 59698 zastrzegane są pewne pochodne N-arylo-1,2-dihydro-4-amino-1-alkilo-2-oksochinolino-3-karboksyamidu i N-arylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-1-alkilo-2-oksochinolino-3-karboksyamidu jako potencjatory odporności komórkowej. Podano, że rokwinimeks (Merck Index 12^th Ed., No. 8418; Linomide^®, N-metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid) ma działanie przeciwnowotworowe raka prostaty Dunning R-3327 u szczurów (1).

Pewne 5-podstawione N-arylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-1-alkilo-2-oksochinolino-3-karboksyamidy skuteczne w leczeniu chorób pochodzenia autoimmunologicznego i patologicznych stanów zapalnych są znane ze zgłoszeń patentowych WO 99/55678, PCT/SE99/01270 i PCT/SE99/01271.

Rokwinimeks, związek o wykazanej czynności antyangiogennej i pro-NK-limfocytowej również indukuje prozapalne działania uboczne u ludzi, co wyszło na jaw podczas leczenia pacjentów na komórkowego raka nerek (2). Rokwinimeks w tych badaniach był źle tolerowany, co spowodowało, że 40% pacjentów zostało wycofanych z badania lub zmniejszono im dawki z powodu działań ubocznych,

PL 199 781 B1 głównie grypopodobnych objawów boli mięśniowych, boli stawów i zmęczenia. Zaobserwowano także kilka przypadków zapalenia osierdzia i neuropatii.

Prozapalne działanie indukowane przez rokwinimeks monitorowano u psów gończych. Rokwinimeks indukuje zespół bólowy psów gończych, charakteryzujący się gorączką, mięśniobólami, bólami stawów oraz zapaleniem tętnicy (3, 4).

Opis wynalazku

Podstawowym celem niniejszego wynalazku jest zastosowanie pochodnych chinoliny do wytwarzania leku do leczenia rozmaitych guzów złośliwych, zwłaszcza guzów litych. Innym celem jest dostarczenie nowych strukturalnie pochodnych chinoliny, mających profil farmakologiczny odróżniający się silnym działaniem w modelach eksperymentalnych i niskim poziomem działań ubocznych. Do typów raków szczególnie hamowanych przez te pochodne chinoliny należą, na przykład, raki sutka, raki okrężnicy, mięsak Kaposi'ego, raki płuc, raki jajnika, raki prostaty i raki skóry. W szczególności wynalazek niniejszy dotyczy pochodnych chinoliny odpowiednich do zapobiegania rozwojowi guzów złośliwych, w szczególności raków prostaty, oraz zapobiegania i leczenia przerzutów guzów złośliwych, zwłaszcza raków prostaty. Dla zwiększenia wskaźnika wyleczeń przerzutowych guzów złośliwych, zwłaszcza raków prostaty, potrzebna jest skuteczna terapia dla złośliwych komórek guzów, szczególnie komórek niezależnego od androgenu raka prostaty. Wybrane przez nas podejście polega na hamowaniu indukowanej przez guza angiogenezy i stymulowaniu systemu immunologicznego gospodarza do wywoływania/wzmagania odpowiedzi przeciwnowotworowej. W niniejszym wynalazku przetestowano zdolność związków chinolinowych do wywierania efektu przeciwnowotworowego przeciwko niezależnemu od androgenu rakowi prostaty Dunning R-3327 AT-1 u szczurów.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że opisane poniżej związki pochodne chinoliny są nieoczekiwanie skuteczne i specyficzne w leczeniu osób cierpiących na zaawansowanego raka.

Przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie związków o wzorze ogólnym (I)

w którym:

A jest wybrany z OR41 i NR42R43, gdzie

R41 jest wybrany z wodoru i dopuszczalnych farmaceutycznie kationów nieorganicznych, takich jak kationy sodowy, potasowy i wapniowy, i kationów organicznych, takich jak monoetanoloamina, dietanoloamina, dimetyloaminoetanol, morfolina i podobne; i CORA, w którym

RA jest wybrany z grup alkilowych i arylowych, takich jak metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, tert-butyl, neo-pentyl, fenyl, benzyl, fenetyl;

R42 i R43 są takie same lub różne i są wybrane z wodoru, metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu i cyklopropylu; lub

R42 oznacza grupę CORB, w której

RB jest wybrany z grup C1-C4-alkilowych; lub

CORB oznacza grupę 2-acyloksymetylobenzoilową o wzorze:

w którym Rc jest wybrany z metylu, etylu, fenylu i benzylu;

R jest wybrany z wodoru, metylu, etylu, n -propylu, izo-propylu, n -butylu, izo-butylu, sec-butylu i allilu; z ograniczeniem ż e R nie jest wodorem kiedy A oznacza OR41;

PL 199 781 B1

R' jest wybrany z wodoru, metylu, metoksylu, fluoru, chloru, bromu, grupy cyjanowej, grupy trifluorometylowej, i grupy OCHxFy, w której: x = 0 - 2, y = 1 - 3, z ograniczeniem, ż e x + y = 3;

i z ograniczeniem, ż e R' nie jest wodorem kiedy R oznacza metyl i A oznacza OR41;

R jest wybrany z wodoru, fluoru i chloru, z ograniczeniem że R jest wybrany z fluoru i chloru tylko kiedy R' jest wybrany z fluoru i chloru;

R5 jest wybrany z wodoru, metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu, metoksylu, etoksylu, fluoru, chloru, bromu, trifluorometylu, grupy dimetyloaminowej oraz grup OCHxFy i OCH2CHxFy, w których x = 0 - 2, y = 1 - 3, z ograniczeniem, że x + y = 3 i z dalszymi ograniczeniami, że R5 nie jest fluorem kiedy A oznacza OR41; i że R5 jest wodorem tylko kiedy A oznacza NR42 R43 i R' oznacza trifluorometyl;

R6 oznacza wodór; lub

R5 i R6 wzięte razem oznaczają grupę metylenodioksy; do wytwarzania leku do leczenia raka sutka i raka prostaty.

Wynalazek obejmuje również nowe związki o ogólnym wzorze (I')

w którym:

R42 oznacza grupę CORB, w której

RB jest wybrany z grup C1-C4-alkilowych; lub

CORB oznacza grupę 2-acyloksymetylobenzoilową o wzorze:

w której Rc jest wybrany z metylu, etylu i benzylu;

R jest wybrany z wodoru, metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu, n-butylu, izo-butylu, sec-butylu i allilu;

R' jest wybrany z wodoru, metylu, metoksylu, fluoru, chloru, bromu, grupy cyjanowej, trifluorometylu, i grupy OCHxFy, w której: x = 0 - 2, y= 1 - 3, z ograniczeniem, że x + y = 3;

R5 jest wybrany z wodoru, metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu, metoksylu, etoksylu, fluoru, chloru, bromu, grupy dimetyloaminowej oraz grup OCHxFy i OCH2CHxFy, w których: x = 0 - 2, y = 1 - 3, z ograniczeniem, że x + y = 3, i z ograniczeniem że R5 oznacza wodór tylko kiedy R' oznacza trifluorometyl;

R6 oznacza wodór; lub

R5 i R6 wzięte razem, oznaczają grupę metylenodioksy; oraz nowe związki o wzorze ogólnym (I)

PL 199 781 B1 w którym:

R jest wybrany z metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu, n-butylu, izo-butylu, sec-butylu i allilu;

R41 jest wybrany z wodoru i dopuszczalnych farmaceutycznie kationów nieorganicznych, takich jak sód, potas i wapń, i kationów organicznych, takich jak monoetanoloamina, dietanoloamina, dimetyloaminoetanol i morfolina; i grupy CORA w której:

RA jest wybrany z grup alkilowych i arylowych, takich jak metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, tert-butyl, neo-pentyl, fenyl, benzyl i fenetyl;

R' jest wybrany z wodoru, metylu, metoksylu, fluoru, chloru, bromu, grupy cyjanowej, trifluorometylu i grupy OCHxFy w której: x = 0 - 2, y = 1 - 3, z ograniczeniem, że x + y = 3;

i z dalszym ograniczeniem, ż e R' nie oznacza wodoru kiedy R oznacza metyl;

R5 oznacza grupę dimetyloaminową.

W korzystnym wykonaniu wynalazku R5 jest wybrany z metylu, etylu, metoksylu, etoksylu, chloru i bromu, lub R5 i R6 wzięte razem oznaczają grupę metylenodioksylową, A jest wybrany z OR41 i NR42R43, w którym R41 jest wybrany z wodoru i sodu, i w którym R42 i R43 są takie same lub różne i wybrane z wodoru, metylu i etylu, R jest wybrany z wodoru, metylu, etylu i n-propylu, zwłaszcza metyl i etylu, i R' jest wybrany z wodoru, para-metylu, para-fenylu, para-metoksylu, para-chloru, para-trifluorometylu, zwłaszcza z metoksylu, chloru, i trifluorometylu kiedy R oznacza wodór, i R jest wybrany z meta- i para-fluoru pod warunkiem że R' oznacza orto-fluor.

Do najbardziej korzystnych związków należą:

N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-1,5-dimetylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-etylo-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-chloro-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid lub jego sól sodowa,

N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-bromo-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5,6-metylenodioksy-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-dimetyloamino-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-etylo-N-(3-fluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-chloro-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-(4-chlorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-chloro-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-(4-metylofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-chloro-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-(2,4-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-chloro-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-(2,5-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-chloro-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-etylo-N-(3-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-etylo-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-(2,4-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-(2,5-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-(4-trifluorometylofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-(2,4-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5,6-metylenodioksy-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-(4-chloro-fenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-1,5-dimetylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-(2,4-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-etylo-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-(4-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-5-dimetyloamino-4-hydroksy-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

PL 199 781 B1

N-metylo-N-fenylo-4-amino-1,2-dihydro-1,5-dimetylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-fenylo-4-amino-1,2-dihydro-5-metoksy-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-fenylo-5-chloro-1,2-dihydro-4-(N-metyloamino)-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-1,5-dimetylo-4-(N-metyloamino)-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-5-metoksy-4-(N-metyloamino)-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-(4-trifluorometylofenylo)-4-amino-1,2-dihydro-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid.

Wysoka energia siatki krystalicznej związków stałych powoduje ich słabą rozpuszczalność, np. w wodzie. Zatem zmniejszenie tej energii spowoduje polepszenie rozpuszczalności w wodzie. Prolek jako taki jest cząsteczką nieaktywną. Podstawowym wymaganiem dla zastosowania podejścia przez prolek jest przekształcanie się proleku z powrotem w lek macierzysty in vivo. Konwersja prolek-lek może mieć miejsce przed, podczas lub po absorpcji. Konieczna konwersja w organizmie proleków do cząsteczek leku macierzystego może zachodzić na drodze różnych reakcji. Najczęściej proleki wymagają rozszczepienia hydrolitycznego na drodze hydrolizy enzymatycznej. W innych przypadkach, cząsteczki leku są odtwarzane z ich proleków na drodze biochemicznych procesów utleniania lub redukcji.

Niektóre ze związków według wynalazku mogą występować w postaci tautomerów.

Estry leków zawierających hydroksylową grupę funkcyjną są uważane za proleki przede wszystkim ze względu na fakt, że organizm jest bogaty w enzymy zdolne do hydrolizowania estrów. Związki według niniejszego wynalazku zawierają enolizowalną grupę karbonylową jako ważną grupę funkcyjną. We właściwych warunkach formę enolową można wychwycić przez acylowanie grupy enolowej. Efekty steryczne i elektronowe w ramach grupy acylowej mają znaczny wpływ na szybkości hydrolizy wodnej i enzymatycznej. Ponadto, można modyfikować właściwości fizykochemiczne związku macierzystego, takie jak rozpuszczalność w wodzie, lipofilowość i szybkość rozpuszczania.

Związki według niniejszego wynalazku zawierają 4-aminową grupę funkcyjną. N-Acylowanie amin z wytworzeniem aktywowanych amidów może być obiecującym środkiem do uzyskiwania form prolekowych. 2-Hydroksymetylobenzamidy ulegają w środowisku wodnym cyklizacji (laktonizacji) z wytworzeniem ftalidu i wolnej aminy. Podstawienie dwóch metylenowych atomów wodoru w 2-hydroksymetylobenzamidzie na przykład grupami metylową i fenylową znacznie wpływa na szybkości laktonizacji. Również blokowanie laktonizacji przez acylowanie 2-hydroksy-metylobenzamidów z wytworzeniem 2-acyloksymetylobenzamidów wpływa na laktonizacje, która musi być poprzedzona przez hydrolizę grupy estrowej. Ponadto, acylowanie umożliwia kontrolę lipofilowości/hydrofilowości leku poprzez odpowiedni dobór grupy acylowej. Jako środek do uzyskania proleków można także uważać zastosowanie różnych pochodnych karbaminianowych oraz N-zasad Mannicha.

Związki o wzorze ogólnym (I) testowano pod względem ich zdolności hamowania wzrostu raka prostaty Dunning R-3327AT-1 u szczurów. Rokwinimeks użyty jako kontrola dodatnia w dawce 4 mg/kg wykazał hamowanie w 30%.

Przedmiotem wynalazku są związki o wzorach (I') i (I) określone powyżej, do stosowania jako środki terapeutyczne.

Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne, zawierające jako składnik czynny związek mający wzór ogólny (I) lub związek o wzorze ogólnym (I), określone powyżej, razem z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.

W szczególnym wykonaniu, kompozycje mają formę postaci dawkowanej wystarczającej do dostarczenia dawki dziennej substancji czynnej od 0,002 mg/kg do około 100 mg/kg wagi ciała, zwłaszcza między 0,02 mg/kg do 10 mg/kg wagi ciała.

Związki o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza NR42R43 wytwarza się następującym sposobem:

Metoda A.

PL 199 781 B1

Związki o wzorze (I') można wytworzyć znanymi metodami, na przykład przez reakcję pochodnej 4-chloro-1,2-dihydro-2-oksochinolino-3-karboksyamidu (X = Cl; II) znanej z opisu patentowego USA nr 4547511 ze związkiem aminowym w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, np. etanol. Wszystkie związki miały zadowalające widma ¹H-NMR i masowe, chociaż widma NMR były skomplikowane ze względu na obecność izomerów E i Z amidu. Podane poniżej przesunięcia dotyczą tylko głównego izomeru.

Przedmiotem wynalazku jest zatem także sposób wytwarzania związków o wzorze (I') określonych powyżej, polegający na reakcji pochodnej 4-chloro-1,2-dihydro-2-oksochinolino-3-karboksyamidu o wzorze (II) ze związkiem aminowym w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, zwłaszcza etanol.

Metoda B.

Związki o wzorze ogólnym (I) można wytworzyć metodami znanymi z patentu USA nr 6077851 i na przykład, jak pokazano powyżej, przez reakcję pochodnej estrowej kwasu chinolinokarboksylowego z aniliną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, ksylen i podobne. Ogólne metody wytwarzania pochodnych estrowych kwasu chinolinokarboksylowego o wzorze (III) są znane z patentu USA nr 4547511. N-alkilowane aniliny o wzorze (IV) są dostępne w handlu lub znane z literatury, np. z Johnstone et al, J. Chem. Soc. 1969, 2223-2224. Związki objęte zakresem wzoru (IV) można wytworzyć metodami generalnie analogicznymi do metod znanych z wymienionej literatury.

Przedmiotem wynalazku jest zatem także sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych powyżej, polegający na reakcji pochodnej estrowej kwasu chinolinokarboksylowego o wzorze III z aniliną o wzorze IV w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub ksylen.

Poniższe przykłady podano w zamiarze zilustrowania wynalazku bez ograniczania jego zakresu.

P r z y k ł a d 1

N-Metylo-N-fenylo-4-chloro-1,2-dihydro-1,5-dimetylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid.

N-metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-1,5-dimetylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid (3,5 g) ogrzewano w tlenotrichlorku fosforu (7 ml) w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono, rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość rozprowadzono octanem etylu i przesączono, otrzymując związek tytułowy (2,3 g).

¹H NMR (CDCl3): δ 7,50-7,00 (8H, protony aromatyczne), 3,60 (N-Me, s), 3,48 (N-Me, s), 2,80 (PhMe, s). Widmo masowe (ESI, m/z) [M+H]⁺: 341.

W zasadniczo taki sam sposób wytworzono poniższe związki z odpowiadających substratów:

N-metylo-N-fenylo-4,5-dichloro-1,2-dihydro-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid ¹H NMR (CDCl3 + TFA): δ 7,55-7,15 (8H, protony aromatyczne), 3,60 (N-Me, s), 3,47 (N-Me, s). Widmo masowe (ESI, m/z) [M+H]⁺: 361.

N-metylo-N-(4-trifluorometylofenylo)-4-chloro-1,2-dihydro-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid ¹H NMR (CDCl3): δ 8,10-7,22 (8H, protony aromatyczne), 3,60 (N-Me, s), 3,47 (N-Me, s).

Widmo masowe (ESI, m/z) [M+H]⁺: 395.

P r z y k ł a d 2

N-metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-(N.N-dimetyloamino)-1.5-dimetylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid.

N-Metylo-N-fenylo-4-chloro-1,2-dihydro-1,5-dimetylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid (0,52 g) w mieszaninie dimetyloaminy i etanolu ogrzewano w cienkościennej kolbie szklanej zamkniętej zakrętką. Przebieg reakcji monitorowano za pomocą TLC (stosując jako eluenty mieszaniny dichlorometan/metanol). Po 8 godzinach ogrzewania kolbę ochłodzono, otwarto i rozcieńczono zawartość wodą. Uzyskany osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią, otrzymując związek tytułowy (0,39 g).

¹H NMR (CDCl3 + TFA): δ 7,50-6,70 (8H, protony aromatyczne), 3,70 (N-Me, s), 3,58 (N-Me, s), 3,50 (N-Me, s), 3,43 (N-Me, s). Widmo masowe (ESI, m/z) [M+H]⁺: znaleziony 350, oczekiwany 350.

N-metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-1,5-dimetylo-4-(N-metyloamino)-2-oksochinolino-3-karboksyamid

PL 199 781 B1 ¹H NMR (CDCl3 + TFA): δ 7,80-6,80 (8H, protony aromatyczne), 3,82 (N-Me, s), 3,59 (N-Me, s), 3,10 (N-Me, s), 1,85 (PhMe, s). Widmo masowe (ESI, m/z) [M+H]⁺: 336

N-metylo-N-fenylo-4-amino-1,2-dihydro-1,5-dimetylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid ¹H NMR (CDCl3 + TFA): δ 7,80-6,40 (8H, protony aromatyczne), 3,80 (N-Me, s), 3,57 (N-Me, s), 2,28 (PhMe, s). Widmo masowe (ESI, m/z) [M+H]⁺: 322

N-metylo-N-fenylo-5-chloro-1,2-dihydro-4-(N,N-dimetyloamino)-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid ¹H NMR (CDCl3 + TFA): δ 7,70-7,00 (8H, protony aromatyczne), 3,68 (N-Me, s), 3,50 (N-Me, s),

3,18 (N-Me2, s). Widmo masowe (ESI, m/z) [M+H]⁺: 370.

N-metylo-N-fenylo-5-chloro-1,2-dihydro-4-(N-metyloamino)-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid ¹H NMR (CDCl3 + TFA): δ 7,60-7,00 (8H, protony aromatyczne), 3,73 (N-Me, s), 3,57 (N-Me, s), 3,15 (N-Me, s). Widmo masowe (ESI, m/z) [M+H]⁺: 356.

N-metylo-N-fenylo-4-amino-5-chloro-1,2-dihydro-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid ¹H NMR (CDCl3 + TFA): δ 7,62-7,23 (8H, protony aromatyczne), 3,63 (N-Me, s), 3,50 (N-Me, s). Widmo masowe (ESI, m/z) [M+H]⁺: 342.

N-etylo-N-fenylo-5-bromo-1,2-dihydro-4-(N-etyloamino)-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-etylo-N-fenylo-5-chloro-1,2-dihydro-4-(N-metyloamino)-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-5-etylo-4-(N-eryloamino)-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid

N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-(N,N-dimetyloamino)-5-metoksy-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-etylo-N-fenylo-4-(N,N-dietyloamino)-1,2-dihydro-1-metylo-5-trifluorometylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-1,5-dimetylo-4-(N-etyloamino)-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-(N,N-dimetyloamino)-5-metoksy-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-5-metoksy-1-metylo-4-(N-metyloamino)-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-(N,N-dimetyloamino)-1-metylo-5-trifluorometylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-(n-propylo)-N-fenylo-5-chloro-1,2-dihydro-4-(N-metyloamino)-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-izopropylo-N-fenylo-1,2-dihydro-5-etylo-4-(N-etyloamino)-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid.

Następujące dwie pochodne 4-aminowe wytworzono przez niewielką modyfikację metody opisanej powyżej. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatężono i rozpuszczono w dichlorometanie. Fazę organiczną ekstrahowano wodą, wysuszono i zatężono, otrzymując produkt.

N-metylo-N-(4-tri-fluorometylofenylo)-1,2-dihydro-1-metylo-4-(N-metyloamino)-2-oksochinolino-3-karboksyamid ¹H NMR (CDCl3 + TFA): δ 7,82-7,24 (8H, protony aromatyczne), 3,85 (N-Me, s), 3,52 (N-Me, s),

3,18 (N-Me, s). Widmo masowe (ESI, m/z) [M+H]⁺: 390.

N-metylo-N-(4-trifluorometylofenylo)-1,2-dihydro-4-(N,N-dimetyloamino)-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid ¹H NMR (CDCl3 + TFA): δ 7,80-6,87 (8H, protony aromatyczne), 3,78 (N-Me, s), 3,58 (N-Me, s), 3,25 (N-Me2, s). Widmo masowe (ESI, m/z) [M+H]⁺: 404.

P r z y k ł a d 3

Ester etylowy kwasu 1,2-dihydro-4-hydroksy-5-dimetyloamino-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksylowego.

Roztwór 2,6-difluorobenzonitrylu (35,7 g, 0,26 mol) i dimetyloaminy (17,5 g, 0,39 mol) w 100 ml bezwodnego izopropanolu ogrzewano w autoklawie w temperaturze 110°C przez 18 godzin. Po ochłodzeniu odparowano rozpuszczalnik i pozostałość poddano obróbce wodą i eterem dietylowym, otrzymując żółtawy olej 2-dimetyloamino-6-fluorobenzonitrylu (41 g), zanieczyszczony 2-4% 2,6-di(dimetyloamino)benzonitrylu. Tę surową mieszaninę rozpuszczono w 40% wodnym roztworze metyloaminy (130 ml, 1,5 mol) i etanolu (100 ml) i ogrzewano w autoklawie w temperaturze 110°C przez 18 godzin. Produkt poddano obróbce takiej jak powyżej, otrzymując 44 g 2-dimetyloamino-6-metyloaminobenzonitrylu (czystość >95%), który hydrolizowano w stężonym kwasie siarkowym (170 ml) i wodzie (34 ml) w temperaturze 120°C przez 3 godziny. Brązowy roztwór ochł odzono i zoboję tniono 5M NaOH.

PL 199 781 B1

Uzyskaną mętną mieszaninę przesączono przez celit i przemyto 30 ml eteru dietylowego. Roztwór wodny ekstrahowano dichlorometanem (3x50 ml), ekstrakty przemyto wodą i odparowano, otrzymując kwas 6-dimetyloamino-N-metyloantranilowy. Kwas antranilowy (21,5 g, 0,11 mol) rozpuszczono w 250 ml 1,4-dioksanu. Dodano powoli fosgen (25 ml, 0,45 mol), chłodząc na łaźni lodowej. Mieszaninę ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze 40°C, ochłodzono do 15°C, i produkt odsączono. Produkt poddano obróbce wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i dichlorometanem, fazę organiczną ostrożnie wysuszono i odparowano, otrzymując czysty bezwodnik 5-dimetyloamino-N-metylo-izatowy. Bezwodnik (22 g, 0,10 mol) rozpuszczono w bezwodnym metanolu (150 ml) i dodano metanolan sodu (5,4 g, 0,10 mol). Mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny, po czym usunięto rozpuszczalnik i pozostałość poddano obróbce wodą i eterem, otrzymując żółty olej (15 g). Olej estru metylowego kwasu 6-dimetyloamino-N-metylo-antranilowego (10,4 g, 0,05 mol), rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i ochł odzono na ł aź ni lodowej. Dodano chlorek etylomalonylu (10 g, 0,07 mol). Mę tną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym przemyto ją wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną ostrożnie wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w suchym etanolu (100 ml) i dodano metanolan sodu (9 g, 0,16 mol). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i zobojętniono kwasem chlorowodorowym. Usunięto rozpuszczalnik i pozostałość poddano obróbce wodą i dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono i usunięto rozpuszczalnik, otrzymując związek tytułowy w postaci czystych, szarawych kryształów (11 g).

¹H NMR (CDCl3) δ 1,36 (3H, t), 2,78 (6H, s), 3,59 (3H, s), 4,39 (2H, q), 7,17 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,54 (1H, t), 17,1 (1H, s).

P r z y k ł a d 4

N-etylo-N-fenylo-1.2-dihydro-5-dimetyloamino-4-hydroksy-1-metylo-2-oksochmolino-3-karboksyamid (Metoda B).

N-Etyloanilinę (4,4 g, 0,036 mol) rozpuszczono w 80 ml toluenu. Oddestylowano około 30 ml rozpuszczalnika w celu otrzymania suchego roztworu. Do wrzącego roztworu dodano ester etylowy kwasu 1,2-dihydro-4-hydroksy-5-dimetyloamino-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksylowego (3,5 g, 0,012 mol). Etanol powstający w wyniku reakcji oddestylowywano razem z pewną ilością toluenu przez około 10 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad zebrano, przemyto zimnym toluenem i heksanem i wysuszono, otrzymując zwią zek tytuł owy (3,1 g), wydajność 71%.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,25 (3H, t), 2,63 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,87-4,07 (2H, m), 7,077,19 (5H, m), 7,39-7,48 (3H, m).

13C NMR (CDCl3) δ 13,2 (CH3), 29,4 (CH3), 43,7 (CH2), 45,2 (CH3), 46,5 (CH3), 109,6 (C), 110,4 (C), 113,0 (CH), 114,0 (CH), 127,3 (CH), 127,5 + 127,5 (CH), 128,3 + 128,3 (CH), 130,8 (CH), 140,7 (C), 142,3 (C), 150,6 (C), 159,7 (C), 160,6 (C=O), 165,0 (C=O).

Widmo masowe (ESI m/z) [M+H]+ 366, fragment 245.

P r z y k ł a d 5

N-Metylo-4-aminodifenyl.

Do ochłodzonego roztworu 4-bromoaniliny (3,4 g, 0,02 mol) i trietyloaminy (5,5 ml, 0,04 mol) w dichlorometanie (50 ml) powoli dodano bezwodnik trifluorooctowy (3,4 ml, 0,024 mol). Mieszano przez 1 godzinę, po czym mieszaninę poddano obróbce wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (0,5M) i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono i odparowano do sucha. Utworzone kryształy (5,2 g) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (40 ml), ochłodzono i zadano tertbutanolanem potasu (3,4 g, 0,03 mol). Mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano jodek metylu (3,8 ml, 0,06 mol) i pozostawiono mieszaninę przez noc. Mieszaninę poddano obróbce w zwykły sposób kwasem chlorowodorowym (0,5M), wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono i odparowano do sucha, otrzymują c 4,6 g zwią zku poś redniego, N-(4-bromofenylo)-2,2,2-trifluoro-N-metyloacetamidu. Materiał ten (4,6 g, 0,016 mol) w reakcji sprzęgania Suzuki załadowano do ostrożnie przepłukiwanego azotem naczynia reakcyjnego razem z toluenem (40 ml), wodorowęglanem sodu (5,4 g, 0,064 mol), tetrakis(trifenylofosfino)palladem(0) (0,6 g, 0,048 mol) i wodą (15 ml). Do naczynia dodano kwas benzenoborowy (2,2 g, 0,017 mol) rozpuszczony w etanolu (8 ml) i czarną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod silnym mieszaniem przez 10 godzin. Mieszaninę ochłodzono, przesączono przez celit i odparowano fazę organiczną do sucha. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu, otrzymując beżowe kryształy (2,4 g, wydajność 54%). Kryształy zhydrolizowano w mieszaninie metanol/amoniak 1:1 (50 ml), krótko ogrzewając (1 godzina). Rozpuszczalniki odparowano i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (25 ml), wysuszono i odparowano do sucha, otrzymując związek tytułowy w postaci syropu (1,3 g).

PL 199 781 B1 ¹H NMR (CDCl3) δ 2,88 (3H, s), 6,70 (2H, d), 7,27 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,48 (2H, d), 7,57 (2H, d).

Metody farmakologiczne

Podstawowy test przesiewowy

R-3327 AT-1 Ludzki rak prostaty jest angiogennym typem guza litego.

Dunning R-3327 AT-1 jest szczurzym rakiem prostaty i nadaje się jako eksperymentalny model zwierzęcy dla tej choroby. Guza AT-1 transplantowano podskórnie (sc) szczurom syngenicznym ze szczepu Copenhagen. Małe kawałki guza transplantowano podskórnie szczurom biorcom, a leczenie szczurów obciążonych guzem rozpoczynano kiedy guzy stawały się łatwe do zmierzenia około 10 dnia po przeszczepie. Dawki związków podawano doustnie albo pozajelitowo przez 5 dni w tygodniu przez okres czterech tygodni. Podczas trwania eksperymentu monitorowano wzrost guza i przyrost wagi ciała.

Testy do oceny czynności prozapalnej

Zespół bólowy psów beagle

Zespół bólowy psów beagle (BPS) manifestuje się objawami klinicznymi i laboratoryjnymi, np. gorączką, zwiększoną szybkością sedymentacji erytrocytów (ESR), fosfatazą alkaliczną (AP), indukcją białek fazy ostrej i zapaleniem naczyń, co uzasadnia stosowanie BPS jako modelu dla zespołu grypopodobnego indukowanego przez rokwinimeks u ludzi. BPS jest chorobą ostrą natury zapalnej. Występuje szereg zmian hematologicznych i w chemii klinicznej. Związki podawano psom beagle dożylnie. Dawkę podawano przez pięć kolejnych dni. Badano u psów reakcję prozapalną, to jest wzrost ESR i AP. Okreś lano procentową zmianę wartoś ci laboratoryjnych mię dzy dniem 8 a punktem odniesienia. Neutrofilowy stan zapalny

Neutrofilowy stan zapalny (NI) indukowano przez doskórne wstrzyknięcie karageniny lub zymosanu. Akumulację neutrofili oceniano przez pomiar aktywności enzymu mieloperoksydazy w neutrofilach ze skóry poddanej testowi prowokacji.

Tworzenie obrzęku

Tworzenie obrzęku indukowano doskórne wstrzyknięcie karageniny. Stopień obrzęku oceniano przez pomiar wynaczynienia w osoczu dożylnie wstrzykniętego błękitu Evansa w skórze poddanej prowokacji.

Nadwrażliwość typu opóźnionego

Reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego (DTH) są reakcjami zapalnymi swoistymi dla antygenu i zachodzącymi za pośrednictwem komórek T, użytecznymi dla badań nad modulacją epizodów immunologicznych i zapalnych. Myszy uczulano na oksazolon przez podanie skórne. Prowokację przeprowadzano miejscowo na uszach, a reakcję zapalną oceniano ilościowo przez pomiar zmiany grubości uszu.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu.

Do korzystnych związków należą

N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-chloro-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid,

N-metylo-N-(4-chlorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-chloro-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid, i

N-metylo-N-fenylo-4-amino-1,2-dihydro-1,5-dimetylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid, zwane dalej odpowiednio związkami A, B, C i D.

Związkiem porównawczym jest N-metylo-N-(2,4-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid, zwany dalej związkiem C, oraz rokwinimeks, zwany dalej związkiem E. Ponadto, jako związki porównawcze zastosowano środki przeciwnowotworowe winblastynę (Merck Index 12th Ed., No. 10119) i doksorubicynę (Merck Index 12th Ed., No. 3495).

Hamowanie wzrostu guza

Związek	dawka (mg/kg)	% zmniejszenia wagi guza
1	2	3
A (wynalazek)	2 (sc)	37
B (wynalazek)	2 (po)	28
C (porównawczy)	2 (po)	39
D (wynalazek)	2 (sc)	38
E (porównawczy)	4 (sc)	30

PL 199 781 B1 cd. tabeli

1	2	3
winblastyna (porównawczy)	1 (iv)^a)	0
winblastyna (porównawczy)	4 (iv) ^a)	toksyczny
doksorubicyna (porównawczy)	4 (ip) ^a)	0
doksorubicyna (porównawczy)	8 (ip) ^a)	31 ^b)

^a) leczenie podawano dnia 11 ^b) doksorubicyna w dawce 8 mg/kg powodowała spadek wagi ciała

Zespół bólu psów gończych - procent zmiany (Dzień 8 - punkt odniesienia)

Dawka, mg/kg p. o.	Związek A (wynalazek)	Związek E (porównawczy)
ESR	AP	ESR	AP
1	177	25	700	103
10	515	109

Podawanie związków o wzorze l w celu leczenia prowadzi się przez podawanie pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia lub zapobiegania skutecznej ilości wybranego związku. Skuteczną ilość konkretnego związku określa lekarz i zależy ona od takich czynników jak dokładna leczona choroba, ciężkość choroby i inne choroby lub stany na które cierpi pacjent, i innych czynników zależnych od oceny lekarza. Związki są aktywne przy niskich dawkach, przez co umożliwiają efektywne leczenie lub zapobieganie przy mniejszym prawdopodobieństwie działań ubocznych lub reakcji krzyżowych z innymi lekami lub terapiami. Odpowiednia dawka dzienna do stosowania w leczeniu choroby zmienia się między 0,002 mg/kg do około 100 mg/kg wagi ciała, w szczególności między 0,02 mg/kg do 10 mg/kg wagi ciała, zależnie od konkretnego leczonego stanu np. raka prostaty, wieku i wagi konkretnego pacjenta i specyficznej odpowiedzi danego pacjenta na lek. Dokładna dawka pojedyncza jak i dawka dzienna zostaną ustalone zgodnie ze standardami medycznymi pod nadzorem lekarza.

Skuteczne ilości związków o wzorze (I) korzystnie podaje się pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia zwykłymi drogami podawania w formie typowych kompozycji farmaceutycznych zawierających skuteczną ilość składnika czynnego i odpowiedni dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. Przez „dopuszczalny farmaceutycznie” rozumie się nośnik, rozcieńczalnik lub wypełniacz zgodny z innymi składnikami preparatu i nieszkodzący jego odbiorcy. Kompozycje takie mogą przyjmować rozmaite formy, np. roztwory, zawiesiny, emulsje, tabletki, kapsułki i proszki sporządzone do podawania doustnego, jałowe roztwory przygotowane do podawania pozajelitowego, czopki do podawania pozajelitowego, lub odpowiednie preparaty miejscowe. Przy wytwarzaniu kompozycji według niniejszego wynalazku, składnik czynny będzie zwykle mieszany z nośnikiem, lub zamykany w nośniku, który może mieć formę kapsułki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Kiedy nośnik służy jako rozcieńczalnik, to może to być materiał stały, półstały lub ciekły, który służy jako podłoże, zaróbka lub wehikulum dla składnika czynnego. Możliwe są rozmaite dodatki dla zwiększenia stabilności lub łatwości podawania. Zatem, kompozycje mogą mieć formę tabletek, pigułek, proszków, pastylek do ssania, saszetek, kaszetek, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (stałych lub w medium ciekłym), twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, czopków, jałowych roztworów do iniekcji, jałowo opakowanych proszków, i podobnych. Typowe procedury doboru i sporządzania odpowiednich preparatów farmaceutycznych są opisane na przykład w „Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design”, M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Kompozycja farmaceutyczna może również zawierać dodatkowe użyteczne terapeutycznie substancje, inne niż związek o wzorze (I).

Cytowane odnośniki literaturowe

1. Ichikawa, T. et al., The antitumor effects of the quinoline-3-carboxyamide Linomide on Dunning R-3327 rat prostatic cancers. Cancer Research 52:3022-3028, 1992.

2. de Wit, R., et al., EORTC phase II study of daily oral linomide in metastatic renal cell carcinoma patients with good prognostic factors. Eur. J. Cancer 33:493-495, 1997.

3. Kelly, D. F., Grimsell, C. S. G. i Kenyon, C. J., Polyarteritis in the dog: A case report. Vet Record 92: 363-366, 1973.

4. Harcourt, R. A., Polyarterites in a colony of beagles. Vet Record 102: 519-522, 1978.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie związków pochodnych chinoliny o wzorze ogólnym (I)

R,

CH.

(I) w którym:

A oznacza OR41, gdzie

R41 jest wybrany z wodoru i dopuszczalnych farmaceutycznie kationów nieorganicznych, takich jak kationy sodowy, potasowy i wapniowy, i kationów organicznych, takich jak monoetanoloamina, dietanoloamina, dimetyloaminoetanol i morfolina; lub A oznacza CORA, w którym

R jest wybrany z metylu, etylu, n -propylu, izo-propylu, n -butylu, izo-butylu, sec-butylu i allilu;

R' jest wybrany z wodoru, metylu, metoksylu, fluoru, chloru, bromu, grupy cyjanowej, grupy trifluorometylowej i grupy OCHxFy, w której x = 0 - 2, y = 1 - 3, z ograniczeniem, że x + y = 3; i z ograniczeniem, że R' nie jest wodorem kiedy R oznacza metyl;

R5 jest wybrany z metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu, metoksylu, etoksylu, chloru, bromu, trifluorometylu, grupy dimetyloaminowej oraz grup OCHxFy i OCH2CHxFy w których x = 0 - 2, y = 1 - 3, z ograniczeniem, że x + y = 3,

R6 oznacza wodór; lub

R5 i R6 wzięte razem oznaczają grupę metylenodioksylową; do wytwarzania leku do leczenia raka sutka i raka prostaty.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, związków w których R5 jest wybrany z metylu, etylu, metoksylu, chloru i bromu, lub R5 i R6 wzięte razem oznaczają, grupę metylenodioksylową.

3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, związków w których R oznacza metyl lub etyl.

4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 3, związków w których R oznacza etyl a R' oznacza wodór.

5. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, związków w których R' jest wybrany z para-metylu, para-metoksylu, para-chloru i para-trifluorometylu.

6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, związków w których R jest wybrany z meta- i para-fluoru pod warunkiem że R' oznacza orto-fluor.

7. Zastosowanie według zastrz. 1, związków w których R41 jest wybrany z wodoru i sodu.

8. Zastosowanie według zastrz. 1, związku którym jest N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-chloro-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid lub jego sól sodowa.

9. Zastosowanie według zastrz. 1, związku którym jest N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-dimetyloamino-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid.

10. Zastosowanie według zastrz. 1, związku którym jest N-metylo-N-(4-chlorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-chloro-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid.

11. Zastosowanie związków pochodnych chinoliny o wzorze ogólnym

R,

R' (I) 'Ν'

CH.

w którym:

A oznacza R42R43, gdzie

PL 199 781 B1

R42 oznacza grupę CORB, w której RB jest wybrany z grup C1-C4-alkilowych; lub

CORB oznacza grupę 2-acyloksymetylobenzoilową o wzorze: w którym Rc jest wybrany z metylu, etylu, fenylu i benzylu;

R jest wybrany z wodoru, metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu, n-burylu, izo-butylu, sec-butylu i allilu;

R' jest wybrany z wodoru, metylu, metoksylu, fluoru, chloru, bromu, grupy cyjanowej, grupy trifluorometylowej i grupy OCHxFy, w której x = 0 - 2, y = 1 - 3, z ograniczeniem, że x + y = 3;

R5 jest wybrany z wodoru, metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu, metoksylu, etoksylu, fluoru, chloru, bromu, trifluorometylu, grupy dimetyloaminowej oraz grup OCHxFy i OCH2CHxFy w których x = 0 - 2, y = 1 - 3, z ograniczeniem, ż e x + y = 3, i z dalszym ograniczeniem, ż e R5 jest wodorem tylko kiedy R' oznacza trifluorometyl;

R6 oznacza wodór; lub

R5 i R6 wzięte razem oznaczają, grupę metylenodioksylową; do wytwarzania leku do leczenia raka sutka i raka prostaty.

12. Zastosowanie według zastrz. 11, związku w którym R5 jest wybrany z metylu, etylu, metoksylu, etoksylu, chloru i bromu, lub R5 i R6 razem tworzą grupę metylenodioksy.

13. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, związku, w którym R jest wybrany z metylu, etylu i n-propylu.

14. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, związku, w którym R oznacza wodór.

15. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, związku, w którym R oznacza metyl a R' oznacza wodór.

16. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, związku w którym R42 i R43 oznaczają, wodór.

17. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, związku, w którym R jest wybrany z wodoru, parametylu, para-metoksylu, para-chloru i para-trifluorometylu.

18. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, związku, w którym R jest wybrany z meta'- i para-fluoru pod warunkiem że R' oznacza orto-fluor.

19. Zastosowanie według zastrz. 11, związku którym jest N-metylo-N-fenylo-4-amino-1,2-dihydro-1,5-dimetylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid.

20 Zastosowanie według zastrz. 11, związku którym jest N-metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-1,5-dimetylo-4-(N-metyloamino)-2-oksochinolino-3-karboksyamid.

21. Związki pochodne chinoliny o wzorze ogólnym (I') w którym:

PL 199 781 B1

R42 oznacza grupę CORB, w której

RB jest wybrany z grup C1-C4-alkilowych; lub

CORB oznacza grupę 2-acyloksymetylobenzoilową o wzorze:

w której Rc jest wybrany z metylu, etylu i benzylu;

R' jest wybrany z wodoru, metylu, metoksylu, fluoru, chloru, bromu, grupy cyjanowej, trifluorometylu, i grupy OCHxFy, w której: x = 0 - 2, y = 1 - 3, z ograniczeniem, że x + y = 3;

R5 jest wybrany z wodoru, metylu, etylu, n-propylu, izo-propylu, metoksylu, etoksylu, fluoru, chloru, bromu, grupy dimetyloaminowej oraz grup OCHxFy i OCH2CHxFy w których: x = 0 - 2, y = 1 - 3, z ograniczeniem, że x + y = 3, i z ograniczeniem że R5 oznacza wodór tylko kiedy R' oznacza trifluorometyl;

R6 oznacza wodór; lub

R5 i R6 wzięte razem oznaczają, grupę metylenodioksy.

22. Związek według zastrz. 21, w którym R5 jest wybrany z metylu, etylu, metoksylu, etoksylu, lub R5 i R6 wzięte razem oznaczają grupę metylenodioksy.

23. Związek według zastrz. 21 albo 22, w którym R jest wybrany z metylu, etylu, n-propylu.

24. Związek według zastrz. 21 albo 22, w którym R oznacza wodór.

25. Związek według zastrz. 21 albo 22, w którym R oznacza metyl a R' oznacza wodór.

26. Związek według zastrz. 21 albo 22, w którym R42 i R43 oznaczają wodór.

27. Związek według zastrz. 21 albo 22, w którym R' jest wybrany z wodoru i para-trifluorometylu.

28 Związek według zastrz. 21, którym jest N-metylo-N-fenylo-4-amino-1,2-dihydro-1,5-dimetylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid.

29. Związek według zastrz. 21, którym jest N-metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-1,5-dimetylo-4-(N-metyloamino)-2-oksochinolino-3-karboksyamid.

30. Związki pochodne chinoliny o wzorze ogólnym (I) w którym :

i z dalszym ograniczeniem, ż e R' nie oznacza wodoru kiedy R oznacza metyl;

PL 199 781 B1

R5 oznacza grupę dimetyloaminową.

31 Związek według zastrz. 30, którym jest N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-dimetyloamino-1-metylo-2-oksochinolino-3-karboksyamid.

32. Związki określone w zastrz. 21 i 30, do stosowania jako środki terapeutyczne.

33. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako składnik czynny związek mający wzór ogólny (I) określony w zastrz. 30; razem z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.

34. Kompozycja według zastrz. 33, w formie dawkowania wystarczającej do dostarczenia dawki dziennej substancji czynnej od 0,002 mg/kg do około 100 mg/kg wagi ciała, zwłaszcza między 0,02 mg/kg do 10 mg/kg wagi ciała,

35. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako składnik czynny związek mający wzór ogólny (I') określony w zastrz. 21; razem z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.

36. Kompozycja według zastrz. 35, w formie dawkowania wystarczającej do dostarczenia dawki dziennej substancji czynnej od 0,002 mg/kg do około 100 mg/kg wagi ciała, zwłaszcza między 0,02 mg/kg do 10 mg/kg wagi ciała.

37. Sposób wytwarzania związku określonego w którymkolwiek z zastrz. 21 do 29, polegający na reakcji pochodnej 4-chloro-1,2-dihydro-2-oksochinolino-3-karboksyamidu o wzorze (II) ze związkiem aminowym w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, zwłaszcza etanol.

38. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 30, polegający na reakcji pochodnej estrowej kwasu chinolinokarboksylowego o wzorze III z aniliną o wzorze IV w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub ksylen.